Nedostatak karnitin-palmitoiltransferaze II

**Nedostatak karnitin-palmitoiltransferaze II** je autosomno recesivno nasljedni metabolički poremećaj, obilježen enzimskim defektom koji sprječava dugolančane masne kiseline da se transportuju u mitohondrije za korišćenje kao izvora energije. Poremećaj se manifestira u jednom od tri klinička oblika: smrtonosnom neonatusnom, teškom dojenačkom hepatokardiomuskularnom, i miopatskom.

Prvi put okarakterizirali su g DiMaura i DiMaura 1973. Miopatski oblik ove bolesti kod odrsslih podstaknut je fizički naponim aktivnostima i/ili dugim periodima bez hrane i dovodi do ogromnog umora i boli u mišićima. To je najčešći nasljedni poremećaj metabolizma lipida koji pogađa skeletne mišiće odraslih osoba, prvenstveno muškaraca. Nedostatak CPT II je takođe najčešći uzrok nasljedne mioglobinurije.

## Znakovi i simptomi
Tri glavna tipa nedostatka karnitin-palmitoiltransferaze II klasifikovana su na osnovu tkivno specifičnih simptoma i starosti početka. Među nekolicinom ljudi kojima je dijagnosticiran CPT2, neki imaju nepoznate i/ili nove mutacije koje ih stavljaju van ove tri kategorije dok su ostali pozitivni na CPT2.

### Neonatusni oblik 
Novorođenački oblik je najrjeđa klinička prezentacija ovog poremećaja i gotovo je uvijek fatalan na brz način, bez obzira na intervenciju. Simptomska pojava je dokumentovana samo nekoliko sati nakon rođenja do četvrtog dana života. Pogođena novorođenčad obično doživi respiratornu insuficijenciju, nizak šećer u krvi, napada, povećanje jetre, zatajenje jetre i uvećanje srca sa nenormalnim srčanim ritmom što izaziva srčani zastoj. U većini slučajeva vidljivi su elementi abnormalnog razvoja mozga i bubrega, ponekad čak i na prenatalnom ultrazvuku. Dojenčad sa smrtonosnim neonatusnim oblikom obično ne živi duže od nekoliko mjeseci.

### Dojenački oblik 
Simptomska obilježja obično se javljaju u dobi između 6–24 mjeseca nakon rođenja, ali je većina slučajeva dokumentovana kod djece mlađe od jedne godine. Ovaj oblik uključuje više organskih sistema i prvenstveno ga karakterizira hipoketonska hipoglikemija (ponavljajući napadi abnormalno niskih razina proizvoda razgradnje masti i šećera u krvi) koji često rezultiraju gubitkom svijesti i napadima. Akutno zatajenje jetre, uvećanje jetre i kardiomiopatija su također povezani sa dojenačkim ispoljavanjem ovog poremećaja. Epizode su izazvane febrilnom bolešću, infekcijama ili gladovanjem. Neki slučajevi sindroma iznenadne smrti dojenčadi pripisuju se nedostatku CPT II na obdukciji.

### Forma odraslih 
Ovaj isključivo miopatski oblik je najrasprostranjenija i najmanje teška fenotipska prezentacija ovog poremećaja. Karakteristični znaci i simptomi uključuju rabdomiolizu (raspad mišićnih vlakana i naknadno oslobađanje  mioglobina), mioglobinuriju, ponavljajuću bol u mišićima i slabost. Oslobađanje mioglobina uzrokuje da urin bude crven ili smeđ i ukazuje na oštećenje bubrega, koje bi u konačnici moglo dovesti do njihovog zatajenja. Mišićna slabost i bol obično se povlače u roku od nekoliko sati do dana, a pacijenti izgledaju klinički normalni u intervalima između napadaja. Simptomi su najčešće uzrokovani vježbanjem, ali post, dijeta bogata mastima, izlaganje niskoj temperaturi, nedostatak sna ili infekcija (posebno febrilna bolest) također mogu izazvati ovu metaboličku miopatiju. U manjem broju slučajeva, ozbiljnost bolesti može biti pogoršana trima po život opasnim komplikacijama koje su rezultat uporne rabdomiolize: akutna bubrežna insuficijencija, respiratorna insuficijencija i epizodični abnormalni srčani ritmovi. Teški oblici mogu imati stalne bolove od opće životne aktivnosti. Odrasli oblik ima promjenjivu dob početka. Prvo pojavljivanje simptoma obično se javlja između 6 i 20 godina starosti, ali je dokumentovano kod pacijenata mlađih od 8 mjeseci, kao i kod odraslih starijih od 50 godina. Otprilike 80% slučajeva prijavljenih do danas bili su muškarci.

## Struktura enzima
CPT sistem direktno deluje na transfer masnih kiselina između citosola i unutrašnjeg mitohondrijskog matriksa. CPT II dijeli strukturne elemente sa drugim članovima porodice proteina karnitin-aciltransferaza. Ljudski homolog enzima CPT II pokazuje 82,2% homologije aminokiselinske sekvence sa proteinom pacova. Značajne strukturne i funkcionalne informacije o CPT II su stoga izvedene iz kristalografskih studija sa proteinom pacova.

Pored sličnosti koje dijele aciltransferaze, CPT II također sadrži jasnu inserciju 30 ostataka u amino domenu koji formira relativno hidrofobnu izbočinu, sastavljenu od dva alfa-heliksa i malog antiparalelnoih beta-listova. nedavno su izvijestile o ograničenoj korelaciji (bez statističke značajnosti) između genotipske sekvence i kliničke težine fenotipa u njihovim kohortama pacijenata. Postoji potreba za daljim istraživanjem ove teme kako bi se u potpunosti procijenile biohemijske posljedice nedostatka ovog enzima.

Predloženo je da je stopa oksidacije dugolančanih masnih kiselina kod pacijenata sa nedostatkom CPT II jači prediktor kliničke težine od preostale aktivnosti CPT II enzima. Naprimjer, jedna studija otkrila je da iako se nivo preostale aktivnosti CPT II kod odraslih, u odnosu na dojenačke grupe preklapa, značajno smanjenje oksidacije palmitata zabilježeno je u dojenačkoj grupi u poređenju sa grupom odraslih. "Karnitinski šatl" sastoji se od tri enzima koji koriste karnitin kako bi olakšali import hidrofobnih dugolančanih masnih kiselina iz citosola u mitohondrijski matriks za proizvodnju energije putem β-oksidacije.
* **Carnitine palmitoyltransferase I (CPT I)** is localized to the outer mitochondrial membrane and catalyzes the esterification reaction between carnitine and palmitoyl-CoA to produce palmitoylcarnitine. Three tissue-specific isoforms (liver, muscle, brain) have been identified.
* **Karnitin-acilkarnitin translokaza (CACT)** je integralni protein unutrašnje mitohondrijske membrane koji transportuje palmitoilkarnitin iz međumembranskog prostora u matriks, u zamjenu za molekulu slobodnog karnitina koji se potom pomiče nazad iz mitohondrija u citosol.
* **Karnitin-palmitoiltransferaza II (CPT II)** je protein periferne komponente unutrašnje mitohondrijske membrane, koji se sveprisutno nalazi kao monomerni protein u svim tkivima koja oksidiraju masne kiseline. Katalizira transesterifikaciju palmitoilkarnitina nazad u palmitoil-CoA koji je sada aktivirani supstrat za β-oksidaciju unutar matriksa.
mini|280x280piksel

### Molekulska genetika
 obrazac nasljeđivanja.]]
Nedostatak CPT II ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja. Ovaj gen sastoji se od pet egzona koji kodiraju protein dužine 658 aminokiselina.

### Aminokiselinske posljedice nekih mutacija
* **Ser113Leu** (338C > rT) je najčešća blaga mutacija uočena kod odraslih; ima uočenu alelnu učestalost od 65% kod odraslih,
* **Arg161Trp**, **Glu174Lys** i **Ile502Thr** su druge homozigotne blage mutacije povezane sa odraslim osobama  otkrila su da su mutacije povezane sa specifičnim fenotipom bolesti segregirane na specifične egzone. U ovoj studiji, slučajevi s dojenačkim početkom imali su mutacije u egzonu 4 ili 5 gena CPT2, dok su slučajevi s početkom kod odraslih imali barem jednu mutaciju u egzonu 1 i/ili egzonu 3. Ova grupa je sugerirala da **Ser113Leu** (egzon 3) i **Pro50His** (egzon 1) mogu dati neki oblik zaštitne prednosti protiv razvoja teškog dojenačkog fenotipa kod pacijenata koji su predisponirani za razvoj poremećaja kod odraslih, budući da ove dvije mutacije nikada nisu bile identificirane u slučajevima složenih heterozigotnih dojenačkih slučajeva.
* Genetičko testiranje i testiranje nositelja za potvrdu nedostatka pomoću testa kožnih enzima. Trudnice se takođe mogu podvrgnuti testiranju amniocentezom.
* Studije enzimske aktivnosti fibroblast ai/ili limfocita
* Laboratorijski nalazi: većina pacijenata ima nizak nivo ukupnog i slobodnog karnitina i visok odnos acilkarnitin:slobodni karnitin. Odrasli pacijenti često imaju pozitivan nalaz u serumu i/ili urinu na prisustvo mioglobina i serumske kreatin-kinaze i nivoe transaminaza 20-400x više od normalnih nivoa tokom napada.
* Promjene u ishrani, uključujući zamjenu dugolančanih masnih kiselina srednjelančanim trigliceridima dopunjenim L-karnitinom
* Strogi raspored obroka
* Izbjegavanje rigoroznih vježbi.

## Također pogledajte
* Karnitin O-palmitoiltransferaza
* Nedostatak karnitin palmitoiltransferaze I
* Fascikulacija
* Miokimija
* Primarni nedostatak karnitina

## Reference
## Vanjski linkovi 
Ovaj članak uključuje tekst iz javnog domena Nacionalne medicinske biblioteke SAD
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Hepatologija
Kategorija:Poremećaji metabolizma masnih kiselina