Glutarna acidemija tip 1

**Glutarna acidemija tip 1** je nasljedni poremećaj u kojem tijelo nije u stanju da u potpunosti razgradi aminokiseline  lizin, hidroksilizin i triptofan. Prekomjerni nivoi njihovih  međuprodukata razgradnje (glutarna kiselina, glutaril-CoA, 3-hidroksiglutarna kiselina, glutakonska kiselina) mogu se akumulirati i oštetiti mozak (i takođe drugih organe), ali posebno baznu gangliju, koji su regije koje pomažu u regulaciji kretanja. GA1 uzrokuje sekundarni nedostatak karnitina, jer se glutarna kiselina, kao i druge organske kiseline, detoksifikuje karnitinom. Također se može javiti i mentalna retardacija.

## Znaci i simptomi 
Ozbiljnost glutarske acidemije tipa 1 varira u velikoj mjeri; neke osobe su samo blago pogođene, dok druge trpe ozbiljne probleme. GA1 se može definirati kao dva klinička entiteta: GA-1 dijagnosticiran pri rođenju ili prije porođaja i njime se upravlja prehrambenim ograničenjima; GA-1 dijagnosticiran  je nakon encefalopatske krize. Kriza se može pojaviti pod oba naslova, ali pojedincima koji su dijagnosticirani prije krize može se upravljati da izbjegnu većinu ili sve ozljede.

### GA1 bez encefalopatske krize 
#### Makrocefalija 
Bebe s glutarnom acidemijom tipa 1 često se rađaju neobično velikih glava (makrocefalija). Makrocefalija je jedan od najranijih znakova GA1. Stoga je važno istražiti sve slučajeve makrocefalije nepoznatog porijekla zbog nedostatka GCDH, given the importance of the early diagnosis of GA1.
Makrocefalija je "ključni klinički znak" mnogih neuroloških bolesti. Ljekari i roditelji trebali bi biti svjesni koristi od ispitivanja osnovnog neurogenog poremećaja, posebno neurometaboličkog, kod djece s obimom glave u najvišim percentilima.

### GA1 nakon encefalopatske krize 
#### Neuromotorni aspekti 
Pogođene osobe mogu imati poteškoća u kretanju i mogu osjetiti grčrve, trzanje, ukočenost ili smanjeni mišićni tonus i slabost mišića (što može biti posljedica sekundarnog nedostatka karnitina). Glutarna acidurija tipa 1, u slučajevima pretrpljene krize, može se definirati kao cerebralna paraliza genetičkog porijekla.

##### Radna terapija 
thumb|
Uobičajeni način upravljanja strijatnom nekrozom je osiguravanje posebnih sjedećih mjesta. Ova posebna invalidska kolica dizajnirana su da ograniče nenormalne pokrete. Međutim, spastičnost može biti pogoršana ograničenjem.

Roditelji i njegovatelji mogu pružiti interaktivniju radnu terapiju omogućavanjem djetetu da koristi vlastiti prekomjerni posturni tonus mišića u svoju korist (vidi sliku; imati na umu oprez s kojim se primjenjuje minimalan pritisak uz osiguranje sigurnosti).

Prekomjernim tonusom se također može upravljati pomoću "veselih skakača" i drugih pomagala uspravnog stava koja ne sputavaju dijete, ali mu pomažu da postepeno umanji krutost. Bočni sulkus postaje neperkuliran.

#### Nenormalnosti krvarenja 
Neke osobe s glutarnom acidemijom razvile su krvarenje u mozgu ili očima koje bi se moglo zamijeniti s efektima zlostavljanja djece.

## Genetika 
Stanje se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu: oba roditelja moraju imati mutirane kopije gena * GCDH * da bi se izazvala glutarna acidemija tipa 1. Gen *GCDH* kodira enzim zvani glutaril-CoA dehidrogenaza. Ovaj enzim je uključen u razgradnju aminokiselina lizin, hidroksilizin i triptofan. Mutacije u genu *GCDH* sprečavaju proizvodnju enzima ili rezultiraju proizvodnjom defektnog enzima sa vrlo niskom  aktivnošću rezidua ili enzima sa njihoom relativno visokom  aktivnošću, ali još uvijek  sa fenotipskim posljedicama. Ovaj nedostatak enzima omogućava glutarinoj , 3-hidroksiglutarovoj  i (u manjoj mjeri) glutakonskoj kiselini da se grade do abnormalnih nivoa, posebno u vremenima kada je tijelo pod stresom. Ovi intermedijarni proizvodi razgradnje naročito su skloni uticaju na bazne ganglije, uzrokujući mnoge znakove i simptome glutarne acidemije tipa 1.

Glutarna acidemija tipa 1 javlja se na približno jednom od svakih 30.000 do 40.000 poroda. Mnogo je češća u zajednici Amiša i u populaciji Ojibway u Kanadi, gdje može biti pogođeno do 1/300 novorođenčadi.

Rođaci djece sa GA1 mogu imati vrlo nisku aktivnost GCDH: u ranoj studiji GA1 utvrđeno je da je aktivnost GCDH 38%, 42% i 42% kontrola kod tri od četiri testirana rođaka. Ti nivoi su bliski onima koje su pronašli Christensen & al Karnitin u punoj krvi može se uzgajati oralnim suplementima. Međutim, ovo ne mijenja značajne koncentracije glutarilkarnitina ili esterificiranog karnitina u krvi,
* Suprotno tome, redovne intravenske infuzije karnitina uzrokovale su značajna klinička poboljšanja: *smanjena učestalost dekompenzacija, poboljšani rast, poboljšana snaga mišića i smanjeno oslanjanje na medicinsku hranu, uz liberalizaciju unosa proteina". Suplementi holina su jeftini, sigurni (vjerojatno čak i kod sve djece koja trebaju antiholinergike) i mogu pružiti spektakularne dokaze o neoptimalnoj efikasnosti dodavanja karnitina, povećanjem tolerancije na vježbanje, tonusa trupa i opće dobrobiti.

## Upravljanje interkurentnim bolestima 
Stres izazvan infekcijom, groznicom ili drugi zahtjevi za opterećnje tijela može dovesti do pogoršanja znakova i simptoma, uz samo djelimični oporavak.

## Prognoza 
Studija iz 2006., na 279 pacijenata, otkrila je da je od onih sa simptomima (185, 66%) 95% pretrpjelo encefalopatsku krizu, obično sa oštećenjem mozga. Od osoba u istraživanju, 49 djece je umrlo, a srednja dob smrti bila je 6,6 godina. Kaplan-Meierova analiza podataka procjenjuje da bi oko 50% simptomatskih slučajeva umrlo do 25. godine.
Novija istraživanja pružaju ažuriranu prognozu u kojoj pogođene osobe se mogu, pravilnim režimom  ishrane i dodavanjem karnitina, upravljati bolešću sa znatno poboljšanom prognozom. Skrining novorođenčadi omogućio je pogođenim pacijentima da izbjegnu krize i žive punim životom bez ikakvih ozljeda na mozgu. Neophodno je da se žrtvama bolesti dijagnosticira pri rođenju ili prije porođaja i da se strogo upravlja svim varijablama, kako bi se održao kvalitet života. Kad se posumnja i u nedostatku potvrđene dijagnoze (genetičkim sekvenciranjem), presudno je da pogođeni održi dijetu restriktivnu za sve proteine i da se rigorozno nadgleda šećer u krvi. SZO sada ovu bolest smatra potpuno upravljivom.

## Epidemiologija 
GA1 se može opisati kao metabolički poremećaj, neurometabolička bolest, cerebralna paraliza ili poremećaj bazne ganglije (također se pogrešno dijagnosticira kao sindrom potresene bebe).
Ovisno o usvojenoj paradigmi, GA1 će se uglavnom upravljati ograničenjem prekursora ili neurorehabilitacijom.

Takozvane "bolesti siroče", poput GA1, mogu se *usvojiti* u šire grupe bolesti (poput bolesti nedostatka karnitina, cerebralnih paraliza različitog porijekla, poremećaja baznih ganglija i drugih); Morton et al.  (2003b) ističu da je akutna strijatalna nekroza prepoznatljiva patološka karakteristika najmanje 20 drugih poremećaja vrlo različitih etiologija (npr. HIV encefalopatija - AIDS demencijski kompleks, pneumokokni meningitis, hipoadrenalna kriza, metilmalonska acidemija, propionska acidemija,  okluzija srednje cerebralne arterije, hipertenzivna vaskulopatija, akutna infekcija mikrobom *Mycoplasma pneumoniae '', intoksikacija 3-nitropropionskom kiselinom, porodični kasni početak distonija, cerebrovaskularna nagla i teška neonatusan asfiksija ("selektivna neuronska nekroza")).

Među 279 pacijenata za koje je zabilježeno da imaju GA1, 185 je imalo simptome („dvije trećine“); to što je simptomatično viđeno je kao pokazatelj "'niske efikasnosti liječenja'". Skrining sa visokim rizikom, neonatusni skrining i dijagnoza makrocefalija, bili su načini da se identificiraju nositelji defektnog gena *GCDH* koji nisu bili tipski simptomatski. Makrocefalija ostaje glavni znak GA1 za one koji na bilo koji način nisu povezani sa GA1 ili nemaju koristi od bilo kojeg programa skrininga. GA1 se posmatra kao "bolesti koja se liječi". 
*Dvije trećine* pacijenata koji imaju GA1 ima malo koristi od liječenja GA1, ali mogu imati koristi od tretmana koji se daju žrtvama okluzije srednjih moždanih arterija, AIDS-ove demencije i drugih poremećaja baznih ganglija: moždani implantati, neurorestoracija matičnih ćelija, faktori rasta , monoaminski agensi i mnoge druge strategije neurorehabilitacije.

## Reference
## Dopunska literatura
* 
* 
*   see also Part 1 referenced above

## Vanjski linkovi 
*  - Type 1

Kategorija:Poremećaji metabolizma aminokiselina
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Geni na hromosomu 19