Timothyjev sindrom

**Timothyjev sindrom** je rijedak autosomno-dominantni poremećaj karakteriziran fizičkim malformacijama, kao i neurološkim i razvojnim defektima, uključujući srce QT-produženje, srčane aritmije, strukturne srčane mahane, sindaktiliju (prepletenost prstiju na rukama i nogama) i poremećaj iz autističnog spektra. Timothyjev sindrom predstavlja jednu kliničku manifestaciju niza poremećaja povezanih s mutacijama u *CACNA1C*, genu koji kodira podjedinicu 1.2 α kalcijskog kanala Cav.
 
## Znakovi i simptomi
Najupečatljiviji znak Timothyjevog sindroma tipa 1 je istovremena pojava i sindaktilije (oko 0,03% porođaja) i sindroma dugog QT intervala (1% godišnje) kod jednog pacijenta. Ostali uobičajeni simptomi uključuju srčanu aritmiju (94%), srčane malformacije (59%) i autizam ili poremećaj iz autističnog spektra (80% koji prežive dovoljno dugo za procjenu). Dismorfologije lica kao što su spljošteni nosevi također se javljaju kod otprilike polovine pacijenata. Djeca sa ovim poremećajem imaju male zube, što je zbog lošeg sloja cakline, sklona su zubnim šupljinama i često ih je potrebno ukloniti. Prosječna starost smrti od komplikacija ovih simptoma je 2,5 godine, iako je bilo više izvještaja o pacijentima koji su živjeli u srednjim ili kasnim dvadesetim.
 
Timothijev sindrom tip 2 ima uglavnom iste simptome kao i klasični oblik. Razlike u obliku tipa 2 su nedostatak sindaktilije, prisustvo mišićno-koštanih problema (posebno hiperfleksibilnih zglobova), a često i displazija kuka. Pacijenti s Timothyjevim sindromom tip 2 također imaju više deformacija lica, uključujući izbočena čela i jezike.
 
Djeca s Timothyjevim sindromom obično se rađaju carskim rezom zbog fetusnog distresa.
 
## Patofiziologija
Postoje dva prepoznata tipa Timothyjevog sindroma, klasični (tip-1) i drugi tip (tip-2). Oba su uzrokovana mutacijama u *CACNA1C*, genu koji kodira kalcijski kanal Cav, podjedinicu 1.2 α. Mutacije Timothyjevog sindroma u *CACNA1C* uzrokuju odloženo zatvaranje kanala, također poznato kao inaktivacija zavisna od napona, čime se povećava ćelijska ekscitabilnost.
 
Oba tipa Timothyjevog sindroma uzrokovane su mutacijom u *CACNA1C*. Ove mutacije su u egzonu 8 (tip 2) i egzonu 8a (klasični oblik, tip 1). Egzoni 8 i 8A su egzoni koji se međusobno isključuju. Egzon 8a je visoko eksprimiran u srcu, mozgu, gastrointestinalnom sistemu, plućima, imunskom sistemu i glatkim mišićima. Egzon 8 je također izražen u ovim regijama i njegov nivo je otprilike pet puta veći od ekspresije egzona 8a.
 
Jedna mutacija je pronađena kod pacijenata sa klasičnim Timothyjevim sindromom, *G406R*, koja se nalazi odmah iza šestog segmenta koji se proteže kroz membranu domena 1 (D1S6). Čini se da je konzervirani glicin na ovoj poziciji od vitalnog značaja za pravilnu inaktivaciju zavisnu od napona, jer mutantu nedostaje u tom pogledu. Mutacije Timothyjevog sindroma tipa 2 su slične, jer su identične „G406R“ mutacijama u drugom obliku prerade. Druga mutacija koja je rezultirala u *G402S*, koja se nalazi nekoliko aminokiselina uzvodno, prvobitno je također dobila naziv tipa 2, ali je sada prepoznata kao varijanta koja uzrokuje nesindromski LQT8. Učinak mutacija *G406R* na funkciju kanala je identičan u dva oblika Timothyjevog sindroma. Nedostatak odgovarajuće inaktivacije zavisne od napona kod ovih mutanata uzrokuje produženu unutrašnju struju i depolarizacijama tokom srčanih akcijskih potencijala. Ovo dovodi do sindroma dugog QT intervala i rezultirajuća aritmija. Budući da egzon 8 ima veću ekspresiju u srcu u odnosu na egzon 8a, pacijenti sa Timothyjevim sindromom tip 2 imaju pogoršane srčane defekte u poređenju sa onima s klasičnim oblikom.
 
## Dijagnoza
 sa Timothijevim sindromom]]
Sindaktilija i druge deformacije se obično opažaju i dijagnosticiraju pri rođenju. Sindrom dugog QT intervala ponekad se predstavlja kao komplikacija zbog operacije za ispravljanje sindaktilije. Ponekad se djeca spontano sruše dok se igraju. U svim slučajevima, to se potvrđuje mjerenjima EKG. Sekvenciranje gena *CACNA1C* dodatno potvrđuje dijagnozu.

## Tretman
Operacija se obično koristi za ispravljanje strukturnih srčanih mahana i sindaktilije. Često se propisuju Propranolol ili drugi beta-adrenergički blokatori, kao i umetanje pejsmejkera za održavanje pravilnog srčanog ritma. Sa karakterizacijom mutacija Timothyjevog sindroma koja ukazuje da one uzrokuju defekte kalcij skihstruja, blokatori kalcijskih kanala mogu biti efikasni kao terapeutski agens.
 
## Prognoza
Prognoza za pacijente s dijagnozom Timothyjevog sindroma je vrlo loša. Od 17 djece analizirane u jednoj studiji, 10 je umrlo u prosječnoj dobi od 2,5 godine. Od onih koji su preživjeli, trojici je dijagnosticiran autizam, jednom poremećaj autističnog spektra, a posljednji je imao ozbiljne zastoje u razvoju jezika. Jedan pacijent s mutacijom *G402S* je uglavnom bio normalno sa izuzetkom srčane aritmije. Isto tako, majka dvoje pacijenata sa Timothyjevim sindromom je takođe nosila mutaciju, ali nije imala bilo kakav očigledan fenotip. U oba ova slučaja, međutim, nedostatak ozbiljnosti poremećaja bio je zbog mozaicizma.
 
## Historija
Neke od abnormalnosti uočenih kod Timothyjevog sindroma opisane su 1990-ih. Međutim, povezan je sa abnormalnostima kalcigskih kanala 2004. godine, pa je poremećaj nazvan "Timothyjev sindrom" u čast Katherine W. Timothy, koja je među prvima identificirala slučaj i izvršila veći dio fenotipske analize koja je otkrila druge abnormalnosti. .
 
## Također pogledajte 
* Cav1.2
* Kalcijski kanal
 
## Reference 
## Vanjski linkovi 
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Timothy Syndrome
 

Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Kanalopatije
Kategorija:Bolesti nervnog sistema
Kategorija:Kardiogenetički poremećaji
Kategorija:Sindromi koji utječu na srce
Kategorija:Rijetke bolesti