PITRM1

**Pitrilizin-metalopeptidaza 1**, znana i kao **mitohondrijska presekvencna proteaza**, (PreP) i **metaloproteaza 1** (MTP-1) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom **PITRM1**. Ponekad se naziva i metaloproteaza 1 (MP1). PreP olakšava proteostazu korištenjem katalitske komore  od ~13300-A (3) za razgradnju toksičnih peptida, uključujući mitohondrijske posljedice i β-amiloid. Nedostatak PreP-a je povezan s Alzheimerovom bolešću. Pokazalo se da smanjeni nivoi PreP-a putem nokdauna posredovane RNK dovode do defektnog sazrijevanja proteina frataksina.

## Struktura 
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 1.037 aminokiselina, а molekulska težina  117.413 Da.

1020304050
MWRCGGRQGLCVLRRLSGGHAHHRAWRWNSNRACERALQYKLGDKIHGFT
VNQVTSVPELFLTAVKLTHDDTGARYLHLAREDTNNLFSVQFRTTPMDST
GVPHILEHTVLCGSQKYPCRDPFFKMLNRSLSTFMNAFTASDYTLYPFST
QNPKDFQNLLSVYLDATFFPCLRELDFWQEGWRLEHENPSDPQTPLVFKG
VVFNEMKGAFTDNERIFSQHLQNRLLPDHTYSVVSGGDPLCIPELTWEQL
KQFHATHYHPSNARFFTYGNFPLEQHLKQIHEEALSKFQKIEPSTVVPAQ
TPWDKPREFQITCGPDSFATDPSKQTTISVSFLLPDITDTFEAFTLSLLS
SLLTSGPNSPFYKALIESGLGTDFSPDVGYNGYTREAYFSVGLQGIAEKD
IETVRSLIDRTIDEVVEKGFEDDRIEALLHKIEIQMKHQSTSFGLMLTSY
IASCWNHDGDPVELLKLGNQLAKFRQCLQENPKFLQEKVKQYFKNNQHKL
TLSMRPDDKYHEKQAQVEATKLKQKVEALSPGDRQQIYEKGLELRSQQSK
PQDASCLPALKVSDIEPTIPVTELDVVLTAGDIPVQYCAQPTNGMVYFRA
FSSLNTLPEELRPYVPLFCSVLTKLGCGLLDYREQAQQIELKTGGMSASP
HVLPDDSHMDTYEQGVLFSSLCLDRNLPDMMQLWSEIFNNPCFEEEEHFK
VLVKMTAQELANGIPDSGHLYASIRAGRTLTPAGDLQETFSGMDQVRLMK
RIAEMTDIKPILRKLPRIKKHLLNGDNMRCSVNATPQQMPQTEKAVEDFL
RSIGRSKKERRPVRPHTVEKPVPSSSGGDAHVPHGSQVIRKLVMEPTFKP
WQMKTHFLMPFPVNYVGECIRTVPYTDPDHASLKILARLMTAKFLHTEIR
EKGGAYGGGAKLSHNGIFTLYSYRDPNTIETLQSFGKAVDWAKSGKFTQQ
DIDEAKLSVFSTVDAPVAPSDKGMDHFLYGLSDEMKQAHREQLFAVSHDK
LLAVSDRYLGTGKSTHGLAILGPENPKIAKDPSWIIQ

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

### Gen
Gen *PITRM1* nalazi se na hromosomu 10, sekvenca q15.2, a sastoji se od 28 egzona.

### Protein 
PreP je 117 kDa M16C enzim koji je široko eksprimiran u ljudskim tkivima. PreP se sastoji od PreP-N (aa 33-509) i PreP-C (aa 576-1037) domena, koji su povezani produženim spiralom ukosnica (aa 510 -575). Njegova struktura pokazuje da je odabir supstrata isključivanjem veličine konzervirani mehanizam u M16C proteazama. Umjesto toga, koristi negativno nabijenu katalitsku komoru, kako bi zahvatio supstrate peptida do ~65 ostataka, isključujući veće, savijene proteine. Primarno je lokaliziran u mitohondrijskom matriksu, gdje cijepa peptide u reciklibilne fragmente. Ne bira podloge na temelju posttranslacijskih modifikacija ili ugrađenih oznaka razgradnje. Stoga delecija *PRTRM1* dovodi do odgođenog fenotipa rasta. Značajno je da PreP razgrađuje nekoliko funkcionalno relevantnih tipova β, čiji su agregati toksični za neurone i imaju ključnu ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti (AD).

## Klinički značaj 
PreP je proteaza koja razgrađuje Aβ u mitohondrijama. Imuno-iscrpljivanje PreP-a u moždanim mitohondrijama sprječava razgradnju mitohondrijskog Ap, a utvrđeno je da je aktivnost PreP-a smanjena kod pacijenata s AD. Nedavna studija također sugerira da PreP regulira amiloidne polipeptidne otočiće u beta-ćelijama. Za dva brata i sestre koji nose homozigotnu PITRM1 misens mutaciju (c.548G> A, p.Arg183Gln) prijavljeno je da su povezani s autosomno recesivnim, sporo progresivnim sindromom. Kliničke značajke uključuju mentalnu retardaciju, spinocerebelarnu ataksiju, kognitivni pad i psihozu. Hemizigotni model miša za PITRM1 pokazao je progresivnu ataksiju za koju se pretpostavljalo da je povezana s degenerativnim lezijama mozga, uključujući nakupljanje Aβ-pozitivnih amiloidnih naslaga. Nedavno je pokazano da dva brata iz srodničke porodice sa recesivnom cerebelumskom patologijom u djetinjstvu nose homozigotnu mutaciju u PITRM1 (c.2795C > T, p.T931M). Ova mutacija je rezultirala je smanjenjem proteina PITRM1 za 95%. Pokazalo se da nokdaun PITRM1 dovodi do smanjenja nivoa zrelog proteina frataksina, protein čiji nedostatk uzrokuje Friedreichovu ataksiju i može biti uključen u patološke promjene kod pacijenata koji nose PITRM1 mutacije.

## Interakcije 
Pokazano je da PITRM1 stupa u interakciju sa sljedećim proteinima: CCL22, CGB2, DDX41, DEFB104A, HDHD3, MRPL12, NDUFV2, PRDX6, PRKCSH, RARS2, RIF1, SUCLG2, TEKT3, TERF2 i VAPB.

## Modelni organizmi 
U proučavanju funkcije PITRM1 korišteni su i modelni organizmi. Uslovna linija nokaut-miša pod nazivom * Pitrm1tm1a(KOMP)Wtsi* generirana je u *Wellcome Trust Sanger Institute*. Mužjaci i ženke podvrgnuti su standardiziranom fenotipskom pregledu to determine the effects of deletion. Izvršeni su dodatni pregledi:  dubinsko imunsko fenotipiziranje. 

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Proteomika