PCCA

**Propionil-CoA karboksilaza** (**PCC**)  je enzim koji katalizira karboksilacijsku reakciju propionil CoA u mitohondrijskoj matrici. Enzim je ovisan o biotinu. Produkt reakcije je (S)-metilmalonil CoA. Propionil CoA je krajnji proizvod metabolizma masnih kiselina s neparnim lancem, a također je i  metabolit većine razgranatih masnih kiselina s metilom. Takođe je glavni metabolit valina, a zajedno sa acetil-CoA je metabolit izoleucina, kao i metioninski metabolit. Propionil-CoA je stoga od velike važnosti kao prekursor glukoze. Životinjski  (S)-metilmalonil-CoA se ne mogu direktno koristiti; na njega djeluje racemaza dajući (R)-metilmalonil-CoA. Potonji se pretvara metilmalonil-CoA mutazom (jednim od rijetkih enzima ovisnih o vitaminu B12 12 ) dajući sukcinil-CoA. Zatimse pretvara u oksaloacetat, pa u malat u Krebsovom ciklusu. Eksport malata u citosol dovodi do stvaranja oksaloacetata, fosfoenol-piruvata i drugih glukoneogenih intermedijera.

: ATP + propionil-CoA + HCO3−  \rightleftarrows ADP + fosfat + (S)-metilmalonil-CoA

Oba su klasificirana kao ligaze i lijaze.

## Struktura enzima 
### Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 728 aminokiselina, a molekulska težina 80.059 Da.

1020304050
MAGFWVGTAPLVAAGRRGRWPPQQLMLSAALRTLKHVLYYSRQCLMVSRN
LGSVGYDPNEKTFDKILVANRGEIACRVIRTCKKMGIKTVAIHSDVDASS
VHVKMADEAVCVGPAPTSKSYLNMDAIMEAIKKTRAQAVHPGYGFLSENK
EFARCLAAEDVVFIGPDTHAIQAMGDKIESKLLAKKAEVNTIPGFDGVVK
DAEEAVRIAREIGYPVMIKASAGGGGKGMRIAWDDEETRDGFRLSSQEAA
SSFGDDRLLIEKFIDNPRHIEIQVLGDKHGNALWLNERECSIQRRNQKVV
EEAPSIFLDAETRRAMGEQAVALARAVKYSSAGTVEFLVDSKKNFYFLEM
NTRLQVEHPVTECITGLDLVQEMIRVAKGYPLRHKQADIRINGWAVECRV
YAEDPYKSFGLPSIGRLSQYQEPLHLPGVRVDSGIQPGSDISIYYDPMIS
KLITYGSDRTEALKRMADALDNYVIRGVTHNIALLREVIINSRFVKGDIS
TKFLSDVYPDGFKGHMLTKSEKNQLLAIASSLFVAFQLRAQHFQENSRMP
VIKPDIANWELSVKLHDKVHTVVASNNGSVFSVEVDGSKLNVTSTWNLAS
PLLSVSVDGTQRTVQCLSREAGGNMSIQFLGTVYKVNILTRLAAELNKFM
LEKVTEDTSSVLRSPMPGVVVAVSVKPGDAVAEGQEICVIEAMKMQNSMT
AGKTGTVKSVHCQAGDTVGEGDLLVELE

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

### Opis
Propionil-CoA karboksilaza (PCC) je 750 kDa alfa (6) -beta (6)-dodekamer. (Samo približno 540 kDa je nativni enzim.) Alfa podjedinice su raspoređene kao monomeri u centralnob beta-6 heksamernom jezgru. Spomenuto jezgro orijentirano je kao kratki cilindar s rupom duž svoje osi.
 
Alfa podjedinica PCC-a sadrži domene biotin-karboksilaza (BC) i biotinskog karboksilnog nosača proteina (BCCP). Domen poznat kao BT domen također se nalazi na alfa podjedinici i bitan je za interakcije sa beta podjedinicom. Lanac-8 antiparalelnog beta-bačvastog nabora ovog domena posebno je zanimljiv. Beta podjedinica ima aktivnost karboksiltransferaze (CT).

 propionil-CoA. U 1979., inhibicijom fenilglioksala utvrđeno je da fosfatna grupa iz propionil-CoA ili ATP reagira esencijalnim ostatkom arginina na aktivnom mjestu tokom katalize. Kasnije (2004.) predloženo je da arginin-338 služi za orijentaciju karboksifosfatnog intermedijara za optimalnu karboksilaciju biotina.

KM utvrdila je da su vrijednosti ATP, propionil-CoA i bikarbonata 0,08 mM, odnosno 0,29 mM i 3,0 mM. Izoelektrična tačka pada na pH 5,5. Strukturni integritet PCC -a očuvan je u temperaturnom rasponu od –50 do 37 stepeni Celzijusa i rasponu pH od 6,2 do 8,8. Pokazalo se da je optimalni pH između 7,2 i 8,8 bez vezanog biotina, Sa biotinom, optimalni pH je 8,0-8,5.

## Enzimski mehanizam 
Uobičajeni mehanizam katalitske reakcije uključuje karbanionski međuproizvod i ne prolazi kroz usklađen proces. Sljedeća slika prikazuje vjerovatni put.

Pokazalo se da je reakcija blago reverzibilna, pri niskom protoku propionil-CoA.

## Izozimi 
Ljudi eksprimiraju sljedeće dvije propionil-CoA karboksilaznih izoenzima:

## Patologija 
Nedostatak je povezan s propionskom acidemijom.

Aktivnost PCC je najosjetljiviji pokazatelj statusa biotina koji je do sada testiran. U budućim studijama trudnoće upotreba podataka o aktivnosti PCC-a limfocita trebala bi se pokazati vrijednom za procjenu statusa biotina.

### Unutargenska komplementacija 
Kada više kopija polipeptida kodiranog genom tvori agregat, ova proteinska struktura naziva se multimer. Kada se multimer formira od polipeptida koje proizvode dva različita mutantna alela određenog gena, mješoviti multimer može pokazati veću funkcionalnu aktivnost od nepomiješanih multimera koje tvori svaki od mutanata. U tom slučaju, fenomen se naziva intragenska komplementacija.

PCC je heteropolimer, sastavljen od α i β podjedinica u strukturi α6β6. Mutacija u PCC -u, bilo u α  (PCCα) ili β podjedinici (PCCβ) može uzrokovati propionsku acidemiju kod ljudi. Kada su različite ćelijske linije kožnih fibroblasta s kožnomdefektnom PCCβ spojene u parovima, β heteromultimerni protein, nastao kao njena posljedica često je pokazivao viši nivo aktivnosti nego što bi se očekivalo na osnovu aktivnosti roditeljskih enzima.  Ovaj nalaz intragenske komplementacije) pokazao je da multimerna struktura PCC-a omogućava kooperativne interakcije između sastavnih monomera PCCβ koji mogu generirati funkcionalniji oblik holoenzima.

## Regulacija 
### Propionil-CoA karboksilazom 
a. Karbamazepin (antiepileptik): značajno snižava nivo enzima u jetri

b. *E. coli* šaperoninski proteini groES i groEL: neophodni za presavijanje i sastavljanje ljudskih PCC heteromerijskih podjedinica

c. Bikarbonat: negativna kooperativnost

### Propionyl-CoA karboksilazom 
a. 6-deokseritronolid B: smanjenje nivoa PCC-a dovodi do povećane proizvodnje 

b. Glukokinaza u beta ćelijama pankreasa: prekursor beta-PCC pokazao je smanjenje KM i povećanje Vmax; aktivacija 

## Također pogledajte
* Anaplerotske reakcije
* Propionska kiselina

## Reference 
## Vanjski linkovi
* 

Kategorija:EC 6.4.1
Kategorija:Ljudski proteini