BDNF

**Moždano izvedeni neurotrofni faktor** (**BDNF**)  ili **abrineurin**, je protein koji je kod ljudi kodiran genom **BDNF**.

BDNF je član porodice neurotropinskih faktora rasta, koji su povezani sa kanonskim nervnim faktorom rasta. Neurotrofni faktori nalaze se u mozgu i na periferiji. BDNF su prvi put izolirali Yves-Alain Barde i Hans Thoenen iz svinjskog mozga, 1982.

## Funkcija 
BDNF djeluje na određene neurone centralnog nervnog sistema i periferni nervni sistem, pomažući da se podrži preživljavanje postojećih neurona i podstiče rast i diferencijacija novih neurona i sinapsi.  U mozgu je aktivan u hipokampusu, korteksu i baznom dijelu prednjeg mozga – područjima od vitalnog značaja za učenje, pamćenje i više umne sposobnosti. Također je eksprimiran u mrežnjači, bubrezima, prostati, motornim neuronima i skeletnim mišićima, a t nalazi se i u pljuvački.

Sam BDNF je važan za dugoročnu memoriju.

Iako je velika većina neurona u mozgu sisara nastala prenatalno, dijelovi mozga odraslih zadržavaju sposobnost rasta novih neurona iz neuronskih matičnih ćelija u procesu poznatom kao neurogeneza. Neurotropini su proteini koji pomažu u stimulaciji i kontroli neurogeneze, a BDNF je jedan od najaktivnijih.  Miševi rođeni bez sposobnosti stvaranja BDNF -a pate od razvojnih defekata u mozgu i čulnom nervnom sistemu i obično umiru ubrzo nakon rođenja, što ukazuje na to da BDNF ima važnu ulogu u normalnom neuronskom razvoju. Ostali važni neurotropini strukturno povezani sa BDNF-om uključuju NT-3, NT-4 i NGF.

BDNF se proizvodi u endoplazmatskom retikulumu i izlučuje iz vezikula sa gustim jezgrom. Veže se  s karboksipeptidazom E (CPE), a predloženo je da prekidanje tog vezanja  izazove gubitak razvrstavanja BDNF u vezikule s gustim jezgrom. Fenotip BDNF nokaut-miševa može biti ozbiljan, uključujući postnatalnu smrtnost. Ostale osobine uključuju gubitke čunih neurona koji utiču na koordinaciju, ravnotežu, sluh, okus i disanje. Nokaut-miševi također pokazuju cerebelarne abnormalnosti i povećanje broja simpatičkih neurona.

Određene vrste tjelesnih vježbi pokazalo se da značajno (trostruko) povećavaju sintezu BDNF-a u ljudskom mozgu, fenomen koji je djelomično odgovoran za neurogenezu uzrokovanu vježbom i poboljšanje kognitivnih funkcija. Čini se da niacin također povećava ekspresiju BDNF i receptora kinaze B za tromiozin (TrkB).

## Mehanizam djelovanja
BDNF na površini ćelija veže najmanje dva receptora, koji su sposobni reagirati na ovaj faktor rasta, TrkB (izgovara se "Trak B") i LNGFR (receptor nervnog faktora rasta niskog afiniteta), poznat i kao p75). Također može modulirati aktivnost različitih neurotransmiterskih receptora, uključujući Alfa-7 nikotinski receptor. Takođe je pokazano da BDNF stupa u interakciju sa rilinskim signalnim lancem. 

### TrkB 
Receptor TrkB kodiran je genom NTRK2 i član je receptorske porodice tirozin-kinaza koja uključuje TrkA i TrkC. Autofosforilacija TrkB ovisi o povezanosti specifičnoj za ligand s BDNF-om, široko izraženim neurvnim faktorom ovisnim o aktivnosti, koji regulira plastičnost i nije reguliran nakon povrede hipoksijom . Aktivacija puta BDNF-TrkB važna je za razvoj kratkotrajne memorije i rast neurona.

### LNGFR 
Uloga drugog BDNF receptora, receptora nervnog faktora rasta sa niskim afinitetom ( p75), je manje jasna. Dok TrkB receptor stupa u interakciju s BDNF-om na specifičan način za ligand, svi neurotrofini mogu stupiti u interakciju s receptorom p75.  Kada je p75 receptor aktiviran, to dovodi do aktivacije receptora NFkB. Stoga, neurotrofna signalizacija može pokrenuti apoptozu, a ne puteve preživljavanja u ćelijama koje eksprimiraju p75 receptor u odsustvo receptora Trk. Nedavna istraživanja otkrila su da skraćena izoforma receptora TrkB (t-TrkB) može djelovati kao dominantni negativan faktor na receptor neurotrofina p75, inhibirajući aktivnost p75 i sprječavajući ćelijsku smrt posredovanu BDNF-om.

## Ekspresija
Protein BDNF kodiran je genom koji se naziva i BDNF, a nalazi se u ljudi na hromosomu 11. Strukturno, transkripciju BDNF kontrolira osam različitih promotora, a svaki vodi do različitih transkripata koji sadrže jedan od osam neprevedenih 5' egzona (I do VIII) spojenih na 3' kodirajući egzon. Aktivnost promotora IV, koja dovodi do translacije iRNK koja sadrži egzon IV, snažno je stimulirana kalcijem i primarno je pod kontrolom regulatorne komponente Cre, što ukazuje na pretpostavljenu ulogu transkripcijskog faktora CREB i izvor efekata ovisnih o aktivnosti BDNF-a.
Postoji više mehanizama kroz koje neuronska aktivnost može povećati specifičnu ekspresiju BDNF egzona IV. Pobuđujuća neuronska ekscitacija može dovesti do aktivacije NMDA receptora, izazivajući priliv kalcija. Kroz signalnu kaskadu proteina koja zahtijeva Erk, CaM KII/IV, PI3K i PLC, aktivacija NMDA receptora može pokrenuti transkripciju BDNF egzona IV. Čini se da je ekspresija BDNF egzona IV sposobna dodatno stimulirati vlastitu ekspresiju, aktivacijom TrkB. BDNF se oslobađa iz postsinapsne membrane na način ovisan o aktivnosti, omogućavajući mu da djeluje na lokalne TrkB receptore i posreduje u učincima dovodeći do signalnih kaskada koje također uključuju Erk i CaM KII/IV. Oba ova puta vjerovatno uključuju kalci posredovanu fosforilaciju CREB-a na Ser133, omogućavajući mu tako interakciju sa BDNF-ovim regulatornim domenom i povećavajući transkripciju.  Međutim, signaliziranje receptora posredovano NMDA-om vjerojatno je potrebno za pokretanje povećane ekspresije BDNF egzona IV jer je normalno interakcija CREB-a s CRE-om i naknadna translacija BDNF-transkripta blokirana transkripcijskim faktorom heliks-petlja-heliks proteina 2 (BHLHB2).  Aktivacija NMDA receptora pokreće oslobađanje regulatornog inhibitora, dopuštajući da se pojača regulacija BDNF egzona IV, kao odgovor na unos kalcija pokrenutog djelovanjem.

## Uobičajeni SNP-ovi u genu BDNF 
BDNF ima nekoliko poznatih jednonukleotidnih polimorfizama (SNP), uključujući, ali bez ograničenja, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 i rs7124442. Od 2008., rs6265 je najistraženiji SNP gena *BDNF*.

## Uloga u sinapsnom prenosu 
### Glutamatergična signalizacija 
Glutamat je glavni moždani pokretač neurotransmitera mozga u mozgu i njegovo oslobađanje može pokrenuti polarizacijadepolarizaciju postsinapsnih neurona. AMPA i NMDA receptori su dva ionotropna receptora za glutamat, koji su uključeni u glutamatergični neurotransmiter i bitni su za učenje i pamćenje putem dugoročnog potenciranja. Dok aktivacija AMPA receptora dovodi do depolarizacije prilivom natrija, NMDA receptorska aktivacija brzim uzastopnim paljenjem omogućava priliv kalcija, pored natrija. Priliv kalcija izazvan NMDA receptorima može dovesti do ekspresije BDNF-a, kao i drugih gena za koje se smatra da su uključeni u LTP, dendritogenezu i stabilizaciju sinapsi.

#### Aktivnost receptora NMDA 
Aktiviranje receptora NMDA bitno je za stvaranje molekularnih promjena ovisnih o aktivnosti uključenih u stvaranje novih sjećanja. Nakon izlaganja obogaćenom okolišu, nivoi fosforilacije BDNF i NR1 istovremeno se povećavaju, vjerojatno zato što je BDNF sposoban fosforilirati podjedinice NR1, pored mnogih drugih učinaka. Jedan od primarnih načina na koji BDNF može modulirati aktivnost receptora NMDA je fosforilacija i aktivacija jedne podjedinice receptora NMDA, posebno na mjestu PKC Ser-897. Nakon što se aktivira, Fyn se može vezati za NR2B putem svog domena SH2 i posredovati u fosforilaciji svog mjesta Tyr-1472.  Similar studies have suggested Fyn is also capable of activating NR2A although this was not found in the hippocampus. Dakle, BDNF može povećati aktivnost receptora NMDA putem aktivacije Fyn-a. Pokazalo se da je to važno za procese poput prostorne memorije u hipokampusu, pokazujući terapijsku i funkcionalnu važnost aktivacije NMDA receptora posredovane BDNF-om.
Ranije je pomenuto da je ekspresija receptora AMPA bitna za učenje i formiranje memorije, jer su to komponente sinapse koje će redovito komunicirati i održavati strukturu i funkciju sinapse dugo nakon početne aktivacije NMDA kanala. BDNF je sposoban povećati ekspresiju iRNK GluR1 i GluR2 kroz svoju interakciju s TrkB receptorom i promovirati sinapsnu lokalizaciju GluR1 putem PKC- i CaMKII posredovane fosforilacije Ser-831.  Također se čini da BDNF može utjecati na aktivnost Gl1, svojim efektima na aktivnost receptora NMDA.  BDNF značajno pojačava aktivaciju GluR1 fosforilacijom tirozina830, učinak koji je spriječen bilo u prisutnosti specifičnog NR2B antagonista ili inhibitora tirozin-kinaznog receptora trk.  Dok je glutamat glavni pobuđujući neurotransmiter mozga, a fosforilacija normalno aktivira receptore, GABA je primarni inhibitorni neurotransmiter mozga i fosforilacija GABAA receptora smanjuje njihovu aktivnost. { Blokiranje signalizacije BDNF-a  inhibitorom tirozin-kinaze ili inhibitorom PKC kod miševa divljeg tipa dovelo je do značajnog smanjenja spontanih frekvencija akcijskih potencijala, posredovanih povećanjem amplitude GABAergične inhibitorne postsinaptičke struje (IPSC).

### Sinaptogeneza 
BDNF također poboljšava sinaptogenezu. Sinaptogeneza ovisi o sastavljanju novih sinapsi i rastavljanju starih  pomoću β-adducina. Adducini su membransko-skeletni proteini koji pokrivaju rastuće krajeve aktinskih vlakana i podstiču njihovu povezanost sa spektrinom, drugim citoskeletnim proteinom, za stvaranje stabilnih i integriranih citoskeletnih mreža.

Aktini imaju različite uloge u funkcioniranju sinapsi. U predsinapsnim neuronima aktini su uključeni u regrutiranje sinapsnih vezikula i njihov oporavak nakon oslobađanja neurotransmitera.  U possinapsnim neuronima mogu utjecati na formiranje i povlačenje dendritskee kičme, kao i na umetanje i uklanjanje receptora AMPA. PSD-95 lokalizira aktin-remodelirajuće GTPaze, Rac i Rho, u sinapse, vezivanjem svog domena PDZ za kalirin, povećavajući broj i veličini grana. Prema tome, promet PSD-95 induciran BDNF-om, dendritima podstiče remodeliranje aktina i uzrokuje rast dendrita kao odgovor na BDNF.

## Neurogeneza 
BDNF ima značajnu ulogu i u neurogenezi. Može promovirati zaštitne puteve i inhibirati štetne puteve u NSC i NPC koji doprinose neurogenom odgovoru mozga, povećavajući preživljavanje ćelija. To postaje posebno evidentno nakon potiskivanja aktivnosti TrkB-a.  Bilo je mnogo studija *in vivo*,  koje pokazuju da je BDNF snažan promotor neuronske diferencijacije.   Infuzija BDNF -a u bočne komore udvostručila je populaciju novorođenih neurona u olfaktornom bulbusu, odraslih pavova,  a prekomjerna ekspresija virusa BDNF-a može na sličan način poboljšati neurogenezu SVZ-a.

## Također pogledajte 
* Epigenetika depresije
* Epigenetika shizofrenije
* Kinazni receptor za tropomiozin
## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Neurotrofni faktori
Kategorija:Peptidni hormoni
Kategorija:Faktori rasta
Kategorija:Neuronauka
Kategorija:TrkB agonisti
Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika