Antagonisti H1 receptora

**Antagonisti H1 receptora** su antagonisti na H1 receptorima histamina, koji služe da umanje ili uklone efekte prouzrokovane djelovanjem histamina, endogenog hemijskog medijatora koji se oslobađa tokom alergijske reakcije organizma. Svi lijekovi kojima je glavno terapeutsko djelovanje da negativno modulišu histaminske receptore nazivaju se općim nazivom *antihistaminici*, dok mnoga druga sredstva koja imaju antihistaminsko djelovanje nisu ujedno i pravi antihistaminici.

U običnom govoru, pod pojmom **antihistaminici** se obično misli samo na antagoniste H1 receptora, također poznati i kao H1 antagonisti ili H1 antihistaminici. Otkriveno je da su ovi H1 antihistaminici zapravo više inverzni antagonisti na histaminskim H1 receptorima, nego antagonisti sami po sebi.

## Farmakologija
U alergijskim reakcijama, alergen (vrsta antigena) stupa u vezu sa površinom IgE antitijela na ćelijama vezivnog tkiva i bazofilima. Nakon formiranja kompleksa ćelija vezivnog tkiva-antitijelo-antigen, dešava se niz događaja koji vode ka degranulaciji ćelije i oslobađanju histamina (i drugih hemijskih medijatora) iz ćelija vezivnog tkiva ili bazofila. Kada se histamin oslobodi, može reagovati sa lokalnim ili nekim drugim tkivom preko histaminskih receptora.

Kada histamin djeluje na H1 receptore, prouzrokuje svrbež, vazodilataciju, hipotenziju, glavobolju, tahikardiju, povećava vaskularnu propustljivost, pojačava bol i mnoge druge tipične znake alergije.

Iako H1 antihistaminici pomažu protiv ovih efekata, oni su uspješni samo ako se uzimu prije kontakta sa alergenom. Kod težih oblika alergija, poput anafilakse ili angioedema, ovi efekti mogu biti toliko izraženi da mogu opasno narušiti zdravlje i čak biti smrtonosni. Kod osoba koje su posebno osjetljive (*hipersenzitivne*), ponekad je potreban dodatni tretman u vidu epinefrina (adrenalina), koji se aplicira putem autoinjektora.

## Klinička upotreba antagonista H1 receptora
### Indikacije
H1 antihistaminici se klinički koriste pri tretmanu algergijskih stanja prouzrokovanih histaminom. Specifično, indikacije uključuju:

* Alergični rinitis
* Alergični konjunktivitis
* Alergična dermatološka stanja (kontaktni dermatitis)
* Urtikarija
* Angioedema
* Dijareja
* Pruritus (atopični dermatitis, ujedi insekata)
* Anafilaktične ili anafilaktoidne reakcije
* Mučnina i povraćanje (kod H1 antihistaminika prve generacije)
* Umirenje (sedacija) (kod H1-antihistaminika prve generacije)

H1 antihistaminici se mogu unositi lokalno (preko kože, nosa ili očiju) ili sistematično, u zavisnosti od prirode alergijskog stanja. Američki naučnici uočili su da su antihistaminski lijekovi prve generacije, koje pomažu u olakšavanju kašlja i prohodnosti disajnih puteva kod obične prehlade, mnogo efektivniji od novih, nesedativnih antihistaminika. U prvu generaciju antihistaminika spadaju difenhidramin (*Benadryl*), karbinoksamin (*Clistin*), klemastin (*Tavis*), hlorfenamin (*Chlor-Trimeton*) i bromfeniramin (*Dimetane*). Ipak, treba napomenuti da je studija iz 1955 o *antihistaminskim lijekovima protiv prehlade*, koju je proveo Medicinski korpus američke vojske, doveo do zaključka da "nema značajnijih razlika u proporciji izliječenih pacijenata koji su oralno primali antihistaminike od onih koji su oralno primali placebo-lijekove. Nadalje, u biti postoji ista proporcija pacijenata koji su izjavili da ne osjećaju nikakva poboljšanja od bilo koje od ove dvije terapije.

### Neželjene reakcije
Neželjene kontraindikacije su većinom poznate kad se radi o H1 antihistaminima prve generacije. To je uglavnom posljedica relativno malog nivoa selektivnosti H1 receptora.

Najčešći neželjeni efekt je sedacija (*umirenje*, *stišavanje*). Ovaj popratni efekt je iskorišten kod mnogih preparata za smirenje (*sedativa*) koji se mogu naći u slobodnoj prodaji, bez liječničkog recepta. Ostali neželjeni efekti prve generacije antagonista H1 receptora su: vrtoglavica, tinitus, zamućen vid, euforija, gubitak koordinacije, strah, insomnija, povraćanje, drhtanje, mučnina, konstipacija, dijareja, suhoća usta i grla. U manjoj mjeri se javljaju: izostajanje mokrenja, palpitacija, hipotenzija, glabobolja, halucinacije i psihoza. Za svoje zasluge, Bovet je nagrađen Nobelovom nagradom za medicinu 1957. Nakon njihovog otkrića, slijedeće decenije se razvijaju lijekovi prve generacije H1 antihistaminika. Oni se mogu klasificirati na bazi svoje hemijske strukture, a sredstva unutar ovih grupa imaju i slične osobine.

### Zajedničke strukturne osobine 
* Dva aromatska prstena, povezana sa centralnim atomom ugljika, dušika ili CO
* Veza između centralnog X i amino-grupe je obično lanac od 2 ili 3 atoma ugljika, linearan, razgranat ili prstenast, zasićen ili nezasićen
* Amino-grupa je supstituisana sa malim alkil-grupama npr. -CH3

200px
**X = N, R1 = R2 = male alkil-grupe**
**X = C**
**X = CO**

*Hiralnost na X može pojačati i učinkovitost i selektivnost H1 receptora
*Za maksimalnu učinkovitost, dva aromatska prstena moraju biti orjentisana u dvije različite ravni
** Na primjer: triciklični prstenasti sistem je neznatno iskrivljen a dva aromatska prstena leže u različitim geometrijskim ravnima, dajući lijeku veliku učinkovitost.

## H1 antihistaminici druge i treće generacije (selektivni, nesedativni) 
Druga generacija H1 antihistaminika su noviji lijekovi koji su mnogo više selektivniji za periferalne H1 receptore u odnosu na histaminergijske i holinergijske receptore centralnog nervnog sistema. Ova selektivnost u velikoj mjeri smanjuje pojavljivanje neželjenih reakcije lijekova kada se usporede sa sredstvima prve generacije, dok i dalje omogućuju efektivnu pomoć kod alergijskih stanja.

Treća generacije H1 antihistaminika su aktivni enantiomeri (levocetirizin) ili metaboliti (desloratadin i feksofenadin) derivata antihistaminskih lijekova druge generacije, dizajnirani da povećaju efikasnost uz manje izražene neželjene reakcije. U praksi se pokazalo da je npr. feksofenadin manje povezan sa rizikom od srčane aritmije u poređenju sa terfenadinom. Međutim, postoje vrlo slabi dokazi da levocetirizin ili desloratadin imaju neke prednosti nad cetirizinom ili loratadinom, respektivno.

### Sistemski, druge generacije 
* Akrivastin
* Astemizol
* Cetirizin
* Loratadin
* Mizolastin
* Terfenadin

### Lokalni, druge generacije 
* Azelastin
* Levokabastin
* Olopatadin

### Sistemski, treće generacije 
* Levocetirizin
* Desloratadin
* Feksofenadin

### Zajedničke strukturne osobine 
Struktura ovih lijekova varira od slučaja do slučaja. Nemaju zajedničke strukturne hemijske osobine.

## Reference