MUT

**Mitohondrijska etilmalonil-CoA mutaza** (MCM), znana i kao  **metilmalonil-CoA izomeraza**, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **MUT**.  Ovaj  enzim ovisan je o vitamin B 12, a katalizira izomerizaciju metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA kod ljudi.  Mutacije u genu *MUT* mogu dovesti do različitih tipova metilmalonske acidurije.

MCM je prvi put identificirana u pacovskoj jetri i ovčijim bubrezima 1955. U svom latentnom obliku, duga je  750 aminokiselina. Po ulasku u mitohondrije, sekvenca lidera mitohondrija od 32 aminokiseline na N-kraju proteina se cijepa, tvoreći potpuno obrađenu monomeru. Monomere se zatim povezuju u homodimere i vezuju AdoCbl (po jedan za svako monomerno aktivno mjesto), kako bi formirali konačni, aktivni holoenzimski oblik.
 
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 750 aminokiselina, а molekulska težina  83.134 Da.

1020304050
MLRAKNQLFLLSPHYLRQVKESSGSRLIQQRLLHQQQPLHPEWAALAKKQ
LKGKNPEDLIWHTPEGISIKPLYSKRDTMDLPEELPGVKPFTRGPYPTMY
TFRPWTIRQYAGFSTVEESNKFYKDNIKAGQQGLSVAFDLATHRGYDSDN
PRVRGDVGMAGVAIDTVEDTKILFDGIPLEKMSVSMTMNGAVIPVLANFI
VTGEEQGVPKEKLTGTIQNDILKEFMVRNTYIFPPEPSMKIIADIFEYTA
KHMPKFNSISISGYHMQEAGADAILELAYTLADGLEYSRTGLQAGLTIDE
FAPRLSFFWGIGMNFYMEIAKMRAGRRLWAHLIEKMFQPKNSKSLLLRAH
CQTSGWSLTEQDPYNNIVRTAIEAMAAVFGGTQSLHTNSFDEALGLPTVK
SARIARNTQIIIQEESGIPKVADPWGGSYMMECLTNDVYDAALKLINEIE
EMGGMAKAVAEGIPKLRIEECAARRQARIDSGSEVIVGVNKYQLEKEDAV
EVLAIDNTSVRNRQIEKLKKIKSSRDQALAERCLAALTECAASGDGNILA
LAVDASRARCTVGEITDALKKVFGEHKANDRMVSGAYRQEFGESKEITSA
IKRVHKFMEREGRRPRLLVAKMGQDGHDRGAKVIATGFADLGFDVDIGPL
FQTPREVAQQAVDADVHAVGISTLAAGHKTLVPELIKELNSLGRPDILVM
CGGVIPPQDYEFLFEVGVSNVFGPGTRIPKAAVQVLDDIEKCLEKKQQSV

## Struktura 
### Gen 
Gen *MUT* nalazi se  na hromosomskoj lokaciji 6p12.3; proteže se na preko 35 kb i sastoji se od 13 egzona

### Protein
Zreli enzim je homodimer sa N-terminalnim domenom vezanja CoA i  C-terminalnim domenom vezanja kobalamina. a  razgradnjom metabolita ovih aminokiselina usmjerava ih u ciklus trikarboksilne kiseline. AdoCbl se sastoji od centralnog kobalta – koji sadrži korinski prsten, gornjeg aksijalnog liganda (β-aksijalnog liganda) i donjeg aksijalnog liganda (α-aksijalnog liganda). U metilmalonil-CoA mutazi, β-aksijalni ligand, 5’-deoksi-5’-adenozin, reverzibilno je disociran dajući dezoksiadenozil radikal. Α-aksijalni ligand,  5,6-dimetilbenzimidazol (DMB),  uključen je u organizaciju aktivnog mjesta koje omogućava histidinu-610 da se veže sa Co, umjesto sa DMB (razlog za of DMB-a/His-on: isključenje - uključenje). Vezivanje ostatka histidina-610 povećava brzinu homolitskog β-aksijalnog liganda – pucanjem Co veze za faktor 1012.

[400px|thumb|right|[Aktivnomjesto MCM-a:  Korinski prsten i α-aksijalni ligand (DMB): (žuti), β-aksijalni ligand: (zeleni), supstrat/proizvod: (cijan), ostaci u interakciji s β-aksijalnim ligandom: glu370, asn366, gly91, ala139 (plavi) , ostaci u interakciji sa supstratom: gln197, his244, arg207, tyr89 (crveni) i his610: (naranžasti). Referirano prema PDB 4REQ.]]
Ostali važni ostaci metilmalonil-CoA mutaze uključuju histidin-244, koji djeluje kao opća kiselina u blizini supstrata i štiti radikalne vrste od nuspojava koje uključuju kisik, glutamat-370, čija vodikova veza sa 2’-OH grupom riboze β-aksijalnog liganda prisiljava interakciju između radikalnih vrsta β-aksijalnog liganda i supstrata, i tirozin-89 koji stabilizira reaktivne radikalne međuprodukte i objašnjava stereo-selektivnost enzima.

Protein za preradu, protein **MMAA**, ispunjava važnu ulogu pomažući punjenju i razmjeni kofaktora.  Protein *MMAA* pogoduje povezivanju s apoenzimom MCM i omogućava prijenos kofaktora AdoCbl na aktivno mjesto enzima.

Ili mutacije gena *MUT* (kodira metilmalonil-CoA mutazu) ili *MMAA* (kodira proteinski šaperon metilmalonil-CoA mutaza), *MMAA* protein mogu dovesti do metilmalonil acidemije. Mutacije na *MUT đ* mogu se kategorizirati ili kao *MUT0* (ne pokazuje aktivnost čak ni u prisutnosti viška AdoCbl), ili kao *MUT1* (ispoljava vrlo nisku aktivnost u prisustvu viška AdoCbl). Više od polovine mutacija *MUT*-a su misens mutacije dok nonsens mutacije čine značajnu preostalu frakciju (približno 14%).

Uobičajeni metodi liječenja MMA uključuju transplantaciju jetre ili i jetre i transplantaciju bubrega za borbu protiv bubrežne bolesti zbog metilmalonske kiseline. Međutim, štetni neurološki učinci mogu nastaviti mučiti pacijente čak i nakon uspješne operacije. Smatra se da je to posljedica raširene prisutnosti metilmalonil-CoA mutaze u središnjem nervnom sistemu. Zbog gubitka funkcionalnosti enzima, nivoi supstrata se nakupljaju u CNS-u. Supstrat, L-metilmalonil-CoA hidrolizira i tvori metilmalonat (metilmalonska kiselina), neurotoksičnu dikarboksilnu kiselinu koja je zbog slabih transportnih sposobnosti dikarboksilne kiseline u [krvno-moždanoj barijeri učinkovito zarobljena u [CNS-u, što dovodi do neurološkog slabljenja. Za suzbijanje ovih učinaka ne preporučuju se perioperativni antikatabolički režimi i prekid dijete.

## Interakcije 
Nađeno je da ovaj **MCM** ima [interakcije sa 
* [MMAA-om,
* CoA-esterima
* MMAB,
* MMACHC i
* MMADHC

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Methylmalonic Acidemia
* 

Kategorija:EC 5.4.99
Kategorija:Geni na hromosomu 6
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika