AIRE

**Autoimunski regulator** (*AIRE*) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **AIRE** sa hromosoma 21. To je gen od 13kb na hromosomu 21, regija 21q22.3m sa  545 aminokiselina. AIRE je transkripcijski faktor ekspimiran u srži (meduli), unutrašnjem dijelu  timusa. To je dio mehanizma centralne tolerancije koji eliminira samoreagirajuće T-ćelije koje bi izazvale autoimunske bolesti. On izlaže T-ćelije normalnim, zdravim proteinima iz svih dijelova tijela, a T-ćelije koje reaguju na te proteine se uništavaju.

Svaka T-ćelija prepoznaje specifični antigen kada je prezhentirana u kompleksu sa molekulom glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) putem ćelija koje prezentiraju antigen. Ovo prepoznavanje se postiže T-ćelijskim receptorima eksprimiranim na površini ćelije. Receptori T-ćelija generiraju se nasumično izmešanim genskim segmentima, što rezultira veoma raznolikom skupinom T-ćelija – svaka sa jedinstvenom specifičnošću antigena. Nakon toga, T-ćelije sa receptorima koji prepoznaju sopstvene proteine moraju da se eliminišu dok su još u timusu. Djelovanjem AIRE-a, medulske epitelne ćelije timusa (mTEC) eksprimiraju glavne proteine iz drugih dijelova tijela (takozvani "tkivno ograničeni  antigeni" – TRA) i T-ćelije koje reaguju na te proteine eliminiraju se ćelijskom smrću (apoptoza). Tako *AIRE* pokreće negativnu selekciju samoprepoznajućih T-ćelija. Kada je AIRE neispravan, T-ćelije koje prepoznaju antigene koje normalno proizvodi tijelo mogu izaći iz timusa i ući u cirkulaciju. To može rezultirati raznim autoimunskim bolestima.

O genu su prvi put objavile dvije nezavisne istraživačke grupe Aaltonen et al. i Nagamine et al. 1997. koji su bili u stanju da izoluju i kloniraju gen iz ljudskog hromosoma 21, lokus q22.3. Njihov rad je uspio pokazati da su mutacije u genu AIRE odgovorne za patogenezu autoimunskog poliglandulskog sindroma tipa I. Više uvida u Aire protein kasnije su pružili Heino et al. 2000. godine. Pokazali su da se Aire protein uglavnom eksprimira u epitelnim ćelijama srži timusa, pomoću imunohistohemijeke analize.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 545 aminokiselina, a molekulska težina  57.727 Da. SAND domen se nalazi u sredini lanca aminokiselina (aminokiseline 180–280) i posreduje u vezivanju AIRE za fosfatne grupe DNK. Druga potencijalna uloga ovog domena je da sidri AIRE za heterologne proteine. Dva domena PHD prsta bogata cisteinom na C-terminalu AIRE su PHD1 (aa 299–340) i PHD2 (aa 434–475) koji su razdvojeni regijom aminokiselina bogatom prolinom. Ovi domeni prstiju služe za čitanje hromatinskih oznaka putem stepena metilacije na repu histona H3. Tačnije, PHD1 je u stanju da prepozna nemetilaciju na H3 repu kao epigenetičku oznaku.

Integralna karakteristika AIRE-a je njegova sposobnost da se homomerizuje u dimere i trimere što mu omogućava da se veže za specifične oligonukleotidne motive. Ovo svojstvo dolazi od homogeno obojene regije (HSR) koje se nalazi na N-terminalu. Zbog  strukture α-heliksnog snopa četiri spirale, HSR su osjetljivi na konformacijske promjene gena. Varijante transkripta i delecije koje uključuju ovaj domen uzrokuju nemogućnost aktiviranja transkripcije gena, sprečavanjem formiranja oligomera i mogu rezultirati APS-1.

## Funkcija 
U timusu, AIRE uzrokuje transkripciju širokog izbora gena specifičnih za organ koji stvaraju proteine koji se obično eksprimiraju samo u perifernim tkivima, stvarajući "imunsku samosjenu" u timusu. Važno je da se samoreaktivne T-ćelije koje se snažno vezuju za autoantigen eliminišu u timusu (preko procesa negativne selekcije), inače mogu kasnije naići i vezati se za svoje odgovarajuće autoantigene i pokrenuti autoimunsku reakciju. Dakle, ekspresija ne-lokalnih proteina putem AIRE-a u timusu smanjuje opasnost od autoimunosti, promovišući eliminaciju autoreaktivnih T-ćelija koje vezuju antigene, normalno prisutne u timusu. Nadalje, otkriveno je da se AIRE eksprimira skupini stromskih ćelija u sekundarnom limfoidnom tkivu, ali  ove eksprimiraju  različitu skupinu TRA u poređenju sa mTEC-ima.

Istraživanja na nokaut-miševima pokazala su da AIRE funkcionira kroz iniciranje transkripcije raznolikog skupa autoantigena, kao što su insulinska, u timusu. Također je eksprimiran i u 33D1+ podskupini dendritskih ćelija kod miša i u ljudskim dendritskim ćelijama.

## Mehanizam 
Umjesto da se veže za konsenzusne sekvence promotora ciljnog gena, poput uobičajenih transkripcijskih faktora, AIRE se uključuje u koordinirane sekvence koje izvode njegovi multimolekulski kompleksi. Prvi AIRE partner koji je identificiran je CREB-vezujući protein (CBP) koji u jedarnim tijelima i koaktivator je mnogih transkripcijskih faktora. DNK-PK  fosforilizira AIRE *in vitro* na Thr68 i Ser156. Drugi partner je DNK-topoizomeraza (DNK-TOP) IIα. Ovaj izomerazni enzim djeluje na  topologiji DNK i uklanja pozitivne i negativne DNK superspirale, uzrokujući prolazne lomove DNK. Zauzvrat, ovo uzrokuje opuštanje lokalnog hromatina i pomaže u inicijaciji i postinicijacijskim događajima transkripcije gena. Izvođenjem dvolančanih prekida DNK, DNK-TOPIIα regrutuje DNK-PK i poli– (ADP-riboza) polimerazu (PARP1) koje su uključene u prekid i popravku DNK putem nehomolognog spajanja krajeva.

## Patologija
AIRE gen je mutiran u rijetkom autoimunskom sindromu sindromu autoimunske poliendokrinopatije tip 1 (APS-1), također poznatom kao autoimunska poliendokrinopatija-kandidijaza-ektodermna distrofija (APECED). Različite mutacije su češće među određenim populacijama u svijetu. Najčešće mutacije AIRE javljaju se na egzonima 1, 2, 6, 8 i 10. Egzoni 1 i 2 kodiraju HSR, egzon 6 kodira SAND domen, egzon 8 je u PHD-1 domenu, a egzon 10 se nalazi u regionu bogatom prolinom između dva domena PHD prstiju. Poznate mutacije gena AIRE uključuju  Arg139X, Arg257X i Leu323SerfsX51.

Poremećaj *AIRE* rezultira razvojem niza autoimunskih bolesti, a najčešća klinička stanja u sindromu su hipoparatireoza, primarna adrenokorteksna insuficijencija i hronična mukokutana kandidijaza.

Genski nokaut mišjeg homologa "Aire" stvorio je transgeni model miša koji se koristi za proučavanje mehanizma bolesti kod ljudskih pacijenata.

## Interakcije 
Pokazalo se da autoimunski regulator reaguje sa CREB-vezujućim proteinom.

## Vidi također 
*Lista ljudskih klastera diferencijacije za listu molekula CD-a
*Imunski sistem
*Imunska tolerancija

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 21
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Imunološki sistem
Kategorija:Imunologija
Kategorija:Transkripcijski faktori