Norepinefrin

**Noradrenalin** (**NA**) ili **norepinefrin** (**NE**) je organski spoj u porodici kateholamina, koji funkcionira u mozgu i tijelu kao hormon i neurotransmiter. Naziv "noradrenalin", izveden iz latinskih korijena što znači "pored / pored bubrega", češće se koristi u Velikoj Britaniji i većem dijelu ostalih evropskih zamalja, uključujući i Balkan. U Sjedinjenim Državama se obično preferira „norepinefrin“, izveden iz grčkih korijena koji imaju isto značenje."Norepinefrin" je takođe međunarodno nevlasničko ime norepinefrin. Bez obzira koje se ime koristi za samu tvar, dijelovi tijela koji je stvaraju ili na nju utiču nazivaju se "noradrenergični" ili noradrenergni.

Opća funkcija norepinefrina je mobiliziranje mozga i tijela za djelovanje. Otpuštanje norepinefrina je najniže za vrijeme spavanja, povećava se tokom budnosti i dostiže mnogo više razine za vrijeme stresa ili opasnosti, u takozvanoj reakciji odgovor na borbu ili bijeg. U mozgu, norepinefrin povećava uzbuđenje i budnost, podstiče budnost, pojačava formiranje i pronalaženje pamćenja i usredotočuje pažnju; također povećava nemir i anksioznost. U ostatku tijela norepinefrin povećava broj otkucaja srca i krvni pritisak, aktivira oslobađanje glukoze iz zaliha energije, povećava protok krvi do skeletnih mišića , smanjuje protok krvi u gastrointestinalnom sistemu, te sprečava pržnjenje mokraćnog mjehura ipokretljivost u gastrointestinalnom sistemu.

U mozgu se noradrenalin proizvodi u jezgrima koja su mala, ali imaju snažne efekte na druga područja mozga. Najvažnija od ovih jezgara je *locus coeruleus*, koja se nalazi u ponsu. Izvan mozga, norepinefrin se koristi kao neurotransmiter simpatičke simpatičke ganglije koji se nalazi u blizini kičmene moždine ili u trbuhu, a također se oslobađa izravno u krvotok iz nadbubrežnih žlijezda. Bez obzira na to kako se i gdje oslobađa, norepinefrin djeluje na ciljne ćelije vezanjem i aktiviranjem adrenergnih receptora koji se nalaze na površini ćelije.

Različiti medicinski važni lijekovi djeluju mijenjanjem djelovanja noradrenalinskih sistema. Noradrenalin se široko koristi kao lijek za ubrizgavanje u liječenju kritično niskog krvnog pritiska. Beta blokatori, koji suzbijaju neke od efekata noradrenalina, blokirajući njihove receptore, često se koriste za lečenje glaukoma, migrene i niza kardiovaskularnih problema. Alfa blokatori, koji suzbijaju različit skup efekata noradrenalina, koristi se za liječenje nekoliko kardiovaskularnih i psihijatrijskih stanja. Agonisti alfa-2 često imaju efekt sediranja i obično se koriste kao sredstva za poboljšanje anestezije u hirurgiji, kao i u liječenju zavisnosti od lijekova ili zavisnosti od alkohola. Mnogi važni psihijatrijski lijekovi vrše snažne efekte na noradrenalinske sisteme u mozgu, što rezultira nuspojavama koje mogu biti korisne ili štetne.

## Struktura 
Noradrenalin je kateholamin i fenetilamin. Njegova struktura razlikuje se od strukture epinefrina samo po tome što epinefrin ima metilnu grupu vezanu za njegov dušik, dok je u norepinefrinu metilna grupa zamijenjena atomom vodika. Prefiks *nor-*  izveden je kao kratica riječi "normalno", koja se koristi za označavanje demetiliranog. spoja.

## Biohemijski mehanizmi 
### Biosinteza 
U ljudskom tijelu, norepinefrin se sintetizira iz dopamina pomoću enzima dopamin β-hidroksilaza (DBH).

Norepinefrin ae sintetizira iz aminokiseline tirozin nizom enzimskih koraka u srži nadbubrežne žlijezde i postganglijskim neuronima simpatičkog nervnog sistema. Dok se pretvorba tirozina u dopamin odvija pretežno u citoplazmi, pretvaranje dopamina u norepinefrin pomoću dopamin β-monooksigenaza odvija se pretežno unutar neurotransmiterske vezikule. L-DOPA se pretvara u dopamin enzimom aromatskaL-aminokiselinska dekarboksilaza (poznata i kao DOPA dekarboksilaza), sa piridoksal-fosfatom kao kofaktorom. Odatle se razlaganje može nastaviti raznim putevima. Glavni krajnji proizvodi su ili vanililmandelinska kiselina ili konjugirani oblik MHPG, za koje se smatra da su oba biološki neaktivni i izlučuju se mokračom.
[thumb|500px|center|Razlaganje roradrenalina. Norepinefrin se čuva u tim vezikulama sve dok se ne izbaci u [sinapsa|sinapsni rascjep, obično nakon što potencijal djelovanja uzrokuje da vezikule izbace njihov sadržaj izravno u sinagopsku hemijsku sinapsu u procesu zvanom egzocitoza.

Jednom kada dođe u sinapsu, norepinefrin se veže i aktivira receptore. Nakon akcijskog potencijala, molekule norepinefrina brzo se nepovezuju sa njihovim receptorima. Zatim se apsorbiraju natrag u presinapsnu ćeliju, putem ponovnog preuzimanja posredovanog prvenstveno norepinefrin-transporterom (NET). Kada se vrati u citosol, norepinefrin se može razgraditi pomoću monoamin-oksidaze ili ih prepakivati u vezikule VMAT, čineći ga dostupnim za buduće oslobađanje. Ove simpatičke ganglije povezane su s brojnim organima, uključujući oči, pljuvačne žlijezde, srce, pluća, jetru, žučni mjehur, želudac, crijeva, bubrege, mokraćni mjehur, reproduktivne organe, mišiće, kožu i nadbubrežne žlijezde. Ovo se može usporediti s acetilholinom posredovanim efektima parasimpatičkog nervnog sistema, koji većinu istih organa modificira u stanje pogodnije za odmor, oporavak i probavu hrane i obično manje skupo, u smislu potrošnje energije. i širi zjenice kontrakcijom dilatatora šarenice.
* U srcu povećaa vkoličinu ispumpane krvi.
* U smeđem masnom tkivu povećava se sagorijevanje kalorija koje stvaraju tjelesnu toplinu (termogeneza).
* Multipli efekti zahvataju imunski sistem. Simpatički nervni sistem je primarni put interakcije imunoskog sistema i mozga, a nekoliko komponenti prima simpatički unos, uključujući timus, slezinu i limfne čvorove . Međutim, efekti su složeni, pri čemu se neki imunski procesi aktiviraju, dok su drugi inhibirani.
* U arterijama sužava krvne sudove, uzrokujući porast krvnog pritiska.
* U bubrezima, otpušta  renin i zadržavanje natrija u krvotoku.
* U jetri povećanje proizvodnje glukoze, bilo glikogenolizom nakon obroka, bilo lukoneogenezom kada se hrana nedavno nije konzumirala. Glukoza je glavni energetski izvor tijela u većini uvjeta.
* U gušterači, pojačano je oslobađanje glukagona, hormona čiji je glavni učinak povećavanje proizvodnje glukoze u jetri.

Noradrenalin i ATP su simpatički koneurotransmiteri. Utvrđeno je da endokanabinoid, anandamid, kanabinoid Noradrenaline i WIN 55,212-,2 mogu izmijeniti cjelokupni odgovor na stimulaciju simpatičkog nerva i naznačiti da predspojni CB1 receptori posreduju jelovanja stimulacija – inhibicija. Stoga kanabinoidi inhibiraju i noradrenerginske i purinergičnske komponente simpatičke neurotransmisije.

### Centralni nervni sistem 
thumb|350px|Područja mozga koja sadrže noradrenergne neurone.
Noradrenergni neuroni u mozgu tvore neurotransmiterski sistem koji, kada se aktivira, utiče na velike površine mozga. Efekti se manifestuju u budnosti, uzbuđenju i spremnosti za akciju.

Noradrenergnih neurona (tj. neuroni čiji je primarni neurotransmiter noradrenalin/norepinefrin) relativno je mali broj, a njihova ćelijska tijela su ograničena na nekoliko relativno malih područja mozga, ali šalju projekcije na mnoga druga područja mozga i vrše snažne efekte na njihove mete. Ove noradrenergične ćelijske grupe prvi put su mapirali Annica Dahlström i Kjell Fuxe, 1964., koji su im dodijelili oznake počevši sa slovom "A" (za "aminergično"). U njihovoj shemi područja A1 do A7 sadrže neurotransmiter noradrenalin (A8 do A14 sadrže dopamin). Noradrenergička ćelijska grupa A1 nalazi se u repnom ventrolateralnom dijelu medulena i ima ulogu u kontroli metabolizma tjelesnih tekućina. Noradrenergička ćelijska grupa A2 nalazi se u području mozga nazvanom solitarno jezgro; ove ćelije su bile aktivirane u različite reakcije, uključujući kontrolu unosa hrane i reakcije na stres. Ćelijske grupe A5 i A7 projiciraju se uglavnom na kičmenu moždinu.

Najvažniji izvor noradrenalina u mozgu je *locus coeruleus* LC), koji sadrži noradrenergičku ćelijsku grupu A6 i pridružuje se ćelijskoj grupi A4. *Locus coeruleus* je prilično mali u apsolutnom smislu – za primate se procenjuje da sadrže oko 15.000 neurona, manje od jednog miliona neurona u mozgu – ali šalje projekcije na svaki veći deo mozga, pa i na kičmenu moždinu.

Razina aktivnosti u *locus coeruleus* (LC) u velikoj mjeri povezana je s budnošću i brzinom reakcije. Njegova aktivnost je niska za vrijeme spavanja i pada na gotovo ništa tokom stanja REM (snova). Kreće se ka početnoj razini za vrijeme budnosti, ali se privremeno povećava kada je osoba pobuđena bilo kakvim podražajem koji privlači pažnju. Neprijatni podražaji kao što su bol, otežano disanje, distezija mokraćnog mjehura, vrućina ili hladnoća povećavaju porast. Izuzetno neugodna stanja poput intenzivnog straha ili intenzivnog bola povezana su s vrlo visokim nivoima njegove aktivnosti. Kontrola razine uzbuđenja je dovoljno jaka da suzbijanje LC izazvano lijekovima ima snažan efekt sediranja.  Both of these are large groups with diverse uses, depending on exactly which effects are enhanced or blocked.

### Beta blokatori 
Ovo su simpatilitski lijekovi koji blokiraju efekte adrenergičkih receptora, a imaju mali ili nikakav efekat na alfa receptore. Oni se ponekad koriste za liječenje visokog krvnog pritiska, pretkomorne fibrilacije i kongestivnog zatajenja srca, ali nedavni pregledi zaključuju da su druge vrste lijekova obično superiorni u te svrhe. Beta blokatori mogu biti održiv izbor za druga kardiovaskularna stanja, uključujući anginu i Marfanov sindrom. > Također se široko koriste za liječenje glaukoma, najčešće u obliku kapljica za oči.  Zbog svojih učinaka u smanjenju simptoma anksioznosti i drhtavice, ponekad ih zabavljači, javni govornici i sportisti koriste za smanjenje anksioznosti, iako nisu medicinski odobreni u tu svrhu i zabranjeni su od strane Međunarodnog olimpijskog olimpijskog komiteta.

Međutim, korisnost beta blokatora ograničena je nizom ozbiljnih nuspojava, uključujući usporavanje otkucaja srca, pad krvnog pritiska, astmu i reaktivnu hipoglikemiju. Lijekovi koji pripadaju ovoj grupi mogu imati vrlo različite efekte, ovisno o tome blokiraju li primarno alfa-1 receptore, alfa-2 receptore ili oboje. Alfa-2 receptori, kako je opisano na drugom mjestu u ovom članku, često su locirani na samim neuronima koji oslobađaju norepinefrin i na njih imaju inhibitorne efekte; posljedično, blokada alfa-2 receptora obično rezultira povećanjem oslobađanja norepinefrina. Alfa-blokatori takođe pomažu ljudima da izbace bubrežne kamence. Njihovi efekti na centralni nervni sistem čine ih korisnim za liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja i postraumatskog stresnog poremećaja. Međutim, mogu imati značajne nuspojave, uključujući pad krvnog pritiska. Johimbin djeluje kao pojačavač muške potencije, ali njegova korisnost u tu svrhu je ograničena ozbiljnim nuspojavama uključujući anksioznost i nesanicu.

### Alpha-2 agonisti 
To su simpatomimetski lijekovi koji aktiviraju alfa-2 receptore ili pojačavaju njihov efekat.  Lijekovi iz ove skupine koji mogu ući u mozak često imaju snažne sedacijske efekte, uslijed inhibicijskog djelovanja na *locus coeruleus*. Naprimjer, Ksilazin, još jedan lijek iz ove grupe, također je moćan sedativ i često se koristi u kombinaciji sa ketaminom, kao opći anestetik za veterinarsku hirurgiju,a u Sjedinjenim Državama nije odobren za upotrebu kod ljudi.

### Stimulansi i antidepresivi 
To su lijekovi za koje se smatra da posreduju u različitim neurotransmiternim sistemima: dopamin za stimulanse), serotonin za antidepresive, ali mnogi povećavaju razinu norepinefrina u mozgu. Amfetamin, naprimjer, stimulans je koji povećava oslobađanje norepinefrina kao i dopamina. Inhibitor monoamin oksidaze je antidepresiv koji inhibira metaboličku razgradnju norepinefrina, kao i serotonina i dopamina. U nekim slučajevima teško je  razlikovati učinke posredovane norepinefrinom od efekata povezanih s drugim neurotransmiterima.

## Bolesti i poremećaji 
Brojni važni medicinski problemi uključuju disfunkciju norepinefrinog sistema u mozgu ili tijelu.

### Simpatička hiperaktivacija 
Hiperaktivacija simpatičkog nervnog sistema sama po sebi nije posebno prepoznato stanje, ali je sastavni dio niza drugih, kao i moguća posljedica uzimanja simpatikomimetskog  lijeka. Izaziva izrazit skup simptoma, uključujući bolove, ubrzan rad srca, povišen krvni pritisak, znojenje, palpitacije, tjeskobu, glavobolju, bespomoćnost i pad glukoze u krvi. Ako se simpatička aktivnost povećava duže vrijeme, to može uzrokovati gubitak težine i druge promjene u tijelu povezane sa stresom.

Popis stanja koja mogu izazvati simpatičku hiperaktivaciju uključuje teške ozljede mozga, oštećenja kičmene moždine, otkazivanje srca, visok krvni pritisak, bolesti bubrega, i različiti tipovi stresa.

### Feohromocitom 
Feohromocitom je tumor rijetke vrste (srži nadbubrežne žlijezde), izazvan bilo genetičkim faktorima ili određenim vrstama karcinoma. Posljedica toga je masivno povećanje količine norepinefrina i epinefrina ispuštenog u krvotok. Najočitiji simptomi su znaci simpatičke hiperaktivacije, uključujući naročito porast krvnog pritiska koji može dostići fatalnu razinu. Najefikasnije liječenje je hirurško uklanjanje tumora.

### Stres
Stres u fiziologiji znači svaku situaciju koja prijeti kontinuiranoj stabilnosti tijela i njegovih funkcija. Stres utiče na širok raspon tjelesnih sistema: dva najčešće aktivirana su hipotalamsko-hipofizno-adrenalna osovina i norepinefrinski sistem, uključujući i simpatički nervni sistem i locus coeruleus – centriranog sistema u mozgu. Najčešće se liječi upotrebom stimulanase kao što je metilfenidat (Ritalin), čiji je osnovni efekat povećanje razine dopamina u mozgu, ali lijekovi iz ove grupe uglavnom povećavaju razinu norepinefrina i bilo je teško utvrditi uključuju li ti postupci njihovu kliničku vrijednost. Postoje takođe značajni dokazi da mnogi ljudi s ADHD-om imaju biomarker za uključivanje izmenjene norepinefrine obrade. Nekoliko lijekova čiji su primarni učinci na norepinefrin, uključujući guanfacin, klonidin i atomoksetin, isprobani su kao tretmani za ADHD, a otkriveno je da imaju učinke uporedive s efektima stimulansa.

### Autonomni poremćaj 
Nekoliko stanja, uključujući Parkinsonovu bolest, dijabetes i takozvano čisto autonomno zatajenje, može prouzrokovati gubitak neurona koji izlučuju norepinefrin u simpatičkom nervnom sistemu. Simptomi su mnogobrojni, a najozbiljniji je smanjenje broja otkucaja srca i ekstremni pad krvnog pritiska u mirovanju, što onemogućuje teško pogođenim osobama da stoje duže od nekoliko sekundi bez nesvjestice. Liječenje može uključivati promjene prehrane ili lijekove.

## Uporedna biologija i evolucija
[thumb|right|280px|Hemijska struktura [oktopamina, koji služi kao homolog norepinefrina u mnogim vrstama beskičmenjaka]]
Za norepinefrin se navodi da postoji u velikom broju različitih životinjskih vrsta, uključujući protozoa, ali ne i kod Ctenophora, čiji se živčani sistem uveliko razlikuje od ostalih životinja. Obično je prisutan u deuterostomia (kičmenjaci itd.), ali u protostomia (artropodi, mehkušci, pljosnati crvi, nematode, anelide itd.) Zamjenjuje ga hobotopin, usko povezana hemikalija s blisko srodnim putem sinteze. U insekata, oktopamin ima alarmirajuće i aktivirajuće funkcije koje (barem otprilike) odgovaraju funkcijama norepinefrina u kičmenjaka. Utvrđeno je da je oktopamin evoluirao da zamijeni norepinefrin umjesto obrnuto; međutim, objavljeno je da nervni sistem amfioksusa (primitivni hordat) sadrži oktopamin, ali ne i norepinefrin, što predstavlja teškoće za tu hipotezu. U 1939., Hermann Blaschko i Peter Holtz, nezavisno su identificirali biosintetski mehanizam za norepinefrin u tijelu kičmenjaka. U 1945.,  Ulf von Euler objavio je prvi u nizu radova kojima je utvrđena uloga norepinefrina kao neurotransmitera. Dokazao je prisustvo norepinefrina u simpatički innerviranom tkivu i mozgu, te pridodao dokaze da je to * simpatin* Cannona i Rosenblueta.

## Reference 
## Vanjski linkovi

Kategorija:Amfetamin
Kategorija:Neurotransmiteri
Kategorija:Hormoni
Kategorija:Kateholamini
Kategorija:Amini
Kategorija:Feniletanolamini