Cushingov sindrom

**Cushingov sindrom** je skup znakova i simptoma uzrokovanih produženim izlaganjem glukokortikoidima, kao što je kortizol.

## Znaci i simptomi
thumb|300px|upright=1.5| Simptomi Cushingovog sindroma 
[thumb|[Hirzutizam|Povećana dlakavost i strije kod 30-godišnje pacijentice s jatrogenim Cushingovim sindromom]]

Simptomi uključuju brzu debljanje, posebno trupa i lica uz očuvanje udova (centralna gojaznost). Uobičajeni znakovi uključuju rast masnih jastučića duž ključne kosti, na stražnjem dijelu vrata ("bivolja grba" ili lipodistrofija) i na licu (mjesečasto lice"). Ostali simptomi uključuju prekomjerno znojenje, dilataciju kapilara, stanjivanje kože (što uzrokuje lahko stvaranje modrica i suhoću, posebno ruku) i sluznice, ljubičaste ili crvene strije (debljanje kod Cushingovog sindroma rasteže kožu, koja je tanka i oslabljena, uzrokujući krvarenje) na trupu, stražnjici, rukama, nogama ili grudima, slabost proksimalnih mišića (kukovi, ramena) i hirzutizam (rast dlaka na licu po muškom obrascu), ćelavost i/ili izuzetno suhu i lomljivu kosu. U rijetkim slučajevima, Cushingov sindrom može uzrokovati hipokalcemiju. Višak kortizola može uticati i na druge endokrine žlijezde i uzrokovati, naprimjer, nesanicu, inhibiciju aromataze, smanjeni libido, impotenciju kod muškaraca, te amenoreju, oligomenoreju i neplodnost kod žena zbog povišenih androgena. Studije su također pokazale da je rezultirajuća amenoreja posljedica hiperkortizolizma, koji se vraća u hipotalamus, što rezultira smanjenim nivoima oslobađanja GnRH.

Mnoge oznake Cushingovog sindroma su one koje se viđaju kod metaboličkog sindroma, uključujući insulinsku rezistenciju, hipertenziju, gojaznost i povišene nivoe trigliceridia u krvi..

Kognitivna stanja, uključujući poremećaje pamćenja i pažnje, kao i depresiju, često su povezana s povišenim kortizolom, i mogu biti rani pokazatelji egzogenog ili endogenog Cushingovog sindroma. Depresija i anksiozni poremećaji su također česti.

Druge upečatljive i uznemirujuće promjene na koži koje se mogu pojaviti kod Cushingovog sindroma uključuju akne na licu, podložnost površinskim gljivičnim infekcijama (dermatofit i malasezija) i karakteristične ljubičaste, atrofijske strije na abdomenu.

Drugi znaci uključuju povećano mokrenje (i prateću povećanu žeđ), upornu visok krvni pritisak (zbog pojačavanja vazokonstriktivnog efekta epinefrina kortizolom) i inzulinsku rezistenciju (posebno čestu kod proizvodnje ACTH izvan hipofize), što dovodi do visokog šećera u krvi i inzulinske rezistencije koja može dovesti do dijabetes melitusa. Insulinsku rezistenciju prate promjene na koži kao što je *acanthosis nigricans* u pazušnoj jaji i oko vrata, kao i kožne izrasline u pazušnoj jami. Neliječeni Cushingov sindrom može dovesti do srčanih bolesti i povećanog mortaliteta. Kortizol također može pokazivati mineralokortikoidnu aktivnost u visokim koncentracijama, pogoršavajući hipertenziju i dovodeći do hipokalemije (uobičajene kod ektopijske sekrecije ACTH) i hipernatremije (povećane koncentracije Na+ iona u plazmi). Nadalje, prekomjerni kortizol može dovesti do ljudskih gastrointestinalnih poremećaja, oportunističkih infekcija i otežanog zacjeljivanja rana povezanih sa supresijom imunskih i upalnih odgovora kortizolom. Osteoporoza je također problem kod Cushingovog sindroma jer je inhibirana aktivnost osteoblasta. Osim toga, Cushingov sindrom može uzrokovati bolne zglobove, posebno u kuku, ramenima i donjem dijelu leđa.

Mogu se javiti promjene na mozgu poput cerebralnih atrofija. Ova atrofija je povezana s područjima visoke koncentracije glukokortikoidnih receptora, poput hipokampusnih, i u velikoj je korelaciji s psihopatološkim promjenama ličnosti.

Dodatni simptomi mogu uključivati:

* Brzo debljanje
* Promjenjivo raspoloženje, razdražljivost ili depresija
* Slabost mišića i kostiju
* Disfunkcija pamćenja i pažnje
* Osteoporoza
* Dijabetes melitus
* Hipertenzija
* Imunosupresija
* Poremećaji spavanja
* Menstruacijski poremećaji poput amenoreja kod žena
* Neplodnost kod žena
* Impotencija kod muškaraca
* Hirzutizam
* Ćelavost
* Hiperholesterolemija

### Hiperpigmentacija 
Cushingov sindrom zbog viška ACTH također može rezultirati hiperpigmentacijom. To je zbog proizvodnje melanocitno-stimulirajućeg hormona kao nusprodukta sinteze ACTH iz pro-opiomelanokortina (POMC). Alternativno, predlaže se da visoki nivoi ACTH, β-lipotropina i γ-lipotropina, koji imaju slabu MSH funkciju, mogu djelovati na receptor melanokortina 1. Varijanta Cushingove bolesti može biti uzrokovana ektopijskom, tj. ekstrahipofiznom, proizvodnjom ACTH iz, naprimjer, mikroćelijskog raka pluća.

Kada je Cushingov sindrom uzrokovan povećanjem kortizola na nivou nadbubrežnih žlijezda (putem adenoma ili hiperplazija), negativna povratna sprega na kraju smanjuje proizvodnju ACTH u hipofizi. U tim slučajevima, nivoi ACTH ostaju niski i ne razvija se hiperpigmentacija. Međutim, neki izvori ne smatraju stanje izazvano lijekovima glukokortikoidima pravim "Cushingovim sindromom", već koriste termin "Cushingoid" za opisivanje nuspojava lijeka koje oponašaju endogeno stanje.

Cushingova bolest je specifičan tip Cushingovog sindroma uzrokovan tumorom hipofize, koji dovodi do prekomjerne proizvodnje ACTH (adrenokortikotropnog hormona). Prekomjerni ACTH stimulira koru nadbubrežnih žlijezda da proizvodi visoke nivoe kortizola, što dovodi do bolesnog stanja. Iako sve Cushingove bolesti uzrokuju Cushingov sindrom, nisu svi Cushingovi sindromi posljedica Cushingove bolesti. Poznato je nekoliko mogućih uzroka Cushingovog sindroma, uključujući uzimanje biljnih dodataka prehrani koji se mogu kupiti bez recepta, a koji u svojim sastojcima ne navode glukokortikoide.

### Egzogeni
Najčešći uzrok Cushingovog sindroma je upotreba propisanih glukokortikoida za liječenje drugih bolesti (jatrogeni Cushingov sindrom). Glukokortikoidi se koriste u liječenju raznih poremećaja, uključujući astmu i reumatoidni artritis, a koriste se i za imunosupresiju nakon transplantacije organa. Moguća je i primjena sintetskog ACTH-a, ali se ACTH rjeđe propisuje zbog cijene i manje korisnosti. Rijetko, Cushingov sindrom može biti posljedica i upotrebe medroksiprogesteron-acetata. Kod egzogenog Cushingovog sindroma, nadbubrežne žlijezde često mogu postepeno atrofirati zbog nedostatka stimulacije ACTH-om, čija se proizvodnja potiskuje glukokortikoidnim lijekovima. Nagli prekid uzimanja lijeka stoga može rezultirati akutnom i potencijalno životno opasnom adrenalnom insuficijencijom, te se doza stoga mora polako i pažljivo smanjivati kako bi se omogućilo povećanje interne proizvodnje kortizola. U nekim slučajevima, pacijenti nikada ne oporave dovoljne nivoe interne proizvodnje i moraju nastaviti uzimati glukokortikoide u fiziološkim dozama doživotno.

Cushingov sindrom u djetinjstvu je posebno rijedak; obično je posljedica upotrebe glukokortikoidnih lijekova.

### Endogeni 
Endogeni Cushingov sindrom nastaje zbog poremećaja vlastitog sistema lučenja kortizola u tijelu. Normalno, ACTH se oslobađa iz hipofize kada je to potrebno da se stimuliše oslobađanje kortizola iz nadbubrežne žlijezde.
* Kod Cushingovog sindroma hipofize, benigni adenom hipofize luči ACTH. Ovo je također poznato kao Cushingova bolest i odgovorno je za 70% endogenog Cushingovog sindroma.
* Kod nadbubrežne Cushingove bolesti, višak kortizola proizvode tumori nadbubrežne žlijezde, hiperplazijske nadbubrežne žlijezde ili nadbubrežne žlijezde s nodularnom hiperplazijom.
* Tumori izvan normalnog hipofizno-adrenalnog sistema mogu proizvesti ACTH (povremeno s CRH) koji utiče na nadbubrežne žlijezde. Ova etiologija naziva se ektopijska ili paraneoplazija Cushingova bolest se i javlja kod bolesti kao što su maloćelijski plćni karcinom  rak pluća.
* Konačno, zabilježeni su rijetki slučajevi tumora koji luče CRH (bez lučenja ACTH), što stimulira proizvodnju ACTH u hipofizi.

### Pseudo-Cushingov sindrom
Povišeni nivoi ukupnog kortizola mogu biti posljedica i estrogena koji se nalazi u oralnim kontracepcijskim pilulama koje sadrže mješavinu estrogena i progesterona, što dovodi do pseudo-Cushingovog sindroma. Estrogen može uzrokovati povećanje globulina koji veže kortizol i time uzrokovati povišeni nivo ukupnog kortizola. Međutim, ukupni slobodni kortizol, koji je aktivni hormon u tijelu, mjeren 24-satnim sakupljanjem urina za slobodni kortizol u urinu, je normalan.

## Patofiziologija
Hipotalamus se nalazi u mozgu, a hipofiza se nalazi odmah ispod njega. Paraventrikularno jezgro (PVN) hipotalamusa oslobađa hormon koji oslobađa kortikotropin (CRH), koji stimuliše hipofizu da oslobađa adrenokortikotropin (ACTH). ACTH putuje krvlju do nadbubrežne žlijezde, gdje stimuliše oslobađanje kortizola. Kortizol luči korteks nadbubrežne žlijezde iz regije koja se naziva zona fasciculata kao odgovor na ACTH. Povišeni nivoi kortizola vrše negativnu povratnu spregu na CRH u hipotalamusu, što smanjuje količinu ACTH koji se oslobađa iz prednjeg režnja hipofize.

Strogo rečeno, Cushingov sindrom se odnosi na višak kortizola bilo koje etiologije (jer sindrom znači grupa simptoma). Jedan od uzroka Cushingovog sindroma je adenom koji luči kortizol u kori nadbubrežne žlijezde (primarni hiperkortizolizam/hiperkorticizam). Adenom uzrokuje vrlo visok nivo kortizola u krvi, a negativna povratna sprega na hipofizu od visokog nivoa kortizola uzrokuje vrlo nizak nivo ACTH.

Cushingova bolest odnosi se samo na sekundarni hiperkortizolizam zbog prekomjerne proizvodnje ACTH iz kortikotrofa adenoma hipofize (sekundarni hiperkortizolizam/hiperkorticizam) ili zbog prekomjerne proizvodnje CRH (hormon koji oslobađa kotđrtikotropin) hipotalamusa (tercijarni hiperkortizolizam/hiperkorticizam). To uzrokuje povišen nivo ACTH u krvi zajedno s kortizolom iz nadbubrežne žlijezde. Nivo ACTH ostaje visok jer tumor ne reaguje na negativnu povratnu spregu od visokog nivoa kortizola.
Kada je Cushingov sindrom uzrokovan viškom ACTH, poznat je kao ektopijski Cushingov sindrom. Ovo se može vidjeti kod paraneoplazijskog sindroma.

Kada se sumnja na Cushingov sindrom, ili deksametazonski supresijski test (primjena deksametazona i često određivanje nivoa kortizola i ACTH) ili 24-satno mjerenje kortizola u urinu nude jednake stope detekcije. Deksametazon je glukokortikoid i simulira efekte kortizola, uključujući negativnu povratnu spregu na hipofizu. Kada se deksametazon primijeni i testira uzorak krvi, nivoi kortizola >50 nmol/L (1,81 μg/dL) ukazuju na Cushingov sindrom jer postoji ektopijski izvor kortizola ili ACTH (kao što je adenom nadbubrežne žlijezde) koji deksametazon ne inhibira. Novi pristup, koji je nedavno odobrila američka FDA, jeste uzorkovanje kortizola u slini tokom 24 sata, što može biti podjednako osjetljivo, jer su nivoi kortizola u pljuvački kasno noću visoki kod pacijenata sa Cushingoidnim sindromom. Možda će biti potrebno utvrditi i nivoe drugih hormona hipofize. Izvođenje fizičkog pregleda radi utvrđivanja bilo kakvog defekta vidnog polja može biti neophodno ako se sumnja na leziju hipofize, koja može komprimirati optičku hijazmu, uzrokujući tipičnu bitemporalnu hemianopiju.

Kada je bilo koji od ovih testova pozitivan, izvodi se CT skeniranje nadbubrežne žlijezde i MRI hipofize kako bi se otkrilo prisustvo bilo kakvih adenoma nadbubrežne ili hipofize ili incidentaloma (slučajno otkrivanje bezopasnih lezija). Povremeno je potrebna Scintigrafija nadbubrežne žlijezde sa jodokolesterolnim skeniranjem. Povremeno je potrebno određivanje nivoa ACTH u različitim venama u tijelu venskom kateterizacijom, radeći prema hipofizi (petroznog sinusa). U mnogim slučajevima, tumori koji uzrokuju Cushingovu bolest su manji od dva mm i teško ih je otkriti pomoću MRI ili CT snimanja. U jednoj studiji sa 261 pacijentom sa potvrđenom Cushingovom bolešću hipofize, samo 48% lezija hipofize je identifikovano pomoću magnetne rezonance[] prije operacije.

Nivoi CRH u plazmi su neadekvatni prilikom dijagnoze (uz mogući izuzetak tumora koji luče CRH) zbog perifernog razrjeđivanja i vezivanja za CRHBP.

## Dijagnoza
[thumb|upright| Dijagnostički [algoritam za sumnju na Cushingov sindrom:ACTH= adrenokortikotropni hormon.CBG=kortikosteroid-vezujući globulin.CRH=corticotropin-releasing hormone.DST= test supresije deksametazona.IPSS= Uzorkovanje donjeg petroznog sinusa.UFC=mokračni slobodni kortizol.
*Postoji konsenzus da svi pacijenti s lezijama manjim od 6&nbsp;mm u promjeru trebaju imati IPSS, a oni s lezijama ≥10&nbsp;mm ne trebaju IPSS, ali mišljenja stručnjaka su se razlikovala za lezije promjera 6–9&nbsp;mm.†Ova alternativna opcija nema jasan konsenzus i zahtijeva daljnja istraživanja, a to je naznačeno tamnijim okvirima.Zeleni okviri označavaju tačke koje treba uzeti u obzirTamnije boje označavaju manje validirane načine testiranja.]]
Tri glavna testa koja se koriste za dijagnosticiranje Cushingovog sindroma su 24-satni test kortizola u urinu bez urina, test supresije niskim dozama deksametazona i mjerenje ponoćnog plazmatskog kortizola ili kortizola u pljuvački kasno navečer.

Hiperkortizolizam je povezan s rutinskim hemijskim abnormalnostima kao što su neutrofilna leukocitoza, hiperglikemija, hipokalemija, hiperholesterolemija i hiperkoagulacija.

Nivo kortizola u mokraći direktno odražava cirkulirajući slobodni kortizol. Vrijednosti četiri puta veće od gornje granice normale su rijetke, posebno kod Cushingove bolesti. Jedno mjerenje nije dovoljno osjetljivo za osobe s intermitentnom hiperkortizolemijom.

## Liječenje
[thumb|left| [Algoritam liječenja Cushingove bolesti: Međutim, lijek se suočava sa znatnim kontroverzama zbog svoje upotrebe kao abortivnog sredstva. U februaru 2012., FDA je odobrila mifepriston za kontrolu visokog nivoa šećera u krvi (hiperglikemije) kod odraslih pacijenata koji nisu kandidati za operaciju ili koji nisu reagovali na prethodnu operaciju, uz upozorenje da trudnice nikada ne bi trebale koristiti mifepriston— iako je trudnoća izuzetno rijetka tokom Cushingovog sindroma. U martu 2020., FDA je odobrila oralne tablete Isturisa (osilodrostat), inhibitor enzima 11-beta-hidroksilaza, za liječenje pacijenata koji ne mogu podvrgnuti operaciji hipofize ili za pacijente koji su podvrgnuti operaciji, ali i dalje imaju bolest.

Uklanjanje nadbubrežnih žlijezda u odsustvu poznatog tumora se povremeno izvodi kako bi se eliminisala višak kortizola. U nekim slučajevima, ovo uklanja negativnu povratnu informaciju od prethodno okultnog adenoma hipofize, koji počinje brzo rasti i proizvodi ekstremne nivoe ACTH, što dovodi do hiperpigmentacije. Ova klinička situacija je poznata kao Nelsonov sindrom.

Kod životinja s kušoidnim oblikom, stanje se može liječiti lijekom Pergolide.

## Epidemiologija
Cushingov sindrom uzrokovan liječenjem kortikosteroidima je najčešći oblik. Cushingova bolest je rijetka; danska studija je otkrila incidenciju manju od jednog slučaja na milion ljudi godišnje. Međutim, asimptomski mikroadenomi (manji od 10&nbsp;mm) hipofize nalaze se kod otprilike jedne od šest osoba.

Oko 0,9 do 1% osoba sa Cushingovim sindromom ima tendenciju razvoja venske tromboze. Drugi faktori poput operacije i gojaznosti također povećavaju rizik od tromboze.

## Poznatije osobe sa Cushingovim sindromom
U februaru 2024. godine, Amy Schumer je objavila da joj je dijagnosticiran Cushingov sindrom.

Jeongyeon iz Korejske djevojačke grupe Twice dijagnosticiran je Cushingov sindrom nakon što je uzimala steroidne lijekove za herniju diska u vratu 2020.

## Također pogledajte 
* Addisonova bolest
* Adrenalna insuficijencija (hipokortizolizam)
* Lipodistrofija izazvana kortikosteroidima
* Disfunkcija pars intermedia hipofize

## Reference 
## Vanjski linkovi
* 

Kategorija:Poremećaji nadbubrežne žlijezde
Kategorija:Medicinska stanja povezana s gojaznošću
Kategorija:Sindromi koji utječu na endokrini sistem
Kategorija:Sindromi s kraniofacijalnim abnormalnostima
Kategorija:Rijetke bolesti