Nasljedna hemoragijska telangiektazija

**Nasljedna hemoragijska telangiektazija** ili **nasljedna hemoragijska telangiektaza** (**HHT**), poznata i kao **Osler-Weber-Renduova bolest** i **Osler-Weber-Renduov sindrom**, je rijetki autosomno dominantni genetički poremećaj, koji dovodi do abnormalnog stvaranja krvnih sudova u koži, sluznici, a često i u organima kao što su pluća, jetra i mozak.

## Znaci i simptomi 
### Telangiektaza 
thumb|Jezične telangiektaze  kod osobe sa nasljednom hemoragiijsom telangiektazijom
Telangiectaza (male vaskularne malformacije) mogu se javiti na koži i sluznicama nosa i gastrointestinalnog trakta. Najčešći problem je krvarenje iz nosa (epistaksa), koji se često dešava od djetinjstva i pogađa oko 90–95% ljudi s HHT. Lezije na koži i ustima krvare rjeđe, ali se mogu smatrati kozmetičkom neprikladnošću; utiču na oko 80 % slučajeva. Oštećenja kože karakteristično se javljaju na usnama, nosu i prstima, te na koži lica na mjestima izloženim suncu. Pojavljuju se iznenada, a s vremenom se njihov broj povećava. Homozigotnost je fatalna već  *in utero*. Ukupno je poznato preko 600 različitih mutacija. Vjerovatno će u određenim populacijama prevladati bilo koji tip, ali podaci su oprečni. Mutacije *MADH4*, koje uz HHT uzrokuju polipozu debelog crijeva, čine oko 2% mutacija koje uzrokuju bolest. Osim *MADH4*, nije jasno da li mutacije u *ENG* i *ACVRL1* dovode do određenih simptoma, i plućnu hipertenziju, što je poseban problem kod ljudi s mutacijama *ACVRL1*. Osobe s potpuno istim mutacijama mogu imati različitu prirodu i težinu simptoma, što sugerira da dodatni geni ili drugi faktori rizika mogu odrediti brzinu kojom će lezije razvijati; oni još nisu identificirani.

## Patofiziologija
 (plavi) se veže za receptorski kompleks; crvena označava protein tipa II receptora, koji aktivira protein tipa I receptora (turkizoza), kao što je alk-1, koji zauzvrat fosforilira nuklearni transkripcijski faktor zasnovan na SMAD-u (zeleni i ljubičasti).]]
Smatra se da telangiektaze i arteriovenske malformacije u HHT nastaju zbog promjena u angiogenezi, razvoju  novih, iz postojećih krvnih sudova. Razvoj novog suda zahtijeva aktiviranje i migraciju različitih tipova ćelija, uglavnom endotela, glatkog mišića i pericita. Tačan mehanizam kojim HHT mutacije utiču na ovaj proces još nije jasan, a vjerojatno je da narušavaju ravnotežu između pro- i antiangiogenih signala u krvnim sudovima. Zid telangiektaza neobično je krhak, što objašnjava tendenciju krvarenja ovih lezija.

Svi do sada poznati geni koji su povezani sa HHT kodom za proteine u TGF-β signalni put. Ovo je grupa proteina koja učestvuje u hormonskoj transdukciji signala transformacije beta faktora rasta beta (transformacije faktora rasta beta, koštanog morfogenetskog proteina i faktor diferencijacije rasta, posebno BMP9 / GDF2 i BMP10. Hormoni ne ulaze u ćeliju već se povezuju s receptorima na ćelijskoj membrani; oni zatim aktiviraju druge proteine, na kraju utičući na ćelijsko ponašanje na brojne načine kao što su ćelijsko preživljavanje, proliferacija (povećanje broja) i diferencijacija (postajući sve specijaliziraniji). Da bi signal hormona bio adekvatno transduciran, potrebna je kombinacija proteina: po dva od Serin/treonin-specifične kinaze membranskog receptora i endoglina. Kada su vezani za hormon, proteini receptora tipa II fosforiliziraju (transfer fosfat) na proteine receptora tipa I (od kojih je jedan Alk-1), koji zauzvrat fosforiliraju kompleks SMAD proteina (uglavnom SMAD1, SMAD5 i SMAD8). Oni se vežu za SMAD4 i migriraju u ćelijsko jedro,  gdje djeluju kao transkripcijski faktori i sudjeluju u transkripcijama određenih gena. Pored SMAD puta, membranski receptori djeluju i na MAPK put, koji ima dodatne akcije na ponašanje ćelija. I Alk-1 i endoglin su pretežno eksprimirani u endotelu, možda objašnjavajući zašto mutacije ovih proteina koje uzrokuju HHT pretežno dovode do problema sa krvnim sudovima. I * ENG * i * ACVRL1 * mutacije uglavnom dovode do nedovoljne proizvodnje srodnih proteina, umjesto do njihovog  neispravnog funkcioniranja.

## Dijagnoza 
Dijagnostički testovi mogu se provoditi iz različitih razloga. Prvo, potrebni su neki testovi kako bi se potvrdila ili opovrgla dijagnoza. Drugo, neki su potrebni da bi se identificirale sve potencijalne komplikacije.

### Telangiektaze 
thumb|Vaskularna lezija u probavnom traktu koja se liječi koagulacijom argonove plazme.
Telangiektaze kože i usne šupljine mogu se vizuelno identificirati na fizičkom pregledu, a slično se lezije u nosu mogu vidjeti na endoskopiji nazofarinksa ili laringoskopijom. Ozbiljnost krvarenja iz nosa može se objektivno kvantificirati pomoću mrežne ankete u kojoj se bilježi broj epizoda krvarenja iz nosa i njihovo trajanje.

Teleangiektaze probavnog trakta mogu se identificirati na ezofagogastroduodenoskopiji (endoskopija jednjaka, želuca i prvog dijela tankog crijeva). Ovaj postupak obično se poduzima samo ako postoji anemija koja je izraženija od očekivane ozbiljnošću krvarenja iz nosa ili ako postoje dokazi o ozbiljnom krvarenju (povraćanje krvi, crna stolica). Ako je broj lezija uočenih na endoskopiji neočekivano nizak, ostatak tankog crijeva može se pregledati pomoću endoskopija kapsule, u kojem pacijent proguta uređaj u obliku kapsule koji sadrži minijaturnu kameru koja prenosi slike probavnog trakta na prijenosni digitalni snimač.

### Arteriovenske malformacije 
Identifikacija AVM zahtijeva detaljno medicinsko snimanje organa koji su najčešće pogođeni ovim lezijama. Nisu svi AVM-ovi uzroci simptoma ili su u opasnosti da to učine, pa stoga postoji određena razlika između stručnjaka da li će se takva ispitivanja provoditi i kojim modalitetom; odluke o ovom pitanju često se donose zajedno s pacijentom.

Na AVM pluća može se sumnjati zbog njihovog abnormalnog izgleda na RTG grudnog koša ili hipoksiji (nizak nivo kisika) na pulsnoj oksimetriji ili određivanje plina iz arterijske krvi. Mjehurićna kontrastna ehokardiografija (ehokardiografija mjehurića)]  može se koristiti kao alat za provjeru i za utvrđivanje abnormalnih veza između plućne arterije i vene. To uključuje injekciju promućkanog fiziološkog rastvora u venu, nakon čega slijedi snimanje srca na ultrazvuku. Uobičajeno, pluća uklanjaju male mjehuriće zraka iz cirkulacije, pa se oni vide samo u desnoj pretkomori i desnoj komori. Ako je prisutan AVM, mjehurići se pojavljuju u lijevoj pretkomori i lijevoj komori, obično 3-10 srčani ciklusa nakon desne strane; ovo je sporije nego u srčanoj mahani, u kojoj postoje izravne veze između desne i lijeve strane srca. Veći broj mjehurića vjerovatnije ukazuje na prisustvo AVM-a. Eho mjehurića nije savršen alat za provjeru jer može propustiti manje AVM-ove i ne identificira mjesto AVM-ova. Za identifikaciju lezija pluća, često se kontrastom-pojačana računarska tomografija (CT angiografija) koristi; ovaj modalitet ima osetljivost preko 90%. Možda će biti moguće izostaviti administraciju kontrasta na modernim CT-skenerima. Ehokardiografija se koristi i ako postoji sumnja na plućnu hipertenziju ili srčanu insuficijenciju sa velikim učinkom zbog velikih lezija jetre, a ponekad slijedi kateterizacija srca, za mjerenje pritiska unutar različitih (pret)komora srca. 

Na AVM jetre može se sumnjati zbog abnormalnih testova funkcije krvi jetre, jer se razvijaju simptomi zatajenja srca ili zbog žutice ili drugih simptoma poremećaja funkcije jetre. Najpouzdaniji početni skrining test je Doplerska ultrasonografija jetre; ovo ima vrlo visoku osjetljivost za prepoznavanje vaskularnih lezija u jetri. Ako je potrebno, CT s pojačanim kontrastom može se koristiti za daljnju karakterizaciju AVM-a. Izuzetno je uobičajeno pronaći slučajne čvorove na snimcima jetre, najčešće zbog fokusne nodulske hiperplazije (FNH), jer su one sto puta češće u HHT, u odnosu na opću populaciju. FNH se smatra bezopasnom. Općenito se koriste tumorski markeri i dodatni modaliteti slike za razlikovanje FNH i malignih tumora jetre. Biopsija jetre ne preporučuje se kod osoba s HHT, jer rizik od krvarenja iz AVM u jetri može biti značajan. Skeniranje jetre može biti korisno ako se sumnja na HHT, ali ne ispunjava kriterije, ukoliko se ne mogu dokazati lezije jetre. Moždana AVM-a može se otkriti na angiografiji računarske tomografije (CTA ili CT-angio) ili angiografskoj magnetnoj rezonanci (MRA); CTA je bolji  prikazivanju samih sudova, a MRA pruža više detalja o odnosu AVM-a i okolnog moždanog tkiva. Općenito, preporučuje se MRI. Mogu se naći razni tipovi vaskularnih malformacija: AVM, mikro-AVM, telangiektazije i arteriovenske fistule. Ako se razmišlja o operaciji, embolizaciji ili drugom liječenju (vidi ispod), može biti potrebna cerebralna angiografija, da bi se dobilo dovoljno detalja o krvnim sudovima. Ovaj postupak nosi mali rizik od moždanog udara (0,5%) i zato je ograničen na specifične okolnosti. Najnovije profesionalne smjernice preporučuju da se sva djeca sa sumnjom ili definitivnim HHT-om podvrgnu MRI mozga rano u životu, kako bi se identificirali AVM-i koji mogu prouzročiti velike komplikacije. Drugi sugeriraju da je pregled cerebralnih AVM-a vjerojatno nepotreban onima koji nemaju bilo kakve neurološke simptome, jer većinu lezija otkrivenih na skriningi ne bi trebalo liječiti, stvarajući neželjene nedoumice.

## Liječenje 
Liječenje HHT je simptomatsko (bavi se simptomima, a ne samom bolešću), jer ne postoji terapija koja direktno zaustavlja razvoj telangiektazija i AVM-a. Nadalje, primjenjuju se neki tretmani kako bi se spriječio razvoj uobičajenih komplikacija. Hronična krvarenja iz nosa i krvarenja iz probavnog trakta mogu dovesti do anemije; ako se samo krvarenje ne može u potpunosti zaustaviti, anemija zahtijeva liječenje suplementima gvožđa. Oni koji ne podnose tablete ili rastvore gvožđa, mogu zahtijevati davanje gvožđa intravenski i transfuzijom krvi ako anemija izaziva ozbiljne simptome,  koji nalažu brzo poboljšanje krvne slike.

Većina tretmana koji se koriste kod HHT opisani su kod odraslih, primjenjuje se i u liječenju djece, ali uz iskustveno ograničenije. Žene s HHT koje započnu trudnoću imaju povećan rizik od komplikacija i trebaju pažljivo posmatranje, iako je apsolutni rizik i dalje nizak (1%).

## Epidemiologija
, gdje je HHT češći nego bilo gdje u svijetu, smješteni uz obale Venecuele]]
Studije stanovništva iz brojnih područja u svijetu pokazale su da se HHT javlja približno jednakom učestalošću u gotovo svim populacijama: negdje oko 1/5.000. U nekim područjima je mnogo češća; naprimjer, u francuskoj regiji Haut Jura stopa je 1: 2351 – dvostruko veća nego u ostalim populacijama. To se pripisuje efektu osnivača, u kojem populacija koja potiče od malog broja predaka ima visoku stopu određene nasljedne osobine jer je jedan od tih predaka imao određenu osobinu. U Haut Juri, pokazalo se da je ovo rezultat određene mutacije *ACVRL1* (zvane c.1112dupG ili c.1112_1113insG). Najveća stopa HHT je 1: 1.331,  što je prijavljeno za Bonaire i Curaçao, dva otoka u Karibima koja pripadaju Holandskim Antilima.

Većina ljudi s HHT ima normalan životni vijek. Lezije kože i krvarenja iz nosa imaju tendenciju da se razvijaju u djetinjstvu. AVM-ovi su vjerovatno prisutni od rođenja, ali ne moraju nužno uzrokovati nikakve simptome. Česta krvarenja iz nosa najčešći su simptom i mogu značajno utjecati na kvalitet života.

## Reference 
## Vanjski linkovi
Kategorija:Bolesti arterija, arteriola i kapilara
Kategorija:Vaskularna kožna stanja
Kategorija:Bolesti dišnih organa
Kategorija:Bolesti nervnog sistema
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Nedostaci receptora ćelijske površine
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 18
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Sindromi koji utječu na probavni trakt