Androgen

**Androgen** (grč.ἀνδρός - *andros*, od ἀνήρ - *andr-* = čovjek + γένος - *genos* = porijeklo, osnova riječi koja znači "muškarac") je bilo koji prirodni ili sintetski steroidni hormon koji regulira razvoj i održavanje muških obilježja u kičmenjaka s vezanjem za androgene receptore. To uključuje embrionski razvoj primarnih muških spolnih organa i razvoj muških sekundarnih spolnih karakteristika u pubertetu. Androgeni se sintetiziraju u testisima, jajnicima i nadbubrežnim žlijezdama.

Tokom puberteta pojačava se nihovu lučenje, i kod muškaraca i kod žena. Glavni androgen kod  mužjaka je testosteron. Dihidrotestosteron(DHT) androstenedion također imaju jednak značaj u razvoju mužjaka. Primarni je preteča prirodnih estrogena. DHEA se naziva i dehidroizoandrosteron ili dehidroandrosteron.
* Androstenedion (A4) je androgeni steroid koji proizvode testisi, kora nadbubrežne žlijezde i jajnici. Iako se androstenedioni metabolički pretvaraju u testosteron i druge androgene, također su matična struktura estrona. Upotrebu androstenediona kao atletskog ili dodataka za bodibilding zabranio je Međunarodni olimpijski komitet, kao i druge sportske organizacije.
* Androstenediol (A5) je steroidni metabolit za koji se smatra da djeluje kao glavni regulator sekrecije gonadotropina.
* Androsteron je hemijski nusprodukt stvoren tokom razgradnje androgena ili izveden iz progesterona, koji također ima manje maskulinizirajuće efekte, ali sa jednom sedminom intenziteta testosterona. Nalazi se u približno jednakim količinama u plazmi i urinu i muškaraca i žena.
* Dihidrotestosteron (DHT) je metabolit testosterona i od njega snažniji androgen, jer se jače veže za androgene receptore. Proizvodi se u koži i reproduktivnom tkivu.

Određen je razmatranjem svih metoda biološkog ispitivanja (oko1970):

### Ženski androgen jajnika i nadbubrežnih žlijezda 
Jajnici i nadbubrežna žlijezda proizvode mnogo niži nivo od testisa. U vezi s relativnim doprinosom jajnika i nadbubrežne žlijezde ženskom nivou androgena, u studiji sa šest žena u menstruaciji iznesena su sljedeća zapažanja:
* Doprinos nadbubrežne žlijezde perifernim T, DHT, A, DHEA i DHEA-S relativno je konstantan tokom menstruacijskog ciklusa.
* Doprinos jajnika perifernim T, A i DHEA-S doseže maksimalne razine sredinom ciklusa, dok na doprinos jajnika perifernim DHT i DHEA izgleda da menstruacijski ciklus ne utiče.
* Jajnik i kora nadbubrežne žlijezde podjednako doprinose perifernim T, DHT i A, uz iznimku da je u jajnicima doprinos periferne A u srednjem dijelu ciklusa dvostruko veći od nadbubrežne.
* Periferni DHEA i DHEA-S proizvode se uglavnom u kori nadbubrežne žlijezde, koja osigurava 80% DHEA i preko 90% DHEA-S.

## Biološka funkcija 
### Muški prenatalni razvoj 
#### Formiranje testisa 
Tokom razvoja sisara, spolne žlijezde u početku mogu postati jajnici ili testisi.
U ljudi, počev od otprilike 4. sedmice, gonadni rudimenti su prisutni u srednjem mezodermu, uz bubrege u razvoju. Otprilike 6. sedmice, unutar testisa razvija se epitelna spolna vrpca koja formira i ugrađuje zametne ćelije, dok migriraju u spolne žlijezde. U muškaraca, određeni geni Y hromosoma, posebno SRY, kontroliraju razvoj muškog fenotipa, uključujući pretvaranje rane bipotencijalne gonade u testise. Kod muškaraca, spolne vrpce u potpunosti invadiraju gonade u razvoju.

#### Proizvodnja androgena 
Epitelne ćelije dobivene iz mezoderma u spolnim vrpcama u razvoju testisa postaju Sertolijeve ćelije, koje će funkcionirati kao podrška stvaranju spermatozoida. Do 8. sedmice ljudskog fetusnog razvoja, između tubula se pojavljuje manja nakupina neepitelnih ćelija. To su Leydigove ćelije. Ubrzo nakon što se diferenciraju, Leydigove ćelije počinju da proizvode androgene.

#### Androgeni efekti 
Androgeni funkcioniraju kao parakrini hormon, potreban Sertolijevim ćelijama da podrže proizvodnju sperme. Oni su takođe potrebni za maskulinizaciju muškog fetusa u razvoju (uključujući stvaranje penisa i skrotuma). Pod uticajem androgena, ostaci mezonefrosa, Wolffovih kanala, razvijaju se u epidermu, *vas deferens* i sjemenske vezikule. Ovu akciju androgena podržava hormon iz Sertolijevih ćelija, Müllerovski inhibitorni hormon (MIH), koji sprečava razvoj embrionalnih Müllerovih kanala u jajovode i druga tkiva ženskog reproduktivnog trakta u muškim embrionima. MIH i androgeni sarađuju, kako bi omogućili kretanje testisa u skrotum.

#### Rana regulacija 
Prije proizvodnje hormona hipofize – luteinizirajućeg hormona (LH) u embrionu, počev od otprilike 11-12. sedmice, ljudski horionski gonadotropin (hCG) promovira diferencijaciju Leydigovih ćelija i njihovu proizvodnju androgena u 8. sedmici. Djelovanje androgena u ciljnim tkivima često uključuje konverziju testosterona u 5α-dihidrotestosteron (DHT).

### Pubertetski razvoj muškarca 
U vrijeme puberteta, kod muškaraca, nivo androgena dramatično raste, a androgeni posreduju u razvoju muških sekundarnih seksualnih karakteristika, kao i aktivaciji spermatogeneze i plodnosti i javljaju se  muške promjene u ponašanju kao što su  ginefilija i povećani spolni nagon. Muške sekundarne seksualne karakteristike uključuju androgenu dlaku, produbljivanje glasa, pojavu Adamove jabuke, širenje ramena, povećanu mišićnu masu i rast penisa.

### Spermatogeneza 
Tokom puberteta povećavaju se proizvodnja androgena, LH i folikulostimulirajućeg hormona (FSH), spolne vrpce se izdubljuju, formirajući seminiferne tubule, a spolne ćelije počinju da se diferenciraju u spermu. Tokom odrasle dobi, androgeni i FSH zajedno djeluju na Sertolijeve ćelije u testisima kako bi podržali proizvodnju sperme. Egzogeni suplementi androgena mogu se koristiti kao muška kontracepcija. Povišeni nivoi androgena izazvani upotrebom dodataka androgena mogu inhibirati proizvodnju LH i blokirati proizvodnju endogenih androgena od strane Leydigovih ćelija. Bez lokalno visokog nivoa androgena u testisima, uslijed proizvodnje androgena Leydigovih ćelija, sjemenske cjevčice mogu se degenerirati, što rezultira neplodnošću. Iz tog razloga se na skrotum stavljaju mnogi transdermalni flasteri sa androgenom.

### Naslage masti 
Mužjaci obično imaju manje tjelesne masti nego žene. Najnoviji rezultati pokazuju da androgeni inhibiraju sposobnost nekih masnih ćelija da skladište lipide, blokirajući put transdukcije signala koji obično podržava funkciju adipocita. Androgeni, ali ne i estrogeni, takođe povećavaju beta adrenergični receptor, dok istovremeno smanjuju alfa-adrenergične receptore – što rezultira povećanim nivoom epinefrina / norepinefrina zbog nedostatka negativnih povratnih reakcija alfa-2 receptora i smanjenog nakupljanja masti zbog kompleksa epinefrina/noradrenalin, koji djeluje na beta-receptore koji induciraju lipolizu.

### Mišićna masa 
Mužjaci obično imaju više mase skeletnih mišića nego žene. Androgeni pospješuju povećanje ćelija skeletnih mišića i vjerovatno djeluju koordinirano, kako bi djelovali uiićući na nekoliko tipova ćelija u tkivu  skeletnih mišića. Jedan tip ćelija prenosi hormonske signale u generirajući mišić, stvaranjem mioblasta. Viši nivoi androgena dovode do povećane ekspresije androgenih receptora. Fuzija mioblasta stvara miotubule, u procesu povezanom s nivoom androgenih receptora.

### Mozak 
Razine androgena u cirkulaciji mogu uticati na ljudsko ponašanje jer su neki neuroni osjetljivi na steroidne hormone. Razine androgena utiču na regulaciju ljudske agresije i libida. Doista, androgeni su sposobni promijeniti strukturu mozga kod nekoliko vrsta, uključujući miševe, pacove i primate, proizvodeći spolne razlike.

Brojni izvještaji pokazuju da su sami androgeni sposobni promijeniti strukturu mozga, ali je teško utvrditi koje promjene u neuroanatomiji potiču od androgena ili estrogena, zbog njihovog potencijala za konverziju.

Dokazi iz studija neurogeneze (formiranje novih neurona) na mužjacima pacova pokazali su da je hipokampus korisna moždana regija koju treba ispitati pri određivanju efekata androgena na ponašanje. Da bi se ispitala neurogeneza, muški pacovi divljeg tipa upoređivani su sa mužjacima koji su imali testisnu feminizacijsku mutaciju (TMF), genetički poremećaj, što je rezultiralo potpunom ili djelomičnom neosjetljivošću na androgene i nedostatkom vanjskih mužjačkih genitalija.

Neuronske injekcije bromodeoksiuridina (BrdU) primenjene su na mužjake obje grupe radi testiranja na neurogenezu. Analiza je pokazala da testosteron i dihidrotestosteron regulišu hipokampusane neurogeneze (AHN) odraslih.  Hipokampusna neurogeneza odraslih, regulirana je putem endogenih receptora kod muških pacova divljeg tipa, ali ne i kod muških pacova TMF. Za dalje ispitivanje uloge aktiviranih androgenih receptora na AHN, davani su normalnim muškim pacovima:  flutamid, antiandrogen, lijek koji se takmiči sa testosteronom i dihidrotestosteronom za androgene receptore i dihidrotestosteron. Dihidrotestosteron povećao je broj BrdU ćelija, dok ih je flutamid inhibirao.

Štaviše, estrogeni nisu imali efekta. Ovo istraživanje pokazuje kako androgeni mogu povećati AHN.

Također su ispitali kako blago vežbanje koristi sintezi androgena, što zauzvrat uzrokuje aktivaciju AHN receptora N-metil-D-aspartat (NMDA).

NMDA inducira tok kalcija koji omogućava sinapsnu plastičnost koja je presudna za AHN.

Ubrizgavali su BrdU i orhidektomiziranim (ORX) (kastriranim) i lažno kastriranim mužjacima pacova, kako bi utvrdili da li je povećan broj novih ćelija. Otkrili su da se AHN povećava kod mužjaka pacova blagim vježbanjem, pojačavanjem sinteze dihidrotestosterona u hipokampusu.

Ponovo je zabeleženo da AHN nije porastao aktivacijom estrogenskih receptora.

Regulacija androgena smanjuje vjerovatnoću depresiju kod muškaraca. U preadolescentnih muških pacova, novorođeni pacovi, tretirani flutamidom, razvili su više simptomi sličnih depresiji u poređenju sa kontrolnim pacovima.

Ponovno je BrdU ubrizgan u obje grupe pacova kako bi se vidjelo da li se ćelije množe u živom tkivu. Ovi rezultati pokazuju kako organizacija androgena pozitivno utječe na predadolescente hipokampusnom neuroigenezom koja može biti povezana sa blažim ispoljavanjem simptoma sličnih depresiji.

Socijalna izolacija ima prepreku kod AHN, dok normalna regulacija androgena povećava AHN. Studija koja je koristila mužjake pacova pokazala je da testosteron može blokirati socijalnu izolaciju, što rezultira da hipokampusna neurogeneza dostigne homeostazu – regulaciju koja održava unutrašnje uslove stabilnim . Analiza BrdU Brdu, pokazala je da višak testosterona nije povećao ovaj blokirajući efekat protiv socijalne izolacije; tj. prirodni nivoi androgena u cirkulaciji poništavaju negativne efekte socijalne izolacije na.

### Ženski specifični efekti 
Androgeni imaju potencijalnu ulogu u opuštanju miometrija, putem negenomskih, androgenih receptora – nezavisnih puteva, sprečavajući preuranjene kontrakcije maternice u trudnoći.

### Neosjetljivost na androgene 
Smanjena sposobnost fetusnog XY–kariotipa da reaguje na androgene može rezultirati jednim od nekoliko stanja, uključujući neplodnost i nekoliko oblika interseks fenotipova.

### Razno 
Nivo žumanjčanog androgena u određenih ptica pozitivno je povezan sa socijalnom dominacijom kasnije u životu. Pogledajte američka liska.

## Biološka aktivnost  
Androgeni se vežu i aktiviraju androgeni receptor (AR) da posreduju u većini njihovih bioloških efekata.

### Relativna snaga 
Razmatranjem svih metoda biološkog ispitivanja, uvrđena je (oko 1970) potencija androgena, kako slijedi:

### Negenomske aktivnosti 
Utvrđeno je i da androgeni signaliziraju kroz membranske androgene receptore, koji se razlikuju od klasičnog jedarnog androgenih receptora.

## Biohemija
[thumb|450px|[Steroidogeneza: veza između nekoliko androgena, nalazi se dolje lijevo. Suprotno tome, estron i estradiol su estrogeni.]]

### Biosinteza 
Androgeni se biološki sintetiziraju iz holesterola i proizvode se prvenstveno u gonadama (testisima i jajnicima), a takođe i u nadbubrežnoj žlezdi. Testisi proizvode mnogo veću količinu od jajnika. Konverzija testosterona u moćniji DHT događa se u prostati, jetri, mozgu i koži.

### Metabolizam 
Androgeni se metaboliziraju uglavnom u jetri.

## Medicinska upotreba 
Nizak nivo testosterona (hipogonadizam) kod muškaraca može se liječiti primjenom testosterona. Rak prostate može se liječiti uklanjanjem glavnog izvora testosterona: uklanjanje testisa (orhiektomija)  ili agensima koji blokiraju pristup androgena njihovim receptorima: antiandrogeni.

## Također pogledajte
* Andrologija
* Endokrini sistem
* Estrogen
* Sindrom neosjetljivosti na androgen
* Testosteron
* Steroidi
* Hormon
* Anabolički steroid

## Reference
Kategorija:Hormoni
Androgeni i anabolički steroidi
Kategorija:Hepatotoksini
Kategorija:Hormoni hipotalamusno-hipofizno-gonadne osi
Kategorija:Spolni hormoni
Kategorija:Endokrinologija
Kategorija:Fiziologija životinja