SOD1

**Superoksid-dismutaza Cu-Zn**, poznata i kao **superoksid-dismutaza 1** ili **SOD1** jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **SOD1** sa hromosoma 21. SOD1 je jedna od tri ljudske superoksid-dismutaze. Uključen je u apoptoze i porodičnu amiotrofnnu lateralnu sklerozu. Proces sazrijevanja ovog proteina je složen i nije u potpunosti shvaćen, uključujući selektivno vezivanje iona bakra i cinka, formiranje unutarpodjedinične disulfidne veze između Cys-57 i Cys-146 i dimerizaciju dvije podjedinice . Bakarni šaperon za Sod1 (CCS) olakšava inserciju bakra i oksidaciju disulfida. Iako se SOD1 sintetizira u citosolu i tamo može sazrijeti, dio eksprimiranog i još nezrelog SOD1 usmjerenog na mitohondrije mora biti umetnut u međumembranski prostor. Tamo formira disulfidnu vezu, iako ne metalizaciju, potrebnu za njegovo sazrevanje. ali nestabilan u svojim oblicima bez metala i redukovanim disulfidom. Tokom reperfuzije ishemije, oslobađanje ROS značajno doprinosi oštećenju i smrti ćelije putem direktnog efekta, kao i putem apoptotskih signala. Poznato je da SOD1 ima kapacitet da ograniči štetne efekte ROS-a. Kao takav, SOD1 je važan zbog svojih kardioprotektivnih efekata. Osim toga, SOD1 je uključen u kardiozaštitu protiv ishemijsko-reperfuzijske ozljede, kao što je tokom ishemijskog predkondicioniranja srca. Iako je poznato da veliki nalet ROS-a dovodi do oštećenja ćelija, njegovo umjereno oslobađanje iz mitohondrija, koje se događa tokom nesmrtonosnih kratkih epizoda ishemije, može imati značajnu pokretačku ulogu u putevima transdukcije signala ishemijskog predkondicioniranja što dovodi do smanjenja oštećenje ćelije. Čak je uočeno da tokom ovog oslobađanja ROS-a, SOD1 ima važnu ulogu u regulaciji apoptotske signalizacije i ćelijske smrti.

U jednoj studiji, genske delecije su prijavljene u dva porodična slučaja keratokonusa. Miševi kojima nedostaje SOD1 imaju povećan gubitak mišićne mase povezan sa starenjem (sarkopenija), rani razvoj katarakta, degeneracija žute mrlje; javljaju se i involucija timusa, hepatoćelijski karcinom i skraćeni životni vijek.

### Amiotrofna lateralna skleroza (Lou Gehrigova bolest) 
Mutacije (preko 150 do danas identifikovanih) u ovom genu povezane su sa porodičnom amiotrofnom lateralnom sklerozom. However, several pieces of evidence also show that wild-type SOD1, under conditions of cellular stress, is implicated in a significant fraction of sporadic ALS cases, which represent 90% of ALS patients.
Najčešće mutacije su A4V (u SAD) i H46R (Japan). Na Islandu je pronađen samo SOD1-G93S. Najproučavaniji ALS model miša je G93A. Za ovaj gen su prijavljene rijetke varijante transkripta.

Gotovo sve poznate mutacije SOD1 koje izazivaju ALS djeluju na dominantno način; jedna mutantna kopija gena SOD1 dovoljna je da izazove bolest. Tačan molekularni mehanizam (ili mehanizmi) pomoću kojih mutacije SOD1 uzrokuju bolest nisu poznati. Čini se da je to neka vrsta toksičnog povećanja funkcije,  Kod transgenih ALS miševa koji nose mutantni gen SOD1, 8-OHdG akumulira se također u mitohondrijskoj DNK motornih neurona kičme.  Ovi nalazi sugeriraju da oksidativno oštećenje mitohondrijske DNK motornih neurona zbog izmijenjenog SOD1 može biti značajan faktor u etiologiji ALS-a.

#### Mutacija A4V 
**A4V** (alanin na kodonu 4 promijenjen u valin) najčešća je mutacija koja uzrokuje ALS u populaciji SAD-a, s približno 50% pacijenata sa SOD1-ALS-om koji nosi mutaciju A4V.  Otprilike 10% svih američkih porodičnih slučajeva ALS-a uzrokovano je heterozigotnim mutacijama A4V u SOD1. Mutacija se rijetko može naći izvan Amerike.

Nedavno je procijenjeno da se mutacija A4V dogodila prije 540 generacija (~12.000 godina). Haplotip koji oma mutaciju sugerira da je mutacija A4V nastala kod azijskih predaka autohtonih Amerikanaca, koji su do Amerike stigli kroz Beringov tjesnac.

A4V pripada mutantima sličnim WT. Pacijenti sa A4V mutacijama pokazuju promjenjivu dob početka, ali ujednačeno vrlo brz tok bolesti, sa prosječnim preživljavanjem nakon početka od 1,4 godine (nasuprot 3–5 godina s drugim dominantnim SOD1 mutacijama, a u nekim slučajevima kao što je H46R, znatno duže). Ovo preživljavanje je znatno kraće od nemutantnog SOD1 povezanog ALS-a.

#### Mutacija H46R 
**H46R** (histidin na kodonu 46 promijenjen u arginin) je najčešća mutacija koja uzrokuje ALS u japanskoj populaciji, sa oko 40% pacijenata koji nose ovu mutaciju. H46R uzrokuje dubok gubitak vezivanja bakra u aktivnom mjestu *SOD1* i, kao takav, H46R je enzimski neaktivan. Tok bolesti ove mutacije je izuzetno dug, sa tipskim vremenom od početka do smrti preko 15 godina.

### Downov sindrom
Downov sindrom (DS) je uzrokovan triplikacijom hromosoma 21. Smatra se da je oksidativni stres važan osnovni faktor u patološkim promjenama povezanih sa DS. Čini se da je oksidativni stres posljedica umnožavanja i povećane ekspresije gena SOD1, koji se nalazi u hromosomu 21. Povećana ekspresija SOD1 vjerovatno uzrokuje povećanu proizvodnju vodik-peroksida, što dovodi do povećane ćelijske ozljede.

Utvrđeno je da su nivoi 8-OHdG u DNK osoba sa DS, izmjereni u pljuvački, značajno viši nego u kontrolnim grupama.  Nivoi 8-OHdG također su povećani u bijelim krvnim zrncima (leukocitima) osoba sa DS u poređenju sa kontrolom.  Ovi nalazi sugeriraju da oksidativno oštećenje DNK može dovesti do nekih kliničkih obilježja DS-a.
## Interakcije 
Pokazano je da SOD1 ima  interakcije sa CCS i Bcl-2.

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 21
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Bakarni enzimi
Kategorija:Cinkovi enzimi
Kategorija:Metaloproteini
Kategorija:Oksidoreduktaze
Kategorija:Proteomika