Antigenska raznolikost

**Antigenska varijacija** ili **antigenska alteracija** odnosi se na mehanizam kojim se infektivni agensi, kao što su protozoa, bakterije ili virusi, na svojoj površini mijenjaju protein ili ugljikohidrat i na taj način izbjegavaju imunski odgovor domaćina.

Antigenska varijacija ne samo da omogućava patogenu da izbjegne imunski odgovor u svom trenutnom domaćinu, nego također omogućava ponovnu infekciju prethodno zaraženih domaćina. Imunost na ponovnu infekciju zasnovana je na prepoznavanju antigena koje nosi patogen, a koji se "pamte“ kao stečen imunski odgovor. 
Ako se dominantni antiges patogena može izmijeniti, on može tada izbjeći imunski sistem koji je stekao domaćin.

Antigenske varijacije mogu nastati mijenjanjem različitih površinskih molekula, uključujući proteine i ugljikohidrate. Antigenska varijacija može biti rezultat promjene gena ili invezije DNK specifičnih lokusa ili rekombinacijom sekvenci. Rezultat toga je da čak i klonska populacija patogena izražava heterogeni fenotip.
 
## U bakterijama 
Antigenske varijacije bakterija najbolje se ispoljavaju kod vrsta roda *Neisseria* (najizrazitije *Neisseria meningitidis* i *Neisseria gonorrhoeae*, gonokoke); vrsta roda *Streptococcus* i *Mycoplasma*. Vrste roda *Neisseria* variraju svoje pile (proteinske polimerne trepljice) sastavljene od podjedinica zvanih pilini, koje imaju kritičnu ulogu u bakterijskoj adheziji i stimuliraju snažnu imunsku reakciju domaćina); i streptokoke variraju svoj M-protein.

Kod bakterije *Borrelia burgdorferi*, uzročniku lajmske bolesti, površinski lipoprotein VlsE može se rekombinirati, što rezultira antigenskom raznolikošću. Bakterija nosi plazmid koji sadrži petnaest tihih *vls* kaseta i jednu funkcionalnu kopiju *vlsE*. Segmenti tihih kaseta rekombiniraju se s vlsE-genom, generirajući varijante površinskog lipoproteinskog antigena.

## Kod protozoa 
Antigenske varijacije koriste brojni praživotinjski paraziti. *Trypanosoma brucei* i * Plasmodium falciparum* su neki od najbolje proučenih primjera.
 
### *Trypanosoma brucei* 
***Trypanosoma brucei***, organizam koji uzrokuje bolest spavanja, reproducira se izvanćelijski u krvotoku zaraženih sisara; podvrgnuta je brojnim mehanizmima odbrane domaćina uključujući sistem komplementa i urođeni i adaptivni imunski sistem. Da bi se zaštitio, parazit se prekriva gustim, homogenim slojem (~10^7 molekula), koji je varijantni površinski glikoprotein (VSG). 
, a urođen i adaptivni imuni sustav. Da bi se zaštitio, parazit se prekriva gustim, homogenim slojem (~ 10 ^ 7 molekula)]]
U ranim fazama invazije, VSG sloj je dovoljan da zaštiti parazita od imunskog otkrivanja. Domaćin konačno identificira VSG kao strani antigen i montira napad protiv mikroba. Međutim, genom parazita ima preko 1.000 gena koji kodiraju različite varijante VSG-proteina, smještenog na subtelomernom dijelu velikog hromosoma *Trypanosoma bruce*, ili na njenim srednjim hromosomima. Ove VSG-gene aktivira konverzija gena u hijerarhijski poredak: telomera, VSG-ovi koji sese prvi aktiviraju, a zatim njihov niz, i na kraju i pseudogeni VSG-ova. U datom trenutku ispoljava se samo jedan VSG. Svaki novi gen zauzvrat se pretvara u mjesto ekspresije VSG (ES). Ovaj proces je djelomično ovisan o homolognoj rekombinaciji DNK, koja dijelom posreduje interakciju BRCA2-gen *T. brucei* s RAD51 (međutim, to nije jedini mogući mehanizam, jer varijante BRCA2 još uvijek ispoljavauju neke translokacije VSG).

Pored homologne rekombinacije, transkripcijska regulacija je također važna u translokaciji antigena, budući da je *T. brucei* ima više potencijalnih mjesta ekspresije. Novi VSG može biti odabran transkripcijskim aktiviranjem prethodno tihog ES ili rekombinacijom VSG sekvence u aktivni ES.

### * Plasmodium falciparum * 
***Plasmodium falciparum***, glavni etiološki uzročnik malarije, ima vrlo složen životni ciklus koji se odvija i kod ljudi i kod komaraca. Dok je u ljudskom domaćinu, parazit provodi većinu svog životnog ciklusa unutar jetrenih ćelija i crvenih krvnih zrnaca (za razliku od "T. brucei " koji ostaje izvanćelijski ). Zbog svoje pretežno unutarćelijske niše, parazitske ćelije domaćina koje prezentiraju proteine parazita moraju biti modificirane kako bi se spriječilo uništavanje imunske odbrane domaćina. U slučaju *plazmodija*, to se postiže dvostrukom ulogom proteina eritrocitne membrane 1 (PfEMP1). PfEMP1 je kodiran raznorodnom porodicom gena poznatih kao porodica "var" gena (otprilike 60 gena). Raznolikost te porodice gena dodatno se povećava putem brojnih različitih mehanizama, uključujući razmjenu genetičkih informacija na telomernim lokusima, kao i mejotsku rekombinaciju. Protein PfEMP1 služi za sekvenciranje inficiranih eritrocita slezene, pomoću adheziju na endotelu. Štaviše, parazit može izbjeći mehanizme odbrane domaćina promjenom koju alel *var* koristi za kodiranje proteina PfEMP1. 
 
Kao i *T. brucei*, svaki parazit ispoljava višestruke kopije jednog identičnog proteina. Međutim, za razliku od *T. brucei*, mehanizam kojim se mijenja *var*, za *P. falciparum* se misli da ima na čisto transkripcijski proces. Anačiza putem fluorescentne in situ hibridizacije pokazala je da je aktivacija *var* alela vezana za izmijenjeno pozicioniranje genetičkog materijala u različite to distinct “transkripcijski dozvoljiva” područja.

## Kod virusa
Različite porodice virusa imaju različitu razinu sposobnosti da mijenjaju svoje genome i varaju imunski sistem da bude neprepoznatljiv. Neki virusi imaju relativno nepromjenjive genome poput paramiksovirusa, dok drugi poput gripe brzo mijenjaju genome koji inhibiraju osobnu sposobnost stvaranja dugotrajnih vakcina protiv bolesti. Virusi općenito imaju puno bržu stopu mutirsnja svojih genoma od ljudskih ili bakterijskih ćelija. Općenito, virusi sa kraćim genima imaju bržu stopu mutacija od dužih genoma, jer imaju bržu stopu repliciranja.

Klasično se smatralo da virusi s RNK genomom uvijek imaju bržu stopu antigene varijacije od onih s DNK genomom jer RNK-polimerazi nedostaje mehanizam za provjeru pogrešaka u prijevodu. Međutim, nedavni rad Duffyja i suradnika pokazuje da neki DNK virusi imaju iste visoke stope antigenih varijacija kao i virusi s RNK. Varijacije antigena unutar virusa mogu se svrstati u šest različitih kategorija.
***Antigenskii rascjep**: odvija se rekombinacijom virusnog gena. To se ponovo događa kada opet postoje dvije virusne ćelije koje inficiraju istu ćeliju domaćina. U ovom se slučaju virusi rekombiniraju s komadima svakog gena stvarajući novi gen umjesto da jednostavno rekombiniraju gene. Rekombinacija je detaljno proučena kod sojeva ptičje gripe, u vezi sa pitanjem kako se genetika H5N1 mijenja tokom vremena.
***Antigenski drift**: tačkaste mutacije, nastaju nesavršenom replikacijom virusnog genoma. Svi virusi pokazuju genetički drift (slučajni izbor) s vremenom, ali količina koju su u stanju da izmjene bez negativnog utjecaja na njihovu kondiciju varira među porodicama.
***Antigenska smjena**: ponovni resortiman virusnog genoma do kojeg dolazi kada je jedna ćelija domaćina zaražena s dvije virusne. Kako virusne ćelije prolaze kroz replikaciju, oni se ponovo resortiraju i geni ove dvije vrste se miješaju i stvaraju 256 novih varijacija virusa. Kod gripe, to se događa svakih nekoliko decenija.
***Antigensko sito** ili prosijavanje: direktna transmisija zoonotskim sojem virusa. To se događa kada je zaražena osoba tokom događaja neposrednog inficiranja.
***Antigenski lift**: prenos virusnih gena koji potiče iz domaćina. Neki virusi kradu gene domaćina i zatim ih ugrađuju u svoj virusni genom, kodirajući gene koji im ponekad daju povećanu virulentnost. Primjer za to je virusna pox vaccinia koja je kodira virusni faktor rasta koji je vrlo sličan ljudskom faktoru rasta i za koji se misli da je ukraden iz ljudskog genoma.
***Antigenski dar**: Pojavljuje se kada se namjerno modificira genom virusa, bilo u laboratoriji ili kako bi se napravilo biološko oružje.
Antigenski poklon: Pojavljuje se kada neko namjerno modificira genom virusa bilo u laboratoriji ili kako bi napravio biološko oružje

### Virus gripe 
Antigene svojstva virus grīpa određuju i hemaglutinini i neuraminidaza. Specifične domaćinske proteaze cijepaju pojedinačni peptid HA na dvije podjedinice, HA1 i HA2. Virus postaje vrlo virulentan ako su aminokiseline na mjestima cijepanja lipofilne. Pritisak selekcije u okolini odabire antigenske promjene antigenskih determinanti HA, što uključuje mjesta na kojima se odvija adaptivna evolucija i na antigenim mjestima koja su podvrgnuta supstitucijama, što na kraju rezultira promjenama antigenosti virusa. Glikolizacija HA ne korelira ni sa antigenom ni sa selekcijskim pritiskom. Antigenske varijacije mogu se svrstati u dva tia: antigenski drift je rezultat promjene nekoliko aminokiselina i antigenski lift, što je rezultat sticanja novih strukturnih proteina. Svake godine se zahtijeva nova vakcina, jer virus gripe ima mogućnost prolaska antigenskih provjera. Antigenski lift javlja se periodično kada se geni za strukturne proteine pribavljaju od drugih životinjskih domaćina što rezultira naglom i dramatičnom promjenom virusnog genoma.

Rekombinacija između segmenata koji kodiraju hemaglutininski i neuraminidazni segmenat virusa ptičje i ljudske og gripe rezultirala je svjetskim epidemijama koje se nazivaju pandemijama, poput azijskoe gripe 1957. godine, kada su tri gena iz evroazijskog ptičjeg virusa i podvrgnuta translokacijama s pet genskih segmenata u cirkularnim ljudskim sojevima. Drugi primjer je virus ptičje gripe iz Hong Konga 1968., koji je preuzeo dva nova gena, iz evroazijskog ptičjeg virusa sa šest genskih segmenata iz krugžnih ljudskih sojeva.
 
#### Vakcinacija protiv gripe 
Nakon vakcinacije, plazma ćelije koje luče IgG + antitela (ASC) brzo se povećavaju i dostižu maksimalni nivo 7. dana pre vraćanja na minimalni nivo 14. Dan 14. B-ćelije specifične za influencu dostižu svoje maksimume u dan 14-21. Izločena antitela specifična su za virus vakcine. Nadalje, većina izoliranih monoklonskih antitijela ima afinitet vezivanja prema HA, a preostali pokazuju afinitet prema NA, nukleoproteinu (NP) i drugim antigenima. Ta humana monoklonska antitijela visokog afiniteta mogu se proizvesti u roku od mjesec dana nakon vakcinacije i zbog ljudskog porijekla imat će vrlo male, ako ih ima, nuspojava povezana s protutijelima na ljude. Mogu se koristiti za razvoj pasivne terapije antitelom protiv prenosa virusa gripe.
 
#### Mapiranje antigene evolucije 
Sposobnost antivirusnog antitijela da inhibira hemaglutinaciju može se mjeriti i koristiti za stvaranje dvodimenzionalne mape korištenjem postupka koji se naziva antigena kartografija tako da se može vizualizirati antigena evolucija. Ove mape mogu pokazati kako promjene u aminokiselinama mogu promijeniti vezanje antitijela na virusne čestice i pomoći u analiziranju obrasca genetske i antigene evolucije.

Nedavna otkrića pokazuju da kao rezultat antigenih varijacija uzrokovanih antitijelima u jednom domenu mjesta H1 hemaglutinin Sa , kompenzacijska mutacija u NA može dovesti do promjene antigena NA. Kao posljedica toga, razvija se otpornost na lijekove prema inhibitorima NA. Takav fenomen može maskirati razvoj evolucije NA u prirodi jer bi rezistencija na inhibitore NA mogla biti posljedica bijega HA pod utjecajem antitijela.

### HIV-1 
Glavni izazov u kontroli dugoročne infekcije HIV-1 je bijeg od imunosti. Opseg i učestalost na koju će epitop ciljati određeni ala HLA razlikuju se od osobe do osobe. Štoviše, kao posljedica imunodominacije , CTL odgovor pojedinca ograničen je na nekoliko epitopa specifičnog HLA alela, iako je izraženo šest alela HLA klase 1. Iako je CTL odgovor u akutnoj fazi usmjeren protiv ograničenog broja epitopa, epitopski se repertoar s vremenom povećava zbog bijega virusa. Dodatno koevolucija aminokiselina je izazovno pitanje koje treba riješiti. Na primjer, zamjena na određenom mjestu rezultira sekundarnom ili kompenzacijskom mutacijom na drugom mjestu. Neprocjenjivo otkriće bilo je da kada se primjeni selektivni pritisak, može se predvidjeti obrazac evolucije HIV-1. U osoba koje izražavaju zaštitni alel HLA B * 27, prva mutacija koja se javlja u Gag epitopu KK10 nalazi se na položaju 6 iz L u M i nakon nekoliko godina dolazi do promjene položaja 2 iz R u K. Stoga se znanje o predvidivosti putova bijega može upotrijebiti za izradu imunogena.
The region gp120 of HIV-1 Env which contacts CD4, its primary receptor, is functionally conserved and vulnerable to neutralizing antibodies such as monoclonal antibody b12. Recent findings show that resistance to neutralization by b12 was an outcome of substitutions that resided in the region proximal to CD4 contact surface. In this way the virus evades neutralization by b12 without affecting its binding to CD4.

Regija gp120 HIV-1 Env koja kontaktira CD4, njen primarni receptor, funkcionalno je sačuvana i osjetljiva na neutralizaciju antitijela kao što je monoklonsko antitijelo b12. Nedavna otkrića pokazuju da je otpornost na neutralizaciju b12 rezultat supstitucija koje su boravile u regiji koja je najbliža kontaktnoj površini CD4. Na ovaj način virus izbjegava neutralizaciju od b12, a da ne utječe na njegovo vezivanje za CD4.

## Također pogledajte
*Urođeni imunski sistem
*Antigen

## Reference 
## Vanjski linkovi
Kategorija:Imunološki sistem
Kategorija:Antigeni