CASP9

**Kaspaza-9** jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **CASP9** sa hromosoma 1. To je pokretač kaspaza, kritičanih za apoptotski put koji se nalazi u mnogim tkivima. Homolozi kaspaze-9 su identifikovani kod svih sisara za koje je poznato da postoje, kao što su *Mus musculus* i *Pan troglodytes*.

Kaspaza-9 pripada porodici kaspaza, cistein-asparaginskih proteaza uključenih u apoptozu i citokinsku signalizaciju. Apoptotski signali uzrokuju oslobađanje citohroma c iz mitohondrija i aktivaciju apaf-1 (apoptosoma), koji zatim cijepa pro-enzim kaspazu-9 u aktivni oblik dimera. Bez ispravne funkcije može doći do abnormalnog razvoja tkiva što dovodi do abnormalne funkcije, bolesti i prerane smrti.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  416 aminokiselina, a molekulska težina  46.281 Da.

1020304050
MDEADRRLLRRCRLRLVEELQVDQLWDALLSRELFRPHMIEDIQRAGSGS
RRDQARQLIIDLETRGSQALPLFISCLEDTGQDMLASFLRTNRQAAKLSK
PTLENLTPVVLRPEIRKPEVLRPETPRPVDIGSGGFGDVGALESLRGNAD
LAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFM
VEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAV
YGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVAS
TSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPG
FVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQM
PGCFNFLRKKLFFKTS

## Struktura
Slično drugim kaspazama, kaspaza-9 ima tri domena: N-terminalni prodomen, veliku podjedinicu i malu podjedinicu. Prodomen povezan je sa katalitskim domenom preko linker petlje. Za razliku od normalno konzerviranog motiva aktivnog mjesta QACRG u drugim kaspazama, kaspaza-9 ima motiv QACGG.

Kada je dimerizirana, kaspaza-9 ima dve različite konformacije aktivnog mesta unutar svakog dimera. Unutar aktivnog mjesta kaspaze-9, da bi došlo do katalitske aktivnosti, moraju na pravom mjestu biti specifične aminokiseline. Aminokiselina Asp na poziciji P1 je esencijalna, s preferencijom za aminokiselinu His na poziciji P2.

## Lokalizacija 
Unutar ćelije, kaspaza-9 kod ljudi se nalazi u mitohondrijama, citosolu i jedru.

### Ekspresija proteina 
Kaspaza-9 kod ljudi eksprimirana je u tkivima i fetusa i odraslih. Jetra, gušterača i skeletni mišići eksprimiraju ovaj enzim na umjerenom nivou, a sva ostala tkiva eksprimiraju kaspazu-9 na niskim razinama. Kada se aktivira, kaspaza-9 nastavlja da cijepa kaspazu-3, -6 i -7, pokrećući kaskadu kaspaza dok cijepaju nekoliko drugih ćelijskih ciljeva. Tada se uključuje i aktivira putem CARD-apaf-1, prepoznavajući CARD u kaspazi-9.

### Prerada 
Prije nego što dođe do aktivacije, kaspaza-9 se mora preraditi. U početku, kaspaza-9 je napravljena kao neaktivni jednolančani zimogen.

### Aktivacija 
Aktivacija se događa kada se kaspaza-9 dimerizira, a postoje dva različita načina na koja se to može dogoditi:
# Kaspaza-9 se automatski aktivira kada se veže za apaf-1 (apoptosom), jer apaf-1 oligomerizira molekule prekursora prokaspase-9.

### Katalitska aktivnost 
Kaspaza-9 ima preferiranu sekvencu cijepanja Leu-Gly-His-Asp-(cut)-X. Akt djeluje kao alosterni inhibitor kaspaze-9 jer je mjesto fosforilacije serina-196 daleko od katalitskog mjesta.

## Nedostaci i mutacije 
Nedostatak kaspaze-9 u velikoj mjeri utiče na mozak i njegov razvoj. Efekti mutacije ili nedostatka ove kaspaze u odnosu na druge su štetni. Oni homozigoti bez kaspaze-9 uginu perinatalno kao rezultat abnormalno razvijenog cerebruma. Određeni polimorfizmi u promotoru kaspaze-9 povećavaju brzinu ekspresije kaspaze-9, a to može povećati rizik od karcinoma pluća.

## Klinički značaj 
Efekti abnormalnih nivoa ili funkcije kaspaze-9 utiču na kliničku sliku. Uticaj kaspaze-9 na mozak može dovesti do budućeg rada na inhibiciji kroz ciljanu terapiju, posebno kod bolesti povezanih s mozgom jer ovaj enzim može sudjelovati u razvojnim putevima neuronskih poremećaja.

### iCasp9
iCasp9 (inducibilna kaspaza-9) je tip kontrolnog sistema za himerne T-ćelije receptora antigena (CAR T-ćelije). CAR T-ćelije su genetički modifikovane T-ćelije koje pokazuju citotoksičnost na tumorske ćelije. Dokazi pokazuju da su CAR T-ćelije efikasne u liječenju zloćudnih bolesti B-ćelija. Međutim, kako CAR T-ćelije unose toksičnost, korisnička kontrola ćelija i njihovih meta je kritična. Jedan on ostalih puteva kontrole CAR T-ćelija je putem lijekovima kntroliranogsistema sinteze. iCasp9 nastaje modoficiranjem  kaspaze-9  i njenim spajenjem sa FK506 vezujućim proteinom.

## Alternativni transkripti 
Putem  alternativne prerade, proizvode se četiri različite kaspaze-9 varijante.

### Kaspaza-9α (9L) 
Ova varijanta se koristi kao referentna sekvenca i ima punu aktivnost cistein-proteaze.

### Kaspaza-9β (9S) 
Izoforma 2 ne uključuje egzone 3, 4, 5 i 6; nedostaju mu aminokiseline 140-289. Kaspaza-9β se naziva endogena dominantno negativna izoforma.

### Kaspaza-9γ 
U ovoj varijanti nedostaju aminokiseline 155-416, a za aminokiseline 152-154, sekvenca AYI je promijenjena u TVL. 
* BIRC2,
* NLRP1,  i
* XIAP. 

.]]

## Također pogledajte 
* Mapa proteolize
* Kaspaza
* Kaspaza-3
* Apoptozom
* Apaf-1

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: C14.010 

Kategorija:EC 3.4.22
Kategorija:Kaspaze
Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika