Antikonvulziv

**Antikonvulzivi** (također poznati kao **antiepilepsijski lijekovi**, **lijekovi protiv epilepsijskih napada ** ili **lijekovi protiv napadaja** (**ASM**)su raznolika grupa farmakoloških sredstava koja se koriste u liječenju epsijskog napadaja. Antikonvulzivi se također koriste u liječenju bipolarnog poremećaja i granični poremećaj ličnosti, budući da mnogi izgleda djeluju kao stabilizatori raspoloženja, te za liječenje neuropatske boli.

Konvencionalni antiepsijski lijekovi imaju različite mehanizme djelovanja, ali mnogi blokiraju natrijeve kanale ili pojačavaju funkciju γ-aminobuterne kiseline (GABA). Nekoliko antiepilepsijskih lijekova ima višestruke ili nejasne mehanizme djelovanja. Pored naponski kontroliranih natrijevih kanala i komponenti GABA sistema, njihove mete uključuju GABA A receptore, GABA-transporter tip 1 i GABA-transaminazu. Dodatne mete uključuju naponski kontrolirane kalcijske kanale, SV2A i α2δ. Blokiranjem natrijskih ili kalcijskih ionskih kanala, antiepilepsijski lijekovi smanjuju oslobađanje ekscijskog neurotransmitera glutamata, čije se oslobađanje smatra povećanim kod epilepsije, ali i oslobađanje GABA-e. Ovo je vjerovatno nuspojava ili čak stvarni mehanizam djelovanja nekih antiepileptičkih lijekova, budući da GABA sama po sebi može, direktno ili indirektno, djelovati prokonvulzivno.

Neki antikonvulzivi su pokazali antiepileptogene efekte kod životinjskih modela epilepsije. To jest, oni ili sprječavaju razvoj epilepsije ili mogu zaustaviti ili preokrenuti progresiju epilepsije. Međutim, u ispitivanjima na ljudima nije pokazano da nijedan lijek sprječava epileptogenezu (razvoj epilepsije kod osobe koja je u riziku, kao što je nakon povrede glave).

Mnogi antikonvulzivi su poznati kao teratogeni i povećavaju rizik od urođenih mahana kod nerođenog djeteta ako se uzimaju tokom trudnoća.

## Terminologija 
Antikonvulzivi se preciznije nazivaju antiepilepsijskim lijekovima (AED) jer ne svaki epilepsijski napad uključuje konvulzije, i obrnuto, ne uzrokuje svaku konvulziju epilepsijski napad. Često se nazivaju i antiepilepticima jer pružaju samo simptomsko liječenje i nije dokazano da mijenjaju tok epilepsija.

## Odobrenje 
Uobičajena metoda dobijanja odobrenja za lijek je pokazati da je efikasan u poređenju sa placebom ili da je efikasniji od postojećeg lijeka. U monoterapiji (gdje se uzima samo jedan lijek) većina smatra neetičkim provoditi ispitivanje s placebom na novom lijeku neizvjesne efikasnosti. To je zato što neliječena epilepsija ostavlja pacijenta u značajnom riziku od smrti. Stoga se gotovo svi novi lijekovi za epilepsiju u početku odobravaju samo kao dodatne terapije. Pacijenti čija epilepsija nije kontrolirana njihovim lijekovima (tj. refraktorna je na liječenje) odabiru se kako bi se vidjelo da li dopunjavanje lijeka novim lijekom dovodi do poboljšanja kontrole napadaja. Svako smanjenje učestalosti napadaja uspoređuje se s placebom.

### Aromatski alilni alkoholi 
* Stiripentol (2007). Indiciran za liječenje Dravetinog sindroma.

### Barbiturati 
Barbiturati su lijekovi koji djeluju kao depresori centralnog nervnog sistema (CNS) i,  na osnovu toga, proizvode širok spektar efekata, od blagih sedacija do anestezija. Sljedeći su klasificirani kao antikonvulzivi:
* Fenobarbital (1912). Pogledajte i srodni lijek primidon.
* Metilfenobarbital (1935). Poznat kao mefobarbital u SAD-u. Više se ne prodaje u Velikoj Britaniji.
* Barbeksaklon (1982). Dostupan samo u nekim evropskim zemljama.

### Benzodiazepini 
Benzodiazepini su klasa lijekova sa hipnozunim, anksiolitičkim, antikonvulzivnim, amnezijskim i mišićnim relaksacijskim svojstvima. Benzodiazepini djeluju kao depresivi centralnog nervnog sistema. Relativna snaga svakog od ovih svojstava kod bilo kojeg benzodiazepina uveliko varira i utiče na indikacije za koje se propisuje. Dugotrajna upotreba može biti problematična zbog razvoja tolerancije na antikonvulzivne efekte i ovisnosti o supstancama. Od mnogih lijekova u ovoj klasi, samo nekoliko se koristi za liječenje epilepsije:
* Clobazam (1979). Posebno se koristi kratkotrajno oko menstruacije kod žena sa katamenijskom epilepsijom.
* Clonazepam (1974).
* Klorazepat (1972).

Sljedeći benzodiazepini se koriste za liječenje status epilepticus:
* Diazepam (1963). Može se davati rektalno od strane obučenih njegovatelja.
* Midazolam (N/A). Sve se više koristi kao alternativa diazepamu. Ovaj lijek rastvorljiv u vodi se ubrizgava u stranu usta, ali se ne guta. Brzo ga apsorbuje bukalna sluznica.
* Lorazepam (1972). Daje se injekcijom u bolnici.

Nitrazepam, temazepam, a posebno nimetazepam su snažni antikonvulzivi, međutim njihova upotreba je rijetka zbog povećane učestalosti nuspojava i jakih sedativnih i motornih svojstava.

### Bromidi 
* Kalij-bromid (1857). Najraniji efikasan tretman za epilepsiju. Bolji lijek nije postojao sve do fenobarbitala 1912. godine. Još uvijek se koristi kao antikonvulziv za pse i mačke, ali se više ne koristi kod ljudi.

### Karbamati
* Felbamat (1993). Upotreba ovog efikasnog antikonvulzivnog lijeka je strogo ograničena zbog rijetkih, ali po život opasnih nuspojava.
* Cenobamat (2019).

### Karboksamidi 
Sljedeći su karboksamidi:
* Karbamazepin (1963). Popularni antikonvulziv koji je dostupan u generičkim formulacijama.
* Okskarbazepin (1990). Derivat karbamazepina koji ima sličnu efikasnost i bolje se podnosi, a također je dostupan generički.
* Eslikarbazepin-acetat (2009).
* Fotopreklopni analozi karbamazepina (2024) su istraživački spojevi razvijeni za kontrolu njegove farmakološke aktivnosti lokalno i po potrebi pomoću svjetlosti, s ciljem smanjenja neželjenih sistemskih efekata. Pokazalo se da jedan od ovih spojeva (karbadiazocin, baziran na premoštenom azobenzenu) proizvodi analgeziju neinvazivnim osvjetljenjem u modelu neuropatskog bola kod pacova.

### Masne kiseline 
Sljedeće su masne kiseline:
* valproati — valproična kiselina, natrijum valproat i divalproeks natrijum (1967).
* Vigabatrin (1989).
* Progabid (1987).
* Tiagabin (1996).

;Vigabatrin i progabid su također analozi GABA-e.

### Derivati fruktoze 
* Topiramat (1995).

### Gabapentinoidi 

Gabapentinoidi se koriste kod epilepsije, neuropatskog bola, fibromialgije, sindroma nemirnih nogu, apstinencijske krize od opioida i generalizovanog anksioznog poremećaja (GAD). Gabapentinoidi blokiraju naponski kontrolisane kalcijumske kanale, uglavnom N-tip i P/Q-tip kalcijskih kanala. Sljedeći su gabapentinoidi:
* Pregabalin (2004)
* Mirogabalin (2019) (samo u Japanu)
* Gabapentin (1993)
* Gabapentin-enakarbil (Horizant) (2011)
* Gabapentin s produženim oslobađanjem (Gralise) (1996)

Gabapentinoidi su analozi GABA, ali ne djeluju na GABA receptore. Imaju analgetske, antikonvulzivne i anksiolitske efekte.

### Hidantoini 
Sljedeći su hidantoini:
* Etotoin (1957).
* Fenitoin (1938).
* Mefenitoin.
* Fosfenitoin (1996).

### Oksazolidindioni 
Sljedeći su oksazolidindioni:
* Parametadion.
* Trimetadion (1946).
* Etadion.

### Propionati 
* Beklamid.

### Pirimidindioni 
* Primidon (1952).

### Pirolidini 
* Brivaracetam (2016).
* Etiracetam.
* Levetiracetam (1999).
* Seletracetam.

### Sukcinimidi 
Sljedeći su sukcinimidi:
* Etosuksimid (1955).
* Fensuksimid.
* Mesuksimid.

### Sulfonamidi 
* Acetazolamid
* Acetazolamid (1953).
* Sultiam.
* Metazolamid.
* Zonizamid (2000).

### Triazini 
* Lamotrigin (1990).

### Ureje 
* Feneturid.
* Fenacemid.

### Valproilamidi 
* Valpromid.
* Valnoktamid.

### Ostali 
* Perampanel.
* Stiripentol.
* Piridoksin (1939).

## Nefarmaceutski antikonvulzivi 
ketogena dijeta i stimulacija vagusnog živca su alternativni tretmani za epilepsiju bez uključivanja lijekova. Ketogena dijeta se sastoji od ishrane s visokim udjelom masti i niskim udjelom ugljikohidrata i pokazala je dobre rezultate kod pacijenata čija epilepsija nije reagirala na lijekove i koji ne mogu primiti operaciju. Stimulator vagusnog živca je uređaj koji se može implantirati pacijentima s epilepsijom, posebno onom koja potiče iz određenog dijela mozga. Međutim, obje ove opcije liječenja mogu uzrokovati ozbiljne neželjene efekte. Osim toga, iako se učestalost napadaja obično smanjuje, oni često ne prestaju u potpunosti.

## Smjernice za liječenje 
Prema smjernicama Američke akademije za neurologiju i Američkog društva za epilepsiju, uglavnom zasnovano na velikoj pregledu članka iz 2004., Pacijenti s novodijagnosticiranom epilepsijom kojima je potrebno liječenje mogu se započeti sa standardnim antikonvulzivima kao što su karbamazepin, fenitoin, valproična kiselina/valproat seminatrij, fenobarbital ili s novijim antikonvulzivima gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin ili topiramat. Izbor antikonvulziva zavisi od individualnih karakteristika pacijenta. Do 1970-ih, inicijativa Nacionalnih instituta za zdravlje, Program skrininga antikonvulziva, koju je vodio J. Kiffin Penry, poslužila je kao mehanizam za privlačenje interesa i sposobnosti farmaceutskih kompanija u razvoju novih antikonvulzivnih lijekova.

### Historija odobrenja za stavljanje u promet 
Sljedeća tabela navodi antikonvulzivne lijekove zajedno s datumom odobrenja njihovog stavljanja u promet u SAD-u, Velikoj Britaniji i Francuskoj. Podaci za Veliku Britaniju i Francusku su nepotpuni. Evropska agencija za lijekove odobrava lijekove širom Evropske unije. Neki od lijekova više nisu na tržištu.

## Trudnoća 
Za mnoge od često korištenih **antikonvulzivnih/antiepilepsijskih** lijekova (ASM), kao što su valproat, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, gabapentin, prijavljeno je da uzrokuju povećan rizik od urođenih mahana, uključujući velike kongenitalne malformacije poput defekata nervne cijevi. Rizik od urođenih mana povezanih s uzimanjem ovih lijekova tokom trudnoće može ovisiti o dozi lijeka i o vremenu trudnoće (koliko je beba razvijena). Naprimjer, budući da je prvo tromjesečje najosjetljiviji period za razvoj fetusa, planiranje rutinske doze antiepileptika koja je sigurnija za prvo tromjesečje moglo bi biti korisno za sprječavanje komplikacija u trudnoćama.

Valproična kiselina, i njeni derivati poput natrij-valproata i natrij-divalproeksa, uzrokuju kognitivni deficit kod djeteta, pri čemu povećana doza uzrokuje smanjeni kvocijent inteligencije, a upotreba je povezana s nepovoljnim neurološkim razvojnim ishodima (kognitivnim i bihevioralnim) kod djece. S druge strane, dokazi za karbamazepin su kontradiktorni u vezi s bilo kakvim povećanim rizikom od kongenitalnih fizičkih anomalija ili neurorazvojnih poremećaja usljed intrauterusne izloženosti.

Izloženost dojenčadi novijim ASM-ovima (cenobamat, perampanel, brivaracetam, eslikarbazepin, rufinamid, levetiracetam, topiramat, gabapentin, okskarbazepin, lamotrigin i vigabatrin) putem majčinog mlijeka nije bila povezana s negativnim neurološkim razvojem (kao što su niži IQ i poremećaj iz autističnog spektra) u dobi od 36 mjeseci.

Nekoliko studija koje su pratile djecu izloženu ASM-ovima tokom trudnoće pokazalo je da određeni broj široko korištenih lijekova (uključujući lamotrigin i levetiracetam) nosi nizak rizik od neželjenih neuroloških razvojnih ishoda (kognitivnih i bihevioralnih) kod djece u poređenju s djecom rođenom od majki bez epilepsije i djecom rođenom od majki koje uzimaju druge lijekove protiv napada. Podaci iz nekoliko registara trudnoća pokazali su da su djeca izložena levetiracetamu ili lamotriginu tokom trudnoće imala najmanji rizik od razvoja većih kongenitalnih malformacija u poređenju s onima izloženim drugim ASM-ovima. Rizik od većih kongenitalnih malformacija za djecu izloženu ovim ASM-ovima bio je unutar raspona za djecu koja nisu bila izložena nijednom ASM-u tokom trudnoće.

Osobe s epilepsijom **mogu** imati zdrave trudnoće i zdrave bebe. Međutim, pravilno planiranje i njega su neophodni kako bi se smanjio rizik od kongenitalnih malformacija ili neželjenih neurokognitivnih ishoda za fetus, a istovremeno održala kontrola epilepsijskih  napada kod trudnice s epilepsijom. Ako je moguće, prilikom planiranja trudnoća, osobe s epilepsijom trebaju preći na ASM-ove s najnižim teratogenim rizikom za veće kongenitalne malformacije, kao i najmanjim rizikom od neželjenih neuroloških razvojnih ishoda (npr. niži IQ ili poremećaj iz autističnog spektra). Također bi trebale sarađivati sa svojim zdravstvenim radnicima kako bi identificirale najnižu učinkovitu dozu ASM-a koja će održati kontrolu epilepsijkih napada, uz redovnu provjeru nivoa lijekova tokom cijele trudnoće.

Podaci iz studija provedenih na ženama koje uzimaju antiepileptike iz razloga koji nisu epileptičke prirode, uključujući depresiju i bipolarni poremećaj, pokazuju da ako se visoke doze lijekova uzimaju tokom prvog tromjesečja trudnoće, postoji potencijalno povećan rizik od kongenitalnih malformacija.

## Istraživanje 
Mehanizam kako antikonvulzivi uzrokuju urođene mane nije u potpunosti jasan. Tokom trudnoće, metabolizam mnogih antikonvulziva je pogođen. Može doći do povećanja klirensa i posljedičnog smanjenja koncentracije lamotrigina, fenitoina i u manjoj mjeri karbamazepina u krvi, a moguće je i smanjenje nivoa levetiracetama i aktivnog metabolita okskarbazepina, monohidroksi derivata.

## Reference 
## Dopunska literatura
* Anti epileptic activity of novel substituted fluorothiazole derivatives by Devid Chutia, RGUHS

## Vanjski  linkovi 
* Drug Reference for FDA Approved Epilepsy Drugs

Kategorija:Antikonvulzanti
Kategorija:Epilepsija