Virus hepatitisa B

[280px|thumb|Virus hepegtitisa B: [elektronski mikroskop|Transmisijska elektronska mikroskopija mikrografija koja prikazuje virus hepatitisa B virionvrsta: *Orthohepadnavirus hominoidei*
roditelj: Ortohepadnavirus]]

**Virus hepatitisa B** (**HBV**) je djelimično dvolančani DNK-virus, vrsta iz roda *Orthohepadnavirus* i član porodice virusa *Hepadnaviridae*. Ovaj virus uzrokuje bolest hepatitis B. i kod majmuna Novog svijeta vunastih majmuna (virus hepatitisa B vunastih majmuna), što ukazuje na drevno porijeklo ovog virusa kod primata.

Virus je podijeljen u četiri glavna serotipa (adr, adw, ayr, ayw) na osnovu antigenih epitopa prisutnih na njegovim proteinima omotača. Ovi serotipovi se zasnivaju na zajedničkoj determinanti (a) i dva međusobno isključiva para determinanti (d/y i w/r). Virusni sojevi su također podijeljeni u deset genotipova (A–J) i četrdeset podgenotipova prema ukupnoj varijaciji nukleotidne sekvence genoma. Genotipovi imaju različitu geografsku distribuciju i koriste se u praćenju evolucije i prenosa virusa. Razlike između genotipova utiču na težinu bolesti, tok i verovatnoću komplikacija, kao i odgovor na liječenje.  Serotipovi i genotipovi se ne moraju nužno podudarati.

Genotip D ima 10 podgenotipova.

### Neklasificirane vrste
Iz šišmiša je izolovan niz još neklasifikovanih vrsta sličnih virusu hepatitisa B.

## Morfologija
### Struktura 
Virus hepatitisa B je član porodice Hepadnavirus. Virusna čestica, nazvana Daneova čestica (virion), sastoji se od vanjske lipidne ovojnice i ikosaedarske nukleokapside jedra sastavljenog od proteina. Nukleokapsida obuhvata virusnu DNK i DNK-polimerazu koja ima reverznu transkriptaznu aktivnost sličnu retrovirusima. Vanjski omotač sadrži ugrađene proteine ​​koji su uključeni u vezivanje virusa za osjetljive ćelije i ulazak u njih. Virus je jedan od najmanjih virusa životinjskog porijekla s omotačem, s promjerom viriona od 42&nbsp;nm, ali postoje pleomorfni oblici, uključujući filamentozna i sferna tijela, kojima nedostaje jedro. Ove čestice nisu zarazne i sastoje se od lipida i proteina koji čine dio površine viriona, a koji se naziva površinski antigen (HBsAg) i proizvodi se u višku tokom životnog ciklusa virusa.

### Komponente
Sastoji se od:
* HBsAg (površinski antigen hepatitisa B antigen) bio je prvi otkriveni protein virusa hepatitisa B. Sastoji se od malog (S), srednjeg (M) i velikog (L) proteina.
* HBcAg (jezgreni antigen hepatitisa B) je glavni strukturni protein HBV ikosaedarskog nukleokapsida i ima funkciju u vremenu replikacije virusa. Formiranje kapsida je glavni faktor za infekciju ćelije. HBcAg doprinosi uklanjanju HBV-a *in vivo*, ali nije poznato da li HBcAg mora biti u kapsidnom obliku da bi doprinio uklanjanju virusa.
* DNK polimeraza virusa hepatitisa B je ugrađena u nukleokapsid zajedno s pregenomskom RNK (pgRNA). Unutar kapside, pgRNA prolazi kroz reverznu transkripciju, stvarajući (-) lanac DNK. Istovremeno, većina RNK matrice se degradira RNaznom aktivnošću polimeraze. Nakon toga slijedi sinteza (+) lanca DNK, a polimeraza se na kraju kovalentno veže za (−) lanac DNK.  Polimeraza se odbacuje nakon što virion inficira novu ćeliju.
*HBeAg (antigen omotača hepatitisa B) može se naći između ikosaedarskog nukleokapsidnog jezgra i lipidnog omotača, ali se smatra "nečestičnim" i luči se i akumulira u serumu. HBeAg i HBcAg nastaju iz istog otvoreni okvir čitanja.
* HBx je mala, 154 aminokiselina duga, nestrukturna i ima važnu ulogu u bolestima jetre povezanim s HBV-om i u replikaciji HBV replikaciji u HepG2 ćelijama. Mnoge aktivnosti su povezane s ekspresijom HBx. Međutim, molekulski mehanizmi mnogih od ovih aktivnosti nisu poznati. Ovaj protein je multifunkcionalan i aktivira ćelijske signalne puteve te je neophodan za virusnu infekciju.
 
Virus hepatitisa D zahtijeva čestice ovojnice HBV-a da bi postao virulentan.

## Evolucija
Ranu evoluciju HBV-a, kao i svih virusa, teško je utvrditi. Identifikacija hepadnavirusa kod širokog spektra kičmenjaka sugerira dugu koevoluciju. Identifikacija endogenih elemenata hepadnaviridae koje dijele različite vrste ptica pokazuje prisustvo ovih virusa kod ptica najmanje 70 miliona godina. Iako nedostaju slični dokazi za sisare, filogenetski položaj ortohepadnavirusa kao sestrinskog kladusa avihepadnavirusa sugerira prisustvo virusa kod pretka amniota i naknadnu koevoluciju s pticama i sisarima nakon njihove divergencije (prije >300 miliona godina). Također je predloženo da bi hepadnavirus šišmiša Novog svijeta mogao biti porijeklo hepadnavirusa primata.[[ Avihepadnavirusima nedostaje X protein, ali je u [genomu pačjeg hepadnavirusa prisutan rudimentarni X okvir za čitanje. X protein je možda evoluirao iz DNK-glikozilaza.

Nedavno je rekonstrukcija HBV genoma iz drevnih ljudskih ostataka omogućila detaljnije istraživanje evolucije ovog virusa kod ljudi. Studija provedena 2021. godine rekonstruirala je 137 drevnih HBV genoma i dokazala prisustvo virusa kod ljudi najmanje 10.000 godina.
Studija izolata iz cirkumpolarne arktičke ljudske populacije sugerirala je da je predak podgenotipa B5 (endemski tip pronađen u ovoj populaciji) tog predačkog virusa nastao u Aziji, prije otprilike 2.000 godina (95% HPD 900. p.n.e. – 830. n.e.). Koalescencija se dogodila oko 1000. godine nove ere. Ovaj podgenotip se proširio iz Azije prvobitno na Grenland, a zatim se proširio prema zapadu u posljednjih 400 godina.
 
## Genom
thumb|280px|Organizacija genoma HBV-a. Geni se preklapaju.
### Veličina
Genom HBV-a sastoji se od kružne DNK (cccDNK), ali je neobičan jer DNK nije u potpunosti dvolančana. Jedan kraj lanca pune dužine povezan je s virusnom DNK-polimerazom. Genom je dug 3020–3320 nukleotida (za lanac pune dužine) i 1700–2800 nukleotida (za lanac kratke dužine).

### Kodiranje
Negativni (nekodirajući) lanac je komplementaran virusnoj iRNK. Virusna DNK se nalazi u jedru ubrzo nakon infekcije ćelije. Djelimično dvolančana DNK postaje potpuno dvolančana kompletiranjem (+) smislenog lanca pomoću ćelijskih DNK- polimeraza (virusna DNK polimeraza se koristi za kasniju fazu) i uklanjanjem proteina virusne polimeraze (P) iz (−) smislenog lanca i kratkog niza RNK iz (+) smislenog lanca. Nekodirajuće baze se uklanjaju s krajeva (−) smislenog lanca, a krajevi se ponovo spajaju. Virusni geni se transkribiraju putem ćelijske RNK-polimeraze II u ćelijskom jedru iz kovalentno zatvorene kružne DNK (cccDNK) matrice. U genomu HBV-a identificirana su dva pojačivača označena kao pojačivač I (EnhI) i pojačivač II (EnhII). Oba pokazuju veću aktivnost u ćelijama jetrenog porijekla i zajedno pokreću i reguliraju ekspresiju kompletnih virusnih transkripata.

Postoje četiri poznata gena kodirana ovim genomom, a to su C, P, S i X. Osnovni protein kodira gen C (HBcAg), a njegovom početnom kodonu prethodi uzvodni AUG početni kodon u okviru čitanja iz kojeg se proizvodi pre-jedreni protein. HBeAg se proizvodi proteolitskom obradom pre-jedrenog proteina. DNK-polimeraza kodira gen P. Gen S je gen koji kodira površinski antigen (HBsAg). Gen HBsAg je jedan dugi otvoreni okvir čitanja, ali sadrži tri "start" (ATG) kodona u okviru čitanja koji dijele gen na tri dijela, pre-S1, pre-S2 i S. Zbog višestrukih početnih kodona, proizvode se polipeptidi tri različite veličine, nazvani veliki (pre-S1 + pre-S2 + S), srednji (pre-S2 + S) i mali (S).
Funkcija proteina kodiranog genom X nije u potpunosti razjašnjena, ali neki dokazi ukazuju na to da bi mogao funkcionirati kao transkripcijski transaktivator. Zanimljivo je da je fuzijski protein X-Core od 40 kDa kodiran dugim virusnim transkriptom od 3,9 kb, čija funkcija ostaje nejasna. Sinteza RNK od 3,9 kb započinje u promotorskoj regiji X gena, a transkript se poliadenilira tek nakon drugog kruga transkripcije. Slično ponašanje dijele i druge vrste dugih pregenomskih/pre-jezgrenih (pg/pc) RNK. Stoga, virusni transkripcijski mehanizam mora ignorirati poli(A) signal u prvom krugu transkripcije.

Nekoliko nekodirajućih RNK elemenata identificirano je u genomu HBV-a. To uključuje HBV PREalfa, HBV PREbeta i epsilon signal enkapsulacije HBV RNK.
 
### Genotipovi
Genotipovi se razlikuju za najmanje 8% sekvence i imaju različitu geografsku distribuciju, što je povezano s antropološkom historijom. Unutar genotipova opisani su podtipovi: oni se razlikuju za 4-8% genoma.

Postoji osam poznatih genotipova označenih od A do H. ali prihvatanje ove notacije nije univerzalno.

Od tada su prepoznata još dva genotipa. Trenutna lista (2014.) sada se proteže od A do J. Prepoznato je i nekoliko podtipova.
 
Postoji najmanje 24 podtipa.
Različiti genotipovi mogu različito reagirati na liječenje.
 
;Individualni genotipovi
Tip F, koji se razlikuje od ostalih genoma za 14%, je najdivergentniji poznati tip. Tip A je rasprostranjen u Evropi, Afri i i Jugoistočnoj Aziji, uključujući Filipine. Tip B i C su dominantni u Aziji; tip D je uobičajen u mediteranskom području, na Bliskom istoku i Indiji; tip E je lokaliziran u podsaharskoj Africi; tip F (ili H) je ograničen na Centralnu i Južnu Ameriku. Tip G je pronađen u Francuskoj i Njemačkoj. Genotipovi A, D i F su dominantni u Brazil ui svi genotipovi se javljaju u  Sjedinjenim Američkim Državama sa učestalošću koja zavisi od etničke pripadnosti.

Čini se da sojevi E i F potiču od aboridžinskih populacija Afrike i Novog svijeta, respektivno.
Tip A ima dva podtipa: Aa (A1) u Africi/Aziji i na Filipinima i Ae (A2) u Evropi/Sjedinjenim Američkim Državama.

Tip B ima dva različita geografska rasprostranjenja: Bj/B1 ('j' - Japan) i Ba/B2 ('a' – Azija). Tip Ba je dalje podijeljen u četiri kladusa (B2-B4).
Tip C ima dva geografska podtipa: Cs (C1) u jugoistočnoj Aziji i Ce (C2) u istočnoj Aziji. Podtipovi C su podijeljeni u pet kladusa (C1-C5). Šesti klad (C6) je opisan na Filipinima, ali do danas samo u jednom izolatu. Tip C1 se povezuje sa Vijetnamom, Mjanmarom i Tajlandom; tip C2 sa Japanom, Korejom i Kinom; tip C3 sa Novom Kaledonijom i Polinezijom; C4 sa Australijom; i C5 sa Filipinima. Daljnji podtip je opisan u Papui, Indoneziji.
Tip D je podijeljen na 7 podtipova (D1–D7).
 
Tip F je podijeljen na 4 podtipa (F1–F4). F1 je dalje podijeljen na 1a i 1b. U Venezueli podtipovi F1, F2 i F3 se nalaze kod Istočnih i Zapadnih Američkih Indijanaca. Među Južnoameričkim Indijancima pronađen je samo F3. Podtipovi Ia, III i IV pokazuju ograničenu geografsku rasprostranjenost (Centralna Amerika, Sjeverna i Južna Amerika respektivno), dok se kladovi Ib i II nalaze u svim Amerikama osim u Sjevernoj Južnoj Americi i Sjevernoj Americi respektivno.

## Životni ciklus
thumb|280px|Replikacija virusa hepatitisa B
Životni ciklus virusa hepatitisa B je složen. Hepatitis B je jedan od rijetkih poznatih neretrovirusnih virusa koji koriste rereverznu transkripciju kao dio svog procesa replikacije.
; Pričvršćivanje: Virus ulazi u ćeliju vezivanjem za receptore na površini ćelije i ulaskom u nju putem endocitoze posredovane bilo klatrinom ili kaveolinom-1. HBV se inicijalno veže za heparin-sulfatmi proteoglikan. Pre-S1 segment HBV L proteina se zatim čvrsto veže za polipeptid (NTCP) receptora na površini ćelije, natrij-tauroholat kotransportni polipeptid, kodiran genom *SLC10A1*.   NTCP se uglavnom nalazi u sinusoidnoj membrani hepatocita i ćelija jetre. Prisustvo NTCP-a u ćelijama jetre korelira sa specifičnošću tkiva HBV infekcije.
; Odmašćivanje: Budući da se virus razmnožava putem RNK koju proizvodi enzim domaćina, virusna genomska DNK mora se prenijeti u jezgro ćelije. Smatra se da se kapsida transportuje mikrotubulama do nuklearne pore. Osnovni proteini se disociraju od djelomično dvolančane virusne DNK, koja se zatim potpuno dvolanča (pomoću DNK polimeraza domaćina) pretvara u potpuno dvolančanu i transformira u kovalentno zatvorenu kružnu DNK (cccDNK) koja služi kao predložak za transkripciju četiri virusne iRNK.

; Replikacija: Najveća iRNK (koja je duža od virusnog genoma) koristi se za stvaranje novih kopija genoma i za stvaranje osnovnog proteina kapside i **virusne RNK-zavisne** DNK-polimeraze.

; Sastavljanje: Ova četiri virusna transkripta prolaze kroz dodatnu obradu i nastavljaju formirati potomske virione koji se oslobađaju iz ćelije ili vraćaju u jedro i recikliraju kako bi proizveli još više kopija.
; Oslobađanje: Duga iRNK se zatim transportuje nazad u citoplazmu gdje protein viriona P sintetizira DNK putem svoje aktivnosti reverzne transkriptaze.

## Bolest
Uprkos postojanju vakcine za prevenciju hepatitisa B, HBV ostaje globalni zdravstveni problem. Hepatitis B može biti akutan, a kasnije postati hroničan, što dovodi do drugih bolesti i zdravstvenih stanja. Pored izazivanja hepatitisa, infekcija HBV-om može dovesti do ciroza i hepatoćelijskog karcinoma.

Također je sugerirano da može povećati rizik od raka gušterače.
 
### Uloge u bolesti
Virusna infekcija virusom hepatitisa B (HBV) uzrokuje mnoge promjene hepatocita zbog direktnog djelovanja proteina koji kodira virus, HBx, i indirektne promjene zbog velikog povećanja intracelularnih reaktivnih vrsta kisika (ROS) nakon infekcije. Čini se da HBx remeti regulaciju brojnih ćelijskih puteva. HBx uzrokuje disregulaciju dijelom vezivanjem za genomsku DNK, mijenjajući obrasce ekspresije miRNA, utičući na histonske metiltransferaze, vezivanjem za protein SIRT1 da bi aktivirao transkripciju i sarađujući sa histon skim metilazama i demetilazama da bi promijenio obrasce ekspresije ćelija.  HBx je djelimično odgovoran za približno 10.000 puta veće intracelularne reaktivne vrste kisika (ROS) nakon hronične HBV infekcije. Povećane ROS mogu biti djelimično uzrokovane lokalizacijom HBx u mitohondrijama gdje HBx smanjuje potencijal mitohondrijske membrane. Osim toga, još jedan HBV protein, HBsAg, također povećava ROS putem interakcija s endoplazmatskim retikulumom.  Oksidativno oštećenje DNK je mutageno.  Osim toga, popravak oštećenja DNK može uzrokovati epigenetičke promjene na mjestu oštećenja tokom popravka DNK.  Epigenetičke promjene i mutacije mogu uzrokovati defekte u ćelijskom mehanizmu koji zatim doprinose bolesti jetre. Dok akumulirane epigenetičke i mutacijske promjene konačno uzrokuju progresiju do hepatoćelijskog karcinoma, čini se da epigenetičke promjene imaju veću ulogu u ovoj karcinogenezi nego mutacije. Samo jedan ili dva gena, TP53 i možda ARID1A, su mutirani u više od 20% raka jetre, dok 41 gen ima CpG mjesto#Metilacija CpG otoka stabilno utišava gene hipermetilirane promotore (potiskujući ekspresiju gena) u više od 20% karcinoma jetre, pri čemu je sedam od ovih gena hipermetilirano u više od 75% karcinoma jetre.  HBx također mijenja acetilaciju histona što može uticati na ekspresiju gena.  Pored gena koji kodiraju proteine, vezivanje HBx proteina za njihove promotore utiče i na oko 15 mikroRNK i 16  proteina. dugolančane nekodirajuće RNK 

Međutim, zbog dugog vremenskog intervala, mjerenog sedmicama, između izloženosti uzročniku i razvoja bolesti, žutica nije bila prepoznata kao zarazna bolest sve do 20. stoljeća.. Prvi zabilježeni slučajevi infekcije virusom hepatitisa B dogodili su se 1883. godine nakon što je vakcina protiv malih boginja koja sadrži ljudsku limfu primijenjena na grupi ljudi. Godine 1943., prijenos virusa hepatitisa B putem krvi dodatno je naglašen kada je Paul Beeson opisao žuticu koja se javlja kod pacijenata koji su upravo primili transfuziju krvi. Još jedna epidemija žutice uočena je među vojnicima 1942. godine, nakon što su primili vakcinu protiv žute groznice. i kasnije identificiran kao površinski antigen virusa hepatitisa B HBsAg. Ovo je bio jedan od prvih proboja u nastojanju da se razumije patologija virusnog hepatitisa koji izaziva žuticu kod osoba zaraženih HBV-om. Omogućio je industrijaliziranim zemljama da pouzdano dijagnosticiraju asimptomske nositelje virusa hepatitisa B, a otkriće je zdravstvenim radnicima pružilo način da testiraju krv na hepatitis B  prije davanja transfuzija krvi. Sve to pruža zaštitu od HBV-a.

### Distribucija 
Stope infekcije hepatitisom B su jednake kod muškaraca i žena. Virus hepatitisa B je izraženiji kod američkih građana azijskog, pacifičkog ili afričkog porijekla, a otprilike 25% ovih osoba će dobiti dijagnozu. HBV se lakše širi u grupama s visokorizičnim ponašanjem kao što su intravenska upotreba droga, višestruki seksualni partneri i muškarci koji imaju seksualne odnose s muškarcima.

Virus hepatitisa B uzrokuje bolest hepatitis B. Hepatitis se smatra vodećim uzrokom raka jetre širom svijeta (referenca). Virus hepatitisa B može se naći u gotovo svakoj regiji svijeta, ali je najrasprostranjeniji u zemljama gdje je virus endemski. HBV je endemski u nekim zemljama koje se nalaze u Aziji, Africi, Južnoj Americi i Karibima.

Otprilike dvije milijarde ljudi je zaraženo HBV-om, što znači da je gotovo 1 od 3 osobe zaraženo. Svake godine se procjenjuje da će se 1,5 miliona ljudi novo zaraziti, a otprilike 10% tih osoba neće biti dijagnosticirano. Svake godine se procjenjuje da 820.000 ljudi umre od infekcije hepatitisom B i povezanih komplikacija HBV-a.

Širenje HBV-a tokom trudnoće ostaje najveći rizik za razvoj hroničnog hepatitisa B kasnije u djetinjstvu. Otprilike 90% zaražene djece postat će hronično inficirano. Samo 2%-6% odraslih osoba koje se jednom zaraze HBV-om nastavit će biti hronično inficirane. Od procijenjenih 350 miliona osoba hronično zaraženih HBV-om širom svijeta, 50% ili više tih osoba steklo je infekciju prenatalno ili tokom ranog djetinjstva. U zemljama gdje je HBV endemski, vertikalni prijenos HBV-a predstavlja veliki zdravstveni rizik zbog velikog broja žena u reproduktivnoj dobi koje su HBeAg-pozitivne, što im omogućava da prenesu HBV na svoju novorođenčad. U područjima gdje je HBV endemski, prijenos nije ograničen na grupe s visokorizičnim ponašanjem. Umjesto toga, infekcija se može dogoditi različitim putevima prijenosa, ali uglavnom tokom ranog djetinjstva.

Širenje virusa hepatitisa B u zapadnom svijetu najčešće se događa seksualnim odnosom ili dijeljenjem igala među intravenoznim korisnicima droga (IVDU). IVDU pokazuje najveću stopu HBV infekcije u Evropi i Sjevernoj Americi. Prijenos HBV-a može se ograničiti primjenom vakcine protiv hepatitisa B. U područjima gdje je virus endemski, vakcine su ograničene, posebno u ruralnim područjima gdje su medicinske klinike rijetke.

Iako HBV može biti zarazan na površinama do sedam dana, ne širi se dojenjem, dijeljenjem pribora za jelo, grljenjem, ljubljenjem, držanjem za ruke, kašljanjem ili kihanjem. Za razliku od drugih virusa hepatitisa, HBV se ne širi kontaminiranom hranom ili vodom. Međutim, život s osobom zaraženom virusom hepatitisa B povećava rizik od zaraze virusom. Nedavne statistike pokazuju da je 10% svih osoba zaraženih HIV-om također zaraženo hepatitisom B. Međutim, ova statistika raste na gotovo 20% za jugoistočnu Aziju. Infekcija hepatitisom B jedan je od vodećih uzroka hospitalizacija i smrti među pacijentima s HIV-om od razvoja i upotrebe antiretrovirusnih terapija. Oni koji su zaraženi HIV-om i HBV-om imaju šest puta veću vjerovatnoću da razviju hronični hepatitis B. Neke studije sugeriraju da bi to moglo biti zbog toga što koinficirane osobe imaju niži broj CD4+ T-ćelija.

## Također pogledajte 
* Vakcina protiv hepatitisa B
* Nukleozidni analozi
* Onkovirus (virus raka)
 
## Reference 

Kategorija:Hepadnaviridae