Distonija koja reagira na dopamin

**Distonija koja reaguje na dopamin** (**DRD**), poznata i kao **Segawa sindrom** (**SS**), je genetički poremećaj kretanja koji se obično manifestuje u ranom djetinjstvu u dobi od oko 5–8 godina (promjenjiva početna dob).

Karakteristični simptomi su povećani mišićni tonus (distonija, kao klupsko stopalo) i Parkinsonska obilježja, koji obično izostaju ujutro ili nakon odmora, ali se pogoršavaju tokom dana i uz napor. Djeci s distonijom koja reagira na dopamin često se pogrešno dijagnosticira kao cerebralna paraliza. Poremećaj dobro reaguje na terapiju lijekom levodopa.

## Znakovi i simptomi
Bolest obično počinje na jednom udu, obično na jednoj nozi. Progresivna distonija ima za posljedicu klupsko stopalo i hodanje na prstima. Simptomi se mogu proširiti na sva četiri uda oko 18. godine, nakon čega se napredovanje usporava i na kraju simptomi dostižu plato. Može doći do regresije u prekretnici razvoja (i motorne i mentalne vještine) i zastoj u razvoju u odsustvu liječenja.

Osim toga, distoniju koja reagira na dopamin tipski karakteriziraju znaci parkinsonizma koji mogu biti relativno suptilni. Takvi znakovi mogu uključivati usporenost pokreta (bradikinezija), drhtanje, ukočenost i otpor pokreta (rigidnost), poteškoće u ravnoteži i posturnu nestabilnost. Otprilike 25% pogođenih također ima abnormalno pretjerane refleksne odgovore (hiperrefleksija), posebno u nogama. Ovi simptomi mogu rezultirati pojavom koja je po izgledu slična onoj kod Parkinsonove bolesti.

Mnogi pacijenti doživljavaju poboljšanje spavanja, relativno su bez simptoma ujutro i razvijaju sve teže simptome kako dan napreduje (tj. dnevne fluktuacije). U skladu s tim, ovaj poremećaj se ponekad naziva "progresivna nasljedna distonija s dnevnim fluktuacijama". Ipak, neki ljudi s distonijom koja reagira na dopamin ne doživljavaju takve dnevne fluktuacije, zbog čega mnogi istraživači preferiraju druge termine za ovu bolest.

;Obuća 
* prekomjerno trošenje na prstima, ali malo na petama, tako da se obuća mijenja na svakom semestru/trimestru.

;Rukopis
* skoro normalan rukopis u vrtiću (3.–5. školske) godine.
* loš rukopis u predtinejdžerskoj dobi (8.–11. školska godina).
* veoma loš rukopis tokom tinejdžerskih godina (qv GCSE/A nivo – javni ispiti).
* loš rukopis (pogoršanje) tokom godina nakon tinejdžerske dobi (qv univerzitetski ispiti).
* veoma loš rukopis (i dalje se pogoršavajući) tokom odraslih doba (qv postdiplomski ispiti).
* pogoršanje obrasca neurednog rukopisa koje nastavnici najbolje primjećuju putem redovnih izvještaja.
* dijete koje boluje pokazuje nesrećne izraze lica iz djetinjstva (moguće depresiju).

## Genetika
Prijavljeni su autosomno dominantni i autosomno recesivni oblici bolesti. Pokazalo se da mutacije u nekoliko gena uzrokuju distoniju koja reaguje na dopamin. Prekursor neurotransmitera dopamina, L-dopa, sintetizira se iz tirozina, pomoću enzima tirozin-hidroksilaza i koristi tetrahidrobiopterin (BH4) kao kofaktor. Mutacija gena GCH1, koji kodira enzim GTP-ciklohidrolaza I, ometa proizvodnju BH4, smanjujući nivoe dopamina (hipodopaminergija). To rezultira autosomno dominantnom distonijom koja reagira na dopamin. Mutacije u genu za tirozin-hidroksilazu mogu dovesti do manjka tirozin-hidroksilaze, rijetkog oblika distonije koja reagira na dopamin, nasljedne na autosomno recesivni način. Aktivnost dopaminskih neurona u nigrostrijatatnom putu obično dostiže vrhunac tokom jutra, a smanjuje se sa godinama do nakon 20., što objašnjava zašto se simptomi pogoršavaju tokom dana i sa porastom starosti do treće decenije života.

## Dijagnoza 
Zbog rijetkosti ovog stanja, često se pogrešno dijagnosticira, često kao cerebralna paraliza. To dovodi do toga da pacijenti često žive cijelo svoje djetinjstvo s neliječenim stanjem.

Dijagnoza distonije koja reaguje na dopamin može se postaviti na osnovu tipske anamneze, ispitivanja dopaminskih lijekova i genetičkog testiranja. Ne pokazuju svi pacijenti mutacije u genu GCH1 (GTP-ciklohidrolaza I), što genetičko testiranje čini nesavršenim.

Ponekad se radi slabinska punkcija, kako bi se izmjerile koncentracije biopterina i neopterina, što može pomoći da se odredi tačan oblik poremećaja pokreta koji reagira na dopamin: rani parkinsonizam (smanjen biopterin i normalan neopterin), nedostatak GTP-ciklohidrolaze I (oba nivoa smanjena) i nedostatak tirozin-hidroksilaze (oba normalna).

U otprilike polovini slučajeva, test opterećenja fenilalaninom može se koristiti da pokaže smanjenu konverziju iz aminokiseline fenilalanina u tirozin. Ovaj proces koristi BH4 kao kofaktor.

Tokom studije spavanja (polisomnografija), smanjeni trzaji mogu se primijetiti tokom REM-faze.

MRI skeniranje mozga može se koristiti za traženje stanja koja mogu oponašati dopamin-reagirajuću distoniju (naprimjer, taloženje metala u baznim ganglijama može ukazivati na Wilsonovu bolest ili neurodegeneraciju povezanu s pantotenat kinazom). Nuklearna slika mozga pomoću pozitronske emisione tomografije (PET-skeniranje) pokazuje normalan unos dopamina označenog radioaktivnom zračenjem kod distonije koja reaguje na dopamin, za razliku od smanjenog unosa kod Parkinsonove bolesti.

Druge diferencijalne dijagnoze uključuju metaboličke poremećaje (kao što su GM2-gangliozidoza, fenilketonurija, hipotireoza, Leighova bolest) primarni distonijski mladalčki parkinsonizam , autosomno recesivni rani parkinsonizam sa dnevnim fluktuacijama, idiopatski parkinsonizam s ranim početkom, fokusna distonija, *dystonia musculorum deformans* i dispepsinska distonija sa hijatalnom hernijom.
;Glavna dijagnoza
* tipsko upućivanje u specijaliziranu neurološku bolnicu, npr. Nacionalna bolnica u Londonu.
* vrlo je teško dijagnosticirati jer je stanje dinamično. Vrijeme u danu I dinamičan w.r.t. starijih pacijenata.
* tačnu dijagnozu postavlja samo konsultant neurolog uz potpunu 24-satnu opservaciju dnevnog ciklusa (sa videom/filmom) u bolnici, tj. ujutro (1. dan) → podne → >popodne → veče → kasna noć → spavanje → jutro (2. dan).
* Pacijent sa sumnjom na distoniju koja reaguje na dopamin mora hodati po bolnici ispred neurokonsultanta u odabranim dnevnim intervalima, kako bi uočio pogoršanje obrasca hoda koji se poklapa sa povećanom napetošću mišića u udovima.
* tokom dana, suziti razmak između nogu, čime se potpetice cipela hvataju jedna za drugu.
* dnevni učinak stanja: ujutro (svježe/energično), ručak (ukočeni udovi), popodne (veoma ukočeni udovi), uveče (pogoršanje stanja udova), prije spavanja (udovi su skoro smrznuti).
* napetost mišića u butinama/rukama: ujutro (normalno), ručak (nenormalno), popodne (veoma abnormalno), uveče (loše), prije spavanja (smrznuto).
;Dodatna dijagnoza 
* nedostatak samopoštovanja u školi/fakultetu/univerzitetu -> poremećaji u ishrani u mladosti, a samim tim i debljanje.
* nedostatak energije tokom kasnog dana (tinejdžeri/odrasli) nadoknaditi prekomjernim jedenjem.

## Tretman 
Kod onih sa distonijom koja reaguje na dopamin, simptomi se obično dramatično poboljšavaju primenom niskih doza levodopa, koji je biohemijski značajan metabolit aminokiseline fenilalanina, kao i biološki prekursor kateholaminski dopaminski neurotransmiter. (Neurotransmiteri su prirodno proizvedeni molekuli koja se može izdvojiti nakon propagacije akcijskog potencijala niz nerv prema terminalu aksona, koji zauzvrat može prijeći sinapsni spoj između neurona, omogućavajući neuronima da komuniciraju na različite načine.) Niska doza. L-dopa obično rezultira skoro potpunim ili nepotpunim preokretom svih povezanih simptoma kod ovih pacijenata. Osim toga, efikasnost takve terapije je tipski dugotrajna, bez komplikacija koje se često javljaju kod osoba s Parkinsonovom bolešću koje se podvrgavaju L-dopa tretmanu. Stoga većina stručnjaka ukazuje da je ovaj poremećaj najprikladnije odrediti kao dopa-responzivna distonija.

Nema dostupnih podataka o mortalitetu povezanom s distonijom koja reagira na dopamin, ali su prijavljeni pacijenti koji su nakon liječenja preživjeli nakon pete decenije. Međutim, kod teških, ranih autosomno recesivnih oblika bolesti, poznato je da pacijenti umiru u djetinjstvu. Čini se da su djevojčice nešto češće pogođene. Bolest rjeđe počinje u pubertetu ili nakon 20. godine, a vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi kod starijih odraslih osoba.

Zbog toga što se često pogrešno dijagnostikuje, uobičajeno je da bolest ostane neliječena. Kada se ne liječe, pacijentima je često potrebna operacija Ahilove tetive do 21. godine. Također će imati problema s hodanjem, sposobnost koja će se pogoršavati tokom dana. Powerovo drijemanje može pružiti privremeno olakšanje kod neliječenih pacijenata. Također ometa razvoj u odrasloj dobi, smanjuje ravnotežu i razvoj lisnih mišića. Društveno, to može rezultirati depresijom, nedostatkom društvenih vještina i nemogućnošću pronalaženja posla.

## Epidemiologija 
Ovo stanje je vrlo rijetko, pogađa samo jednog od dva miliona ljudi. Češći je kod žena nego kod muškaraca. Postoji nekoliko stotina slučajeva u Sjedinjenim Državama, 25 poznatih slučajeva u Ujedinjenom Kraljevstvu, a manje od toga u Australiji i na Novom Zelandu.

## Istraživanje 
Odgovor na liječenje je promjenjiv, a dugoročni i funkcionalni ishod je nepoznat. Kako bi se pružila osnova za poboljšanje razumijevanja epidemiologije, korelacija genotip/fenotip i ishoda ovih bolesti njihovog utjecaja na kvalitet života pacijenata, te za procjenu dijagnostičkih i terapijskih strategija uspostavljen je registar pacijenata kod nekomercijalne Međunarodne radne grupe za poremećaje povezane s neurotransmiterima.

## Historija
Bolest je dobila ime po dr. Masayaiju Segawi, koji je dao rani klinički opis.

## Reference
## Vanjski linkovi 
*GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia
*GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Tyrosine Hydroxylase Deficiency

Kategorija:Distonija
Kategorija:Urođeni poremećaji