RACK-1

**Nerve matične ćelije** (**NSC**) su samoobnavljajuće, multipotentne ćelije koje prvo generiraju radijalne gline progenitorske ćelije koje generiraju neurone i gliju nervnog sistema svih životinja tokom embrionskog razvoja. Neke nervne progenitorske matične ćelije perzistiraju u vrlo ograničenim regijama mozga odraslog kičmenjaka i nastavljaju kako bi proizvodile neurone tokom cijelog života. Razlike u veličini centralnog nervnog sistema su među najvažnijim razlikama između vrsta i stoga su mutacije u genima koji regulišu veličinu odjeljka nervnih matičnih ćelija među najvažnijim pokretačima evolucije kičmenjaka. 
Matične ćelije karakterizira njihova sposobnost diferencijacije u više tipova ćelija. One prolaze kroz simetričnu ili asimetričnu ćelijsku diobu na dvije kćerinske ćelije. U simetričnoj ćelijskoj diobi, obje kćerinske ćelije su ujedno i matične ćelije. U asimetričnoj diobi, matična ćelija proizvodi po  jednu matičnu i jednu specijaliziranu ćeliju. NSC se prvenstveno diferenciraju u neurone, astrocite i oligodendrocite.

## Lokacija mozga
U mozgu odraslih sisara, subgranularna zona u hipokampusnom dentatnom girusu, subventrikularna zona oko lateralnih ventrikula i hipotalamus (tačnije u dorzalnoj α1, α2 regiji i hipotalamusnoj proliferativnoj regiji, smještenoj u susjednoj medijalnoj eminenciji) sadrže nervne matične ćelije.

## Razvoj
### *In vivo* porijeklo
[thumb| Nervne matične ćelije se diferenciraju u astrocite (zeleno) i mjesta receptora [hormon rasta|hormona rasta prikazana crvenom bojom]]
Postoje dva osnovna tipa matičnih ćelija: odrasle matične ćelije, koje imaju ograničenu sposobnost diferencijacije, i embrionalne matične ćelije (ESC), koje su pluripotentne i imaju sposobnost diferencijacije u bilo koji tip ćelija. Neuroni se stvaraju u velikom broju od  (RGP-ova) tokom specifičnog perioda embrionskog razvoja kroz proces neurogeneze i nastavljaju se stvarati u odraslom životu u ograničenim regijama odraslog mozga. Odrasle NSC se diferenciraju u nove neurone unutar odrasle ubventrikulse zone] (SVZ), ostatka embrionskog germinalnog neuroepitela, kao i hipokampusnog  dentatnog girusa.

### Starenje
Proliferacija nervnih matičnih ćelija opada kao posljedica starenja. Poduzeti su različiti pristupi su kako bi se suprotstavili ovom padu povezanom sa starenjem. Budući da FOX proteini regulišu homeostazu nervnih matičnih ćelija,  FOX proteini su korišteni za zaštitu nervnih matičnih ćelija inhibiranjem Wnt signalizacije.

## Funkcija
Epidermni faktor rasta (EGF) i faktor rasta fibroblasta (FGF) su mitogeno koji postiču rast nervnih progenitora i matičnih ćelija *in vitro*, iako su za optimalni rast potrebni i drugi faktori koje sintetiziraju populacije neurvnih progenitora i matičnih ćelija. Pretpostavlja se da neurogeneza u odraslom mozgu potiče od NSC-a. Porijeklo i identitet NSC-a u odraslom mozgu tek treba da se definiraju.

### Tokom diferencijacije
Najšire prihvaćen model odraslog NSC-a je radijalna, glijni fibrilni kiseli protein-pozitivna ćelija. Mirujuće matične ćelije su tipa B koje su u stanju da ostanu u stanju mirovanja zahvaljujući obnovljivom tkivu koje pružaju specifične niše sastavljene od krvnih sudova, astrocita, mikroglija, epididimisnih ćelija i vanćelijskog matriksa prisutnog u mozgu. Ove niše pružaju ishranu, strukturnu podršku i zaštitu matičnim ćelijama, dok ih ne aktiviraju vanjski stimulansi. Nakon aktivacije, ćelije tipa B razvijaju se u ćelije tipa C, aktivne proliferirajuće međućelije, koje se zatim dijele u neuroblaste koji se sastoje od ćelija tipa A. Nediferencirani neuroblasti formiraju lance koji migriraju i razvijaju se u zrele neurone. U olfaktornom bulbusu sazrijevaju u GABAergične granulaste neurone, dok u hipokampusu sazrijevaju u dentatne granulaste ćelije.

#### Epigenetička modifikacija
Epigenetiče modifikacije su važni regulatori ekspresija gena u diferencijaciji nervnih matičnih ćelija. Ključne epigenetske modifikacije uključuju metilaciju DNK citozina da bi se formirao 5-metilcitozin i demetilacija 5-metilcitozina.  Ovi tipovi modifikacija su ključni za određivanje sudbine ćelija u mozgu sisara u razvoju i odraslih.

Metilacija DNK citozina je katalizirana DNK metiltransferazama (DNMT). Demetilacija metilcitozina je katalizirana u nekoliko različitih koraka pomoću TET- enzima, koji provode oksidativne reakcije (npr. 5-metilcitozin do 5-hidroksimetilcitozina) i enzima popravka ekscizije baza DNK (BER) puta. Koristeći laserski izazvano oštećenje slojeva kortikalne kore, Magavi je pokazao da SVZ neuronski progenitori koji eksprimiraju dablkortin, ključnu molekulu za migraciju neuroblasta, migriraju na velike udaljenosti do područja oštećenja i diferenciraju se u zrele neurone koji eksprimiraju marker NeuN. Osim toga, grupa Masatae Nakafukua iz Japana prvi put je pokazala ulogu hipokampusnih matičnih ćelija tokom moždanog udara kod miševa. Ovi rezultati su pokazali da se NSC-ovi mogu angažovati u odraslom mozgu kao rezultat povreda. Nadalje, u 2004. grupa  Evana Y. Snydera  pokazala je da NSC migriraju u tumore mozga na usmjeren način. Jaime Imitola, dr. med. i kolege sa Harvarda prvi put su demonstrirali molekularni mehanizam za odgovore NSC na povredu. Pokazali su da su hemokini koji se oslobađaju tokom povrede, kao što je SDF-1a, odgovorni za usmjerenu migraciju ljudskih i mišjih NSC u područja povrede kod miševa. Od tada je otkriveno da i druge molekule učestvuju u odgovorima nervnih matičnih ćelija (NSC) na povredu. Sve ove rezultate su uveliko reprodukovali i proširili drugi istraživači, pridruživši se klasičnom radu Richarda L. Sidmana u autoradiografiji za vizualizaciju neurogeneze tokom razvoja i neurogeneze kod odraslih od strane Josepha Altmana 1960-ih, kao dokaz odgovora aktivnosti odraslih NSC i neurogeneze tokom homeostaze i povrede.

Potraga za dodatnim mehanizmima koji djeluju u okruženju povrede i kako oni utiču na odgovore NSC tokom akutne i hronične bolesti je predmet intenzivnog istraživanja.

## Istraživanje
### Regenerativna terapija CNS-a
Ćelijska smrt je karakteristika akutnih poremećaja CNS-a, kao i neurodegenerativnih bolesti. Gubitak ćelija je pojačan nedostatkom regenerativnih sposobnosti za zamjenu i popravak ćelija u CNS-u. Jedan od načina da se ovo zaobiđe je korištenje terapije zamjene ćelija putem regenerativnih NSC-ova. NSC-ovi se mogu kultivirati *in vitro* kao neurosfere. Ove neurosfere se sastoje od nervnih matičnih ćelija i progenitora (NSPC) sa faktorima rasta kao što su EGF i FGF. Povlačenje ovih faktora rasta aktivira diferencijaciju u neurone, astrocite ili oligodendrocite koji se mogu transplantirati u mozak na mjestu povrede. Prednosti ovog terapijskog pristupa ispitane su kod Parkinsonove i Huntingtonove bolesti te multiple skleroze. NSPC-ovi indukuju neuralni popravak putem unutašnjih svojstava neuroprotekcije i imunomodulacije. Neki mogući putevi transplantacije uključuju intracerebralnu transplantaciju i ksenotransplantaciju.

Za neurodegenerativne bolesti, još jedna transplantacijska terapija koja se pojavljuje u istraživanjima usmjerena je indukcija nervnih matičnih ćelija. Direktna transplantacija NCS-a je ograničena i suočava se s izazovima zbog niske stope preživljavanja i iracionalne diferencijacije. Da bi se prevazišla ograničenja, direktna indukcija NCS-a ima za cilj manipuliranje diferencijacijom NCS-a prije transplantacije. Trenutno se NSC-i dobijaju iz primarnih tkiva CNS-a, diferencijacijom pluripotentnih matičnih ćelija (PSC) i transdiferencijacijom iz somatskih ćelija. Inducirani NCS-i mogu se reprogramirati iz somatskih ćelija. Stoga, usmjerena indukcija uzima NSC-e iz različitih izvora i prisiljava ih da se diferenciraju u željene ćelije nervne loze. Primjer terapijske upotrebe ove tehnike je ciljana diferencijacija ventralnih dopaminergičnih (DAergičnih) neurona srednjeg mozga u različite modele Parkinsonove bolesti (PB).
Alternativni terapijski pristup transplantaciji NSPC-a je farmakološka aktivacija endogenih NSPC-a (eNSPC-a). Aktivirani eNSPC-i proizvode neurotrofne faktore, a nekoliko tretmana aktivira put koji uključuje fosforilaciju STAT3 na serinskom ostatku i naknadno povećanje ekspresije Hes3 (STAT3-Ser/Hes3 signalna osa) koji se suprotstavljaju neuronskoj smrti i progresiji bolesti u modelima neurološkog poremećaja.

### Generiranje 3D *in vitro* modela ljudskog CNS-a
Nervne progenitorske ćelije izvedene iz srednjeg mozga ljudskog CNS-a (hmNPC) imaju sposobnost diferencijacije u više neuronskih ćelijskih loza koje vode do neurosfera, kao i višestrukih neuronskih fenotipova. hmNPC se može koristiti za razvoj 3D *in vitro* modela ljudskog CNS-a. Postoje dva načina za kultiviranje hmNPC-a, adherentni monosloj i sistemi kulture neurosfera. Sistem kulture neurosfera je prethodno korišten za izolaciju i širenje matičnih ćelija CNS-a svojom sposobnošću agregacije i [proliferacije hmNPC-a u uslovima medija bez seruma, kao i uz prisustvo [epidermni faktor rasta|epidermnog faktora rasta (EGF) i faktora rasta fibroblasta-2 (FGF2). U početku su hmNPC-i izolovani i prošireni prije izvođenja 2D diferencijacije koja je korištena za proizvodnju suspenzije pojedinačnih ćelija. Ova suspenzija pojedinačnih ćelija pomogla je u postizanju homogene 3D strukture ujednačene veličine agregata. [3D agregacija je formirala neurosfere koje su korištene za formiranje *in vitro* 3D modela CNS.

### Bioaktivni nosači kao tretman traumatske povrede mozga
Traumatska povreda mozga (TBI) može deformisati moždano tkivo, što dovodi do [[nekroza]0] primarnog oštećenja koje zatim može kaskadno akumulirati i aktivirati sekundarna oštećenja poput eksitotoksičnosti, upala, ishemija i raspada krvno-moždane barijere. Oštećenje može eskalirati i na kraju dovesti do apoptoze ili ćelijske smrti. Trenutni tretmani fokusiraju se na sprječavanje daljnjeg oštećenja stabilizacijom krvarenja, smanjenjem intrakranijalnog pritiska i upale te inhibiranjem pro-apoptotičkih kaskada. Kako bi se popravila oštećenja uzrokovana TBI, nadolazeća terapijska opcija uključuje upotrebu NSC-a izvedenih iz embrionske peri-ventrikularne regije. Matične ćelije mogu se kultivirati u povoljnom trodimenzijskom, nisko citotoksičnom okruženju, hidrogelu, koji će povećati preživljavanje NSC-a kada se ubrizga u pacijente s TBI. Intracerebralno injektirane, pripremljene NSC-ove su migrirale u oštećeno tkivo i diferencirale se u oligodendrocite ili neuronske ćelije koje su lučile neuroprotektivne faktore.

### Galektin-1 u nervnim matičnim ćelijama
Galektin-1 se eksprimira u odraslim NSC-ima i pokazalo se da ima fiziološku ulogu u liječenju neuroloških poremećaja kod životinjskih modela. Postoje dva pristupa korištenju NSC-a kao terapijskog tretmana: (1) stimuliranje unutrašnjih NSC-a za podsticanje proliferacije, kako bi se zamijenilo oštećeno tkivo i (2) transplantacija NSC-a u oštećeno područje mozga kako bi se NSC-ima omogućilo obnavljanje tkiva. Lentivirusni vektori su korišteni za infekciju ljudskih NSC-a (hNSC) galektinom-1, koji su kasnije transplantirani u oštećeno tkivo. hGal-1-hNSC su izazvale bolji i brži oporavak mozga od povrijeđenog tkiva, kao i smanjenje motornih i senzornih deficita u poređenju sa samo transplantacijom hNSC. Ukupan broj ovih progenitora određuje veličinu neurosfere i, kao rezultat toga, razlike u veličini sfera unutar različitih populacija neurosfera mogu odražavati promjene u statusu proliferacije, preživljavanja i/ili diferencijacije njihovih neuralnih progenitora. Zaista, objavljeno je da gubitak β1-integrina u kulturi neurosfera ne utiče značajno na sposobnost matičnih ćelija kojima nedostaje β1-integrina da formiraju nove neurosfere, ali utiče na veličinu neurosfere: neurosfere kojima nedostaje β1-integrina bile su općenito manje zbog povećane ćelijske smrti i smanjene proliferacije.
Iako je Neurosphere Assay metoda izbora za izolaciju, ekspanziju, pa čak i prebrojavanje nervnih matičnih i progenitorskih ćelija, nekoliko nedavnih publikacija istaklo je neka od ograničenja sistema kulture neurosfera kao metode za određivanje frekvencija nervnih matičnih ćelija. U saradnji sa Reynoldsom, STEMCELL Technologies je razvio test zasnovan na kolagenu, nazvan Test ćelija koje formiraju nervne kolonije (NCFC), za kvantifikaciju nervnih matičnih ćelija. Važno je napomenuti da ovaj test omogućava razlikovanje nervnih matičnih ćelija od progenitorskih ćelija.

## Historija
Prvi dokaz da se neurogeneza odvija u određenim regijama mozga odraslih sisara potiče iz studija označavanja [3H]-timidinom koje su proveli Altman i Das 1965. godine, a koje su pokazale postneonatusnu neurogenezu hipokampusa kod mladih pacova. U 1989., Sally Temple opisao je multipotentne, samoobnavljajuće progenitorske i matične ćelije u subventrikulskoj zoni (SVZ) mišjeg mozga. U 1992., Brent A. Reynolds i Samuel Weiss bili su prvi koji su izolovali nervne progenitorske i matične ćelije iz odraslog strijatumskog tkiva, uključujući SVZ&nbsp;— jedno od neurogenih područja &nbsp;— moždanog tkiva odraslih miševa. Iste godine, tim Constance Cepko i Evana Y. Snydera prvi je izolovao multipotentne ćelije iz mišjeg malog mozga i stabilno ih transficirao onkogenom v-myc. Ova molekula je jedan od gena koji se danas široko koriste za reprogramiranje odraslih nematičnih ćelija u pluripotentne matične ćelije. Od tada su nervne progenitorske i matične ćelije izolovane iz različitih područja centralnog nervnog Sistema odraslih, uključujući ne-neurogena područja, kao što je kičmena moždina, i iz različitih vrsta, uključujući ljude.

## Također pogledajte
*Lista tipova ljudskih ćelija izvedenih iz klicnih slojeva

## Reference
*

## Vanjski linkovi
*

Kategorija:Matične ćelije
Kategorija:Ćelije
Kategorija:Neurologija