MEN1

**Menin** ie protein koji je kod ljudi kodiran genom **MEN1**.

## Historija 
Godine 1988. istraživači iz Univerzitetske bolnice Uppsala i Karolinska instituta u Stockholmu mapirali su gen * MEN1 * na dugom kraku hromosoma 11. Gen je konačno kloniran 1997.

## Genomika 
Gen se nalazi na dugom kraku hromosoma 11 (11q13) između parova baza 64,570,985 i 64,578,765. Ima 10 egzona i kodira protein 610 aminokiselina.

Do 2010. prijavljeno je preko 1.300 mutacija. Predviđeno je da ih većina (> 70%) dovodi do skraćenih oblika raspršenih po genu. Četiri-c.249_252delGTCT (delecija na kodonima 83-84), c.1546_1547insC (insercija na kodonu 516), c.1378C> T (Arg460Ter) i c.628_631delACAG (delecija na kodonima 210-211) prijavljeno je u 4,5%, 2,7%, 2,6% i 2,5% porodica.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  615 aminokiselina, a molekulska težina  68.023 Da.

1020304050
MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAV
NRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFPVADLSIIAALYARFTAQIRGA
VDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGW
SPVGTKLDSSGVAFAVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAE
VTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRKMEVAFMVCAINP
SIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGR
PDPLTLYHKGIASAKTYYRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTA
TVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERPGEQSQ
GTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLG
RFEGQVRQKVRIVSREAEAAEAEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPP
KKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAPTASPP
PEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTP
SDYTLSFLKRQRKGL

## Kliničke implikacije 
Fenotip MEN1 nasljeđuje se autosomno dominantnim obrascem i povezan je s neoplazmama hipofize, paratireoidne žlijezde i gušterače (3 "P"). Iako su ove neoplazije često dobroćudne (za razliku od tumora koji se javljaju u MEN2A), one su adenomi i stoga proizvode endokrine fenotipove. Pankreasna prezentacija fenotipa MEN1 može se manifestovati kao Zollinger-Ellisonov sindrom.

MEN1 tumori hipofize su adenomi prednjih ćelija, tipski prolaktinomi ili lučeći hormon rasta. Tumori gušterače uključuju ćelije otočića, uzrokujući gastrinom ili insulinom. U rijetkim slučajevima javljaju se i tumori kore nadbubrežne žlijezde.

## Uloga u kanceru 
Većina mutacija zametnih linija ili somatska mutacija u MEN1 genu predviđaju skraćivanje ili odsutnost kodiranog menina, što dovodi do nemogućnosti MEN1 da djeluje kao gen supresije tumora. Takve mutacije u MEN1 povezane su s neispravnim vezivanjem kodiranog menina za proteine uključene u genetičke i epigenetičke mehanizme. Menin je protein 621 aminokiseline povezan s insulinomima  koji djeluje kao adapter, a istovremeno stupa u interakciju s partnerskim proteinima uključenim u vitalne ćelijske aktivnosti, poput transkripcijske regulacije, diobe ćelija, ćelijske proliferacije i stabilnosti genoma. Insulinomi su neuroendokrini tumori gušterače sa navodnom učestalošću od 0,4 %, koji su obično benigni usamljeni tumori, ali 5-12 % slučajeva ima udaljene metastaze pri postavljanju dijagnoze.  Ovi porodični MEN-1 i sporadični tumori mogu nastati ili zbog gubitka heterozigotnosti ili regije q13 hromosoma 11, gdje se nalazi MEN1, ili zbog mutacija u genu.

MEN1 mutacije se uglavnom sastoje od delecija ili insercija pomaka okvira, praćenih nonsens mutacijama, mutacija na mjestu prerade) i djelimičnim ili potpunim delecijama gena što dovodi do patoloških stanja.  Okvirne  i nonsens mutacije rezultiraju navodno neaktivnim i krnjim proteinom menina, dok mutacije na mjestu prerade rezultiraju pogrešno prerađenom iRNK. Misens mutacije MEN1 su posebno važne jer rezultiraju promjenom ključnih aminokiselina potrebnih za vezivanje i interakciju s drugim proteinima i molekulama. Kako se menin nalazi pretežno u jedru, ove mutacije mogu uticati na stabilnost ćelije i mogu dalje na funkcionalnu aktivnost ili nivoe ekspresije proteina. Studije su također pokazale da pojedinačne promjene aminokiselina u genima uključenim u onkogene poremećaje mogu rezultirati proteolitskom razgradnjom koja dovodi do gubitka funkcije i smanjene stabilnosti mutiranog proteina; uobičajeni mehanizam za inaktivaciju produkata gena za suzbijanje tumora. Mutacije i delecije gena MEN1 također imaju ulogu u razvoju nasljednih i podgrupe sporadičnih adenoma hipofize i otkrivene su u približno 5% takvih adenoma. Shodno tome, promjene gena predstavljaju potencijalni patogenetski mehanizam tumorigeneze hipofize, posebno ako se posmatraju u smislu interakcija s drugim proteinima, faktorima rasta, onkogeni se ponašaju po  pravilu u tumorigenezi.

Iako tačna funkcija MEN1 nije poznata, Knudsonova hipoteza "dva pogotka" pruža jake dokaze da se radi o genu supresije tumora. Porodični gubitak jedne kopije MEN1 viđen je u povezanosti sa MEN-1 sindromom. Tumor  suppresorki gen slijedi karcinogeneza Knudsonov model "dva pogotka". Prvi pogodak je heterozigotna mutacija zametne linije MEN1 ili razvijena u ranoj embrionskoj fazi i posljedično prisutna u svim ćelijama pri rođenju za sporadične slučajeve, ili naslijeđena od jednog roditelja u porodičnom slučaju. Drugi pogodak je somatska mutacija MEN1, koja često dolazi od velike delecije u predisponiranoj endokrinoj ćeliji i osigurava im  povoljno preživljavanje potrebno za razvoj tumora. MEN-1 sindrom često pokazuje tumore paratireoidnih žlijezda, prednjeg režnja hipofize, endokrinog dijela gušterače i endokrinog dijela duodenuma. Manje često se primjećuju neuroendokrini tumori pluća, timusa i želuca ili neendokrini tumori poput lipoma, angiofibroma i ependimoma.

U istraživanju 12 sporadičnih karcinoidnih tumora pluća, pet slučajeva uključivalo je inaktivaciju obje kopije gena MEN1. Od pet karcinoida, tri su bila atipska, a dva tipska. Dva tipska karcinoida karakterizirala je brza proliferativna stopa s većom mitotskim indeksom i jačom Ki67 pozitivnošću od ostalih tipskih karcinoida u studiji. Shodno tome, smatralo se da su karcinoidni tumori s inaktivacijom gena MEN1 karakterizirani agresivnijim molekulskim i histopatološkim obilježjima od onih bez promjena gena MEN1.

## Interakcije 
Dokazano je da MEN1 ima interakcije sa:
* FANCD2,
* GFAP,
* JunD,
* NFKB1,
* RPA2, i
* VIM.

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Multiple Endocrine Neoplasia Type 1
* MEN1 gene variant database 
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika