Ciklus ureje

mini|350px|1. – Ornitin2. –  Karbamil fosfat3. –Citrulin4. – Argininsukcinat5. – Fumarat6. – Arginin7. – UreaL-Asp = AspartatCPS-1 = Karbamilfosfat sintetaza IOTC = Ornitin transkarbamilazaASS = Argininsukcinat sintetazaASL = Argininsukcinat liazaARG1 = Arginaza 1

**Ciklus ureje** je metabolički ciklus u  kojem sisari  i još neki organizmi smanjuju koncentraciju amonijaka u krvi i vanćelijskom prostoru.  Nakupljanje amonijaka u organizmu je  posljedica katabolizma aminokiselina. Pošto amonijak, pri  visokim koncentracijama, postaje toksičan, različiti organizmi su razvili posebne načine ekskrecije amonijaka iz tijela. Ribe izbaciju amonijev  ion bez promjene, dok ga ptice metabolički pretvaraju u mokraćnu kiselinu (urat).

Ciklus ureje je prvi od otkrivenih metaboličkih ciklusa. Otkrili su ga Hans Adolf Krebs i Kurt Henseleit 1932. godine, ali su detaljan opis pojedinih reakcija  kasnije objavili  Sarah Ratner i Philip Cohen.
## Reakcije 
Ciklus ureje počinje u mitohondriji   reakcijom kondenzacije amonijevog iona NH4+ s ionom hidrogenkarbonata HCO3- i  jednom molekulom fosfata. Ovu reakciju katalizira  karbamil fosfat sintetaza I, a  kao konačni produkt formira se molekula karbamil fosfata. U reakciji se potroše dvije molekule  ATP.

Nakon toga, lijedi nova (druga) reakcija kondenzacije karbamil fosfata s molekulom ornitina koja producira  citrulin. Ovu reakciju katalizira enzim ornitin transkarbamilaza.
Citrulin zatim izlazi iz mitohondrija u citosol i spaja se s jednom molekulom aspartata i formira arginin sukcinat. Ovu reakciju kondenzacije katalizira argininsukcinat sintetaza.
Djelovanjem  argininsukcinat liaze, molekula arginin sukcinata se cijepa na arginin i fumarat i fumarat pa se, kao prekursor za formiranje oksalacetata, koji se prethodno potrošio za formiranje aspartata procesom transaminacije, usmjerava u Krebsov ciklus.

Posljednja reakcija u ciklusu  je je cijepanje molekule arginina u ornitin i ureu pomoću  enzima arginaze. Urea potom izlazi iz stanice i izlučuje se u krvotok, koja je prenosi do bubrega, gdje biva rastvorena  u urinu i eliminirana. Ornitin se pak vraća u mitohondrije i ulazi u naredni ciklus.

Sve pomenute reakcije su ukratko prikazane u slijedećoj tabeli:

**Konačna stehiokemijska jednadžba ciklusa ureje**:
*NH4+ + HCO3- + Aspartat + 3ATP + H2O → Urea + Fumarat + 2ADP + AMP + 2Pi + PPi
Za napomenuti je da se tokom ciklusa ureje formiraju dvije molekule NADH, tako da je sam ciklus oslobađa nešto više energije nego što je troši.

Prva molekula NADH se dobija djelovanjem enzima glutamat dehidrogenaze, koja katalizira pretvaranje glutamata u amonijev ion i α-ketoglutarat, reducirajući pri tome NAD+ u NADH. Glutamat u biti ima ulogu netoksičnog prenositelja amonijevih grupa. Amonijev ion potom ulazi u prvu reakciju ciklusa ureje.

Tokom četvrte reakcije ciklusa ureje, fumarat izlazi iz mitohondrija u citosol i biva pretvoren u malat, djelovajem  enzima fumaraze u toku Krebsovog ciklusa. Malat se potom konvertira u oksalacetat, generirajući jednu molekulu NADH. Oksalacetat se obično koristi kao supstrat za transaminaciju,  pretvarajući ga u aspartat, što pridonosi održavanju dotoka dušikovih spojeva u ciklus ureje.

Oba reducirana NADH mogu osloboditi  dovoljno hemijske energije za proizvodnju 5 molekula adenozin trifosfata (ATP).

## Regulacija ciklusa ureje 
N-acetilglutaminska kiselina (NAcGlu) je molekula od koje zavisi sinteza karbamil fosfata, prvog produkta ciklusa ureje. Ona ima ulogu aktivatora enzima karbamoil fosfat sintetaze 1 (CPS1), koji katalizira prvu reakciju ciklusa. Molekula N-acetulglutaminske kiseline je proizvod katalize enzimom N-acetilglutamin sintetazom (NAGS). Eksperimentima  je utvrđeno da povećanje koncentracije aminokiselina arginina i glutamata aktivira N-acetilglutamin sintetazu. Povećanje koncentracije slobodnih aminokiselina stoga ima ulogu aktivatora ciklusa ureje.

Ostali su enzimi koji djerluju u ciklusu ureje su kontrolirani  vlastitim  supstratima.

## Patologija 
Toksičnost NH4+ i mehanizam kojim ovaj spoj štetno deluje na organizam nisu temeljito objašnjeni. Ono što se zna je da su štetne velike količine NH4+ molekula u krvnim sudovima. Mozak je  izrazito osejtljiv na koncentraciju NH4+ u krvotoku. Bilo kakav poremećaj u ciklusu, dovodi do nagomilavanja molekula NH4+, što izaziva mentalnu retardaciju i letargiju. Sa defektom ovog ciklusa najšeće su povezane bolesti citrulinemija i hiperamonemija. 
### Hiperamonemija 
Kao što sam naziv  govori, hiperamonemija je metabolički poremećaj u kojem se u krvi akumulira prevelika količine amonija. Hiperamonemija je veoma ozbiljno stanje, a  ukoliko nije pod kontrolom vodi do encefalopatije i smrti, jer amonijak  sadrži dušik.  Proizvod  je katabolizma proteina. Prije izlučivanja iz organizma preko  urina iz bubrega, amonij se prerađuje u ureu, koja je manje toksično jedinjenje za organizam. Prerada amonija u ureu je 
glavni fiziološki smisao ciklusa ureje. 
Hiperamonemija može imati primarni ili sekundarni oblik:
* Primarna hiperamonemija je posljedica genetičkog defekta koji uvjetuje  ili smanjenu aktivnost jednog od enzima koji regulira ciklus ili potpuni nedostatak jednog od enzima. To rezultira u defektnom odvijanju  metabolizma u ciklusu ureje. 
* Sekundarna hiperamonemija je rezultat genetičkog defekta neke od molekula koja nije direktno uključena u ciklus ureje, ali  može, indirektno, znantno uticati na regularnost odvijanja  ciklusa.
### Primjeri
* OMIM|311250 – Hiperamonemija kao posljedica nedostatka ornitin transkarbamilaze 
* OMIM|606762 – Hiperinsulinizamska  hipoamonemija;
* OMIM|238970 – Hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrunilerija;
* OMIM|237310 – Hiperamonemija kao posljedica nedostatka enzima N-acetilglutamin sintetaze; 
* OMIM|237300 – Hiperamonemija kao posljedica nedostatka enzima Karbamil fosfat sintetaze 1;

## Također pogledajte
*Urea
*Arginin
*Arginaza
*Ornitin
*Citrulin
## Reference 
## Vanjski linkovi 
* Ciklus ureje
* http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=bnchm.figgrp.3102

Kategorija:Ciklus ureje
Kategorija:Biohemija
Kategorija:Citologija
Kategorija:Biohemijske reakcije
Kategorija:Metabolizam dušika