Beckwith–Wiedemannov sindrom

**Beckwith–Wiedemannov sindrom**(**BWS**) je poremećaj prekomjernog rasta koji je obično prisutan pri rođenju, a karakterizira ga povećani rizik od raka kod djece i određenih urođenih obilježja. Manji (<15%) slučajeva BWS-a su porodični, što znači da bliski rođak takođe može imati BWS, a roditelji pogođenog djeteta mogu biti u povećanom riziku od rađanja druge djece s BWS-om. Iako su djeca sa BWS-om u povećanom riziku od dječjeg raka, većina ne razvija rak i velika većina djece koja obolevaju od raka može se uspješno liječiti.

Beckwith–Wiedemannov sindrom ili sindrom egzomfalosnog-makroglosnog gigantizma ili EMG sindrom je hromosomski poremećaj fenotipa zbog mutacije na hromosomu 11, regija 11p15.

Uključeni specifični geni obuhvataju p57 (KIP2) (CDKN1C), H19 (103280) i LIT1 (KCNQ1OT1). Hipermetilacija i varijacije u kontrolnom području utiskivanja H19 / IGF2 (ICR1; 616186) na hromosomu 11, regija p15.5, koje regulira utisnutu ekspresiju H19 i IGF2, također su povezane sa BWS-om.
Vidi također Silver–Russellovb sindrom (SRS1), koji je uzrokovan defektima hipometilacije u 11p15.

## Opis
Beckwith–Wiedemannov sindrom je dječji poremećaj prekomjernog rasta koji uključuje predispoziciju za razvoj tumora. Klinička slika je vrlo varijabilna; u nekim slučajevima nedostaju karakteristike egzomfala, makroglosije i gigantizma, kako su ih prvobitno opisali Beckwith (1969) i Wiedemann (1969) (sažetak Weksberg et al., 2010).

Mussa et al. (2016) dali su pregled Beckwith-Wiedemannovog sindroma, uključujući širok spektar fenotipskih manifestacija, razgraničenje frekvencija manifestacija prema genotipu i raspravu o molekulskim i epigenetičkim defektima koji su u osnovi poremećaja.
 
## Klinička obilježja
Fetusi osoba sa BWS-om mogu rasti ubrzanom stopom tokom druge polovine trudnoće i u prvih nekoliko godina života, ali visina odraslih je obično u normalnom rasponu. Nenormalan rast može se manifestovati i kao hemihipertrofija i / ili makroglosija. Hipoglikemija je zabilježena kod 30 do 50% beba s BWS-om. Povećana je učestalost malformacija i medicinskih komplikacija, uključujući defekte trbušnog zida (omfalokile, pupčana kila i dijastaza rektuma) i visceromegaliju koja zahvata jetru, slezenu, gušteraču, bubrege ili nadbubrežne žlijezde. Fetusna adrenokortikalna citomegalija je patognomonski nalaz. Bubrežne anomalije mogu uključivati primarne malformacije, displaziju bubrežne srži, nefrokalcinozu i nefrolitijazu. Postoji predispozicija za embrionske maligne bolesti, a Wilmsov tumor i hepatoblastom su najčešći. Irving (1967, 1970) je u početku opisao "tipska linearna udubljenja režnja" koja su postala jedan od dijagnostičkih kriterija, a također su ih dobro dokumentirali Best i Hoekstra (1981). Osobite stražnje spiralne ušne jame prvi su put opisali u BWS Kosseff et al. (1972), a kasnije i mnogi drugi.

Dva prijavljena pacijenta imala su gubitak sluha zbog fiksacije traka (Paulsen, 1973 i Daugbjerg i Everberg, 1984). Kod tri pacijenta istovremeno su se javljali BWS i policistna bolest III tipa (Mulvihill et al., 1989). Odrasla žena imala je progresivnu virilizaciju, zbog karcinoma nadbubrežne žlijezde koji luči androgen (Clouston et al., 1989).

Pregled 31 pacijenta sa BWS i malignim tumorima pokazao je da je 18 imalo Wilmsov tumor (Sotelo-Avila et al., 1980). Wiedemann (1983) izvijestio je da je od 388 djece, 29 imalo 32 neoplazme. Od ovih tumora, 26 je bilo unutarabdominalno, 14 su Wilmsovi tumori i pet adrenokortikalni karcinom. Hemihipertrofija, djelomična ili potpuna, zabilježena je u 12,5% slučajeva, ali u više od 49% djece s neoplazmama.

Wiedemann (1989) komentirao je prekomjerni rast vanjskih genitalija i kod muškaraca i kod žena s BWS-om. Sippell et al. (1989) izvijestili su longitudinalne podatke o visini, sazrijevanju kostiju, težini i pubertetskom razvoju kod sedmero djece s BWS-om. Djeca su postigla prosječnu visinu od 2,5 SD iznad prosjeka u ili nakon puberteta. Brzina rasta bila je iznad devedesetog percentila do starosti od 4–6 godina, a nakon toga normalna. Starost kostiju je značajno poodmakla kod svih proučavanih pacijenata. Jedan od pacijenata imao je latentni hipotiroidizam. Povezanost BWS-a i poremećaja štitnjače može biti više nego slučajna (Leung, 1985 i Leung i McArthur, 1989). Emery et al. (1983) izvijestili su o dva pogođena brata, jedan s toraksnim neuroblastomom, a drugi koji je umro u dobi od dva mjeseca od kardiomiopatije i respiratornog zatajenja.

Chitayat et al. izvijestili (1990) su o "novom" aspektu prirodne povijesti BWS-a. Promatrali su dva novorođenčeta koja su naizgled bila normalna pri rođenju, ali su kasnije razvila karakteristike poremećaja. Oboje su imali novorođenčadnu hipoglikemiju i postepeno grube promjene lica, pupčanu kilu i makroglosiju. Sonografija bubrega u oba, napravljena nakon razvoja makroglosije, pokazala je velike bubrege. Posteljica je pažljivo ispitana u svakom slučaju, ali nalazi koji su opisani kao tipskii za BWS pronađeni su samo kod jednog. Pretpostavili su da su ćelijska hiperplazija i hipertrofija karakteristične za BWS uzrokovane postojanim ostacima embrionskih ćelija koje luče parakrini i/ili endokrini faktori rasta i da učinci neće postati vidljivi sve do postnatalnog života. Neuroblastom je drugi oblik embrionskee novotvorine koji se javlja kod BWS-a (Chitayat et al., 1990). Falik-Borenstein et al. (1991) opisali su zahvaćeno dojenče sa urođenim želučanim teratomom.
U studiji na 53 pogođene djece, Carlin et al (1990) sugeriraju da ovaj poremećaj u mnogim slučajevima može biti blaži nego što bi se moglo pretpostaviti iz objavljenih opisa. U 11 porodica (21%) više od jednog djeteta imalo je BWS, uključujući i dva parfa blizanaca, po jednog monozigotnog i  dizigotnog. Pored toga, 24 porodice imale su jednog ili ponekad oba roditelja i/ili druge rođake, pogođene jednim ili više znakova BWS-a. Sugerirali su da je hemihipertrofija podcijenjeni dijagnostički trag za BWS kod rođaka probanda. Knight et al. (1980) i Watanabe i Yamanaka (1990) opisali su sindrom trbušnog pumboma, skupa sa BWS.
Mentalna zaostalost zabilježena je u šest od 39 slučajeva koje su primijetili Martinez-y-Martinez et al. (1992), od kojih je jedan povezan sa neonatalnom hipoglikemijom.

Elliott et al. (1994) promatrali 76 pacijenata s Beckwith-Wiedemannovim sindromom. Kriteriji za dijagnozu bili su prisustvo tri glavna nalaza (makroglosija, pre– ili postnatalni rast veći od 90. centila i oštećenja trbušnog zida) ili dva glavna nalaza plus manje manifestacije. U ovoj prethodno odabranoj grupi, makroglosija je pronađena u 97% pacijenata, prekomjerni rast u 88% i defekti trbušnog zida u 80%. Hipoglikemija se pojavila kod 48 pacijenata, a neoplazije kod 3. Intelektualni razvoj je kod svih bio normalan. U pet bolesnika zabilježene su urođene srčane greške. Tri pacijenta imala su postaksijalnu polidaktiliju stopala. U jednoj porodici su pogođena dvarođaka. U dvije druge porodice pogođena su dva brata. Od 68 očigledno sporadičnih slučajeva, 15 ih je imalo rođaka sa manjim obilježjima sindroma. Sugeriraju da nepotpuna penetracija može dovesti do nedovoljne dijagnoze porodičnih slučajeva.

Weng et al. (1995) izvijestili su o rezultatima praćenja na 15 pacijenata s WBS-om. Otkrili su da su trudnoće u tim slučajevima imale polihidramnije sa velikim posteljicama koje su bile gotovo dvostruko veće od normalne težine posteljice. Velika veličina fetusa i polihidramniona često su rezultirali ranim porođajem uz povremeni perinatalni smrtni slučaj (uočeno u tri slučaja). Prekomjerna dužina pupkovine bila je manifestacija povećane veličine placente i bio je koristan znak za sumnju na WBS prije porođaja. Defekti trbušnog zida i/ili makroglosija pomogli su u potvrđivanju dijagnoze pri rođenju. Novorođeni pacijenti imali su gotovo dvije standardne devijacije iznad očekivane srednje dužine i težine za gestacijsku dob. Trend povećanja veličine nastavio se kroz rano djetinjstvo i s odrastanjem postajao manje dramatičan. Nije otkrivena citogenetička abnormalnost kod devet od ispitivanih pacijenata, a jedini otkriveni tumor bio je želučani teratom evidentan kod jednog dojenčeta pri rođenju. Četiri od 15 pacijenata operisali su makroglosiju. Nalazi su upoređeni sa nalazima Pettenatija et al. (1986), koji su proučavali 22 pacijenta.

Drut i Drut (1996) proučavali su pogođene članove porodice u kojoj su četiri člana imala WBS kao rezultat trisomije 11p15. Klinički pregled pokazao je neimunski hidrops i placentomegaliju u dva rođaka, te višestruke fenotipske abnormalnosti u skladu s WBS kod drugs dva rođaka.
Moore et al. (2000) izveli su kraniofacijalne antropometrijske analize na 19 pacijenata sa BWS-om i njihovim rođacima. Autori su zaključili da se kod ovog sindroma može definirati jedinstveni, iako promjenljivi obrazac morfologije lica, te da se ovaj fenotip ne smanjuje s godinama.

Everman et al. (2000) proveli su retrospektivnu studiju koja je upoređivala serijske koncentracije alfa-fetoproteina (AFP) kod 22 djece sa BWS sa nivoima utvrđenim za zdravu djecu. Koncentracija AFP bila je veća sa BWS i smanjivala se tokom postnatalnog perioda, znatno sporijom stopom od one koja je zabilježena kod zdrave djece. Nivoi AFP-a, dobijeni tokom rutinskog pregleda tumora kod djece sa BWS-om trebaju se tumačiti s normalnom krivuljom utvrđenom posebno za BWS, a ne s prethodno objavljenim podacima za zdravu novorođenčad i djecu.

Reddy et al. (1972) opisali su srčani hamartom kod dvogodišnjeg djeteta sa BWS-om, a Williams et al. (1990) pronašli su hamartom mokraćnog mjehura kod novorođenčeta sa BWS-om. Jonas i Kimonis (2001.) opisali su djevojčicu s hamartomom lijevog zida grudnog koša, makroglosijom, *nevus flammeus* srednjeg čela i malom pupčanom kilom koja je do 1. godine starosti razvila hemihipertrofiju donjih udova i za koju se pretpostavlja da ima BWS.
Poole et al. (2012) prijavili su dva brata sa klasičnim BWS-om. Obojica su imali vrlo visoku porođajnu težinu (veću od 99. percentila), makroglosiju koja je zahtijevala hiruršku korekciju, nespuštene testise, dijastazu rektuma i neonatalnu hipoglikemiju. Stariji brat imao je velike bubrege s jednostranom cistom, manju anomaliju desnog uha i poremećaj pažnje s hiperaktivnošću. U dobi od 24 godine imao je veliku glavu, istaknute nadočne grebene, velika usta i velike šake i stopala. Mlađi brat imao je blagu desnu hemihipertrofiju i generaliziranu hipermobilnost zglobova. Dobio je Wilmsov tumor i bilo mu je potrebno posebno obrazovanje,a mao je i odgođeni pubertet.

## Prognoza 
Općenito, prognoza je vrlo dobra. Djeca s BWS-om obično se jako dobro razvijaju i odrastaju tako da postižu visine koje se očekuju na osnovu visine njihovih roditelja. Iako su djeca sa BWS-om u povećanom riziku od dječjeg karcinoma, većina djece s BWS-om ne dobija rak i velika većina djece koja obolijevaju od raka može se uspješno liječiti.

Djeca sa BWS-om uglavnom nisu imala značajnih kašnjenja u odnosu na njihovu braću i sestre. Međutim, neka djeca sa BWS-om imaju problema s govorom koji bi mogli biti povezani sa makroglosijom ili gubitkom sluha.

Napredak u liječenju  komplikacija u novorođenčadi i nedonoščadi u posljednjih dvadeset godina značajno je poboljšao stvarnu stopu smrtnosti novorođenčadi povezanu sa BWS-om. U pregledu trudnoća koje su rezultirale 304 djece sa BWS-om, nije zabilježena smrt novorođenčadi. To se uspoređuje sa ranije prijavljenom stopom smrtnosti od 20%. Podaci iz bivše studije izvedeni su iz BWS registra, baze podataka koja može biti pomalo pristrana prema uključivanju žive djece; međutim, smrt nije bila kriterij za izuzeće za pristupanje registru. To sugerira da, iako će novorođenčad sa BWS-om vjerovatno imati veći rizik od smrtnosti novorođenčadi, nego što je to normalno, on možda neće biti visok do 20%.

## Epidemiologija 
Beckwith–Wiedemannov sindrom ima procijenjenu incidenciju na 13.700; oko 300 djece sa BWS-om rodi se svake godine u Sjedinjenim Državama. Tačna incidencija BWS-a nije poznata zbog izrazite varijabilnosti prezentacije sindroma i poteškoća s dijagnozom. Broj prijavljene novorođenčadi rođene sa BWS-om je najvjerojatnije nizak, jer su mnoga rođena s BWS-om, ali imaju kliničke osobine koje su manje istaknute i zbog toga propuštene. BWS je dokumentiran u raznim etničkim skupinama i podjednako se javlja kod muškaraca i žena.

Djeca začeta putem oplodnje *in vitro* imaju tri do četiri puta veće šanse za razvoj Beckwith–Wiedemannovog sindroma. Smatra se da je to zbog gena koji se uključuju ili isključuju postupcima vantelesne oplodnje.

## Također pogledajte 
* Perlmanov sindrom

## Reference 
## Dopunska literatura
* GeneReview/UW/NIH entry on Beckwith-Wiedemann syndrome

## Vanjski linkovi
Kategorija:Hromosomske abnormalnosti
Kategorija:Sindromi s tumorima
Kategorija:Rijetki sindromi