TNMD

**Tendomodulin**, znan i kao  **tendin**, **miodulin**, **Tnmd** ili  **TeM**, jest protein koji je kodiran gen **TNMD**. Neovisno  su ga otkrili  Brandau i Shukunami 2001., kao gen koji dijeli veliku sličnost s već poznatim hondromodulinom-1 (Chm1). To je genetički marker specifičan za tetivu, važan za sazrijevanje tetiva, s ključnim implikacijama na preostale matične/progenacijske ćelije tetiva (TSPC), kao i za regulaciju migracije endotelnih ćelija u *chordae tendineae cordis* u srcu i u eksperimentalnim modelima tumora. Vrlo je izražen u tetivama, objašnjavajući porijeklo njegovog imena i ustanovljavanja kao marker gena za tetivne i ligamentne loze.

## Struktura gena i proteina 
TNMD pripada novoj porodici transmembranskog tipa glikoproteina. Gen je lokaliziran na X hromosomu i čini otprilike 1,4 kb transkripta i predviđenim proteinom koji se sastoji od 317 aminokiselina. Za razliku od hondromodulina-1, TNMD nema signal za obradu furin-proteaze. Vanćelijski dio, prije navodnog mjesta cijepanja, sadrži BRICHOS vanćelijski domen, koji se nalazi i u nekoliko drugih nepovezanih proteina. Ovaj domen sastoji se od homologne sekvence sa približno 100 aminokiselina,  koja sadrži par konzerviranih ostataka cisteina. Sugerira se da BRICHOS sudjeluje u post-translacijskoj obradi proteina, ali tačna funkcija ostaje nejasna. TNMD sadrži dva N-glikolizacijska  mjesta na položajima 94 i 180. Eksperimentalno je dokazano da opseg od 45 kDa odgovara glikoziliranom TNMD-u, dok je od 40 kDa neglikozilirani TNMD. Posljednji egzon TNMD gena kodira konzervirani C-krajnji cistein-bogati domen, koji čini dio proteina sanajviše sličnosti s hondromodulinom-I (77% sličnosti / 66% identiteta). Pokazalo se da manja ciklična struktura koja nastaje jednim disulfidnim mostom Cys280-Cys292 u TNMD-u ima anti-angiogenu funkciju, dok se nagađa da su preostala tri disulfidna mosta zadržala ovu cikličku strukturu i C-terminalni hidrofobni rep međusobno odvojene, kako bi se izbjeglo stvaranje unutarmolekulskih agregata.

## Obrazac ekspresije 
TNMD je visoko izražen na nivou prenosnika i proteina u tetivama i ligamentima, ali je pronađen i u drugim tkivima.

*U razvoju tetiva prvi signali su uočljivi već u E9.5, 	
*Parodontni ligamenti miša pokazali su ekspresiju proteina tenomodulina u 3. i 4. postnatalnoj sedmici, u vremenskom periodu koji odgovara molarnim eruptivnim i post-eruptivnim fazama kada zubi postanu funkcionalni. Epimizij skeletnih mišića je takođe pozitivan na TNMD. 	
*Tnmd iRNK otkrivena je u koži miša na E15.5 i u potkožnom masnom tkivu ljudi i adipocitima.	
*hibridizacija *n situ* otkrila je ekspresiju Tnmd u različitim dijelovima odraslog mišjeg  mozga kao što su dentatni girus, CA regije hipokampusa, neuroni u cerebralnim jezgrima, malog mozga, Purkinjeovim i neuronskim ćelijama u jezgri malog mozga.

## Putativni signalni put 
Pretpostavljeni signalni put TNMD-a uglavnom je nepoznat zbog neidentificiranih partnera sa direktnim vezanjem. Mnogi nokaut mišji modeli sa fenotipovima tetiva pomogli su u razumijevanju koji uzvodni faktori ili putevi utiču na ekspresiju Tnmd-a. Slično tome, generacija modela nokaut miša Tnmd omogućila je sugeriranje mogućih efektora. Važno je naglasiti da većina studija u nastavku pokazuje korelaciju između ekspresije ili funkcije Tnmd-a s drugim genima, a ne izravnu vezu u zajedničkoj signalnoj kaskadi.
Što se tiče uzlaznih regulatora ekspresije Tnmd-a, opis linije nokaut miša scleraxis (Scx) sugerira da Scx može direktno upravljati transkripcijom Tnmd-a, jer je uklanjanje Scx dovelo do potpune eliminacije ekspresijeTnmd-a . Prekomerna ekspresija skleraksije je u kultiviranim tenocitima  Delecija miostatina kod miševa rezultirala je paralelnim smanjenjem nivoa Scx i Tnmd-ne iRNK , dok je stimulacija fibroblasta miostatinom dovela do njihove regulacije, što sugerira miostatin kao uzvodni faktor u Tnmd-ovom putu. Transkripcijski faktori Egr1 / 2 mogu inducirati ekspresiju Scx i gena za  kolagen I, pa bi bilo zanimljivo istražiti može li Egr1 ili 2 uticati i na ekspresiju Tnmd-a. Odsustvo gena Mohawk (Mkx) dovelo je do značajno niže ekspresije Tnmd-a kao i kolagena I i fibromodulina. Značajan gubitak Tnmd-a bio je primjetan u Mkx nokautima na E16.5, dok je ekspresija Scx nepromijenjena [22], što sugerira da Mkx također može direktno uticati na ekspresiju Tnmd-a. Aktivacija signalnog puta Wnt/β-katenina u matičnim ćelijama izvedenim iz koštane srži, rezultirala je regulacijom Tnmd-a. Na ekspresiju Scx i Mkx nisu uticali, što ukazuje da na signalizacija Wnt/β-katenina djeluje neovisno od ovih faktora transkripcije.

Što se tiče nizvodnih  faktora, model nokaut miša za Tnmd predložio je korelaciju sa kolagenom I, na osnovu uočene abnormalne filarigeneze kolagena koja rezultira patološki debljim vlaknima. A study analysing ruptures of human chordae tendineae cordis revealed loss of Tnmd expression in the affected area coupled with upregulation of VEGF-A and MMP1, 2 and 13.	
*U parodontnim ligamentima, koji posreduju u vezi zuba sa viličnim kostima, Tnmd doprinosi pravilnoj adheziji fibroblasta.
* S obzirom na antiangiogenu funkciju Tnmd-a *in vivo*, tokom razvoja tetiva i mrežnjače u modelu nokaut miša nisu otkrivene veće abnormalnosti u formiranju i gustoći krvnih žila. Studija s rekombinantnim tenomodulinom pokazala je učinak obliteracijskog suda na mrežnjači,  kada se ubrizga u staklasto tijelo *in vivo*. 	
*U ektopijskim modelima tumora *in vivo*, inducirana ekspresija TNMD u mišjim melanomskim  ćelijama rezultirala je supresijom rasta tumora, zbog smanjene gustine krvnih sudova.	
*Transdukcija TNMD-a u ljudskim endotelnim ćelijama mrežnjače i pupčane vene rezultirala je smanjenom proliferacijom ili migracijom. tip 2 dijabetesa, Alzheimerova bolest i starosna degeneracija makule. Još uvijek je nepoznato kako tačno ovi SNP-ovi utiču na transkripciju Tnmd, preradu ili aminokiselinsku sekvencu proteina.
*Jaka korelacija između ekspresije iRNK Tnmd-a i progresije nekoliko bolesti poput gojaznosti, metaboličkog sindroma i juvenilnog dermatomiozitisa kako je prikazan. Općenito, u svim tim slučajevima viši nivoi tenomodulina odgovarali su uznapredovalom stanju bolesti.

## Reference
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu X
Kategorija:Citogenetika