Steroidogeneza

[thumb|350px|Steroidni prstenski sistem: Roditeljski (ABCD) sistem steroidnih prstenova (hidrougljični okvir) je prikazan prema [IUPAC obilježavanju i numeriranju atoma.
 
Osnovna struktura steroida se sastoji od sedamnaest ugljikovih atoma, vezanih u četiri "spojena" prstena: tri od šest članova cikloheksanskih prstenova (A, B i C u prvoj slici) i jedan od pet članova ciklopentanskih (D). Steroidi se razlikuju od funkcionalnih grupa u prilogu ovog četveroprstenskog jezgra i od oksidiranih prstenova. Steroli su oblici steroida sa hidroksilnnom grupom na poziciji tri i skeletu izvedenom iz holestan.  Oni također mogu znatnije varirati promjenama u strukturi prstena (na primjer, prstenovi koje proizvode sekosteroide, kao što su vitamin D3).
Stotine steroida se nalaze u biljkama, životinjama i gljivama. Sve steroide, ćelije proizvede iz steroli lanosterol a (životinje i gljive) ili cikloartenola (biljke). Lanosterol i cikloartenol su izvedeni iz ciklizacije triterpenskih skvalena.

## Nomenklatura 
mini|200px|Hemijski dijagram gonan steroidnog jezgra
Gonan, najjednostavniji steroid, sastoji se od sedamnaest ugljikovih atoma: u ugljik-ugljik vezi formiran je od četiri spojena prstena u trodimenzijski oblik. Tri cikloheksanska prstena (A, B, C i u prvoj slici) čine kostur perhidro derivata fenantrena. D prsten ima ciklopentansku strukturu. Kada su prisutne dvije metil grupe i osam ugljika bočnog lanca (na C-17, kao što je prikazano na holesterolu), steroid ima holestanski okvir. Dva uobičajena 5α i 5β stereoizomerna oblika steroida postoje zbog razlike u bočnom, uglavnom planarnom, sistemu prstena, u kojem je privezan atom vodika (H) na ugljik-5, što dovodi do promjene u konformaciji prstena steroida A.

Primjeri strukture steroida su:

Pored podjele po prstenovima , i njihovim proširenjima i stezanjima (kontrakcija prstena i ponovnog zatvaranja u veće ili manje prstenove, varijacije u vezama ugljik-ugljik steroidnog okvira, steroidi se razlikuju u pojedinostima, kao što su:
*red veze unutar prstena,
*broj metil grupa vezanih za prsten (i, kada su prisutni, istaknuti bočni lanac na C17),
*funkcijske grupe u vezi s prstenovima i i bočnim lancem, i
* konfiguracija grupa u privezanih za prstenove i lanac. Primjerice, steroli, kao što su holesterol i lanosterol imaju hidroksilne grupe privezane na položaju C-3, dok testosteron i progesteron imaju karbonilnu (okso supstituent) na C -3; od tih lanosterol sam ima dvije metil grupe na C-4 i holesterol (sa C-5 C-6 dvostrukom vezom) razlikujući se od testosterona i progesterona (koji imaju C-4 i C-5 dvostruke veze).

## Specijska distribucija i funkcija 
U eukariota , steroidi se nalaze u gljivama , životinjama i biljkama. Gljivični steroidi uključuju ergosterole.

Steroidi životinja obuhvataju spojeve kičmenjaka i insekata, a potonji uključujući ekdisteroid e, kao što su ekdisteron (kontrolni za presvlačenje u nekim vrstama). Kičmenjački primjeri uključuju steroidni hormon i holesterol; ovaj drugi je strukturna komponenta ćelijske membrane koji pomaže u određivanju njene fluidnosti i glavni je sastojak ateroma (upletenog u ateroskleroze).

Steroidni hormoni uključuju:
* Hormone, koji utiču na spolne razlike i podršku razmnožavanju. Uključuju androgene, estrogene i progestagene.
* Kortikosteroide, koji uključujući većinu sintetskih steroidnih lijekova, sa prirodni proizvodima klase glukokortikoida (koji reguliraju mnoge aspekte metabolizma i imunih funkcija) i mineralokortikoide (koji pomažu u održavanju volumena krvi i kontrolu bubrežnog izlučivanja elektrolita)
* Anabolički steroide, prirodne i sintetske, koji su u interakciji sa androgenim receptorima za povećanje mišićne i koštane sinteze. U popularnoj upotrebi, pojam "steroidi" često se odnosi na anaboličke steroide.
*Biljni steroidi uključuju steroidne alkaloide koje sadrže pomoćnice, porodica *Solanaceae* i fitosterole i brasinosteroide (sa nekoliko biljnih hormona).

U prokariota, postoje biosintetski putevi za okvir tetracikličnih steroida (npr. mikobakterija) odakle, prema nagađanjima, vode porijeklo eukarioti, i više općih pentacikličnih triterpinoidnih hopanoidnih okvira.

## Tipovi 
### Netaknuti sistem prstenova 
Također je moguća klasifikacija steroida na osnovu njihovog hemijskog sastava. Jedan od primjera kako j e pristup koji upotrebljava MeSH (**Me**dical **S**ubject **H**eadings) – klasifikacija koja je dostupna na Wikipedia MeSH katalogu. 
Primjeri ove klasifikacije uključuju:

[mini|300px|Dijagram [holekalciferola (vitamina D3), primjer 9,10-sekosteroida]]

[mini|300px|Dijagram [ciklopamina, primjer kompleksaof C-nor-D-homosteroida]]

Gonani (steroidno jezgro) je roditeljski 17-ugljična tetraciklična molekula ugljikovodika bez alkil bočnih lanaca
### Rascjepljeni, kontrahirani i prošireni prstenovi 
Sekosteroidi (lat. *seco* = smanjiti) su potklasa steroidnih spojeva – rezultat biosinterskih ili, konceptualno, rascjepljenih izvorno-roditeljskih steroidnih prstenova (obično jednog od četiri). Glavne sekosteroidne potklase su definirane steroidnim atomima ugljika u kojem je ovaj rascjep nastao. Naprimjer, prototip sekosteroida holekalciferol, vitamin D3 (na slici), je u 9,10-sekosteroidna potklasa i proizlazi iz cijepanja atoma ugljika C-9 i C-10 steroidnog B-prstena; 5,6-sekosteroidi i 13,14-steroidi su slični.

Norsteroidi (nor-, L. *norma*; "normalno" – u hemiji –označava oduzimanje ugljika), a homosteroidi (*homo*- grč. *homos* = isto, jednako), ukazuje na dodavanje ugljika) su strukturna potklasa steroida koji su formirani biosintski. Prvi uključuju enzimske reakcije ekspanzije i kontrakcije prstena, a drugi se ostvaruju (biomimetski) ili (češće) zatvaranje prstenova acikličkih prekursora sa više (ili manje) prstenskih atoma od okvira roditeljskog steroida.
Kombinacije ovih prstenskia alteracija su poznate i u prirodi. Npr., Na primjer, ovce koje pasu kukuruz gutaju ciklopamin (na slici) i veratramin, iz dvije potporodice steroida koji su stegnuti /kontrahirani i prošireni, odnosno putem biosinteteze C- i D-prstenskih migracija originalnog C-13 atoma. Konzumacija ovih C-ni-D-homosteroida rezultate urođenom mahanom u jagnjadi: ciklopija od ciklopaminske deformacije nogu od veratramina. Dalje, C-ni-D-homosteroid (nakiterpiosin) se izlučuje kod Okinawanskih cijanobakteriospužvi – *Terpios hoshinota* –što je dovelo do smrtnosti korala od crne koralne bolesti. Nakiterpiosinski tip steroida je aktivan protiv signal nog puta koji je uključen u glatkih i ježastih signalizacijskih proteina, put koji je hiperaktivan u velikom broju karcinoma.

## Biološki značaj 
Steroidi i njihovi metaboliti često funkcioniraju kao signalizacijska molekula (najznačajniji primjeri su steroidni hormoni), a steroidi i fosfolipidi su komponente ćelijskih membrane membrana . Steroidi kao što su holesterol smanjuju fluidnost membrana.

Slično lipidima, steroidi su visoko koncentrirani izvori energije. Međutim, oni obično nisu obično izvorai energije; u sisara, oni se obično metaboliziraju i izlučuju.

## Farmakološko djelovanje 
Dvije klase lijekova slijede mevalonatni put: statini (koriste se za smanjenje povišene razine holesterola) i bisfosfonati (koristi se za liječenje velikog broja degenerativnih bolesti kostiju).

## Biosinteza i metabolizam 
[thumb|700px|left|Dijagram toka steroidogeneze kod čovjeka, sa glavnim klasama steroidnih hormona, pojedinih steroida i [enzimskim putevima. Promjene molekulske strukture prekursora su označene u bijelom.]]

Stotine steroida koji su pronađeni u životinjama, gljivama i biljkama, izgrađeni suod lanosterolaa (kod životinja i gljiva, vidi primjere gore) ili cicloartenola (u biljkama). Lanosterol i ckloartenol proizlaze iz ciklizacije triterpenoida skvalena.

[thumb|400px|Pojednostavljeni kraj puta sinteze steroida, gdje međuprodukti [izopentenil pirofosfat (PP ili IPP) i dimetilalil pirofosfat (DMAPP) iz geranil pirfosfatta (GPP), skvalen a i lanosterola učesttvuju u biosntezi steroida. To je anabolitski put u kojem steroidi nastaju od jednostavnih prekursora. Jedinstven biosintetski put slijede životinjski steroidi .Poređeno sa odtalim organizmima, čine zajednički put za antibiotik e i druge lijekove protiv infekcija.  Metabolizam steroida kod ljudi je također na meti lijekova za snižavanje holesterola, kao što su statini.]]

Kod ljudi i drugih životinja biosinteza steroida prati mevalonatni put, koji koristi acetil-CoA kao blokove za dimetilalil pirofosfat (DMAPP) i izopentenil pirofosfat (IPP). U narednim koracima, DMAPP i IPP se pridruže i formiraju geranil pirofosfat (DKP), kojie spaja steroid lanosterol. Modifikacije lanosterola u druge steroide su klasificirane kao steroidogentske transformacije.
### Mevalonatni put 
thumb|400px|centar|Dijagfram mevalonatnog puta
Mevalonat ili HMG-CoA reduktaza, počinje sa acetil-CoA i završava dimetilalil pirofosfatom (DMAPP) i izopentenil pirofosfatom (IPP). DMAPP i IPP doniraju izoprenske jedinice, koje se sklapaju i modificiraju za formiranje terpena i izoprenoid a (veliki klase lipida, koji uključuju karotenoide i čine najveću klasu biljnih prirodnih proizvoda. Ovdje se izoprenske jedinice spajaju, da bi skvaleni reducirali set prstenova, kako bi nastao lanosterol. Lanosterol se onda može pretvoriti u druge steroide, kao što su holesterol i ergosterol. 
### Regulacija steroidogeneze 
Steroidogeneza je biološki proces u kojem se steroidi generiraju od holesterola i mijenjaju u druge steroide. Metabolički putevi steroidogeneze se razlikuju među vrstama. Glavne klase steroidnih hormona, sa istaknutim članovima i primjerima srodnih funkcija, su:
* Progestogeni:
** Progesteron, koji uređuje ciklične promjene u endometriju maternice i održava trudnoću;
* Kortikosteroidi (kortikoidi):
** Aldosteron, mineralokortikoid koji pomaže u regulaciji krvnog pritiska
** Kortizol, glukokortikoid čije funkcije uključuju imunosupresiju;
* Androgeni:
** Testosteron, koji doprinosi razvoju i održavanju muške sekundarnih spolnih oznaka 
* Estrogeni:
** Estrogen doprinosi razvoju i održavanju ženskih sekundarnih spolnih karakteristika.

Ljudska steroidogeneza se javlja na brojnim lokacijama:
* Progestageni su prekursori svih drugih ljudskih steroida, a sva ljudska tkiva koja proizvode steroide prvo moraju pretvoriti holesterol u pregnenolone. Ova konverzija je ograničavajući korak sinteze steroida, koja se javlja unutar mitohondrija odgovarajućih tkiva.
* Kortikosteroidi se proizvode u kori nadbubrežne žlijezde.
* Estrogen i progesteron se prije svega stvaraju u jajniku i, za vrijeme trudnoće, u posteljici, a testosteron u testisima.
* Testosteron se također pretvora u estrogen da regulira snabdijevanje i kod žena i muškaraca.
* Neki neuroni i glija u centralnom nervnom sistemu (CNS) tvore enzime potrebne za lokalnu sintezu pregnanskih neurosteroida, u sintezi *de novo* ili iz perifernih izvora.

### Alternativni putevi
Kod biljaka i bakterija nemevalonatni put, kao supstrat, koristi piruvat i gliceraldehid 3-pfosfat.

## Katabolizam i ekskrecija
Steroidi se prvenstveno oksidiraju putem enzima citokrom P450 oksidaza, kao što su CYP3A4. Ove reakcije u steroide uvode kisik , što omogućava da se holesterol razlaže drugim enzimom u žučne kiseline. Ove kiseline se onda iz jetre mogu otkloniti sekrecijom u žuč Izraz oksidaznog gena može bit povišeno ispoljen preko steroidnog senzora PXR kada postoji velika koncentracija steroida u krvi. Steroidni hormoni kojima nedostaje bočni lanac holesterola i žučne kiseline, obično se hidroksiliziraju na raznim pozicijama prstena ili oksidira na 17. mjestu, konjugiranih sistema sa sulfatom ili se sa glukuronskom kiselinom izlučuje u urinu.
## Izolacija, određivanje strukture i metodi analize 
***Izolacija steroida** – ovisno o kontekstu – je izolacija hemijskih materija potrebnih za objašnjenje hemijske strukture, derivatizaciju ili degradacijsku hemiju, biološka ispitivanja i druge potrebe istraživanja (obično miligrama do grama, ali često i više ) ili izolaciju "analitičkih količina" supstance od interesa (gdje je fokus na njenoj identifikaciji i kvantifikaciji (na primjer, u biološkom tkivu ili tekućini). Izolirana količina Iznos izo zavisi odanalitičkih metoda , ali je generalno manja od jednog mikrograma. Metode izolacije za postizanje dvije skale proizvoda se razlikuju, ali uključuju ekstrakciju, padavina, adsorpcija, kromatografije, i kristalizacije. U oba slučaja, izolirana supstanca se pročistiti do hemijske homogenosti; u kombinaciji sa odvajanjem i analitičkim metodima, kao što su LC-MS, koji su izabrani da budu "ortogonalni" za postizanje njihovog razdvajanje na osnovu različita režima interakcije materije i izoluju matricu – jednu vrstu čistog uzorka.

**Određivanje strukture** se odnosi na metode za određivanje hemijske strukture izoliranog čistog steroida, koristeći se razvojem niza kemijskih i fizičkih metoda. koji uključuju NMR i kristalografiju malih molekula.

## Mikrobna – djelimična i ukupna hemijska sinteza steroida 
Katabolizam bočnih lanace fitosterola kod mikroorganizam daje C-19 steroide, preteče većine steroidnih hormona, ili C-22 steroide (prekursore adrenokortikalnih hormona)).

Hemijska konverzija sapogenina u steroide, npr, preko Markerove degradacije je metod parcijalne sinteze koja je bila dugo-zasnovana alternativa mikrobnoj transformaciji fitosterola u steroide, poduprta naporima firme „Syntex“ u suradnji sa meksičkom „Barbasco“ trgovinom (berba i marketing velikih gomolja samoniklog bilja, npr. jama) za proizvodnju ranih sintetskih steroida.
## Historija Nobelovih nagrada za istraživanje steroida
Jedan broj Nobelovih nagrada dobijene su za istraživanja steroida, uključujući:
* 1927. – Nobelova nagrada za hemiju: Heinrich Wieland Otto za žučne kiseline i sterole i njihovo povezivanje sa vitaminima;
*1928. – Nobelova nagrada za hemiju:Adolf Otto Reinhold Windaus za ustrojstvo sterola i njihove veza sa vitaminima 
*1939. – Nobelova nagrada za hemiju: Adolf Butenandt i Leopold Ruzicka za izolaciju i strukturne studije steroidnih hormona i srodne studije na višim terpeneima
*1950. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichsteinom, i Philip Hench za strukturu i biološke efekte adrenokorteksnog hormona.
*1965. – Nobelova nagrada za hemiju: Robert Burns Woodward, za sintezu holesterola, kortizona i lanosterola 
*1969 . – Nobelova nagrada za hemiju: Derek Barton i Odd Hassel za zradu koncepta konformacije u hemiji, ističući steroidni nukleus 
*1975. – Nobelova nagrada za hemiju: Vladimir Prelog, u dijelu, za razvoj metoda za određivanje stereohemijskog puta biosinteze holesterola iz mevalonske kiselina, preko skvalena 

## Također pogledajte 
* Batrahotoksin
* Feromon
* Holesterol
* Steroidna hidrokslaza
* Steroidna sulfataza

## Reference 
## Vanjski linkovi 
*http://www.nature.com/nrendo/journal/v10/n2/fig_tab/nrendo.2013.239_F2.html,Adrenal steroidogenesis pathway. 
*https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/progesteronesynthesis.html | title = Russell Marker Creation of the Mexican Steroid Hormone Industry - Landmark
*https://web.archive.org/web/20120324095306/http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/steroid/, The Nomenclature of Steroids: Moss G. P. and the Working Party of the IUPAC-IUB JCBN, Queen Mary University of London, Alternativno:
*http://iupac.org/publications/pac/pdf/1989/pdf/6110x1783.pdf ili
*http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1432-1033.1989.tb15228.x/epdf.
*https://web.archive.org/web/20090228213018/http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/basics/steroidogenesis.html, Steroidogenesis, Pathophysiology of the Endocrine System, Colorado State University.

Kategorija:Metabolički putevi
Kategorija:Steroidi