Kanabinoid

**KanabinoidI** su nekoliko strukturnih klasa spojeva koji se prvenstveno nalaze u biljci *kanabis* ili kao sintetski spojevi. Najznačajniji kanabinoid je fitokanabinoid tetrahidrokanabinol (THC) (delta-9-THC), primarni psihoaktivni spoj u kanabisu. Kanabidiol (CBD) je glavni sastojak biljaka kanabisa umjerenog pojasa i manji sastojak u tropskim sortama. Najmanje 113 različitih fitokanabinoida je izolovano iz kanabisa, iako samo četiri (THCA, CBDA, CBCA i njihov zajednički prekursor CBGA) imaju potvrđeno biogenetsko porijeklo. Fitokanabinoidi se također nalaze u drugim biljkama, kao što su rododendron, sladić i jetrenjača.

Fitokanabinoidi su fenolni spojevi s više prstenova strukturno srodni THC-u, dok su endokanabinoidi derivati masnih kiselina. Neklasični sintetički kanabinoidi (kanabimimetici) uključuju aminoalkilindole, 1,5-diarilpirazole, kinoline i arilsulfonamide, kao i eikozanoide povezane s endokanabinoidima. Uobičajene nuspojave uključuju vrtoglavicu, sedaciju, konfuziju, disocijaciju i "osjećaj naduvanosti". Istraživanje u SAD-u iz 2023. pokazalo je da je 46% pacijenata s Parkinsonovom bolešću prijavilo poboljšanje u pogledu boli ili sna. Sirovi kanabis sadrži tetrahidrokanabinolnu kiselinu (THCA, 15–30% biljke) i kanabidiolnu kiselinu (CBDA), koje nisu psihoaktivne. Studije na životinjama (2021–2024) sugeriraju da THCA i CBDA mogu smanjiti upalu i zaštititi moždane ćelije u PD modelima, djelujući na CB2 receptore i druge puteve (npr. TRP kanale, PPARγ), za razliku od tetrahidrokanabinola (THC) i kanabidiola (CBD), koji se formiraju zagrijavanjem kanabisa (npr. pušenjem, 105–150&nbsp;°C). Nijedna studija na ljudima nije testirala THCA ili CBDA za Parkinsonovu bolest do 2025. U regijama poput Indije, sirovi kanabis se tradicionalno koristi za tremor, ali nedostaju naučni dokazi. Rizici uključuju vrtoglavicu od THC-a (12–20% odustajanja od studija) i potencijalne interakcije s lijekovima za farmakodinamičku bolest poput levodope.

## Kanabinoidni receptori 
Prije 1980-ih, smatralo se da kanabinoidi proizvode svoje efekte putem nespecifične interakcije sa ćelijskim membranama, a ne sa specifičnim membranski vezanim receptorima. Otkriće kanabinoidnih receptora 1980-ih riješilo je ovu debatu. Ovi receptori su uobičajeni kod životinja, sa dva primarna tipa, CB1 i CB2, i dokazi ukazuju na to da mogu postojati i dodatni receptori. Ljudski mozak ima više kanabinoidnih receptora nego bilo koji drugi tip G-protein spregnuti receptora (GPCR).

Endokanabinoidni sistem (ECS) reguliše više funkcija, uključujući kretanje, motornu koordinaciju, učenje, pamćenje, emocije, motivaciju, ponašanje slično ovisnosti i modulaciju bola.

### Kanabinoidni receptor tip 1 
CB1 receptori se prvenstveno nalaze u mozgu, posebno u baznim ganglijima, limbnom sistemu, hipokampusu i strijatumu. Također su prisutni u malom mozgu, te muškom i ženskom reproduktivnom sistemu, ali ih nema u produženoj moždini, koja kontrolira respiratorne i kardiovaskularne funkcije. CB1 se također nalazi u prednjem dijelu ljudskog oka i mrežnjači.

### Kanabinoidni receptor tip 2 
CB2 receptori se pretežno nalaze u imunskom sistemu ili ćelijama imunskog porijekla, sa različitim obrascima ekspresije. Subpopulacija mikroglija u ljudskom malom mozgu eksprimira CB2. CB2 receptori su povezani s imunomodulatornim efektima Klasični kanabinoidi se dobijaju iz njihovih odgovarajućih 2-karboksilnih kiselina (2-COOH) putem dekarboksilacije (katalizovane toplotom, svjetlošću ili alkalnim uslovima).
### Dobro poznati kanabinoidi 
Najbolje proučeni kanabinoidi uključuju tetrahidrokanabinol (THC), kanabidiol (CBD) i kanabinol (CBN).

#### Tetrahidrokanabinol 
Tetrahidrokanabinol (THC) je primarna psihoaktivna komponenta biljke kanabisa. *Delta*-9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC, THC) i delta-8-tetrahidrokanabinol (Δ8-THC) indukuju sintezu anandamida i 2-arahidonoilglicerola putem unutarćelijske aktivacije CB1. *Delta*-9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC, THC) i delta-8-tetrahidrokanabinol (Δ8-THC) indukuju sintezu anandamida i 2-arahidonoilglicerola putem unutarčelijske aktivacije CB1. Ovi kanabinoidi proizvode psihoaktivne efekte kanabisa vezivanjem za CB1 receptore u mozgu. CBD ima nizak afinitet za receptore kanabinoidnog receptora #CB1|CB1]] i CB2, ali djeluje kao indirektni antagonist kanabinoidnih agonista. On je agonist na 5-HT1A-receptoru i može pospješiti san i suzbiti uzbuđenje ometanjem unosa adenozina. CBD CBD dijeli prekursor sa THC-om i glavni je kanabinoid u CBD-dominantnim sojevima *kanabisa*, potencijalno smanjujući gubitak kratkoročnog pamćenja povezan s THC-om. Preliminarni dokazi ukazuju na to da CBD može imati antipsihotične efekte, iako su istraživanja ograničena. CBD i drugi kanabinoidi pokazali su antimikrobna svojstva, potencijalno rješavajući antimikrobnu rezistenciju.

#### Kanabinol 
Kanabinol (CBN) je blagi psihoaktivni kanabinoid koji djeluje kao parcijalni agonist niskog afiniteta na CB1 i CB2 receptore. CBN interaguje s drugim neurotransmiter[]skim sistemima (npr. dopaminergičkim, serotonergičkim), što zahtijeva veće doze za fiziološke efekte poput blage sedacije u poređenju s THC-om. Izolovan je krajem 19. stoljeća, njegova struktura je razjašnjena 1930-ih, a hemijska sinteza je postignuta do 1940.

### Biosinteza 
Proizvodnja kanabinoida počinje sa enzimom koji kombinuje geranil-pirofosfat i olivetolnu kiselinu da bi se formirao CBGA. CBGA se pretvara u CBG, THCA, CBDA ili CBCA pomoću četiri odvojene sintaze, FAD-zavisna dehidrogenazna enzima. Ne postoji enzimska konverzija CBDA ili CBD u THCA ili THC. Propilni homolozi (THCVA, CBDVA, CBCVA) slijede analogan put od divarinolne kiseline. *Echinacea* vrste sadrže alkilamide slične anandamidu, s najmanje 25 identificiranih, od kojih neki pokazuju afinitet za CB2 receptore. Koncentrirani su u korijenju i cvjetovima. Yangonin u kahvi ima značajan afinitet za CB1 receptor. Čajni (Camellia sinensis) katehini pokazuju afinitet za ljudske kanabinoidne receptore. Beta-kariofilenski terpen u kanabisu i drugim biljkama, je selektivni agonist CB2 receptora. Crni tartufi sadrže anandamid. Perotetinen, umjereno psihoaktivni kanabinoid, nalazi se u sortama roda *Radula*.Machaeriol A i srodni spojevi se javljaju u biljkama roda*Machaerium*.

Većina fitokanabinoida je gotovo nerastvorljiva u vodi, ali rastvorljiva u lipidima, alkoholima i drugim nepolarnim organskim rastvaračima.

### Profil biljke kanabisa 
Biljke kanabisa se uveliko razlikuju u svojim kanabinoidnim profilima zbog selektivnog uzgoja. Sorte konoplje uzgajaju se zbog niskog sadržaja THC-a, često zbog vlakana, dok medicinske sorte mogu dati prioritet visokom sadržaju CBD-a, a rekreativne sorte ciljaju na visok sadržaj THC-a ili specifične balanse. Inhibicija CYP 2C9 može produžiti intoksikaciju. Efekat okruženja sugerira da terpeni moduliraju efekte kanabinoida.

#### Modulacija mitohondrijske aktivnosti 
Kanabinoidi utiču na mitohondrijske procese, uključujući regulaciju kalcija, apoptozu, aktivnost lanca transporta elektrona, mitohondrijsko disanje, proizvodnju ATP-a i mitohondrijsku dinamiku. Ovi efekti su složeni i uključuju direktne membranske interakcije i puteve posredovane receptorima, ali nedostaje jedinstvena hipoteza zbog kontradiktornih podataka.

#### Farmaceutski proizvodi na bazi kanabinoida 
Nabiximols (Sativex) je aerosolizirana maglica s omjerom CBD-a i THC-a gotovo 1:1, koja se koristi za bol i spastičnost povezane s multiplom sklerozom. Dronabinol (Marinol, Syndros) i Nabilon (Cesamet) su sintetički THC analozi za anoreksiju izazvanu HIV/AIDS-om i mučninu i povraćanje izazvano hemoterapijom. Lijek CBD Epidiolex je odobren za sindrome Dravetin i Lennox-Gastautov.

### Separacija 
Kanabinoidi se ekstrahuju korištenjem organskih rastvarača poput ugljikovodika ili alkohola, koji su zapaljivi ili toksični, ili superkritičnog ugljik-dioksida, sigurnije alternative. Izolirane komponente se odvajaju vakuumskom destilacijom brisanog filma ili drugim tehnikama destilacije.

### Historija 
Kanabinol (CBN) je bio prvi kanabinoid izolovan krajem 19. stoljeća, a njegova struktura je razjašnjena 1930-ih i sintetizovana do 1940. nakon čega je uslijedila identifikacija stereohemije CBD-a od strane Raphaela Mechoulama 1963. i stereohemija THC-a 1964. CBD i THC se proizvode nezavisno od prekursora CBG-a, a ne putem konverzije. Ovi spojevi nisu dovoljno istraženi kao Δ9-THC, što predstavlja potencijalne rizike i izazove za testiranje lijekova zbog novih metabolita i visoke potencije (npr. afinitet vezivanja THCP-a od 33×). U radu iz 2023. predložen je termin "izvedeni psihoaktivni proizvodi od kanabisa" kako bi se razlikovale ove supstance.

## Endokanabinoidi 
[class=skin-invert-image|thumb|[Anandamid, endogeni ligand CB1 i CB2]]
Endokanabinoidi su supstance koje se proizvode u tijelu i aktiviraju kanabinoidne receptore. Nakon otkrića prvog kanabinoidnog receptora 1988, istraživači su identificirali endogene ligande.

### Tipovi endokanabinoidnih liganada 
#### Arahidonoiletanolamin (Anandamid ili AEA) 
Anandamid, izveden iz arahidonske kiseline, je parcijalni agonist na CB1 i CB2 receptorima, sa snagom sličnom THC-u na CB1. Nalazi se u gotovo svim tkivima i biljkama poput čokolada, a djeluje i na vaniloidne receptore.

#### 2-Arahidonoilglicerol (2-AG) 
2-AG, potpuni agonist na CB1 i CB2 receptorima, prisutan je u većim koncentracijama u mozgu od anandamida, potencijalno igrajući veću ulogu u endokanabinoidnoj signalizaciji.

#### Ostali endokanabinoidi 
Ostali endokanabinoidi uključuju noladin-eter, NADA, OAE i LPI, svaki s različitim afinitetom prema receptorima i efektima.

### Funkcija 
Endokanabinoidi djeluju kao lipidni glasnici, oslobađaju se iz jedne ćelije kako bi aktivirali kanabinoidne receptore na obližnjim ćelijama. Za razliku od monoaminskih neurotransmitera, oni su lipofilni, nerastvorljivi u vodi i sintetiziraju se po potrebi, a ne skladište. Djeluju lokalno zbog svoje hidrofobne prirode, za razliku od hormona. Endokanabinoid 2-AG se nalazi u goveđem i majčinom mlijeku. Kanabinoidi pojačavaju slatki okus povećanjem ekspresije Tlc1 receptora i suzbijanjem leptina, utičući na energetsku hohomeostazu.

#### Retrogradni signal 
Endokanabinoidi su retrogradni transmiteri, koji se oslobađaju iz postsinapsnih ćelija, kako bi djelovali na presinapsne ćelije, smanjujući oslobađanje konvencionalnih neurotransmitera (npr. GABA ili glutamat).
#### "Trkački eufor" 
Trkački eufori mogu se pripisati endokanabinoidima, a ne endorfinima.

## Sintetski kanabinoidi 
Sintetski kanabinoidi, historijski zasnovani na biljnim kanabinoidima, razvijeni su od1940-ih. Moderni spojevi možda ne liče na prirodne kanabinoide, ali su dizajnirani da interaguju s kanabinoidnim receptorima. Koriste se za proučavanje odnosa strukture i aktivnosti, ali predstavljaju zdravstveni rizik kada se koriste rekreativno. Primjeri uključuju Dronabinol, Nabilon i Rimonabant.

## Također pogledajte 
* Spisak kanabinoida
* Spisak halucinogena
* Karcinom i mučnina
* Antagonist kanabinoidnih receptora
* Pojačivač endokanabinoida
* Inhibitor ponovnog preuzimanja endokanabinoida

## Reference 
## Vanjski linkovi 
*