APC (gen)

**Adenomska polipoza coli** (**APC**), znana i kao **delecija u polipozi 2.5** (**DP2.5**) je protein  koji je kod ljudi kodiran genom **APC**. APC protein je negativni regulator koji kontrolira koncentracije beta-katenina i stupa u interakciju s E-kadherinom, koji su uključeni u ćelijsko prianjanje. Mutacije u genu *APC* mogu rezultirati kolorektumskim karcinomom.

*APC* je klasificiran kao tumor supresorski gen. Geni za suzbijanje tumora sprječavaju nekontrolirani rast ćelija, što  može rezultirati kancerogenim tumorima. Protein kojeg proizvodi gen *APC* ima kritičnu ulogu u nekoliko ćelijskih procesa koji određuju može li se ćelija razviti u tumor. APC protein pomaže kontrolu koliko često se ćelija dijeli, kako se veže za druge ćelije u tkivu i kako se ćelija polarizira. Kontrolira i morfogeneze 3D struktura, ili da li se ćelija kreće unutar tkiva ili dalje od njega. Ovaj protein također pomaže u osiguravanju ispravnog broja hromosoma u ćelijama proizvedenim ćelijskom diobom. APC protein ove aktivnosti izvršava uglavnom povezivanjem s drugim proteinima, posebno onima koji su uključeni u međućelijske veze i signalizaciju. Aktivnost jednog proteina, posebno beta-katenina, kontrolira APC protein. Regulacija beta-katenina sprečava prečesto uključivanje gena koji podstiču diobu ćelija i sprečava njihov rast.

## Gen
Ljudski  gen *APC* nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 5 u pojasu q22.2 (5q22.2). Pokazalo se da gen sadrži unutrašnje mjesto ulaska ribosoma. *APC* ortolozi  su također identificirani kod svih sisara za koje su dostupni potpuni podaci o genomu.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 2.843 aminokiseline, а molekulska težina  311.646  Da..

1020304050
MAAASYDQLLKQVEALKMENSNLRQELEDNSNHLTKLETEASNMKEVLKQ
LQGSIEDEAMASSGQIDLLERLKELNLDSSNFPGVKLRSKMSLRSYGSRE
GSVSSRSGECSPVPMGSFPRRGFVNGSRESTGYLEELEKERSLLLADLDK
EEKEKDWYYAQLQNLTKRIDSLPLTENFSLQTDMTRRQLEYEARQIRVAM
EEQLGTCQDMEKRAQRRIARIQQIEKDILRIRQLLQSQATEAERSSQNKH
ETGSHDAERQNEGQGVGEINMATSGNGQGSTTRMDHETASVLSSSSTHSA
PRRLTSHLGTKVEMVYSLLSMLGTHDKDDMSRTLLAMSSSQDSCISMRQS
GCLPLLIQLLHGNDKDSVLLGNSRGSKEARARASAALHNIIHSQPDDKRG
RREIRVLHLLEQIRAYCETCWEWQEAHEPGMDQDKNPMPAPVEHQICPAV
CVLMKLSFDEEHRHAMNELGGLQAIAELLQVDCEMYGLTNDHYSITLRRY
AGMALTNLTFGDVANKATLCSMKGCMRALVAQLKSESEDLQQVIASVLRN
LSWRADVNSKKTLREVGSVKALMECALEVKKESTLKSVLSALWNLSAHCT
ENKADICAVDGALAFLVGTLTYRSQTNTLAIIESGGGILRNVSSLIATNE
DHRQILRENNCLQTLLQHLKSHSLTIVSNACGTLWNLSARNPKDQEALWD
MGAVSMLKNLIHSKHKMIAMGSAAALRNLMANRPAKYKDANIMSPGSSLP
SLHVRKQKALEAELDAQHLSETFDNIDNLSPKASHRSKQRHKQSLYGDYV
FDTNRHDDNRSDNFNTGNMTVLSPYLNTTVLPSSSSSRGSLDSSRSEKDR
SLERERGIGLGNYHPATENPGTSSKRGLQISTTAAQIAKVMEEVSAIHTS
QEDRSSGSTTELHCVTDERNALRRSSAAHTHSNTYNFTKSENSNRTCSMP
YAKLEYKRSSNDSLNSVSSSDGYGKRGQMKPSIESYSEDDESKFCSYGQY
PADLAHKIHSANHMDDNDGELDTPINYSLKYSDEQLNSGRQSPSQNERWA
RPKHIIEDEIKQSEQRQSRNQSTTYPVYTESTDDKHLKFQPHFGQQECVS
PYRSRGANGSETNRVGSNHGINQNVSQSLCQEDDYEDDKPTNYSERYSEE
EQHEEEERPTNYSIKYNEEKRHVDQPIDYSLKYATDIPSSQKQSFSFSKS
SSGQSSKTEHMSSSSENTSTPSSNAKRQNQLHPSSAQSRSGQPQKAATCK
VSSINQETIQTYCVEDTPICFSRCSSLSSLSSAEDEIGCNQTTQEADSAN
TLQIAEIKEKIGTRSAEDPVSEVPAVSQHPRTKSSRLQGSSLSSESARHK
AVEFSSGAKSPSKSGAQTPKSPPEHYVQETPLMFSRCTSVSSLDSFESRS
IASSVQSEPCSGMVSGIISPSDLPDSPGQTMPPSRSKTPPPPPQTAQTKR
EVPKNKAPTAEKRESGPKQAAVNAAVQRVQVLPDADTLLHFATESTPDGF
SCSSSLSALSLDEPFIQKDVELRIMPPVQENDNGNETESEQPKESNENQE
KEAEKTIDSEKDLLDDSDDDDIEILEECIISAMPTKSSRKAKKPAQTASK
LPPPVARKPSQLPVYKLLPSQNRLQPQKHVSFTPGDDMPRVYCVEGTPIN
FSTATSLSDLTIESPPNELAAGEGVRGGAQSGEFEKRDTIPTEGRSTDEA
QGGKTSSVTIPELDDNKAEEGDILAECINSAMPKGKSHKPFRVKKIMDQV
QQASASSSAPNKNQLDGKKKKPTSPVKPIPQNTEYRTRVRKNADSKNNLN
AERVFSDNKDSKKQNLKNNSKVFNDKLPNNEDRVRGSFAFDSPHHYTPIE
GTPYCFSRNDSLSSLDFDDDDVDLSREKAELRKAKENKESEAKVTSHTEL
TSNQQSANKTQAIAKQPINRGQPKPILQKQSTFPQSSKDIPDRGAATDEK
LQNFAIENTPVCFSHNSSLSSLSDIDQENNNKENEPIKETEPPDSQGEPS
KPQASGYAPKSFHVEDTPVCFSRNSSLSSLSIDSEDDLLQECISSAMPKK
KKPSRLKGDNEKHSPRNMGGILGEDLTLDLKDIQRPDSEHGLSPDSENFD
WKAIQEGANSIVSSLHQAAAAACLSRQASSDSDSILSLKSGISLGSPFHL
TPDQEEKPFTSNKGPRILKPGEKSTLETKKIESESKGIKGGKKVYKSLIT
GKVRSNSEISGQMKQPLQANMPSISRGRTMIHIPGVRNSSSSTSPVSKKG
PPLKTPASKSPSEGQTATTSPRGAKPSVKSELSPVARQTSQIGGSSKAPS
RSGSRDSTPSRPAQQPLSRPIQSPGRNSISPGRNGISPPNKLSQLPRTSS
PSTASTKSSGSGKMSYTSPGRQMSQQNLTKQTGLSKNASSIPRSESASKG
LNQMNNGNGANKKVELSRMSSTKSSGSESDRSERPVLVRQSTFIKEAPSP
TLRRKLEESASFESLSPSSRPASPTRSQAQTPVLSPSLPDMSLSTHSSVQ
AGGWRKLPPNLSPTIEYNDGRPAKRHDIARSHSESPSRLPINRSGTWKRE
HSKHSSSLPRVSTWRRTGSSSSILSASSESSEKAKSEDEKHVNSISGTKQ
SKENQVSAKGTWRKIKENEFSPTNSTSQTVSSGATNGAESKTLIYQMAPA
VSKTEDVWVRIEDCPINNPRSGRSPTGNTPPVIDSVSEKANPNIKDSKDN
QAKQNVGNGSVPMRTVGLENRLNSFIQVDAPDQKGTEIKPGQNNPVPVSE
TNESSIVERTPFSSSSSSKHSSPSGTVAARVTPFNYNPSPRKSSADSTSA
RPSQIPTPVNNNTKKRDSKTDSTESSGTQSPKRHSGSYLVTSV

## Struktura 
Ljudski protein pune dužine sadrži 2.843 aminokiseline sa (predviđenom) molekulnom masom od 311.646 Da. Nekoliko N-terminalnih domena strukturno je razjašnjeno u jedinstvenim atomskim kompleksnim strukturama visoke rezolucije. Predviđa se da je većina proteina unutar poremećena. Nije poznato da li ovo veliko predviđeno nestrukturirano područje od aminokiselina 800 do 2.843 opstaje *in vivo* ili bi formiralo stabilizirane komplekse –  vjerovatno s još uvijek neidentificiranim međudjelujućim proteinima. Nedavno je u uvjetima *in vitro* eksperimentalno potvrđeno da je regija klastera mutacija oko središta APC-a unutra suštinski neuređena.

## Funkcija
## Uloga u kanceru 
Najčešća mutacija u raku debelog crijeva je inaktivacija APC-a. U nedostatku mutacija koje inaktiviraju APC, karcinomi debelog crijeva obično nose aktivirajuće mutacije u β-kateninu ili inaktivirajuće mutacije u RNF43. Više od 800 mutacija s u APC genu identifikovano je u porodicama sa klasičnim i oslabljenim tipovima porodične adenomske polipoze. Većina ovih mutacija uzrokuje proizvodnju APC proteina koji je abnormalno kratak i vjerojatno nefunkcionalan. Ovaj kratki protein ne može suzbiti ćelijski rast koji dovodi do stvaranja polipa koji mogu postati karcinom. Najčešća mutacija u porodičnoj adenomatoznoj polipozi je delecija pet baza u APC genu. Ova mutacija mijenja redoslijed aminokiselina u rezultirajućem APC proteinu, počevši od pozicije 1.309.

Još jednu mutaciju nosi približno 6% ljudi  kod Aškenazija (istočne i srednje Evrope) jevrejskog naslijeđa. Ova mutacija rezultira zamjenom aminokiseline lizina za izoleucin na poziciji 1.307 u APC proteinu (također napisanom kao I1307K ili Ile1307Lys). U početku se smatralo da je ova promjena bezopasna, ali je nedavno nađeno da je povezana s 10 do 20 posto povećanim rizikom od raka debelog crijeva.

### Regulacija proliferacije 
APC protein (adenomatozna polipoza coli) obično gradi "kompleks uništenja" s glikogen-sintaza kinazom 3-alfa i ili beta (GSK-3α/β) i aksinom u interakciji sa 20 ponavljanja AA i SAMP. Također se vjeruje da je APC usmjeren na mikrotubule, putem PDZ veznog domena, stabilizirajući ih. Deaktiviranje proteina APC može se dogoditi nakon pokretanja određenih lančanih reakcija u citoplazmi, npr. preko Wnt signala koji uništavaju konformaciju kompleksa. U jedru se kompleksira sa BCL9, TCF i PYGO2.

Sposobnost APC-a da veže β-katenin klasično se smatra integralnim dijelom mehaničke funkcije proteina u kompleksu uništavanja, zajedno sa vezanjem za  aksin putem SAMP ponavljanja.  Ovi modeli potkrijepljeni su opažanjima da uobičajeni APC gubitak funkcionalnih mutacija u regiji mutacijskog klastera često uklanja nekoliko veznih mjesta β-katenina i SAMP ponavljanja. Međutim, nedavni dokazi Yamulle et al. izravno su testirali te modele i ukazuju na to da osnovne mehaničke funkcije APC-a možda neće zahtijevati izravno vezivanje za β-katenin, ali zahtijevaju interakciju s aksinom.  Pretpostavlja se da mnoga APC-ovo mjesta vezanja β-katenina povećavaji učinkovitost proteina u uništavanju β-katenina, ali ipak nije apsolutno neophodno za mehaničku funkciju proteina. Jasno je da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnila precizna mehanička funkcija APC -a u kompleksu uništenja.

### Nervna uloga 
Rosenberg et al. otkrili su da APC usmjerava skupljanje holinergijske sinapse između neurona, nalaz koji ima implikacije na autonomne neuropatije, Alzheimerovu bolest, na gubitak sluha povezan sa godinama te na neke oblike epilepsije i shizofrenije. (29)
[300px|thumb|center|Put [transdukcija signala|transdukcije signala uključen u apoptozu.]]

## Mutacije 
 crijeva]]
Mutacije u APC-u često se javljaju u ranim fazama kod  nekih karcinoma, kao što je rak debelog crijeva.

## Interakcije 
Za gen APCje pokazano da ima interakcije sa:

* ARHGEF4, 
* AXIN1, 
* BUB1,
* CTNNB1, 
* CSNK2B, 
* CSNK2A1, 
* Katenin (kadherin-pridruženi protein), lfa 1, 
* MAPRE2, 
*JUP,
* SIAH1, 
* TFAP2A, 
* TUBA4A  i
* XPO1. 

## Također pogledajte 
* MUTYH

## Reference
## Dopunska literatura 
*  
*  
*  
*  
*  
*  
* 
*  

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on APC-Associated Polyposis Conditions
* OMIM entries on APC-Associated Polyposis Conditions
* 
* GeneCard
* Database concerning peer-reviewed reports on cancer critical alteration in several genes including (APC (protein)), (TP53), (Beta-catenin|β-catenin)
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 5
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni supresije tumora
Kategorija:Proteini sa armadilo ponavljanjem
Kategorija:Proteomika