Multipla epifizna displazija

**Fairbankova bolest** ili **multipla epifizna displazija** (**MED**) je rijedak genetički poremećaj (dominantni oblik: 1/10.000 rođenih) koji pogađa rastuće krajeve kostiju. Duge kosti se obično izdužuju širenjem hrskavice na ploči za rast (epifizna ploča) blizu njihovih krajeva. Kako se širi prema van od ploče za rast, hrskavica mineralizira i očvršćava da postane kost (okoštavanje). U MED-u je ovaj postupak neispravan.

## Znaci i simptomi 
Djeca s autosomno dominantnim MED-om  imaju bol u zglobovima i umor nakon vježbanja. Njihovi rendgenski snimci pokazuju male i nepravilne centre za okoštavanje, najočitije u kukovima i koljenima. Postoje vrlo mali kapitalni femoralni epifizni i hipoplazijskii, loše oblikovani acetabulumski krovovi. Može se razviti nespretan  hod. Koljena imaju metafizna proširenja i nepravilnosti, dok su šake sa brahidaktilijom (kratkoprste) i proksimalno metakarpusno zaokružene. Ravna stopala su vrlo česta. kičma je normalan, ali može imati nekoliko nepravilnosti, kao što je skolioza.

Do odrasle dobi, ljudi sa MED niskog su rasta ili su u niskom rasponu normale i imaju kratke udove u odnosu na trup. Često se kretanje ograničava na glavnim zglobovima, posebno na laktovima i kukovima. Međutim, mogu se pojaviti opušteni zglobovi koljena i prstiju. Znakovi osteoartritisa obično počinju u ranoj odrasloj dobi.

Djeca s recesivnim MED osjećaju bolove u zglobovima, posebno kukovima i koljenima, i često imaju deformacije šaka, stopala, koljena ili kičmenih pršljenova i stuba (poput skolioze). Otprilike 50% oboljele djece ima abnormalne nalaze prilikom rođenja (kao što su ravna stopala ili iskrivljene metatarzusne kosti, rascjep nepca, savijeni prsti prema unutrašnjosti. zbog nerazvijenih kostiju i brahidaktilije ili otok uha uzrokovan povredom tokom rođenja). Prije puberteta, visina je u normalnom rasponu. Kao odrasle osobe, ljudi s recesivnim MED-om samo su nešto slabijeg rasta, ali u granicama normale. Bočna radiografija koljena može pokazati višeslojne patele.

Asocirani geni uključuju  COL9A1, COL9A2, COL9A3, COMP, and MATN3.

Tipovi su:

U dominantnom obliku mutacije u pet gena su uzročnici: COMP (hromosom 19), COL9A1 (hromosom 6), COL9A2 (hromosom 1), COL9A3 (hromosom 20 i MATN3 (hromosom 2). Međutim, u približno 10% –20% analiziranih uzoraka, mutacija se ne može identificirati ni u jednom od pet gore navedenih gena, što upućuje na zaključak da su mutacije drugih, zasad neidentificiranih, gena uključene u patogenezu dominantnog MED.

Gen COMP mutiran je u 70% molekulski potvrđenih MED pacijenata. Mutacije su u egzonima koji kodiraju ponavljanja tipa III (egzoni 8-14) i C-terminalnom domenu (egzoni 15-19). Najčešće mutacije u COL9A1 su u egzonima 8-10, u COL9A2 u egzonima 2-4 i u COL9A3 u egzonima 2-4. Sve ove mutacije pokrivaju 10% pacijenata. Ostalih 20% pogođenih ljudi ima mutacije u genu MATN3, sve pronađene unutar egzona 2. Evropska mreža skeletne displazije preporučils je sljedeći režim testiranja: 
* Nivo 1: COMP (egzoni 10–15) i MATN3 (egzon 2)
* Nivo 2: COMP (egzoni 8 i 9 i 16–19)
* Nivo 3: COL9A1 (egzon 8), COL9A2 i COL9A3 (egzon 3)
Svi ti geni su uključeni u proizvodnju vanćelijskog matriksa (ECM). Uloga gena COMP ostaje nejasna. To je nekolageni protein ECM-a. Mutacije u ovom genu mogu izazvati pseudoahondroplaziju (PSACH). Trebao bi imati ulogu u strukturnom integritetu hrskavice, svojom interakcijom s drugim proteinima vanćelijskog matriksa i može biti dio interakcije hondrocita s matriksom, a također je i snažni supresor apoptoze u hondrocitima. Druga uloga je održavanje kontraktilnih vaskularnih glatkih mišićnih ćelija pod fiziološkim ili patološkim podražajima.

Od 2003. godine, Evropska mreža skeletne displazije koristi mrežni sistem za dijagnosticiranje slučajeva, upućenih na mrežu prije analize mutacija za proučavanje onih koje uzrokuju PSACH ili MED.

COL9A1, COL9A2, COL9A3 su geni koji kodiraju kolagen tip IX,  komponentu hijalinske hrskavice. Protein MATN3 može imati ulogu u formiranju vanćelijskigh nitastih mreža te u razvoju i homeostazi hrskavice i kostiju.

U  recesivnom obliku, gen DTDST, poznat i kao SLC26A2, a mutiran je u gotovo 90% pacijenata, što uzrokuje distrofijsku displaziju. To je sulfatni transporter, transmembranski glikoprotein, koji je umiješan u nekoliko hondrodisplazija. Važan je za sulfaciju proteoglikana i organizaciju matriksa.

## Dijagnoza 
Dijagnoza se treba temeljiti na kliničkim i radiografskim nalazima i može se procijeniti genetičkom analizom.

## Liječenje 
Simptomatske osobe bi trebale posjetiti ortopeda, kako bi se procijenila mogućnost liječenja (fizioterapija za jačanje mišića, oprezna upotreba analgetskih lijekova, kao što su nesteroidni protivupalni lijekovi). Iako ne postoji lijek, ponekad se koristi operacija za ublažavanje simptoma. Operacija može biti potrebna za liječenje neusklađenosti kuka (osteotomija karlice ili *collum femoris*) i, u nekim slučajevima, malformacija  (npr. *genu varum* ili *genu valgum*). U nekim slučajevima može biti potrebna potpuna zamjena kuka. Međutim, operacija nije uvijek potrebna niti prikladna.

Treba izbjegavati sportove koji uključuju preopterećenje zglobova, dok se preporučuje plivanje ili vožnja biciklom. Biciklizam se mora izbjegavati kod ljudi koji imaju labavost ligamenata.

Predlaže se kontrola težine.

Upotreba štaka, drugih pomagala za deambulaciju ili invalidskih kolica korisna je za sprečavanje bolova u kukovima. Bol u ruci tokom pisanja može se izbjeći korištenjem olovke širokog hvata.

## Historija
Višestruku epifiznu displaziju odvojeno su opisali Seved Ribbing i Harold Arthur Thomas Fairbank 1930-ih. Grupa Michaela Briggsa mapirala je PSACH na isto područje. COMP gen je prvo povezan sa MED-om i PSACH-om 1995. U 1995., grupa koju je vodio Knowlton uradila je "genetičko i fizičko mapiranje multiple epifizne displazije i pseudoahondroplazijske mutacije na hromosomu 19p13.1-p12".

Istraživanje na COMP-u dovelo je do mišjih modela patologije MED-a. Svenssonova grupa je 2002. godine stvorila COMP-nul miša da proučava COMP protein *in vivo*. Ti miševi nisu pokazivali anatomske, histološke ili čak ultrastrukturne abnormalnosti i niti jedan klinički znak PSACH-a ili MED-a. Nedostatak COMP-a nije nadoknađen bilo kojim drugim proteinima u porodici trombospondina. Ova studija je potvrdila da bolest nije uzrokovana smanjenom ekspresijom COMP-a.

U 2007., Piròg-Garcijunova grupa generirala je još jedan model miša koji nosi mutaciju prethodno pronađenu u ljudskih pacijenta. Ovim novim modelom uspjeli su pokazati da su smanjena proliferacija ćelija i povećana apoptoza značajni patološki mehanizmi uključeni u MED i PSACH. U 2010, ovaj model miša omogućio je novi uvid u miopatiju i tendinopatiju, koje su često povezane s PSACH-om i MED-om. Ovi pacijenti pokazuju povećani stres skeletnih mišića, na što ukazuje povećanje miofibrila sa centralnim jedrima. Miopatija u mutiranog miša rezultat je osnovne tendinopatije, jer je prijenos sila promijenjen iz normalnog stanja. Veći je udio vlakana većeg promjera kolagena, ali površina poprečnog presjeka cijelih mutiranih tetiva također je bila znatno manja od površine tetiva divljeg tipa, što je uzrokovalo labavost i ukočenost zglobova, lahko zamaranje i slabost. Ova studija je važna jer se te bolesti često zamjenjuju za neurološke probleme, budući da ljekar može otkriti slabost mišića. To uključuje mnoge bolne i beskorisne kliničke neurološke preglede prije tačne dijagnoze. U ovom radu istraživači sugeriraju pedijatrijskom ljekaru da napravi rendgenske snimke prije početka neurološke procjene. kako bi se isključila displazija.

Mutacija COL91A otkrivena je 2001. godine.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* GeneReview/NIH/UW entry on Multiple Epiphyseal Dysplasia, Dominant
* GeneReview/NIH/UW entry on Multiple Epiphyseal Dysplasia, Recessive 

Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Kolagenska bolest
Kategorija:Geni na hromosomu 19