WRN

**ATP-ovisna helikaza Wernerovog sindroma**, znana i kao  **DNK-helikazno rekvoliki tip 3**,  je enzim koji je kod ljudi kodiran genom **WRN**. WRN je član porodice  RecQ-helikaza.

1020304050
MSEKKLETTAQQRKCPEWMNVQNKRCAVEERKACVRKSVFEDDLPFLEFT
GSIVYSYDASDCSFLSEDISMSLSDGDVVGFDMEWPPLYNRGKLGKVALI
QLCVSESKCYLFHVSSMSVFPQGLKMLLENKAVKKAGVGIEGDQWKLLRD
FDIKLKNFVELTDVANKKLKCTETWSLNSLVKHLLGKQLLKDKSIRCSNW
SKFPLTEDQKLYAATDAYAGFIIYRNLEILDDTVQRFAINKEEEILLSDM
NKQLTSISEEVMDLAKHLPHAFSKLENPRRVSILLKDISENLYSLRRMII
GSTNIETELRPSNNLNLLSFEDSTTGGVQQKQIREHEVLIHVEDETWDPT
LDHLAKHDGEDVLGNKVERKEDGFEDGVEDNKLKENMERACLMSLDITEH
ELQILEQQSQEEYLSDIAYKSTEHLSPNDNENDTSYVIESDEDLEMEMLK
HLSPNDNENDTSYVIESDEDLEMEMLKSLENLNSGTVEPTHSKCLKMERN
LGLPTKEEEEDDENEANEGEEDDDKDFLWPAPNEEQVTCLKMYFGHSSFK
PVQWKVIHSVLEERRDNVAVMATGYGKSLCFQYPPVYVGKIGLVISPLIS
LMEDQVLQLKMSNIPACFLGSAQSENVLTDIKLGKYRIVYVTPEYCSGNM
GLLQQLEADIGITLIAVDEAHCISEWGHDFRDSFRKLGSLKTALPMVPIV
ALTATASSSIREDIVRCLNLRNPQITCTGFDRPNLYLEVRRKTGNILQDL
QPFLVKTSSHWEFEGPTIIYCPSRKMTQQVTGELRKLNLSCGTYHAGMSF
STRKDIHHRFVRDEIQCVIATIAFGMGINKADIRQVIHYGAPKDMESYYQ
EIGRAGRDGLQSSCHVLWAPADINLNRHLLTEIRNEKFRLYKLKMMAKME
KYLHSSRCRRQIILSHFEDKQVQKASLGIMGTEKCCDNCRSRLDHCYSMD
DSEDTSWDFGPQAFKLLSAVDILGEKFGIGLPILFLRGSNSQRLADQYRR
HSLFGTGKDQTESWWKAFSRQLITEGFLVEVSRYNKFMKICALTKKGRNW
LHKANTESQSLILQANEELCPKKLLLPSSKTVSSGTKEHCYNQVPVELST
EKKSNLEKLYSYKPCDKISSGSNISKKSIMVQSPEKAYSSSQPVISAQEQ
ETQIVLYGKLVEARQKHANKMDVPPAILATNKILVDMAKMRPTTVENVKR
IDGVSEGKAAMLAPLLEVIKHFCQTNSVQTDLFSSTKPQEEQKTSLVAKN
KICTLSQSMAITYSLFQEKKMPLKSIAESRILPLMTIGMHLSQAVKAGCP
LDLERAGLTPEVQKIIADVIRNPPVNSDMSKISLIRMLVPENIDTYLIHM
AIEILKHGPDSGLQPSCDVNKRRCFPGSEEICSSSKRSKEEVGINTETSS
AERKRRLPVWFAKGSDTSKKLMDKTKRGGLFS

**C**: Cistein
**D**: Aspartat
**E**: Glutamat
**F**: Fenilalanin 
**G**: Glicin
**H**: Histidin
**I**: Izoleucin 
**K**: Lizin
**L**: Leucin
**M**: Metionin
**N**: Asparagin
**P**: Prolin
**Q**: Glutamin
**R**: Arginin
**S**: Serin
**T**: Treonin
**V**: Valin
:**W**: Triptofan
**Y**: Tirozin

## Struktura i funkcija 
WRN je član porodice helikaza RecQ. To je jedina helikaza RecQ koja sadrži 3 'do 5' egzonukleaznu aktivnost. Ove aktivnosti egzonukleaze uključuju razgradnju udubljenih 3' krajeva i započinjanje razgradnje DNK iz praznine u dsDNA. WRN je važan u popravci dvolančanih prekida pomoću homologne rekombinacije ili nehomolognog spajanja krajeva, sanacija oštećenja pojedinačnih nukleotida popravkom ekscizije baze, i efikasan je u oporavku pri zaustavljanju replikacije.  WRN također može biti važan u održavanju i repliciranju telomera, posebno replikaciji G-bogatih sekvenci.

WRN je oligomer koji može djelovati kao monomer pri odmotavanju DNK, ali kao dimer u rastvoru ili tetramer kada je kompleksiran s DNK, a primijećen je i u tetramernim i heksamernim oblicima. Difuzija WRN-a izmjerena je na 1,62 \tfrac{\mathrm{\mu m}^2}{\mathrm{s}}  u nukleoplazmi i 0,12   \textstyle \tfrac{\mathrm{\mu m}^2}{\mathrm{s}}  u jedarcadima. Ortolozi WRN pronađeni su u brojnim drugim organizmima, uključujući *Drosophila*, *Xenopus* i *C. elegans*. WRN je važan za stabilnost genoma, a ćelije s mutacijama na WRN su podložnije oštećenju i prekidima DNK.

Amino-terminal WRN-a uključen je i u aktivnosti helikaza i nukleaza, dok karboksil-terminal stupa u interakciju s p53 , važnim supresorom tumora.

### Posttranslacijska modifikacija 
Fosforilacija WRN-a u serinu/treoninu inhibira aktivnosti helikaze i egzonukleaze koje su važne za popravak DNK nakon replikacije. Defosforilacija na ovim mjestima pojačava katalitsku aktivnost WRN-a. Fosforilacija može uticati na druge posttranslacijske modifikacije, uključujući sumoilaciju i acetilaciju.

## Klinički značaj 
Wernerov sindrom uzrokovan je mutacijom s u genu WRN. Ovaj skraćeni protein se također može prebrzo razgraditi, što dovodi do gubitka Wernerovog proteina u ćeliji. Bez normalnog Werner0vog proteina u jedru, ćelije ne mogu obavljati akrivnosti replikacije, popravke i transkripcije DNK. Istraživači još uvijek utvrđuju kako ove mutacije uzrokuju pojavu preranog starenja viđenog kod Wernerovog sindroma.

## Uloge WRN -a u putevima popravljanja DNK 
### Popravak homolognom rekombinacijom 
WRN je aktivan u homolognim rekombinacijama. Ćelije oštećene u genu * WRN * imaju 23-struko smanjenje spontane mitotske rekombinacije, sa posebnim nedostatkom u događajima tipa konverzije. Ćelije sa neispravnim   * WRN* izložene rendgenskim zracima, imaju više hromosomskih lomova i mikronukleusa od ćelija s divljim tipom WRN.  Ćelije sa  oštećenim u genom *WRN* nisu osjetljivije od ćelija divljeg tipa na gama zračenje, UV-zrake, 4-6 ciklobutanske pirimidine ili mitomicin C, ali su osjetljive na inhibitore topoizomeraze tipa I i tipa II.   Ovi nalazi sugeriraju da protein WRN sudjeluje u homolognoj rekombinacijskoj popravci i u obradi zaustavljenih replikacijskih viljuški.

### Nehomologno spajanje krajeva 
WRN ima važnu ulogu u nehomolognom spajanju krajeva (NHEJ) pri popravci DNK. Kao što pokazuju Shamanna et al.,  NEIL1 prepoznaje (ciljeve) i uklanja određene ROS-om-oštećene baze, a zatim ekscidira abasicno mjesto putem eliminacije β, δ, ostavljajući 3 ′ i 5 ′ fosfatni završetak. NEIL1 prepoznaje oksidirane pirimidine, formamidopirimidine, timinske ostatke oksidirane na metilnoj skupini i oba stereoizomera timin-glikola.

WRN također učestvuje u BER-u, interakcijom sa Polλ. Kao što su pokazali Pichierri et al.,)  Interakcija WRN -a sa kompleksom 9.1.1 rezultira sprječavanjem stvaranja DSB -a na zaustavljenim replikacijskim račvama.  Povećana mutacija može uzrokovati rak. Pacijenti s Wernerovim sindromom, s homozigotnim mutacijama u genu * WRN *, imaju povećanu učestalost karcinoma, uključujući sarkome mehkih tkiva, osteosarkom, rak štitnjače i melanom.

Mutacije u * WRN * su rijetke u općoj populaciji. Stopa gubitka heterozigote mutacijske funkcije u *WRN* je otprilike jedan na milion. U japanskoj populaciji stopa je 6/1.000, što je više, ali još uvijek rijetko.

Mutacijski nedostaci u genu *WRN* relativno su rijetki u ćelijama raka u usporedbi sa učestalošću epigenetičkih promjena u *WRN*, koje smanjuju njegovu ekspresiju i mogu pridonijeti karcinogenezi. Situacija je slična s drugim genima za popravak DNK, čija je ekspresija smanjena kod karcinoma zbog uglavnom epigenetičkih promjena, a ne mutacija.

Tabela prikazuje rezultate analize 630 ljudskih primarnih tumora za *WRN*-ovu CpG-otočnu hipermetilaciju.  Ova hipermetilacija uzrokovala je smanjenu ekspresiju proteina WRN-a, uobičajenog događaja u tumorigenezi. 
* DNK-PKc, 
* FEN1, 
* Ku70, 
* Ku80, 
* PCNA, 
* TERF2, i
* WRNIP1. 

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
*
*

## Vanjski linkovi 
*  In 
* GeneCard
* Werner Syndrome Mutational Database 

Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika