Osteogenesis imperfecta

## Definicija i simptomi 
**Osteogenesis imperfecta** (**OI**), znana i kao **bolest krhkih kostiju**, jest  grupa genetičkih poremećaja koji pretežno pogađaju kosti. Rezultat je da se kosti lahko pucaju.

## Uzroci i dijagnoza 
Osnovni mehanizam je obično problem sa vezivnim tkivom zbog nedostatka kolagena tipa I.

## Liječenje i prognoza
Ne postoji lijek. Okvirni dokazi podržavaju upotrebu lijekova tipa bisfosfonata.

## Znaci i simptomi 
### Vezivna tkiva 
OI uzrokuje vrlo tanke krvne sudove, a može rezultirati i lahkim modricama. Slabljenje mišića rezultirat će deformacijama kostiju i problemima.

### Sluh
Oko 50% odraslih sa OI ima značajan gubitak sluha, često pod utjecajem ranijeg gubitka sluha u odnosu na opću populaciju. Gubitak sluha kod OI može i ne mora biti povezan sa vidljivim deformacijama slušnih koščica i unutrašnjeg uha. Gubitak sluha često započinje između druge i četvrte decenije života, a može biti provodne, senzorinervne ili mješovite prirode.

### Neurološki 
OI je povezan s nizom neuroloških abnormalnosti, koje obično uključuju centralni živčani sistem, zbog deformacije skeletnih struktura koje ga obavijaju. Neurološke komplikacije mogu negativno uticati na životni vijek, a možda će biti potrebna neurohirurška intervencija, kako bi se ispravile teške komplikacije.

### Gastrointestinalni 
Prema dvije studije na ispitanicima pogođenim OI, može biti povezana s ponavljajućim bolovima u trbuhu i hroničnim zatvorom.

### Podtipovi 
Postoji najmanje devet različitih tipova OI. Tip I je najčešći. Simptomi se razlikuju od osobe do osobe.

#### Tip I
Kolagen je normalnog kvaliteta, ali se proizvodi u nedovoljnim količinama.
* Kosti se lahko lome
* Mali pršljenovi
* Labavi zglobovi
* Slab mišićni tonus 
* Promjena boje na bjeloočnici (bjeloočnice), obično im daje plavo-sivu boju. Plavo-siva boja bjeloočnice posljedica je osnovnog horoidnog pigmenta koji se probija. To je zbog toga što su bjeloočnice tanje od normalnih, jer se oštećeni kolagen tipa I ne stvara pravilno.
* Rani gubitak sluha kod neke djece 
* Lagano izbočenje očiju

Definirani su  IA i IB, da se razlikuju po odsutnosti/prisutnosti dentinogeneze imperfecta (koju karakteriziraju opalescentni zubi; odsutna u IA, prisutna u IB). Očekivano trajanje života je malo smanjeno u odnosu na opću populaciju zbog mogućnosti fatalnih prijeloma kostiju i komplikacija povezanih s OI tipa I, kao što je bazilarna invaginacija.

#### Tip II 
Kolagen nije dovoljnog kvaliteta ili količine.
* Većina slučajeva rezultira smrću u prvoj godini života zbog respiratornog zatajenja ili unutarlobanjskog krvarenja
* Teški respiratorni problemi zbog nerazvijenih pluća
* Teška deformacija kostiju i nizak rast

Tip II može se dalje klasificirati u skupine A, B i C, koje se razlikuju radiografskom procjenom dugih kostiju i rebara. Tip IIA pokazuje široke i kratke duge kosti sa širokim i zrnastim rebrima. Tip IIB ima široke i kratke duge kosti s tankim rebrima, koja imaju malo ili nimalo zrna. Tip IIC je sa  tankim i dužim dugim kostima, s tankim i zrnastim rebrima.

#### Tip III 
Kolagen je nepropisno formiran, stvara se dovoljno kolagena, ali je neispravan.
* Kosti se lahko lome, ponekad i prije rođenja
* Deformacija kosti, često teška
* Mogući problemi s dišnim sistemom
* Niskog rasta, zakrivljenost kičme i ponekad rebrasti prsten u obliku bačve
* Trouglasto lice
* Labavi zglobovi (dvostruko spojeni)
* Slab tonus mišića na rukama i nogama
* Promjena boje na bionjačama (plave)
* Moguć je rani gubitak sluha

Tip III razlikuje se među ostalim klasifikacijama kao tip "progresivne deformacije", u kojem novorođenče ima blage simptome pri rođenju i razvija gore spomenute simptome tokom života. Životni vijek može biti normalan, iako s ozbiljnim fizičkim hendikepom.

#### Tip IV 
Količina kolagena je dovoljna, ali nije dovoljno kvalitetan
* Kosti se lahko lome, posebno prije puberteta
* Nizak rast, zakrivljenosti kičme i grudnog koša u obliku bačve
* Deformacija kostiju je blaga do umjerena
* Rani gubitak sluha

Slično tipu I, tip IV može se dalje klasificirati u tipove IVA i IVB koje karakterizira odsutnost (IVA) ili prisutnost (IVB) *dentinogenesis imperfecta*.

#### Tip V 
 desne noge u novorođenčeta s OI tipom V. Postoje donekle deformirane duge kosti (uglavnom femur) s proširenim metafizama. Postoji korteksni prijelom fibule.]]

Imajući iste kliničke značajke kao tip IV, histološki se razlikuje po izgledu kostiju poput mrežaste strukture. Nadalje, karakteriziran je "V trozvukom" koji se sastoji od (a) &nbsp;radio-neprozirne trake uz ploče za rast, (b) hipertrofiranih žuljeva na mjestima prijeloma i (c) &kalcifikacije radio-ulnine  međukostne membrane.

OI Tip V obilježen je  kalcifikacijama membrane između dviju kostiju podlaktice, što otežava okretanje zgloba. Sljedeći simptom su abnormalno velike količine popravnog tkiva (hiperplazijski kalus) na mjestu prijeloma. Ostale značajke ovog stanja uključuju radijalno iščašenje glave, naklon dugih kostiju i mješoviti gubitak sluha. Bar neki slučajevi ovog tipa uzrokovani su mutacijama gena "IFITM5". Ovaj tip uzrokuju mutecije gena CRTAP.

#### Tip VIII 
OI uzrokovana mutacijom gena * LEPRE1 * klasificirana je kao tip VIII.

**Tip IX**

*Osteogenesis imperfecta*  tipa IX (OI9) uzrokovana je homozigotnom ili složenom heterozigotnom mutacijom u genu PPIB na hromosomu 15q22.

**Tip X**

Uzrokovan je homozigotnom mutacijom gena SERPINH na hromosomu 11q13.

#### Tip XI 
OI izazvana mutacijama FKBP10 na hromosomu 17q21. The mutations cause a decrease in secretion of trimeric procollagen molecules. These mutations can also cause autosomal recessive Bruck syndrome which is similar to OI.

#### Tip XII 
OI uzrokovana okvirnom mutacijom u SP7. Ova mutacija uzrokuje deformacije kostiju, prijelome i odgođenu nicanje zuba.

#### Tip XIII 
OI uzrokovana mutacijom gena koštanog morfogenog proteina 1 (BMP1). Ova mutacija uzrokuje ponavljane prijelome, visoku koštanu masu i hiperekstenzivne zglobove.

#### Tip XIV 
OI uzrokovana mutacijama gena TMEM38B. Ova mutacija uzrokuje ponovljene prijelome i osteopeniju.

#### Tip XV 
OI uzrokovana homozigotnim ili složenim heterozigotnim mutacijama u genu WNT1 na hromosomu 12q13. Autosomno je recesivan.

#### Tip XVI 
OI uzrokovana mutacijama u genu CREB3L1. Ova mutacija uzrokuje prenatusni početak ponavljajućih prijeloma rebara i dugih kostiju, demineralizaciju, smanjeno okoštavanje lobanje i plave bionjače. Članovi porodice koji su heterozigotni za OI XVI, ogu imati ponovljene prijelome, osteopeniju i plave sklere.

#### Ostali
Objevljeno je da porodica s recesivnom *osteogenesis imperfecta* ima mutaciju gena * TMEM38B* na hromosomu 9. Ovaj gen kodira TRIC-B, komponentu TRIC-a, monovalentnog kationski specifičnog kanala koji sudjeluje u oslobađanju kalcija iz unutarćelijskih zaliha.

Jako je vjerojatno da postoje i drugi geni povezani s ovom bolešću koji tek trebaju biti prijavljeni.

## Genetika 
*Osteogenesis imperfecta*  je genetički poremećaj koji uzrokuje povećanje pojave prijeloma kostiju i defekte kolagena. Glavni uzroci nastanka poremećaja rezultat su mutacija gena COL1A1 i COL1A2, koji su odgovorni za proizvodnju kolagena 1. Otprilike 90% ljudi s OI heterozigotno je zbog mutacija gena i  COL1A1 i COL1A2. Postoji nekoliko faktora koji su posljedica dominantnog oblika OI poremećaja. Uključuju: unutarćelijski stres, abnormalnu mineralizaciju tkiva, abnormalne interakcije ćelija-ćelija, abnormalne interakcije ćelija-matrica, narušenu strukturu ćelijskog matriksa i poremećaje između nekolagenih proteina i kolagena. Prethodna istraživanja dovela su do uvjerenja da je OI bio autosomno dominantni poremećaj s nekoliko drugih varijacija u genomima. Međutim, u posljednjih nekoliko godina identificirani su i autosomno recesivni oblici poremećaja. Recesivni oblici OI u velikoj su mjeri povezani s oštećenjima kolagenih pratitelja odgovornih za proizvodnju prokolagena i skupljanje srodnih proteina. Primjeri kolagenih šaperon koji su oštećeni u bolesnika s OI uključuju šaperon HSP47 (Cole-Carpenterov sindrom) i FKBP65. Mutacije ovih šaperona rezultiraju nepravilnim uzorkom transkripcije u proteinima kolagena 1, što uzrokuje recesivni oblik poremećaja. Postoje tri značajna tipa OI koji su rezultat mutacija kolagenskog kompleksnog prolila 3-hidroksilacije (komponente CRTAP, P3H1 i CyPB). Te komponente odgovorne su za modifikaciju kolagena a1 (l) Pro986. Mutacije u drugim genima, kao što su SP7, SERPINF1, TMEM38B i BMP1 također mogu dovesti do nepravilno oblikovanih proteina i enzima koji rezultiraju recesivnim oblikom *osteogenesis imperfecta*. Sada postoje veze do defekata u drugim proteinima, uzrokovanih genetičkim mutacijama, u rasponu od funkcije od strukturnih do enzimskih proteina.  Veza između proteina kao što je faktor izveden iz pigmentnog epitela (PEDF) i koštano ograničeni interferonski transmembranski protein (BRIL) uzroci su osteoporoze tipa V i VI *imperfecta*.

## Patofiziologija 
Ljudi s OI rađaju se s oštećenim vezivnim tkivom ili bez mogućnosti stvaranja, obično zbog nedostatka kolagena tipa I. Ovaj nedostatak proizlazi iz supstitucije aminokiseline glicina u glomaznije aminokiseline u strukturi kolagena upredene zavojnice. Veći bočni lanci aminokiselina stvaraju sterinu smetnju koja stvara izbočenje u kompleksu kolagena, što zauzvrat utiče i na molekulsku nanomehaniku i na interakciju između molekula, koje su obje ugrožene. Kao rezultat, tijelo može reagirati hidrolizom nepravilne strukture kolagena. Ako ne uništi nepravilan kolagen, promijeni se odnos između kolagenih vlakana i kristala hidroksiapatita, kako bi se stvorila kost, što uzrokuje krhkost. Ostali predloženi mehanizam bolesti je da se stresno stanje unutar kolagenskih fibrila mijenja na mjestima mutacija, gdje lokalno veće sile dovode do brzog otkazivanja fibrila čak i pri umjerenim opterećenjima, jer se homogeno stresno stanje pronađeno u zdravim kolagenskim fibrilima gubi. Dijagnoza OI može se potvrditi testiranjem DNK ili kolagena, ali u mnogim slučajevima za dijagnozu su dovoljni pojava prijeloma kostiju s malo traume i prisutnost drugih kliničkih značajki poput plavih bionjača. Biopsija kože može se izvršiti kako bi se utvrdila struktura i količina kolagena tipa I. Testiranje DNK može potvrditi dijagnozu, ali ne može je isključiti jer nisu poznate i/ili testirane sve mutacije koje uzrokuju OI. OI tip II često se dijagnosticira ultrazvukom. tokom trudnoće, gdje mogu biti prisutni već višestruki prijelomi i druge karakteristične značajke. U odnosu na kontrolu, korteks kosti u OI pokazuje povećanu poroznost, promjer kanala i povezanost u MRI-tomografiji. Teški tipovi OI obično se mogu otkriti prije rođenja,  genetičkim testiranjem *in vitro*.

### Genetičko testiranje 
Da bi se utvrdilo je li prisutna *osteogenesis imperfecta*, može se izvršiti genetičko sekvenciranje gena COL1A1, COL1A2 i IFITM5. Duplication and deletion testing is also suggested to parents who suspect their child has OI.

Iako su oralni bisfosfonati prikladniji i jeftiniji, oni se također ne apsorbiraju, a intravenski bisfosfonati općenito su učinkovitiji, iako se to proučava. Neke su studije pronašle oralne i intravenske bisfosfonate, kao što su oralni alendronatni i intravenski pamidronatni ekvivalenti. U ispitivanju djece s blagom OI, oralni risedronat povećao je mineralnu gustoću kostiju i smanjio nepršljenske frakture. Međutim, to nije smanjilo nove prijelome pršljenova. Cochraneov pregled iz 2016. zaključio je da iako bisfosfonati poboljšavaju mineralnu gustoću kostiju, ali nije sigurno da li to vodi smanjenju prijeloma ili poboljšanju kvaliteta života osoba s *osteogenesis imperfecta*.

Bisfosfonati su manje učinkoviti za OI u odraslih.

### Hirurgija 
Hirurški se mogu umetnuti  metalne šipke u duge kosti, radi poboljšanja čvrstoće, postupak koji je razvio Harold A. Sofield u *Shriners Hospitals for Children*,  Chicago. Tokom kasnih 1940-ih, Sofield, šef osoblja bolnice Shriners u Chicagu, radio je tamo s velikim brojem djece s OI i eksperimentirao s raznim metodama za jačanje njihovih kostiju. Sofield je 1959. s Edwardom A. Millerom napisao osnovni članak opisujući rješenje koje se u to vrijeme činilo radikalnim: postavljanje šipki od nehrđajućeg čelika u intramedularne kanale dugih kostiju, kako bi ih stabiliziralo i ojačalo. Njegovo liječenje pokazalo se izuzetno korisnim u rehabilitaciji i prevenciji prijeloma; prihvaćen je u cijelom svijetu i još uvijek čini osnovu za ortopedsko liječenje OI.

Spinalna fuzija može se izvesti kako bi se ispravila skolioza, iako svojstvena krhkost kostiju čini ovu operaciju složenijom u bolesnika s OI. Može se izvesti i operacija bazilarnih otisaka, ako pritisak koji vrši na leđnu moždinu i moždano stablo uzrokuje neurološke probleme.

## Epidemiologija
U Sjedinjenim Državama procjenjuje se da učestalost *osteogenesis imperfecta* iznosi 1/20.000 živorođenih. Procjenjuje se da je OI u Sjedinjenim Državama pogođeno 20.000 do 50.000 ljudi. Najčešći su tipovi I - IV, dok su ostali vrlo rijetki.

Učestalost je približno jednaka među skupinama, ali iz nepoznatih razloga, čini se da Shona i Ndebele, Zimbabve imaju veći udio tipa III  i tipa I od ostalih skupina.

## Reference
## Vanjski linkovi
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Osteogenesis Imperfecta
* 
* Osteogenesis Imperfecta Overview &nbsp; NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases ~ National Resource Center

Kategorija:Abnormalnosti kožnih vlaknastih i elastičnih tkiva
Kategorija:Koštani poremećaji
Kategorija:Kolagena bolest
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Geni na hromosomu 17