Akutna jetrena porfirija

[|thumb|right|280px|Tip II 3-dehidrokinat [dehidrataza|dehidrataze]]
**Akutna jetrena porfirija** ili **porfirija zbog nedostatka dehidrataze aminolevulinske kiseline** ili **porfirija zbog nedostatka dehidrataze aminolevulinske kiseline** (također poznata kao **Doss porfirija**,**plumboporfirija**,) je rijetki autosomni  recesivni metabolički poremećaj koji je posljedica neprikladno niskog nivoa enzima dehidrataza delta-aminolevulinske kiseline (ALAD), koji je potreban za normalnu sintezu hema. Ovaj nedostatak rezultira akumulacijom toksičnog metaboličkog prekursora u putu sinteze hema koji se zove aminolevulinska kiselina (ALA). Hem je komponenta o hemoglobina koja prenosi kisik u crvenim krvnim ćelijama.

Nedostatak ALA dehidrataze je rijedak uzrok uobičajene jetrene porfirije, što znači da višak porfirina potiče iz jetre, a ne iz koštane srži kao kod eritropoetske porfirije.

## Znakovi i simptomi 
Klinička prezentacija ADP-a uključuje širok spektar neuroloških i gastrointestinalnih simptoma.

Bird et al. (1979.) slučajno su identificirali nedostatak ALAD-a tokom prikupljanja kontrolnih podataka o uroporfirinogen-sintazi I crvenih krvnih zrnaca (HMBS; 609806). Selektivni test  mjerio je konverziju ala u porfirin i stoga je uključivao i ALAD i HMBS; specifično testiranje u osoba s defektom otkrilo je nedostatak ALAD-a. Osoba je bila 18-godišnja zdrava studentica s 22% srednjih kontrolnih vrijednosti ALAD. Naknadno ispitivanje članova porodice pokazalo je da su mnogi imali vrijednosti u rasponu od 22 do 41%. Nedostatak je praćen kroz tri generacije, a implicirano kroz četvrtu, s jednom slučajem prijenosa s muškarca na muškarca, u skladu s autosomno dominantnim nasljeđivanjem. Nije bilo kliničkih manifestacija; međutim, primijetili su da je aktivnost ALAD značajno inhibirana olovom. Haeger-Aronsen et al., (1971) spekulirali su da osobe s niskom aktivnošću ALAD-a mogu biti posebno osjetljive na izlaganje olovu iz okoliša.

Doss et al. (1979) opisali su dva mlada dječaka s akutnom jetrenom porfirijom. Došlo je do prekomjernog izlučivanja delta-aminolevulinske kiseline i porfirina mokraćom, a aktivnost ALAD crvenih krvnih ćelija bila je manja od 1% normalnih vrijednosti. Roditelji i brojna druga nezahvaćena rodbina pokazali su aktivnost enzima od oko 50% normalne. Stoga je klinički poremećaj u ovih konkretnih pacijenata bio u skladu s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Daljnje studije u jednog od pacijenata koje su prijavili Doss et al. (1979) sugerirali su strukturnu mutaciju u genu PBGS (Brandt i Doss, 1981)  Doss et al. (1983) iznijeli su daljnje dokaze da su dječaci bili homozigotni za nedostatak enzima, s manje od 3% aktivnosti kontrolnog enzima u ćelijama koštane srži, te da su svi roditelji i 'većina njihove braće i sestara', svi asimptomski, bili heterozigotni nositelji, s razinom enzima oko 50% normalne. Istaknuli su da su osobe s nedostatkom PBGS-a ugrožene konzumiranjem alkohola ili izlaganjem olovu jer oba agensa inhibiraju PBGS. U dva muškarca koji su očito homozigotni za nedostatak ALAD-a (Doss et al., 1979.), de Verneuil et al. (1985) demonstrirali su ALAD unakrsno reaktivni materijal, što dalje ukazuje na mutaciju ovog gena. Doss et al. (2004.) izvijestili su da pacijenti koje su ranije prijavili Doss et al. (1979) bili su živi i zdravi u dobi od 45, odnosno 47 godina.
Thunell et al. (1987) prijavili su porfiriju s nedostatkom ALAD-a u 3-godišnjeg dječaka. U neonatusnoj i dojenačkoj dobi eksprimirao se ponavljajućim napadima boli, povraćanjem, hiponatremijom i simptomima polineuropatije koji su kompromitirali motorne unkcije, uključujući disanje. U mokraći je izlučio velike količine 5-aminolevulinske kiseline i koproporfirina te manje količine porfobilinogena. Dijagnoza je postavljena nalazom aktivnosti ALAD-nih eritrocita na manje od 5% u bolesnika i između 26% i 51% normalne u oba roditelja, djeda i sestre. Primijetili nsu da je pacijent s teškim dojenačkim početkom porfirije (Thunell i sur., 1987.) podvrgnut transplantaciji jetre u dobi od sedam godina u nadi da će nova jetra smanjiti metabolički poremećaj i tako spriječiti porfirnske simptome. Nakon transplantacije, pacijent je mogao izdržati nekoliko porfirinogenih izazova bez povećanja izlučivanja porfirina. Međutim, nastavio je imati epizode neuroloških i respiratornih kriza. Doss et al. (2004.) izvijestili su da je pacijent kojeg su prijavili Thunell et al. (1987, 1992) umro u dobi od devet godina.

## Genetika
[thumb|250px|right|Model [nasljeđivanje|Nasljeđivanja akutne jetrene porfirije]]
Genski lokus za ovu bolest nalazi se na hromosomu 9. Nedostatak ALA dehidrataze nasljeđuje se na autosomno recesivni način.
* Rizik da se ima dijete koje je ujedno i nositelj je 50%. U bolesnika s jetrenom porfirijom koju su prethodno izvijestili Doss et al. (1979) i Sassa et al. (1991), Ishida et al. (1992) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD (125270, 0004 i 125240,0005). U 17-godišnjeg njemačkog pacijenta s jetrenom porfirijom, Doss et al. (2004) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD.

;Odnos fenotip – gen

## Osjetljivost na trovanje olovom
Doss i Muller (1982) izvijestili su o slučaju 48-godišnjeg muškarca koji je vjerojatno bio osjetljiv na akutnu intoksikaciju olovom zbog heterozigotnog nedostatka PBGS. Razvio je akutni abdomenski sindrom, anemiju i teški toksični poremećaj metabolizma porfirina, koji je dijagnosticiran kao akutna intoksikacija olovom. Iako su se hematološki nalazi i porfirini u krvi, kao i prekursori porfirina i izlučivanje porfirina u mokraći, vratili na normalu unutar pet mjeseci nakon pogoršanja akutnih simptoma, aktivnost PBGS-a bila je oko 50% normalne kontrole šest godina kasnije.

Doss et al. (1984.) prijavili su 30-godišnjeg slikara s akutnim abdomensko-neurološkim sindromom i anemijom zbog trovanja olovom, unatoč samo umjerenim razinama olova u krvi. Tokom bolesti, razine ALAD-ovih crvenih krvnih zrnaca smanjene su na 8%  u odnosu na kontrolu. Četiri godine kasnije razina je ostala smanjena na 30% kontrolne, a utvrđeno je i da majka ima razine ALAD u heterozigotnom rasponu.

Dyer et al. (1993.) izvijestili su o glavnom radniku koji je razvio obostrani pad zapešća karakterističan za olovnu neuropatiju, ali čiji su probirni testovi za razine krvi i urina bili unutar prihvaćenih sigurnosnih granica tokom zaposlenja. Međutim, daljnje istraživanje pokazalo je da je imao porfiriju povezanu s olovom (plumboporfiriju) zbog heterozigotnog nedostatka ALAD-a koji je bio bez simptoma sve dok nije bio izložen olovu.

## Patogeneza
Jaffe i Stith (2007) primijetili su da ljudski enzim PBGS postoji kao ravnoteža funkcionalno različitih sklopova kvaternarne strukture, poznatih kao 'morfeini', u kojima se jedan funkcionalni homooligomer može disocirati, promijeniti konformaciju i ponovno povezati u drugi oligomer. U slučaju ljudskog PBGS-a, dva sklopa su oktamer visoke aktivnosti i heksamer niske aktivnosti. Kvantificirali su morfeinske oblike ljudskog PBGS-a za uobičajene varijante i varijante povezane s porfirijom. Heterologna ekspresija u *E. coli*, praćena odvajanjem oktamernog i heksamernog sklopa na koloni za ionsku izmjenu, pokazala je da postoci heksamera za F12L (125270,0006) (100%), R240W (125270,0004) (330%) 125270,0001) (48%), A274T (125270,0005) (14%) i dvije ostale varijante transkripta bile su znatno veće nego za proteine divljeg tipa K59 i N59 (vidi 125270,0003) (0% odnosno 3%)..

Prema kinetičkoj analizi,. svih osam varijanti povezanih s porfirijom pokazalo je povećanu sklonost stvaranju heksamera, Dakle, sve varijante ljudskog PBGS-a povezane s porfirijom pomiču ravnotežu morfeeina za PBGS prema manje aktivnom heksameru. Predložili su  da neravnoteža morfeinskih sklopova proširuje definiciju konformacijskih bolesti izvan prionskih poremećaja i da je ALAD-porfirija prvi primjer konformacijske bolesti temeljene na morfeinu.

## Upravljanje i liječenje
Goetsch and Bissell (1986) otkrili su da je nestabilnost rastvora hematina odgovorna za neuspjeh terapijske koristi ovog lijeka u bolesnika s nedostatkom ALAD-a. Osim toga, raspadnuti materijal imao je antikoagulantni učinak, što objašnjava jednu od komplikacija terapije hematinom. Doss et al. (2004.) izvijestili su o uspješnom liječenju ALAD porfirije infuzijom arginata hema.

Potporna njega i liječenje simptoma su tipske opcije za liječenje ADP-a. Tokom akutnih napada, pacijenti se često hospitalizuju i daju im se lijekovi za mučninu/povraćanje, ubrzan rad srca i hipertenziju dok im se kontrolira nivo tekućine i elektrolita. Svi prijavljeni slučajevi bili su kod muškaraca. Karakteristika ADP-a koja ga razlikuje od ostalih porfirija je da je češći kod muškaraca nego kod žena. Međutim, teorijki glerdano, može da utiče i na muškarce i na žene u istoj stopi. Većina slučajeva je identificirana u Evropi, ali se može pojaviti u bilo kojoj populaciji.

## Također pogledajte
*ALAD
*Porfirija
## Reference
## Vanjski linkovi
*
* The Drug Database for Acute Porphyria - comprehensive database on drug porphyrinogenicity 
* Orphanet's disease page on Porphyria 

Kategorija:Geni na hromosomu 9
Kategorija:Poremećaji hema
Kategorija:Porfirije
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji

Kategorija:Poremećaji krvnih ćelija
Kategorija:Poremećaji metabolizma
Kategorija:Bolesti jetre