Koštanomorfogenetski protein 4

**Koštanomorfogenetski protein 4** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **BMP4**   sa hromosoma 14, sekvenca 14q22-q23.

## Otkriće 
Koštanomorfogenetski proteini su prvobitno identifikovani sposobnošću demineralizovanog ekstrakta kostiju da indukuje endohrskavičnu osteogenezu *in vivo* na vanskeletnom mjestu.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  aminokiselina, a molekulska težina  Da. Monomeri se drže disulfidnim mostovima i tri para cisteinskih aminokiselina. Ova konformacija naziva se "cistinski čvor". BMP4 može formirati homodimere ili heterodimere sa sličnim BMPS. Jedan primjer za to je BMP7. Ova sposobnost stvaranja homodimera ili heterodimera daje mogućnost veće osteoinduktivne aktivnosti nego samog BMP4. Još se ne zna mnogo o tome kako BMPS stupa u interakciju sa vanćelijskim matriksom. Isto tako, malo se zna o putevima koji zatim razgrađuju BMP4. 

## Funkcija 
BMP4 je član porodice koštanomorfogenetskih proteina koja je dio natporodice transformirajućih faktora rasta-beta. Natporodica uključuje velike porodice faktora rasta i diferencijacije. BMP4 je evolucijski visoko konzerviran. Nalazi u ranom embrionskom razvoju u ventralnoj marginalnoj zoni i u očima, srčanoj krvi i ušnoj vezikuli.

BMP4 također ograničava stepen do kojeg dolazi do nervne diferencijacije u embrionima ksenopusa izazivanjem epiderme. Mogu pomoći u indukciji bočnih karakteristika u somitima. Somiti su potrebni za razvoj struktura kao što su mišići  udova. BMP4 pomaže u oblikovanju glave u razvoju iako izaziva apoptoze ćelija nerevnog grebena ćelije; ovo se dešava u zadnjem mozgu.

Kod odraslih, BMP4 je važan za neurogenezu (tj. stvaranje novih neurona) koja se javlja tokom života u dvije neurogene niše mozga, dentatni girus hipokampusa i subventrikulskoj zoni (SVZ) uz bočne komore. U ovim nišama, novi neuroni se kontinuirano stvaraju iz matičnih ćelija. U stvari, pokazalo se da u dentatnom girusu BMP4 održava nervne matične ćelije u mirovanju, čime se sprečava iscrpljivanje pula matičnih ćelija. U SVZ, BMP posredovana signalizacija putem Smad4 je potrebna za pokretanje neurogeneze iz odraslih nervnih matičnih ćelija i potiskivanje alternativne sudbine oligodendrogliogeneze. Štaviše, pokazalo se da u SVZ BMP4 ima diferencijativni učinak, jer sprečava defekt terminalne diferencijacije u SVZ neurosferama gdje je deletira gen Tis21/BTG2 –x potreban za terminalnu diferencijaciju. Tis21 is a positive regulator of  BMP4 expression in the SVZ.  Na formiranje prstiju utiče BMP4, zajedno sa drugim BMP signalima. Interdigitalni mezenhim pokazuje BMP4, koji sprečava apoptozu regije.  Formiranje zuba se oslanja na ekspresiju BMP4, koja indukuje Msx 1 i 2. Ovi faktori transkripcije pretvaraju formirani zub da postane i sjekutić.

BMP4 također ima važnu ulogu u masnom tkivu: neophodan je za adipogenezu bijelog masnog tkiva i promovira diferencijaciju adipocita. Osim toga, važan je i za smeđu mast, gdje indukuje UCP1, povezan sa termogenezom bez drhtanja.

BMP4 antagonizira tkivo organizatora i eksprimira se u ranom razvoju u tkivu ektoderma i mezoderma. Nakon gastrulacije, transkripcija BMP4 je ograničena na ventrolateralnu marginalnu zonu, zbog inhibicije sa dorzalne strane embriona u razvoju. BMP4 pomaže u ventralizaciji mezoderma, koji vodi formiranje dorzalno-ventralne ose. U rodu *Xenopus*, za BMP4 otkriveno je da pomaže u formiranju krvi i krvnih ostrva.

BMP4, prvobitno eksprimiran u epidermi, tokom formiranja nervne cijevi, nalazi se u krovnoj ploči. Gradijent BMP signalizacije nalazi se u suprotnosti sa gradijentom zvučnog ježa. Ova ekspresija BMP4 oblikuje dorzalne neurone.

BMP4, zajedno sa FGF2, promoviše diferencijaciju matičnih ćelija u mezodermne linije. Nakon diferencijacije, ćelije tretirane BMP4 i FGF2 općenito proizvode veće količine osteogene i hondorgene diferencijacije nego netretirane matične ćelije. Također, u kombinaciji sa FGF2 može proizvesti progenitorne ćelije štitne žlijezde iz pluripotentnih matičnih ćelija kod miševa i ljudi.

Pokazalo se da BMP4 indukuje ekspresiju gena porodice Msx, za koju se vjeruje da je dio formiranja hrskavice iz somitskog mezoderma.

BMP4, parakrini faktor rasta, pronađen je kod pacovskih jajnika. BMP4, zajedno sa BMP7, reguliše rani razvoj folikula jajnika i prelazak iz primordijalnog u primarni folikul. Osim toga, pokazalo se da inhibicija BMP4 antitijelima smanjuje ukupnu veličinu jajnika. Ovi rezultati pokazuju da BMP4 može pomoći u preživljavanju i prevenciji apoptoze kod oocita.

### Inhibicija 
Inhibicija BMP4 signala (putem hordina, nogina ili folistatina) uzrokuje da se ektoderm diferencira u nervnu ploču. Ako ove ćelije takođe primaju signale od FGF, one će se diferencirati u kičmenu moždinu; u nedostatku FGF ćelije postaju moždano tkivo.

Dok prekomjerna ekspresija  BMP4 može dovesti do ventralizacije, inhibicija s dominantnim negativnim uticajem može rezultirati potpunom dorzalizacijom embrija ili formiranjem dvije osovine.

Važno je napomenuti da su miševi kod kojih je BMP4 inaktiviran obično uginuli tokom gastrulacija. Smatra se da bi inaktivacija ljudskog BMP4 vjerovatno imala isti efekat. Međutim, mutacije koje su suptilne kod ljudi mogu imati i suptilne fenotipske efekte.

## Izoforme 
Opisana je alternativna preradaalternativno  u 5' neprevedenom regionu ovog gena i opisane su tri varijante transkripta, od kojih sve kodiraju identičan protein.

## Molekulski mehanizmi 
BMP4, kao član porodice transformirajućih faktora rasta-β (TGF-β), vezuje se za dva različita tipa receptora serin-treonin kinaze, poznatih kao BMPR1 i BMPR2.

### Signalni put Smad 
Za transdukciju signala, receptori porodice TGF-β najčešće koriste Smadov signalni put.  Aktivacija MAPKKK je putem interakcije uglavnom GTPaza ili druge grupe proteinskih kinaza. TGF-β receptori induciraju MAPK signalne puteve ERK, JNK i p38. Aktivacija ERK i JNK puteva djeluje na fosforilaciju Smada i stoga reguliše njegovu aktivaciju. Pored toga, MAPK putevi mogu biti u mogućnosti da direktno utiču na transkripcijske faktore u interakciji sa Smadom, preko JNK ili p38 supstrata koji indukuje konvergenciju dva signalna puta. Zapaženo je da se ova konvergencija uglavnom sastoji od kooperativnog ponašanja; međutim, postoje dokazi koji ukazuju na to da se oni ponekad mogu međusobno suprotstaviti. Nadalje, ravnoteža koja postoji između direktne aktivacije ovih signalnih puteva ima značajan utjecaj na TGF-β inducirane ćelijske odgovore. Postoje jaki dokazi iz studija sekvenciranja gena kandidata uključenih u rascjep da mutacije u genu koštanomorfogenetskog proteina 4 (BMP4) mogu biti povezane u patogenezi rascjepa usne i/ili nepca.

### Razvoj očiju
Oči su neophodne organizmima, posebno kopnenim kičmenjacima, da posmatraju plijen i prepreke; ovo je ključno za njihov opstanak. Formiranje očiju počinje kao očne vezikule i sočiva izvedena iz neuroektoderma. Poznato je da koštanomorfogenetski proteini stimulišu formiranje očnih sočiva.

Tokom ranog razvoja očiju, formiranje očnih vezikula je bitno kod miševa i BMP4 je snažno izražen u očnoj vezikuli i slabo u okolnom mezenhimu i površinskom ektodermu. Ovaj koncentracijski gradijent BMP4 u očnoj vezikuli je kritičan za indukciju sočiva. Dr. Furuta i dr. Hogan otkrili su da ako se laserski inducira mutacija na embrionima miševa nastaje BMP4 homozigotna nulta mutacija, zbog koje ovaj embrion neće razviti sočivo. Također su uradili *in situ* hibridizacija gena BMP4, pokazujući zelenu boju i Sox2 gen u crvenoj za koji su mislili da je također uključen u formiranje sočiva. Nakon što su izvršili ove dvije *in situ* hibridizacije u embrionima miševa, otkrili su da se i zelena i crvena boja nalaze u optičkoj vezikuli mišjih embriona. Ovo je pokazalo da su BMP4 i Sox2 eksprimirani na pravom mjestu u pravo vrijeme očnih vezikula i dokazuju da imaju neke bitne funkcije za indukciju sočiva. Nadalje, izvršili su naknadni eksperiment ubrizgavanjem BMP4 u BMP4 homozigotni mutantni embrioni i spasili formiranje sočiva. Ovo ukazuje da je BMP4 definitivno potreban za formiranje sočiva. Međutim, također su otkrili da se neki od mutiranih miševa ne mogu spasiti. Kasnije su otkrili da tim mutantima nedostaje Msx 2 koji se aktivira BMP4. Mehanizam koji su predvidjeli bio je da će BMP4 aktivirati Msx 2 u očnoj vezikuli i da su zajednička kombinacija koncentracije BMP4 i Msx2 i aktivni Sox2 i Sox2 neophodni za diferencijaciju sočiva.

Injection of Noggin into lens fiber cells in mice significantly reduces the BMP4 proteins in the cells.  This indicates that Noggin is sufficient to inhibit the production of BMP4. Moreover, another inhibitor protein, Alk6 was found that blocked the BMP4 from activating the Msx2 which stopped lens differentiation .  However, there are still a lot of unknown about the mechanism of inhibition on BMP4 and downstream regulation of Sox2. In the future, researchers are aiming to find out a more complete pathway of whole eye development and hoping one day, they can find a way to cure some genetic caused eye diseases.

### Gubitak kose 
Gubitak kose/dlake, poznat kao alopecija uzrokovan je promjenom morfologije folikula dlake i njenim ciklusom  na abnormalan način. Ciklusi folikula dlake su ciklusi rasta, ili anagen, regresije ili katagen, i mirovanja ili telogen. Kod sisara, recipročne epitelne i mezenhimske interakcije kontrolišu razvoj dlake. Geni kao što su BMP4 i BMP2 su oba aktivni unutar dlakinih  prekursora. Konkretno, BMP4 nalazi se u dermnoj papili. BMP4 je dio signalne mreže koja kontrolira razvoj kose. Potreban je za indukciju biohemijskih puteva i signalizaciju za regulaciju diferencijacije osovine dlake u anagenom dlakinom folikulu. Ovo se postiže kontrolom ekspresije transkripcijskih faktora koji regulišu diferencijaciju dlaka. Međutim, još uvijek je nejasno gdje BMP djeluju unutar genetičke mreže. Signalizacija bmp4 može potencijalno kontrolirati ekspresiju terminalnih diferencijacijskih molekula kao što su keratini. Pokazalo se da i drugi regulatori kontrolišu razvoj dlakinog folikula. HOXC13 i FOXN1 smatraju se važnim regulatorima jer eksperimenti s gubitkom funkcije pokazuju narušenu diferencijaciju osovine dlake koja ne ometa formiranje folikula dlake.

Kada se BMP4 eksprimira ektopijski, kod transgenih miševa inhibira se vanjska ovojnica korijena dlakinog  folikula (ORS) i proliferacija ćelijskog matriksa. BMP4 takođe aktivira ekspresije gena za dlakin keratin, napominjući da je BMP4 važan u diferencijaciji vlasi. Nogin, poznati inhibitor BMP4, nalazi se u ćelijama dlakinog matriksa. Drugi važni faktori koje treba uzeti u obzir u razvoju dlake su ekspresija Shh (sonični jež), BMP7, BMP2, WNT i β-katenin jer su oni potrebni u ranoj fazi morfogeneze.

Ostali geni koji mogu inhibirati BMP4 ili stupiti u interakciju s BMP4 su nogin, folistatin i gremlin, koji su svi eksprimirani u folikulima dlake u razvoju. Kod miševa kod kojih nedostaje nogin, ima manje dlakinih folikula nego kod normalnog miša i razvoj folikula je inhibiran. U kokošijim embrionima pokazano je da ektopijsko eksprimirani nogin proizvodi uvećane folikule, a BMP4 signalizacija pokazuje potisnutu sudbinu plakoda u obližnjim ćelijama.

BMP4 je važna komponenta bioloških puteva koji su uključivali regulaciju diferencijacije osovine dlake unutar anagenog dlakinog folikula. Najjači nivoi ekspresiranog BMP4 nalaze se unutar medule, ćelija dlake, distalnog matriksa dlake i potencijalnih prekursora kutikula. Dva glavna načina koji BMP4 inhibiraju ekspresiju dlake su ograničavanje ekspresije faktora rasta u matriksu dlake i antagonizam između signalizacije rasta i diferencijacije.

Putevi koji regulišu formiranje folikula dlake i rast dlake ključni su u razvoju terapijskih metoda za stanja opadanja kose. Takva stanja uključuju razvoj novih folikula, promjenu oblika karakteristika postojećih folikula i promjenu rasta dlake u postojećim dlakinim folikulima. Nadalje, BMP4 i put kroz koji djeluje mogu pružiti terapeutske ciljeve za prevenciju gubitka kose.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
*BMPedia - the Bone Morphogenetic Protein Wiki
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 14
Kategorija:Koštanomorfogenetski proteini
Kategorija:Razvojni geni i proteini
Kategorija:TGFβ domen
Kategorija:Članci s videoklipovima
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika