Porfirija

**Porfirija** je grupa poremećaja jetre kod kojih se supstance zvane porfirin nakupljaju u tijelu, negativno utičući na kožu ili nervni sistem. Ako je koža pogođena, mogu se pojaviti blisteri ili svrbež pri izlaganju sunčevoj svjetlosti. Povišenje razine aminolevulinske kiseline, zbog olova izazvanog poremećajem sinteze hema, rezultira trovanjem olovom sa simptomima sličnim akutnoj porfiriji.

### Hronične porfirije 
Neakutne porfirije su X-vezana dominantna protoporfirija (XLDPP), kongenitalna eritropoetska porfirija (CEP), "porphyria cutanea tarda" (PCT) i eritropoetska protoporfirija (EPP). Nijedna od njih nije povezana s akutnim napadima; njihova primarna manifestacija je bolest kože. Iz tog razloga, ove četiri porfirije – zajedno s dvije akutne, VP i HCP, koje mogu uključivati i kožne manifestacije – ponekad se nazivaju i kožne porfirije.

Kožne bolesti se susreću tamo gdje se u koži nakuplja višak porfirina. Porfirini su fotoaktivne molekule, a izlaganje svjetlosti rezultira promocijom elektrona na viši nivo energije. Kada se ovi vrate u nivo mirovanja ili u osnovno stanje, energija se oslobađa. Ovo objašnjava svojstvo fluorescencije tipske za porfirine. To uzrokuje lokalno oštećenje kože. Kod porfirije se vide dva različita obrasca kožne bolesti:

* Neposredna fotosenzibilnost. Ovo je tipsko za XLDPP i EPP. Nakon promenljivog perioda izlaganja suncu – obično oko 30 minuta – pacijenti se žale na jak bol, pečenje i nelagodu na izloženim područjima. Obično učinci nisu vidljivi, iako povremeno može doći do pojave crvenila i otoka kože.
* Vezikulo-erozivna bolest kože. Ovo je – u odnosu na karakteristično blisterisanje (vezikule) i otvorene čireve (erozije) zabilježeno kod pacijenata – obrazac koji se vidi u CEP, PCT, VP i HCP. Promjene su zabilježene samo na osunčanim područjima, kao što su lice i stražnji dio ruku. Blaže kožne bolesti, poput one kod VP i HCP, očituju se kao povećane krhkosti kože na izloženim područjima sa tendencijom stvaranja plikova i erozija, posebno nakon manjih udaraca ili ogrebotina. Oni polahko zarastaju, često ostavljajući male ožiljke koji mogu biti svjetliji ili tamniji od normalne kože. Kod PCT-a se ponekad mogu uočiti ozbiljnije bolesti kože, sa izraženim lezijama, potamnjivanjem izložene kože kao što je lice i hipertrihoza: abnormalni rast dlaka na licu, posebno na obrazima. Najteža bolest je viđena kod CEP-a i rijetke varijante PCT-a, poznate kao hepatoeritropoetska porfirija (HEP); simptomi uključuju ozbiljno skraćivanje prstiju, gubitak dodataka na koži kao što su kosa i nokti i teška ožiljaka na koži s progresivnim nestankom ušiju, usana i nosa. Pacijenti mogu imati i deformirane, obezbojene zube ili abnormalnosti desni i oka.

## Dijagnoza 
Porfirija se dijagnosticira biohemijskom analizom krvi, urins i stolice. Općenito, procjena urinskog porfobilinogena (PBG) prvi je korak ako se sumnja na akutnu porfiriju. Kao rezultat povratnih informacija, smanjena proizvodnja hema dovodi do povećane proizvodnje prekursora, a PBG je jedna od prvih supstanci na putu sinteze porfirina. U gotovo svim slučajevima akutnih sindroma porfirije, PBG u urinu je izrazito povišen, osim vrlo rijetkih slučajeva nedostatka ALA dehidrataze ili kod pacijenata sa simptomima zbog nasledne tirozinemije tip I. U slučajevima
trovanj živom ili arsenom-inducirane porfirije, pojavljuju se i druge promjene u profilima porfirina, najviše povišenje uroporfirina I i III, koproporfirina I i III i prekoproporfirina.

Ponovljeno testiranje tokom jednog i narednih napada može biti potrebno kako bi se otkrila porfirija, jer nivoi mogu biti normalni ili gotovo normalni između napada. Poznato je da test skrininga urina nije uspio u početnim fazama ozbiljnog, po život opasnog napada varijante  akutna intermitentna porfirija

Do 90% genetičkih nositelja češćih, dominantno nasljednih akutnih jetrenih porfirija (akutna intermitentna porfirija, nasljedna koproporfirija, šarena porfirija) zabilježeno je u testovima DNK  kao latentno za klasične simptome i može zahtijevati ispitivanje DNK ili enzim. Izuzetak od toga mogu biti latentni postpubertetski genetički nositelji nasljedne koproporfirije.

Kako su većina porfirija rijetka stanja, laboratorije opće bolnice obično nemaju stručnost, tehnologiju ili vrijeme osoblja za provođenje testiranja na porfiriju. Općenito, ispitivanje uključuje slanje uzoraka krvi, stolice i urina u referentnu laboratoriju.

U autosomno recesivnim tipovima, ako osoba naslijedi jedan gen, može postati nositelj. Općenito nemaju simptome, ali mogu prenijeti gen na potomstvo.

### Okidači 
Akutnu porfiriju mogu pokrenuti brojni lijekovi, za koje se vjeruje da je većina pokreće interakcijom s enzimima u jetri, koji su stvoreni s hemom. Takvi lijekovi uključuju:

* Sulfonamid, uključujući sulfadiazin, sulfasalazin i trimetoprim/sulfametoksazol.
* Sulfonilurea, kao što su glibenklamid, gliklazid i glimepirid, iako se smatra da je glipizid siguran.
* Barbiturati, uključujući tiopental, fenobarbital, primidon itd.
* Sistemski tretman antimikoticima, uključujući flukonazol, grizeofulvin, ketokonazol i vorikonazol. (Smatra se da je lokalna upotreba ovih sredstava sigurna zbog minimalne sistemske apsorpcije.)
* Određeni antibiotici, kao što su rifapentin, rifampicin, rifabutin, izoniazid, nitrofurantoin i, moguće, metronidazol.
* Ergotni derivati uključujući dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metisergid itd.
* Određeni antiretrovirusni lijekovi (npr. Indinavir, nevirapin, ritonavir, sakvinavir, itd.)
* Progestogeni
* Neki antikonvulzivi, uključujući: karbamazepin, etosuksimid, fenitoin, topiramat, valproat.
* Neki lijekovi protiv bolova poput dekstropropoksifena, ketorolaka, metamizola, pentazocina
* Neki tretmani karcinoma, kao što su  beksaroten, busulfan, hlorambucil, estramustin, etopozid, flutamid, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, iksabepilon, letrozol, lomustin, megestrol, mitomicin, mitoksantron, paklitaksel , prokarbazin, tamoksifen, topotekan
* Neki antidepresivi poput imipramina, fenelzina, trazodona
* Neki antipsihotici, kao što su risperidon, ziprasidon
* Neki se retinoidi, kao što su acitretin i izotretinoin, koriste za stanja kože, kao što su acitretin i izotretinoin
* Razni ostali, uključujući: kokain, metildopa, fenfluramin, disulfiram, orfenadrin, pentoksifilin i natrij-aurotiomalat.

## Patogeneza
a —  neke reakcije javljaju se u citoplazmi, a neke u mitohondrijama (žuto)]]

Kod  ljudi, porfirini su glavni prekursori hema, bitnog sastojka hemoglobina, mioglobina, katalaza, peroksidaza i P450 jetrenih citohroma.

Tijelo zahtijeva porfirine za proizvednju hema, koji se, između ostalog, koristi za prijenos kisika u krvi, ali u porfirijama postoji nedostatak (naslijeđeni ili stečeni) enzima koji transformiraju različite porfirine u druge, što dovodi do abnormalno visokih nivoa jedne ili više ovih supstanci. Porfirije se klasificiraju na dva načina, prema simptomima i prema patofiziologiji. Fiziološki, porfirije su klasificirane kao jetrene ili eritropoetske, na osnovu mjesta nakupljanja hemskog prekursora, bilo u jetri ili u koštanoj srži i crvenim krvnim zrncima.

Nedostatak enzima porfirinskog puta dovodi do nedovoljne proizvodnje hema. Funkcija hema ima središnju ulogu u ćelijskom metabolizmu. To nije glavni problem kod porfirija; većinu hema sinteziraju enzimi –  čak i disfunkcionalni – koji  imaju dovoljno zaostale aktivnosti da pomognu u biosintezi hema. Glavni problem kod ovih nedostataka je nakupljanje porfirinskih, prekursora hema, koji su, u visokim koncentracijama, toksični za tkivo. Hemijska svojstva ovih intermedijara određuju mesto nakupljanja, te da li inducviraju fotosenzibilnost i da li se intermedijar izlučuje (u urinu ili fecesu).

U biosintetskom putu hema postoji osam enzima, od kojih su četiri – prvi i posljednja tri – u mitohondrijama, dok su ostala četiri u citosolu. Defekti bilo koje od ovih mogu dovesti do nekog oblika porfirije. Jetrenu porfiriju karakteriziraju akutni neurološki napadi (napadi, psihoze, ekstremni bolovi u leđima i bolovi u trbuhu i akutna polineuropatija), dok se eritropoetski oblici pojavljuju s kožnim problemima, obično osipom koji je osetljiv na svjetlost i pojačan rast dlaka.  Varijegatna porfirija (također šarena porfirija,  *porphyria variegata* ili mješovita porfirija), koja je posljedica  djelimičnog nedostatka PROTO-oksidaza, manifestira se kožnim lezijama,  sličnim onima kod *porphyria cutanea tarda* u kombinaciji s akutnim neurološkim napadima. Nasljedna koproporfirija, koju karakterizira nedostatak koproporfirinogen-oksidaze, kodirane genom CPOX, također se može pojaviti i s akutnim neurološkim napadima i s kožnim lezijama. Sve ostale porfirije prevladavaju ili promjenama na koži ili živcima.
## Liječenje
Tretman ovisi o tipu porfirije i simptomima osobe.

#### Analozi hema 
Hematin (trgovačko ime Panhematin) i hem-arginat (trgovačko ime NormoSang) su lijekovi izbora u akutnoj porfiriji u Sjedinjenim Državama, odnosno Ujedinjenom Kraljevstvu. Te lijekove treba dati vrlo rano u napadu da bi bili efikasni; efikasnost varira među pojedincima. Oni nisu ljekoviti preparati, ali mogu skratiti napade i smanjiti njihov intenzitet. Nuspojave su rijetke, ali mogu biti ozbiljne. Ove hemu slične supstance teorijski inhibiraju sintazu ALA i otuda akumulaciju toksičnih prekursora. U Ujedinjenom Kraljevstvu zalihe NormoSanga čuvaju se u dva nacionalna centra; hitna opskrba dostupna je u ''St Thomas's Hospital*, London. U Sjedinjenim Državama, kompanija *Lundbeck'' proizvodi i isporučuje Panhematin za infuziju.

Hem-arginat (NormoSang) koristi se tokom kriza, ali i u preventivnom tretmanu za izbjegavanje kriza, jedan tretman svakih 10 dana.

Bilo koji znak niske koncentracije natrija u krvi (hiponatremija) ili slabosti treba liječiti dodavanjem hematina, hem-arginata ili čak kalaj-mezoporfirina, jer su to znakovi predstojećeg sindroma neodgovarajućeg antidiuretskog hormona (SIADH) ili zahvaćenosti perifernog nervnog sistema, koja može biti lokalizirana ili ozbiljna, prelazeći u bulbusnu parezu i paralizu disanja.

## Epidemiologija 
Procjenjuje se da su stope svih tipova porfirije uzete zajedno približno 1/25000 u Sjedinjenim Državama. The worldwide prevalence has been estimated to be between one in 500 and one in 50,000 people.

Porfirije su otkrivene u svim rasama i u više etničkih grupa, na svakom kontinentu. Postoje izvještaji o učestalosti AIP u područjima Indije i Skandinavije. Poznato je više od 200 genetičkih varijanti AIP-a, od kojih su neke specifične za porodice, iako se pokazalo da se neki sojevi ponavljaju kao mutacije.

## Reference 
## Vanjski linkovi
* 
* The Drug Database for Acute Porphyria - comprehensive database on drug porphyrinogenicity
* Orphanet's disease page on Porphyria 

Porfirije
Kategorija:Poremećaji eritrocita
Kategorija:RTTNEURO
Kategorija:Geni na hromosomu 18
Kategorija:Bolesti jetre
Kategorija:Ljudski proteini