SALL4

**Protein 4 nalik SALL-u** **(SALL4)** jest  transkripcijski faktor kodiran članom porodice gena za *Spalt-olike* (*SALL*) proteine, *SALL4*. Geni *SALL* identificirani su na osnovu njihove homologije sekvence sa *Spaltom*, koji je homeotski gen izvorno kloniran u *Drosophila melanogaster*,  koji je važan za formiranje terminalne strukture trupa embriogeneze i razvoju  diska odraslih, u fazama larvi. Postoje četiri ljudska SALL proteina (SALL1, 2, 3 i 4) sa strukturnom homologijom i imaju različite uloge u embrionskom razvoju, radu bubrega, i kanceru. Gen * SALL4 * kodira najmanje tri izoforme, nazvane A, B i C, putem alternativne prerade, pri čemu su A i B oblici najviše proučavani. SALL4 može promijeniti ekspresije gena, putem  interakcije s mnogim kofaktorima i epigenetičkim kompleksima. Poznat je i kao ključni faktor embrionskih matičnih ćelija (ESC).

## Struktura, interaktivni partneri i aktivnost vezanja DNK 
SALL4 sadrži jedan cinkov prst na svom amino (N-kraju)  i tri nakupine cinkovih prstiju koji svaki koordinira cink sa po dva cisteina i dva histidina (tip Cys2His2) koji potencijalno omogućuju aktivnost vezanja nukleinske kiseline. SALL4B-u nedostaju dvije nakupine cinkovih prstiju koje se nalaze u izoformi A. Iako ostaje nejasno koja je nakupina cinkovih prstiju odgovorna za svojstvo vezanja DNK SALL4
Različiti članovi porodice SALL mogu formirati hetero- ili homodimere, putem svoje konzervirane regije bogate glutaminom (Q). SALL4 ima najmanje jedan kanonski signal jedarne lokalizacije (NLS) s motivom K-K / R-X-K / R u N-terminalnom dijelu proteina koji se dijeli između A i B izoformi (ostaci 64–67). Jedan izvještaj sugerira da se s mutiranom NLS sekvencom SALL4 ne može lokalizirati na jedru. Ovo povezivanje omogućava SALL4, djelujući kao transkripcijski represor. U skladu s tim, pokazano je da se SALL4 lokalizira na heterohromatinske regije u ćelijama, za što je neophodna njegova posljednja nakupina cinkovog prsta (podijeljena između SALL4A i B). Pored kompleksa NuRD, SALL4 je navodno u mogućnosti da se veže i za druge epigenetičke modifikatore poput histon-lizin-specifične demetilaze 1 ([LSD1]), koja je često povezana sa NuRD kompleksom, a potom i represije gena. Pored toga, SALL4 također može aktivirati ekspresiju gena regrutiranjem proteina mješovite leukemije (MLL), koji je homolog proteina *Drosophila* tritoraksa i kvasca Set1 i ima aktivnost trimetilacije histona 3 i lizina 4 (H3K4). Ova interakcija najbolje se karakterizira u koregulaciji gena *HOXA9*, pomoću SALL4 i MLL u leukemijskim ćelijama. Sall4 može vezati i druge važne proteine pluripotentnosti, kao što su Nanog i protein Y regije za određivanje spola Y (SRY)-boks 2 (Sox2). Zajedno, ti proteini mogu uticati na međusobne ekspresijske obrasce kao i na vlastite, stvarajući tako transkripcijski regulatorni krug specifičan za mESC. Izvješteno je i da SALL4 veže protein T-box 5 (Tbx5) u srčanim tkivima, kao i da genetički komunicira s Tbx5 u razvoju mišjih udova. Ostali vezujući partneri SALL4 uključuju proteine cinkovog prsta mijelocitne leukemije (PLZF u  prekursornim ćelijama sperme,Rad50, tokom popravka oštećene DNK, i b-katenin, nizvodno od Wnt signalnog puta. Ključni verifikovani ciljni gen kodira enzim fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat 3-fosfataza (PTEN). PTEN je supresor tumora koji kontrolira nekontrolirani rast ćelija, izazivanjem programirane ćelijske smrti ili apoptoze. SALL4 veže promotora * PTEN * i regrutuje NuRD kompleks da posreduje u njegovoj represiji, što dovodi do proliferacije ćelija. SALL4 je važan faktor za održavanje "matičnosti" ESC-a mišjeg i ljudskog porijekla, jer gubitak Sall4 dovodi do diferencijacije ovih pluripotentnih ćelija prema lozi trofektoderme. To je vjerovatno zbog podregulacije ispoljavanja * Pou5f1 *  i regulacije homeoboksa 2 kaudalnog tipa (*Cdx2*) ekspresije gena. Zbog važne uloge u ranom razvoju, genetički mutirani miševi kojima ne funkcioniraju SALL4 umiru rano, u fazi periimplantacije, dok heterozigotni miševi imaju neuronske, bubrežne i srčane greške, uz  abnormalnosti udova.

## Klinički značaj 
Razni SALL4-nul modeli miša oponašaju ljudske mutacije u genu * SALL4 *, za koje je pokazano da uzrokuju razvojne probleme kod pacijenata sa Okihiro/Duanov sindrom radijalnih zraka. Te osobe često imaju porodičnu anamnezu malformacija ruku i poremećaja kretanja očiju.

Ekspresija *SALL4* je mala do neotkrivena u većini tkiva odraslih, izuzev klicinih i progenitornih ćelija ljudske krvi. Međutim, *SALL4* se ponovo aktivira i pogrešno regulira kod različitih karcinoma, poput akutne mijeloidne leukemije (AML), B-ćelijska akutna limfocitna leukemija (B-ALL), tumor zametnih ćelija, rak želuca, rak dojke, hepatoćrlijski karcinom (HCC), rak pluća, i gliom. Kod mnogih od ovih karcinoma, ekspresija *SALL4* je u tumorskim ćelijama poređena sa normalnim tkivom, npr. eksprimiran je u gotovo polovini uzoraka ljudskog primarnog karcinoma endometrija, ali ne u normalnim ili hiperplazijskim uzorcima endometrijskog tkiva. Ekspresija *SALL4* često je u korelaciji sa lošijim preživljavanjem i lošom prognozom, kao što je u HCC, i jednjačkom karcinomu pločastih ćelija. Nejasno je kako se ekspresija SALL4 deregulira u malignim ćelijama, ali je kod B-ALL uočena hipometilacija DNK u regiji introna 1. Nadalje, predloženo je da kanonsko Wnt signaliziranje aktivira ekspresiju gena *SALL4* u oba razvoja i u kanceru. Dalje pojašnjavajući njegovu funkciju tumorigeneze, sprečavanjem ekspresije *SALL4* kratkom ukosnicom-RNK u leukemijskim ćelijama ili tretiranjem tih ćelija peptidom koji oponaša N-12aa SALL4, da bi inhibirao njegovu interakciju sa NuRD kompleksom oba rezultiraju ćelijskom smrću.

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
*GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on SALL4-Related Disorders

Kategorija:Geni
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 20
Kategorija:Transkripcijski faktori