Rostrumski migracijski tok

[thumb |(a) Glava miša koja prikazuje lokaciju mozga i rostrumuskog migracijskog toka, RMS (crvenom bojom), duž kojeg novogenerirani [neuroblasti migriraju iz SVZ-a lateralne komore u olfaktorni bulbus (OB). (b) Migracija novogeneriranih neuroblasta počinje u lateralnoj komori, nastavlja se duž RMS-a i završava u OB-u, gdje se generiraju zrele interneuronske populacije. (c) Shematski prikaz zasnovan na elektronskoj mikroskopiji koji prikazuje citoarhitekturu SVZ-a duž komore. Ependimisne ćelije (sive) formiraju monosloj duž komore s astrocitima (zeleno), neuroblastima (crveno) i prolaznim amplifikacijskim neuronskim prekursorima (TAP) (ljubičasto) koji čine SVZ. (d) Shematski prikaz migracije neuroblasta duž RMS-a. Astrociti (zeleno) obavijaju migrirajuće neuroblaste (crveno) i smatra se da ograničavaju i zadržavaju neuroblaste na njihovom specifičnom putu. (e) Migrirajući neuroblasti ulaze u OB, migriraju radijalno i daju početak granulastim ili periglomerulnim ćelijama. Iz rada autora Jessica B Lennington, et al., 2003.]]
**Rostrumski migracijski tok** (**RMS**) je specijalizirani put za migraciju ćelija koji se nalazi u mozgu nekih životinja,  duž kojeg neuronski prekursori koji su nastali u subventrikulskoj zoni (SVZ) mozga migriraju kako bi stigli do glavnog [olfaktornog bulbusa (OB)[[. Važnost RMS-a leži u njegovoj sposobnosti da poboljša, pa čak i promijeni osjetljivost životinje na mirise, što objašnjava njegov značaj i veću veličinu u mozgu [glodara u poređenju s ljudskim mozgom, ćije  čulo mirisa nije toliko razvijeno. Ovaj put je proučavan kod glodara, kunića, te kod vjeveričastog i rezus majmuna. Kada neuroni dođu do OB-a, diferenciraju se u GABAergičke interneurone jer su integrirani ili u sloj granulastih ćelija ili u periglomerulski sloj .

Iako se prvobitno vjerovalo da se neuroni ne mogu regenerirati u odraslom mozgu, pokazano je da se neurogeneza javlja u mozgovima sisara, uključujući i one kod primata. Međutim, neurogeneza je ograničena na hipokampus i SVZ, a RMS je jedan od mehanizama koje neuroni koriste za premještanje iz ovih područja..

## Kratka historija 
RMS je imenovao i otkrio J. Altman 1969. koristeći 3H-timidinsku autoradiografiju u mozgu pacova. Pratio je migraciju označenih ćelija iz SVZ-a, koji se nalazi duž bočnih zidova lateralnih ventrikula, rostrumski do glavnog olfaktornog bulbusa. Također je kvantitativno proučavao uticaj starosti na veličinu RMS-a. Još uvijek postoji debata o obimu RMS i neurogeneze novih neurona u SVZ-u kod odraslih ljudi.

## Ćelijska biologija 
### Vaskularne ćelije 
Poznato je da vaskularne ćelije igraju istaknutu ulogu u regulaciji proliferacije odraslih neuronskih prekursora. U odrasloj subgranularnoj zoni (SGZ), gusti klasteri ćelija koje se dijele pronađeni su anatomski blizu vaskulaturi, posebno kapilarima. [Kontakti između odraslih SVZ neuronskih prekursora i krvnih sudova su neobično propusni i često bez astrocitnih i pericitnih interferencija, što ukazuje na to da signali iz krvi dobijaju direktan pristup odraslim neuronskim prekursorima i njihovom potomstvu. Vaskularni sistem također pruža supstrat za migraciju novih neurona nakon povrede u odraslom strijatumu.

### Astrociti 
Astrociti formiraju spojeve praznina i blisko su povezani s vaskulaturom i njenom baznom laminom u odraslom SVZ-u, a potom i u RMS-u. Oni mogu služiti kao interfejs za modulaciju utjecaja endotelnih i faktora izvedenih iz cirkulacije, kao i dostupnosti citokina i faktora rasta u ovom sistemu. Osim toga, astrociti izvedeni iz neurogenog hipokampusa i SVZ-a, ali ne i iz neneurogene kičmene moždine, promoviraju proliferaciju i neuronsku sudbinsku posvećenost multipotentnih odraslih nervnih matičnih ćelija u kulturi, što sugerira ulogu u RMS-u. Astrociti eksprimiraju niz sekretovanih i membranski vezanih faktora, kako *in vitro* tako i *in vivo*, za koje se zna da regulišu proliferaciju i specifikaciju sudbine odraslih nervnih prekursora, kao i migraciju neurona, sazrijevanje i formiranje sinapsi. U odraslom SVZ-u, astrociti eksprimiraju Robo receptore i regulišu brzu migraciju neuroblasta koji eksprimiraju SLIT1 kroz RMS. Pored toga, predloženo je da sami neuroblasti imaju ulogu u modulaciji astrocita putem Slit-Robo interakcija. U odsustvu Slita, astrocitni procesi se ne poravnavaju ispravno ili stvaraju "cijevi", već se protežu preko migrirajućih neurona. Izgleda da odrasli SVZ astrociti također oslobađaju glutamat, kako bi regulirali preživljavanje neuroblasta. Jedinstveno za odrasle SVZ, ependimalne ćelije koje oblažu ventrikularni zid su u bliskoj vezi s neuronskim prekursorima i njihovim potomstvom, djelujući poput štita koji štiti "neurogenu nišu", zonu u kojoj se matične ćelije zadržavaju nakon embrionskog razvoja za proizvodnju novih ćelija nervnog sistema.

### Ostale glijne ćelije 
Ependimalne ćelije aktivno regulišu specifikaciju neuronske sudbine odraslih neuronskih prekursora putem oslobađanja Noggin. Čini se da impulsi cilija ependimalnih ćelija uspostavljaju gradijente koncentracije molekula vođenja, kao što su citokini TNF-α (faktor nekroze tumora) i IGF-1 (insulinoliki faktor rasta), za usmjeravanje migracije neuroblasta, kao što je u RMS. Mikroglija također aktivno reguliše neurogenezu kod odraslih. Pod bazalnim uslovima, apoptotički leševi novogenerisanih neurona se brzo fagocitiraju iz niše neaktiviranom mikroglijom u odraslom SGZ. Pod inflamatornim uslovima, reaktivirana mikroglija može imati i korisne i štetne efekte na različite aspekte neurogeneze kod odraslih, ovisno o ravnoteži između izlučenih molekula sa pro- i antiinflamatornim djelovanjem. U jednoj studiji, sugerisano je da su aktivacija mikroglije i regrutovanje T ćelija neophodni za neurogenezu SGZ izazvanu obogaćenom okolinom, što ukazuje na moguću ulogu u RMS. Neuroni u razvoju napuštaju subventrikulsku zonu i ulaze u RMS (srednji dio mozga) te putuju kaudalno i ventralno duž donje površine kaudatnog jezgra; ovo se naziva silazni krak. Nakon što stignu do ventralne strane kaudatnog jezgra, neuroni slijede rostrumski krak i putuju ventralno i rostrumski, ulazeći u prednji olfaktorni korteks (AOC). AOC daje početak olfaktornom traktu, koji završava u olfaktornom bulbusu.

### Glijni okvir 
[thumb| [Fenotipovi proliferirajućih ćelija u rostralnom migratornom toku i dentatnom girusu. Fenotipovi proliferirajućih ćelija u RMS i DG. Studije dvostruko obilježene imunofluorescencije pokazale su da je u RMS većina ćelija bila BrdU+/nestin+ (strelica, a) i otkrile su prisustvo GFAP+ filamenata (strelica, b) koji okružuju BrdU+ ćelije (zvjezdica, b). U DG, uočene su BrdU+/nestin+ ćelije (c), a moglo se naći i nekoliko BrdU+/GFAP+ ćelija (strelica, d, e). BrdU (crveno); nestin, GFAP (zeleno).
Adaptirano iz rada od Maryam Faiz, et al., 2005.]]
Neuroni u razvoju putuju prema olfaktornom bulbusu duž RMS-a putem glijnih cijevi, koje označavaju podjelu između diferenciranog nervnog tkiva i tkiva s embrionskim karakteristikama. Jedinstveno je to što se ćelije kreću tangentno u odnosu na površinu mozga, paralelno s gijnim površinama, a ne radijalno kao većina neurona u razvoju. Za neurone koji migriraju tangentno obično se smatra da migriraju nezavisno od radijalne glije ali u RMS-u istraživači vjeruju da to nije slučaj. Glijine tubule odraslih pacova posmatrane su putem svjetlosne i elektronske mikroskopije i opisane kao mreža astrocitnih tijela i nastavaka. i kreću se radijalno prema glomerulima, ova migracija zavisi od tenascina-R,

## Sadašnjaa istraživanja 
### Postojanje kod ljudi 
Prisustvo analognog RMS-a kod ljudi je bilo teško identifikovati, moguće zato što je olfaktorni bulbus znatno manje razvijen kod ljudi nego kod glodara i stoga ga je teže proučavati, a veliki dio prethodnog naučnog rada je doveden u pitanje u vezi sa RMS-om kod ljudi. U razvoju fetusnog mozga i kod mladih postneonatusnih beba, uočeni su lanci nezrelih neurona tipičnih za RMS. Međutim, bilo je malo dokaza o postojanju migrirajućeg lanca duž SVZ-a ili olfaktornog pedunkula do bulbusa u odraslom ljudskom mozgu, iako je postojala izrazita populacija odraslih neuronskih matičnih ćelija u SVZ-u. Ovi istraživači su proučavali ispitanike od 0 do 84 godine starosti, analizirajući dijelove mozga koji su uklonjeni tokom operacije ili tokom autopsija. Otkrili su da su ćelije koje eksprimiraju DCX (dvokortin) i PSA-NCAM prisutne u dijelovima mozga uzetim od dojenčadi, ali su nestale do 18 mjeseci. Ovo ukazuje na to da je RMS drastično smanjen nakon djetinjstva. a posebno u odrasloj dobi, ali nije odsutna. Međutim, direktna korelacija između mirovanja matičnih ćelija i starosti još nije definirana zbog visokog nivoa varijabilnosti između pojedinaca. Stoga, analogna struktura RMS-a u mozgu odrasle osobe ostaje vrlo kontroverzna.

### Pad povezan sa starenjem 
Obim pada RMS-a povezanog sa starenjem kod ljudi bio je predmet značajne debate. Pad neurogeneze i migracije iz hipokampusa kod ljudi već je dobro dokumentiran. Nadalje, smanjenje aktivnosti SVZ matičnih ćelija povezano sa starenjem, koje migriraju u OB putem RMS, kod glodara je prisutno do srednje dobi. Kod starijih miševa, studije su pokazale da su populacija aktivno dijelećih SVZ ćelija i stopa zamjene interneurona u OB drastično smanjene, što ukazuje na smanjenje proliferacije i migracije neurona kroz RMS povezano sa starenjem. Pokazalo se da je ovo smanjenje posljedica mirovanja neuronskih matičnih ćelija u SVZ, čak i do srednje dobi, a ne uništenja, slično kao u hipokampusu.

### Farmaceutski proizvodi 
Još jedna tema u trenutnom istraživanju RMS-a odnosi se na farmaceutske proizvode. Naučnici se još uvijek pokušavaju uhvatiti u koštac s teškim zadatkom davanja lijekova u mozak i njihovog prolaska kroz selektivnu krvno-moždanu barijeru. U nedavnoj studiji, istraživači su testirali ulogu RMS-a u "intranazalnoj isporuci lijekova u CNS".  U ovoj studiji, eksperimentatori su poremetili RMS kod miševa, što je ometalo "unos intranazalno primijenjenih radioliganada u CNS". Fluorescentni traseri su također korišteni za praćenje lijeka kroz mozak. Utvrđeno je da se lijek proširio u sve regije mozga, uključujući i olfaktorni bulbus. Studija je zaključila da je RMS izuzetno rasprostranjen i neophodan u centralnom nervnom sistemu, kako bi se lijekovi mogli intranazalno isporučiti. Studija je također napomenula da ovo istraživanje RMS-a nije dovoljno, već ga je potrebno proširiti. Neka od ograničenja i mogućnosti RMS-a su još uvijek nepoznata, kao i neke od njegovih opasnosti. Ako se lijekovi trebaju davati u CNS putem RMS-a, svi detalji RMS-a moraju biti poznati kako bi se osigurala sigurna isporuka lijekova u mozak.

### α6β1 integrin 
Provedena je studija testiranja specifičnog integrina, alfa-šest-beta-ona, i uloge koju igra u RMS-u. Studija je istraživala princip da hemoatraktivne molekule mogu imati važnu ulogu u migraciji neuroblasta u RMS-u. Studija ovog jednog specifičnog integrina provedena je na miševima. Korištenjem antitijela za vezivanje na α6β1 podjedinice integrina, koje se nalaze na neuroblastima, istraživači su primijetili da je migracija poremećena. Nadalje, istražili su mehanizam putem kojeg α6β1 integrin funkcioniše i utvrdili da se to dešava putem hemoatraktant alaminina. Ovo je završeno ubrizgavanjem laminina okomito na RMS i uočavanjem da to „odvlači neuroblaste od njihovog normalnog toka migracije“. Istraživači su zaključili s idejom da bi ovo istraživanje moglo biti korisno u terapeutske svrhe jer bi neuroblasti potencijalno mogli biti privučeni na mjesta ozljede ili bolesti.

## Reference 
## Vanjski linkovi
* Chain migration in the SVZ-RMS – figure from an article.
* See Joseph Altman's original research

Kategorija: Razvojna biologija
Kategorija:Neurologija