Progerija

**Progerija** je specifičan tip progeroidnih sindroma, također poznata kao **Hutchinson-Gilfordov sindrom**. Progeroidni sindromi su grupa bolesti zbog kojih žrtve stare brže nego inače, što dovodi do toga da izgledaju starije nego što jesu. Pacijenti rođeni s progerijom obično žive od sredine tinejdžerske dobi do ranih dvadesetih godina.

Teške kardiovaskularne komplikacije razvijaju se obično do puberteta, što rezultira smrću.

## Znakovi i simptomi
Djeca sa progerijom obično razviju prve simptome tokom prvih nekoliko mjeseci života. Najraniji simptomi mogu uključivati neuspjeh u razvoju i lokalizirano stanje kože nalik sklerodermiji. Kako dijete raste nakon djetinjstva, dodatni uvjeti postaju očigledni, obično oko 18-24 mjeseca. Ograničen rast, cjelotjelesna alopecija (gubitak kose) i karakterističan izgled (malo lice s plitkom, udubljenom vilicom i uklještenim nosem) su sve karakteristike progerije. Znakovi i simptomi ove progresivne bolesti imaju tendenciju da postanu izraženiji kako dijete stari. Kasnije, stanje uzrokuje naboranu kožu, zatajenje bubrega, gubitak vida i aterosklerozu i druge kardiovaskularne probleme. Preovladava sklerodermija, otvrdnuće i zatezanje kože na trupu i ekstremitetima. Ljudi kojima je dijagnosticiran ovaj poremećaj obično imaju mala, krhka tijela, poput onih starijih odraslih osoba. Glava je obično velika uz tijelo, sa uskim, naboranim licem i kljunastim nosom. Uočljive su istaknute vene na koži glave (koje su očiglednije zbog alopecije), kao i istaknute oči. Mišićno-koštana degeneracija uzrokuje gubitak tjelesne masti i mišića, ukočenost zglobova, iščašenja kuka i druge simptome koji općenito izostaju u nestarijoj populaciji. Pojedinci obično zadržavaju tipičan mentalni i motorni razvoj.

## Uzrok
Hutchinson-Gilfordov sindrom (HGPS) je izuzetno rijedak autosomno dominantan genetički poremećaj u kojem se simptomi koji liče na aspekte starenja manifestiraju u vrlo ranoj dobi. Njegova pojava je obično posljedica sporadične mutacije zametne linije; iako je HGPS genetički dominantan, oboljeli gotovo nikada ne žive dovoljno dugo da imaju djecu, što ih sprječava da prenesu poremećaj na novu generaciju.
ima ispitanika sa HGPS. Elektronskomikroskopska transmisijska slika sa malim uvećanjem jedra prolaza 10 PT001 sa nekoliko hernijacija (a). Dvije slike većeg povećanja istog jedra na mjestima vezikula (b i c) pokazuju blisku apoziciju hromatina na jedarni omotač. U a, b i c, jedro je lijevo. Skalirane trake odgovaraju 2 μm na panelu a i 500 nm u panelima b i c.]]
HPGS je uzrokovan mutacijama koje slabe strukturu ćelijskog jedra, što otežava normalnu ćelijsku diobu. Histonska oznaka H4K20me3 uključena je i uzrokovana *de novo* mutacijama koje se javljaju u genu koji kodira lamin A. Lamin A je napravljen, ali nije pravilno prerađen. Ova loša prerada stvara abnormalnu jedarnu morfologiju i neorganiziran heterohromatin. Pacijenti također nemaju odgovarajuću popravku DNK, a imaju i povećanu genomsku nestabilnost.

U normalnim uslovima, gen *LMNA* kodira strukturni protein zvani prelamin A, koji prolazi kroz niz koraka prerade prije nego što postigne svoj konačni oblik, zvani lamin A. Prelamin A sadrži  sekvencu *CAAX*,  gdje je C cistein, A alifatska aminokiselina, a X bilo koja aminokiselina. Ovaj motiv na karboksilterminalu proteina pokreće tri uzastopne enzimske modifikacije. Prvo, protein farneziltransferaza katalizira dodavanje farnezilnog dijela cisteinu. Drugo, endoproteaza koja prepoznaje farnezilirani protein katalizira cijepanje peptidne veze između cisteina i -aaX. U trećem koraku, izoprenilcistein karboksil-metiltransferaza katalizira metilaciju karboksilterminalnog farnezil cisteina. Farnezilirani i metilirani protein se transportuje kroz jedarne pore do unutrašnjost jedra. U jedru, protein se cijepa pomoću proteaze zvane cink-metalopeptidaza STE24 (ZMPSTE24), koja uklanja posljednjih 15 aminokiselina, što uključuje farnezilirani cistein. Nakon cijepanja proteasoma, prelamin A naziva se lamin A. U većini sisarskih ćelija, lamin A, zajedno sa laminom B1, laminom B2 i laminom C, čini jedarnu laminu, koja obezbeđuje oblik i stabilnost unutrašnjem jedarnom omotaču.

Prije kasnog 20. stoljeća, istraživanja o progeriji dala su vrlo malo informacija o sindromu. Godine 2003. otkriveno je da je uzrok progerije tačkasta mutacija na poziciji 1.824 gena "LMNA", koji citozin zamjenjuje timinom. Ova mutacija stvara 5' skriveno mjesto prerade unutar egzona 11, što rezultira kraćim transkriptom iRNK od normalnog. Kada se ova kraća iRNK translatira u protein, proizvodi abnormalnu varijantu proteina prelamin A, koji se naziva progerin. Progerinova farnezilna grupa ne može se ukloniti jer mjesto cijepanja ZMPSTE24 nedostaje progerinu, tako da je abnormalni protein trajno vezan za jedarni rub. Jedan rezultat je da jedarna lamina ne pruža jedarnom omotaču dovoljnu strukturnu potporu, što uzrokuje da poprimi abnormalan oblik. Pošto je podrška koju jedarna lamina normalno pruža neophodna za organizovanje hromatina tokom mitoze, slabljenje jedarne lamine ograničava sposobnost ćelije da se dijeli. Međutim, malo je vjerovatno da će defektna ćelijska dioba  biti glavni nedostatak koji vodi do progerije, posebno zato što se djeca normalno razvijaju bez ikakvih znakova bolesti do otprilike jedne godine. Farnezilovane varijante prelamina A također dovode do defektne popravke DNK, što može imati ulogu u razvoju progerije. Ekspresija progerina također dovodi do kvarova u uspostavljanju polarnosti ćelija fibroblasta, što se također vidi u fiziološkom starenju.

Do danas, poznato je preko 1.400 jednonukleotidnih polimorfizama (SNP) u genu *LMNA*. Manifestiraju se kao promjene u iRNK, splajsingu ili aminokiselinskoj sekvenci (npr. Arg471Cys, Arg482Gln, Arg527Leu, Arg527Cys, i Ala529Val).

Progerin također može imati ulogu u normalnom ljudskom starenju, jer se njegova proizvodnja aktivira u tipskiim senescentnim ćelijama.

Za razliku od drugih "bolesti ubrzanog starenja" (kao što su Wernerov sindrom, Cockayneov sindrom ili *xeroderma pigmentosum*), progerija ne može biti direktno uzrokovana defektnom popravka DNK. Svaka od ovih bolesti uzrokuje promjene u nekoliko specifičnih aspekata starenja, ali nikada u svakom aspektu odjednom, pa se često nazivaju "segmentna progerija".

U 2003. Izvještaj u časopisu *Nature*  naveo je da progerija može biti mutacija *de novo* za dominantnu osobinu. Razvija se tokom diobe ćelije kod novozačetog zigota ili u gametima jednog od roditelja. Uzrokuju ga mutacije u LMNA (lamin A protein) gen na hromosomu 1; mutirani oblik lamina A obično je poznat kao progerin. Jedan od autora/ica, Leslie Gordon, bila je ljekar i nije znala ništa o progeriji sve dok njenom vlastitom sinu, Samu, nije dijagnosticirana u dobi od  22 mjeseca. Gordon i njen suprug, pedijatar Scott Berns, osnovali su Progeria Research Foundation.

## Dijagnoza
Kod pogođenih, favljaju se promjene na koži, abnormalni rast i gubitak kose. Ovi simptomi se obično počinju pojavljivati do jedne godine života. Dijagnozu progerije za mutacije LMNA može potvrditi genetičko testiranje. Prije pojave genetičkog testa, pogrešna dijagnoza je bila uobičajena.

## Liječenje
U novembru 2020. godine, američka Uprava za hranu i lijekoveodobrila je lonafarnib, koji pomaže u sprječavanju nagomilavanja defektnog progerina i sličnih proteina. Kliničko ispitivanje iz 2018. godine ukazuje na značajno niže stope mortaliteta - liječenje samo lonafarnibom u poređenju bez liječenja (3,7% naspram 33,3%) – u srednjem vremenskom periodu praćenja nakon ispitivanja od 2,2 godine. Lijek, koji ima status lijeka siročadi i vaučer za prioritetnu provjeru dječjih bolesti, uzima se dva puta dnevno u obliku kapsula i može koštati 650.000 dolara godišnje, što ga čini nedostatnim za ogromnu većinu porodica. Nejasno je kako će to biti pokriveno zdravstvenim osiguranjem u Sjedinjenim Državama. Uobičajene nuspojave lijeka uključuju "mučninu, povraćanje, proljev, infekcije, smanjen apetit i umor".

Druge opcije liječenja fokusirale su se na smanjenje komplikacija (kao što je kardiovaskularna bolest) sa operacijom koronarne arterijske premosnice („bajpasa“) i malim dozama aspirina.

Pokušano je liječenje hormonom rasta. Upotreba Morpholinoa je također pokušana na miševima i ćelijskim kulturama, kako bi se smanjila proizvodnja progerina. Korišteni su antisens morfolino oligonukleotidi koji su specifično usmjereni protiv mutirane prerade egzon 11 – egzon 12 u mutiranim pre-iRNK.

## Prognoza
Kako ne postoji poznat lijek, mali je broj ljudi s progerijom stariji od 13 godina. Najmanje 90 posto pacijenata umire od komplikacija ateroskleroze, poput srčanog ili moždanog udara.

## Epidemiologija
Studija iz Nizozemske  pokazala je incidenciju od 1/20 miliona porođaja. Prema Progeria Research Foundation, do septembra 2020. u svijetu je poznato 179 slučajeva u 53 zemlje; 18 slučajeva je identificirano u Sjedinjenim Državama. Stotine slučajeva prijavljeno je u ihstoriji medicine od 1886. Međutim, Progeria Research Foundation vjeruje da može postojati čak 150 nedijagnosticiranih slučajeva širom svijeta.

Postojala su samo dva slučaja u kojima je bilo poznato da zdrava osoba nosi mutaciju LMNA, koja uzrokuje progeriju. Jedna porodica iz Indije imala je petero djece sa progerijom.

### Etimologija
Reč „progerija“ dolazi od astarogrčkih reči πρό – *pro* = pre ili prerano +  γῆρας – *gēras* = starost.

## Reference
Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Genodermatoze
Kategorija:Progeroidni sindromi
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Biološko starenje