MLH1

**Nepolipozni tip 2 MutL homologa 1 raka debelog crijeva** (*E. coli*) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **MLH1**  sa hromosoma 3.  To je gen koji se obično povezuje sa nasljednim nepolipoznim kolorektumskim karcinomom. Ortolozi ljudskog MLH1 su također proučavani na drugim organizmima, uključujući miša i pupajući kvasac *Saccharomyces cerevisiae*.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 756 aminokiselina, а molekulska težina  84.601 Da.

1020304050
MSFVAGVIRRLDETVVNRIAAGEVIQRPANAIKEMIENCLDAKSTSIQVI
VKEGGLKLIQIQDNGTGIRKEDLDIVCERFTTSKLQSFEDLASISTYGFR
GEALASISHVAHVTITTKTADGKCAYRASYSDGKLKAPPKPCAGNQGTQI
TVEDLFYNIATRRKALKNPSEEYGKILEVVGRYSVHNAGISFSVKKQGET
VADVRTLPNASTVDNIRSIFGNAVSRELIEIGCEDKTLAFKMNGYISNAN
YSVKKCIFLLFINHRLVESTSLRKAIETVYAAYLPKNTHPFLYLSLEISP
QNVDVNVHPTKHEVHFLHEESILERVQQHIESKLLGSNSSRMYFTQTLLP
GLAGPSGEMVKSTTSLTSSSTSGSSDKVYAHQMVRTDSREQKLDAFLQPL
SKPLSSQPQAIVTEDKTDISSGRARQQDEEMLELPAPAEVAAKNQSLEGD
TTKGTSEMSEKRGPTSSNPRKRHREDSDVEMVEDDSRKEMTAACTPRRRI
INLTSVLSLQEEINEQGHEVLREMLHNHSFVGCVNPQWALAQHQTKLYLL
NTTKLSEELFYQILIYDFANFGVLRLSEPAPLFDLAMLALDSPESGWTEE
DGPKEGLAEYIVEFLKKKAEMLADYFSLEIDEEGNLIGLPLLIDNYVPPL
EGLPIFILRLATEVNWDEEKECFESLSKECAMFYSIRKQYISEESTLSGQ
QSEVPGSIPNSWKWTVEHIVYKALRSHILPPKHFTEDGNILQLANLPDLY
KVFERC

## Funkcija 
Ovaj gen je identificiran kao lokus koji je često mutirao nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva. To je ljudski homolog gena  mutL *E. coli* za popravku neusklađenosti DNK, koji posreduje u interakcijama protein-protein tokom prepoznavanja neusklađenosti, diskriminacije niti i uklanjanja lanca. Defekti u MLH1 povezani su sa mikrosatelitnom nestabilnošću uočenom kod nasljednog nepolipoznog raka debelog crijeva. Opisane su alternativno prerađene varijante transkripta koje kodiraju različite izoforme, ali njihova priroda pune dužine nije određena.

## Uloga u popravljanju neusklađenosti DNK
MLH1 protein je jedna komponenta sistema od sedam proteina DNK neusklađenosti koji djeluju koordinirano u uzastopnim koracima kako bi započeli popravak neusklađenosti DNK kod ljudi.  Defekti u popravci neusklađenosti, koji se nalaze u oko 13% kolorektumskih karcinoma, mnogo su češći zbog nedostatka MLH1 nego nedostataka drugih proteina za popravku neusklađenosti DNK.  Sedam proteina za popravku neusklađenosti DNK kod ljudi su: MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 i PMS2.

Nepodudaranja DNK nastaju kada je jedna baza nepravilno uparena s drugom bazom ili kada postoji kratko dodavanje ili delecija u jednom lancu DNK koji se ne podudara u drugom lancu. Nepodudarnosti se obično javljaju kao posljadica grešaka u replikaciji DNK ili tokom genetičke rekombinacije. Prepoznavanje tih neusklađenosti i njihovo popravljanje je važno za ćelije jer neuspjeh u tome rezultira nestabilnošću mikrosatelita i povećanom spontanom stopom mutacija (mutirani fenotip). Među 20 procijenjenih karcinoma, mikrosatelitski nestabilnih karcinom debelog crijeva (nedostatak popravke neusklađenosti) je imao drugu najveću učestalost mutacija (poslije melanoma).

Heterodimer između MSH2 i MSH6 prvo prepoznaje neusklađenost, iako heterodimer između MSH2 i MSH3 također može pokrenuti proces. Formiranje MSH2-MSH6 heterodimera uključuje drugi heterodimer MLH1 i PMS2, iako onaj između MLH1 i PMS3 ili MLH3 može zamijeniti PMS2. Ovaj proteinski kompleks formiran između dva seta heterodimera omogućava pokretanje popravke defekta neusklađenosti.

## Nedovoljna ekspresija kod raka 
### Epigenetička represija 
Samo manjina sporadičnih karcinoma sa nedostatkom popravke DNK ima mutaciju gena za popravak DNK. Međutim, većina sporadičnih karcinoma s nedostatkom popravke DNK ima jednu ili više epigenetičkih promjena koje smanjuju ili utišavaju ekspresiju gena za popravak DNK.  U gornjoj tabeli, većina nedostataka MLH1 nastala je zbog metilacija promotorske regije  gena *MLH1*. Drugi epigenetički mehanizam koji smanjuje ekspresiju MLH1 je prekomjerna ekspresija miR-155.  MiR-155 cilja na MLH1 i MSH2, a inverzna korelacija između ekspresije miR-155 i ekspresije MLH1 ili MSH2 proteina pronađena je kod ljudskog kolorektumskog karcinoma.  MLH1 formira heterodimer sa MLH3, koji je neophodan da oociti napreduju tokom mejotske metafaze II.  Ženke i mužjaci *MLH1*(–/ –) mutantnih miševa su neplodni, a neplodnost je povezana sa smanjenim nivoom hijazmi. Tokom spermatogeneze kod *MLH1* (–/–)  mutantnih hromosoma miševa često se hromosomi prerano odvajaju i često dolazi do zaustavljanja prve mejozne diobe.

Protein MLH1 nalazi se na mjestima ukrštanja u mejotskim hromosomima.  MLH1-MLH3 se specifično veže za Hollidayeve spojeve i može djelovati kao dio većeg kompleksa za njihovu obradu tokom mejoze.

## Klinički značaj 
MLH1 također se može povezati s Turcotovim sindromom.

## Interakcije 
Pokazalo se da je MLH1 u interakciji sa:

* Proteinom Bloomovog sindroma 
* Egzonukleazom 1, 
* MBD4,
* MSH4, 
* Myc, 

## Također pogledajte
* Popravak DNK

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* FAQs on HNPCC  from the National Institute of Health
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 3
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Onkogeni