Molekulska mimikrija

**Molekulska mimikrija** je definirana kao teorijska mogućnost da homologija sekvence između stranih i vlastitih peptida budu dovoljne da dovedu do unakrsne aktivacije autoreaktivnih T- ili B-ćelija putem patogenih peptida. Unatoč prevalenci nekoliko peptidnih sekvenci koje mogu biti i strane i vlastite prirode, jedno antitijelo ili TCR (T-ćelijski receptor) može se aktivirati sa samo nekoliko ključnih ostataka koji naglašavaju važnost strukturnih homologija u teoriji molekulske mimikrije. Nakon aktivacije B– ili T-ćelija, veruje se da one specifično „imitirajući peptide“ mogu unakrsno reagovati sa autoepitopima, što dovodi do patoloških promjena  tkiva (autoimunost). Molekulska mimikrija je fenomen koji je tek nedavno otkriven kao jedan od nekoliko načina na koje se može izazvati autoimunost. Događaj molekulskog oponašanja je, međutim, više od epifenomena uprkos svojoj niskoj statističkoj vjerovatnoći da će se pojaviti,  ovi događaji imaju ozbiljne implikacije u nastanku mnogih ljudskih autoimunih poremećaja.

U protekloj deceniji proučavanje autoimunosti, neuspeha da se prepoznaju sopstveni antigeni kao "ja", izuzetno je poraslo. Mnogi istraživači smatraju da je autoimunost posljedica gubitka imunske tolerancije, sposobnosti pojedinca da pravi razliku između sebe i ne-sebe, iako drugi počinju misliti da su mnoge autoimunske bolesti posljedica mutacija  koje upravljaju programiranom ćelijsklom smrtnošću  ili na proizvode iz okoline koji oštećuju ciljna tkiva, uzrokujući na taj način oslobađanje imunostimulirajućih alarmnih signala. Porast znanja u oblasti autoimunosti rezultirao je sve češćom dijagnostikom autoimunskih bolesti. Shodno tome, nedavni podaci pokazuju da u općoj populaciji autoimunske bolesti pogađaju otprilike 1 od 31 osobe. To je također dovelo do veće karakterizacije autoimunosti  i načina na koji se može proučavati i liječiti. Uz povećanu količinu istraživanja, došlo je do ogromnog rasta u proučavanju nekoliko različitih načina na koje se može pojaviti autoimunost, od kojih je jedan molekulska mimikrija. Mehanizam kojim su patogeni evoluirali ili slučajno dobili slične sekvence aminokiselina ili homolognu trodimenzijsku kristalnu strukturu imunodominantnih epitopa ostaje misterija.

## Imunska tolerancija 
Tolerancija je osnovno svojstvo imunskg sistema. Tolerancija uključuje nesamostalnu diskriminaciju, što je sposobnost normalnog imunskog sistema da prepozna strane antigene i odgovori na njih, ali ne i vlastite antigene. Autoimunost se izaziva kada se ta tolerancija na vlastiti antigen naruši. Tolerancija unutar pojedinca se normalno izaziva u fetusnoj fazi. Ovo je poznato kao tolerancija majke i fetusa gdje B-ćelije koje eksprimiraju receptore specifične za određeni antigen ulaze u cirkulaciju fetusa u razvoju preko posteljice.

Nakon što pre-B-ćelije napuste koštanu srž gdje se sintetiziraju, premještaju se u diokoštane srži gdje dolazi do sazrijevanja B-ćelija. Tu nastaje prvi talas tolerancije B-ćelija. Unutar koštane srži, pre-B ćelije će naići na različite sopstvene i strane antigene prisutne u timusu koji ulaze u timus sa perifernih mjesta, preko cirkulacijskog sistema. Unutar timusa, pre-T ćelije prolaze kroz proces selekcije, gdje moraju biti pozitivno odabrane i izbjegavati negativnu selekciju. B-ćelije koje se sa niskom avidnošću vezuju za auto-MHC receptore su **pozitivno odabrane** za sazrevanje, a one koje ne umiru apoptozom. Ćelije koje prežive pozitivnu selekciju, ali se snažno vezuju za auto-antigene su **negativno odabrane** također aktivnom indukcijom apoptoze. Ova negativna selekcija je poznata kao klonska delecija, jedan od mehanizama za toleranciju B-ćelija. Otprilike 99 posto pre-B ćelija unutar timusa je negativno odabrano. Samo oko 1% je pozitivno odabrano za dospijeće. 

Međutim, postoji samo ograničen repertoar antigena koji  T-ćelije mogu naići u timusu. Tolerancija T-ćelija se tada mora pojaviti unutar periferije, nakon indukcije tolerancije T-ćelija unutar timusa jer se u perifernim tkivima može naići na raznovrsniju grupu antigena. Ovaj isti mehanizam pozitivne i negativne selekcije, ali u perifernim tkivima, poznat je kao klonaka anergija. Mehanizam klonske anergije važan je za održavanje tolerancije na mnoge autologne antigene. Aktivna supresija je drugi poznati mehanizam tolerancije T-ćelija. Aktivna supresija uključuje ubrizgavanje velike količine stranog antigena u odsustvu adjuvansa što dovodi do stanja nereagiranja. Ovo stanje nereagovanja se zatim prenosi na nevinog primaoca od injektiranog donora, kako bi se izazvalo stanje tolerancije kod primtelja.

Tolerancija se također proizvodi u B-ćelijama. Postoje i različiti procesi koji dovode do tolerancije B-ćelija. Baš kao u T-ćelijama, klonska delecija i klonska anergija mogu fizički eliminirati autoreaktivne klonove B-ćelija. Uređivanje receptora je još jedan mehanizam za toleranciju B-ćelija. Ovo uključuje reaktivaciju ili održavanje V(D)J rekombinacija u ćeliji što dovodi do ekspresije nove specifičnosti receptora, preuređenjem gena V regije koje će stvoriti varijacije u teškom i lhkom lancu imunoglobulina (Ig ) . 
 
Molekulska mimikrija je okarakterisana tek 1970-ih kao još jedan mehanizam pomoću kojeg patogen može stvoriti autoimunost. Definirana JE kao slične strukture koje dijele molekuli iz različitih gena ili njihovi proteinski proizvodi. Ili linearna aminokiselinska sekvenca ili konformacijsko uklapanje imunodominantnog epitopa mogu biti zajednički između patogena i domaćina. Ovo je također poznato kao "unakrsna reaktivnost" između vlastitog antigena domaćina i imunodominantnih epitopa patogena. Tada se stvara autoimunski odgovor protiv epitopa. Zbog slične homologije sekvence u epitopu između patogena i domaćina, ćelije i tkiva domaćina povezana sa proteinom su uništeni kao rezultat autoimunskog odgovora.

Da bi se utvrdilo koji epitopi dijele patogen i domaćina, koriste se velike baze podataka o proteinima. Najveća baza podataka o proteinima na svijetu, poznata kao UniProt baza podataka (ranije SwissProt), pokazala je izvještaje o molekulskoj mimikriji koja postaje sve češća s proširenjem baze podataka. Baza podataka  sadrži 1,5 X 107 ostataka. Vjerovatnoća pronalaženja savršenog podudaranja sa motivom od 5 aminokiselina dužine je 1/3,7 X 10−7 (0,055). Stoga , unutar SwissProt baze podataka, očekivalo bi se da će se naći 1,5 X 107 X 3,7 X 10−7 = 5 podudaranja. Međutim, postoje motivi sekvence unutar baze podataka koji su previše zastupljeni i nalaze se više od pet puta. Naprimjer, QKRAA sekvenca je aminokiselinski motiv u trećem hipervarijabilnom regionu HLA-DRB1*0401. Ovaj motiv je također izražen na brojnim drugim proteinima, kao što je gp110 Epstein-Barrov virus i u *E. coli*. Ovaj motiv se u bazi podataka pojavljuje 37 puta. Ovo bi sugeriralo da linearna aminokiselinska sekvenca možda nije osnovni uzrok molekulske mimikrije jer se može naći mnogo puta u bazi podataka. Postoji mogućnost, dakle, za varijabilnost unutar sekvence aminokiselina, ali sličnost u trodimenzijskoj strukturi između dva peptida može se prepoznati klonovima T-ćelija. Ovo, dakle, otkriva nedostatak tako velikih baza podataka. Oni možda mogu dati nagovještaj odnosa između epitopa, ali važna trodimenzijska struktura se još ne može tražiti u takvoj bazi podataka.

## Strukturalna mimikrija 
Bez obzira na očiglednu sličnost sekvence aminokiselina od faktora patogena do faktora domaćina, strukturne studije su otkrile da se mimikrija još uvijek može pojaviti na nivou domaćina. U nekim slučajevima, patogeni mimici mogu posjedovati strukturnu arhitekturu koja se značajno razlikuje od one funkcionalnih homologa. Stoga, proteini različite sekvence mogu imati zajedničku strukturu koja izaziva autoimunski odgovor. Pretpostavlja se da ovi virulentni proteini pokazuju svoju mimikriju preko molekulskih površina koje oponašaju površine proteina domaćina (savijanje proteina ili trodimenzijska konformacija), koje su dobijene konvergentnom evolucijom. Također je teoretizirano da su ovi slični proteinski nabori dobiveni horizontalnim prijenosom gena, najvjerovatnije od eukariot skogdomaćina. Ovo dalje podržava teoriju da su mikrobni organizmi razvili mehanizam prikrivanja sličan onom viših organizama kao što su afrička bogomoljka ili kameleon koji se kamufliraju tako da mogu oponašati svoju pozadinu kako ne bi bili prepoznaju i drugi.

Uprkos različitoj homologiji sekvenci između sopstvenog i stranog peptida, slabe elektrostatske interakcije između stranog peptida i MHC takođe mogu da oponašaju sopstveni peptid da izazovu autoimunski odgovor unutar domaćina. Naprimjer, nabijeni ostaci mogu objasniti povećanu brzinu uključivanja i smanjenu brzinu isključivanja određenog antigena ili mogu doprinijeti većem afinitetu i aktivnosti za određeni antigen koji možda može oponašati antigen domaćina. Slično tome, istaknuti grebeni na dnu žljebova koji se vezuju za peptide mogu učiniti stvari kao što su stvaranje ispupčenja na C-terminalnom dijelu u određenim peptidima koji mogu uvelike povećati interakciju između stranog i vlastitog peptida na MHC-u. Slično tome, postojali su dokazi da su čak i grube karakteristike kao što su kisele/bazne i hidrofobne/hidrofilne interakcije omogućile stranim peptidima da stupe u interakciju s antitijelom ili MHC i TCR. Sada je očigledno da razmatranja sličnosti sekvenci nisu dovoljna kada se procjenjuju potencijalni mimički epitopi i osnovni mehanizmi molekulske mimikrije. Stoga se pokazalo da se ta mimikrija, iz ovih primjera, javlja u odsustvu bilo kakve prave homologije sekvence.

## Klinički značaj
### Bolesti centralnog nervnog sistema
Pokazalo se da virus HIV-1 uzrokuje bolesti centralnog nervnog sistema (CNS) kod ljudi putem aparata za molekulsku mimikriju. HIV-1 gp41 koristi se za vezivanje hemokina na površini ćelije domaćina tako da virion može ući u domaćina. Astrociti su ćelije CNS-a koje se koriste za regulaciju koncentracije K+ i neurotransmitera koji ulaze u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) kako bi doprinijeli krvno-moždanoj barijeri. Sekvenca od dvanaest aminokiselina (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) na gp41 virusa HIV-1 (imunodominantna regija) pokazuje homologiju sekvence sa dvanaest aminokiselina proteina na površini ljudskih astrocita. Antitijela se proizvode za HIV-1 gp41 protein. Ova antitijela mogu unakrsno reagirati sa astrocitima unutar ljudskog CNS tkiva i djelovati kao autoantitijela. Ovo doprinosi mnogim komplikacijama CNS-a koje se mogu naći u AIDS pacijenata.

Theilerov virus mišjeg encefalomijelitisa (TMEV) dovodi kod miševa do razvoja progresivnog odgovora posredovanog CD4+ T-ćelijama nakon što su ove ćelije infiltrirane u CNS. Pokazalo se da ovaj virus uzrokuje bolest CNS-a kod miševa koja liči na multiplu sklerozu, autoimunsku bolest kod ljudi koja rezultira postupnim uništavanjem mijelinske ovojnice aksona u CNS-u. TMEV mišji virus dijeli trinaest aminokiselinskih sekvenci (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP (proteolipidni protein) 139-151 epitopa) sa epitopom specifičnog za ljudski mijelin. Oštećenje mijelina uzrokovano je virusnom specifičnim Th1-ćelijama koje unakrsno reaguju sa ovim sopstvenim epitopom. Da bi se testirala efikasnost u kojoj TMEV koristi molekulsku mimikriju u svoju prednost, sekvenca ljudskog epitopa specifičnog za mijelin umetnuta je u nepatogenu varijantu TMEV. Kao rezultat toga, došlo je do odgovora CD4+ T-ćelija i pokrenuta je autoimunska demijelinizacija infekcijom TMEV peptidnim ligandom. Kod ljudi je nedavno pokazano da postoje i druge moguće mete za molekulsku mimikriju kod pacijenata sa multiplom sklerozom. To uključuje virus hepatitisa B koji oponaša ljudski proteolipidni protein (mijelinski protein) i Epstein-Barr virus koji oponaša anti-mijelin oligodendrocitni glikoprotein (doprinosi prstenu mijelina oko krvnih sudova) or the glial cell adhesion protein (GlialCAM) found in the CNS.

### Poremećaji mišića
Myasthenia gravis je još jedna uobičajena autoimunska bolest. Ova bolest uzrokuje fluktuirajuću mišićnu slabost i umor. Bolest se javlja zbog antitijela koja se mogu detektirati protiv ljudskog acetilholinskog receptora. Receptor sadrži sekvencu od sedam aminokiselina (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys)

## Kontrola 
Postoje načini na koje se može izbjeći autoimunost uzrokovanu molekulskm mimikijom. Čini se da je kontrola inicijalnog faktora (patogena) putem vakcinacije najčešći način izbjegavanja autoimunosti. Podsticanje tolerancije na autoantigen domaćina na ovaj način može biti i najstabilniji faktor. Razvoj imunskog odgovora koji smanjuje regulaciju na zajednički epitop između patogena i domaćina može biti najbolji način liječenja autoimunske bolesti uzrokovane molekulskm mimikijom. Alternativno, liječenje imunosupresivnim lijekovima kao što su ciklosporin i azatioprin također se koristi kao moguće rješenje. Međutim, u mnogim slučajevima to se pokazalo neefikasnim jer su ćelije i tkiva već uništeni na početku infekcije.

## Reference
## Dopunska literatura
* 

Kategorija:Imunologija
Kategorija:Zarazne bolesti