MITF

**Mikroftalmiji pridruženi  transkripcijski faktor** znan i kao  **klasa E baznog proteina heliks-petlja-heliks 32** ili **bHLHe32** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **MITF**   sa hromosoma 3.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 526 aminokiselina, а molekulska težina  58.795 Da.

1020304050
MQSESGIVPDFEVGEEFHEEPKTYYELKSQPLKSSSSAEHPGASKPPISS
SSMTSRILLRQQLMREQMQEQERREQQQKLQAAQFMQQRVPVSQTPAINV
SVPTTLPSATQVPMEVLKVQTHLENPTKYHIQQAQRQQVKQYLSTTLANK
HANQVLSLPCPNQPGDHVMPPVPGSSAPNSPMAMLTLNSNCEKEGFYKFE
EQNRAESECPGMNTHSRASCMQMDDVIDDIISLESSYNEEILGLMDPALQ
MANTLPVSGNLIDLYGNQGLPPPGLTISNSCPANLPNIKRELTACIFPTE
SEARALAKERQKKDNHNLIERRRRFNINDRIKELGTLIPKSNDPDMRWNK
GTILKASVDYIRKLQREQQRAKELENRQKKLEHANRHLLLRIQELEMQAR
AHGLSLIPSTGLCSPDLVNRIIKQEPVLENCSQDLLQHHADLTCTTTLDL
TDGTITFNNNLGTGTEANQAYSVPTKMGSKLEDILMDDTLSPVGVTDPLL
SSVSPGASKTSSRRSSMSMEETEHTC

## Opis
MITF je osnovni heliks-petlja-heliksni leucinski zatvarač, transkripcijski faktor uključen u regulaciju puteva specifičnih za lozu mnogih tipova ćelija uključujući melanocite, osteoklaste i mastocite. Termin "specifičan za lozu", budući da se odnosi na MITF, označava gene ili osobine koje se nalaze samo u određenom tipu ćelija. Stoga, MITF može biti uključen u ponovno povezivanje signalnih kaskada koje su posebno potrebne za preživljavanje i fiziološku funkciju njihovih normalnih ćelijskih prekursora.

MITF, zajedno sa transkripcijskim faktorom EB (TFEB), TFE3 i TFEC, pripadaju potporodici srodnih bHLHZip proteina, zvanih MiT-TFE porodica transkripcionih faktora. Faktori su u stanju da formiraju stabilne homo- i heterodimere koji se vezuju za DNK. Gen koji kodira MITF nalazi se na lokusu "mi" kod miševa, a njegove protumorogene mete uključuju faktore uključene u  ćelijsku smrt, replikaciju DNK, popravak, mitozu, proizvodnju mikroRNK, promet membranama, metabolizam mitohondrija i još mnogo toga. Mutacija ovog gena dovodi do gluhoće, gubitka koštane mase, malih očiju i slabo pigmentiranih očiju i kože.  Kod ljudi, pošto je poznato da MITF kontroliše ekspresiju različitih gena koji su neophodni za normalnu melanina sintezu u melanocitima, mutacije MITF-a mogu dovesti do bolesti kao što su melanom, Waardenburgov i Tietzov sindrom. Njegova funkcija konzervirana je širom Vertebrata, uključujući ribe, kao što su zebrica i *ksifoforus*.

Razumijevanje MITF-a je neophodno da bi se razumjelo kako napreduju određeni karcinomi specifični za lozu i druge bolesti. Osim toga, sadašnja i buduća istraživanja mogu dovesti do potencijalnih puteva za ciljanje ovog mehanizma transkripcionog faktora za prevenciju raka.

## Klinički značaj 
ju kod djeteta sa mikroftalmijom]]
### Mutacije 
Kao što je gore pomenuto, promjene u MITF-u mogu dovesti do ozbiljnih zdravstvenih stanja. Na primjer, mutacije MITF-a su upletene i u Waardenburgov i Tietzov sindrom.

Waardenburgov sindrom je rijedak genetički poremećaj. Njegovi simptomi uključuju gluhoću, manje defekte i abnormalnosti u pigmentaciji. Kod određenih pacijenata sa Waardenburgovim sindromom, tip II, pronađene su mutacije gena MITF. Pronađene su mutacije koje mijenjaju sekvencu aminokiselina koje rezultiraju abnormalno malim MITF-om. Ove mutacije ometaju formiranje dimera, i kao rezultat toga uzrokuju nedovoljan razvoj melanocita.

Tietzov sindrom, prvi put opisan 1923. godine, je urođeni poremećaj koji se često karakterizira gluhoćom i leukizmom. Uzrokovan je mutacijom gena MITF. Mutacija u MITF deletira ili mijenja jedan bazni par aminokiselina posebno u regiji baznog motiva MITF proteina. Novi MITF protein nije u stanju da se veže za DNK i razvoj melanocita i posljedično se menja proizvodnja melanina. Smanjen broj melanocita može dovesti do gubitka sluha, a smanjena proizvodnja melanina može biti uzrok za svijetlu boju kože i kose zbog kojih je Tietzov sindrom toliko uočljiv. Konkretno, nađena je visoka relativna učestalost  melanoma sa mutacijama gena B-RAF, koje vode ka melanomiima putem aktivirane kaskade kinaze MEK-ERK.  Osim B-RAF-a, poznato je da MITF ima ključnu ulogu u progresiji melanoma. Budući da je transkripcijski faktor koji je uključen u regulaciju gena vezanih za invazivnost, migraciju i metastaze, može imati ulogu u progresiji melanoma. Slika 1 prikazuje specifične aktivatore i ciljeve MITF-a koji su povezani sa preživljavanjem, migracijom, proliferacijom, invazijom i metastazama ćelija melanoma.

## Ciljni geni 
MITF prepoznaje E-kutijske (CAYRTG) i M-kutijske (TCAYRTG ili CAYRTGA) sekvence u promotorskim regijama ciljnih gena. Poznati ciljni geni (potvrđeni od najmanje dva nezavisna izvora) ovog transkripcionog faktora uključuju,

Dodatni geni identifikovani studijom mikročipova (koja je potvrdila gore navedene ciljeve) uključuju sljedeće, Fosforilaciju serina regulira nekoliko signalnih puteva uključujući MAPK/BRAF/ERK, receptorsku tirozin-kinazu KIT, GSK-3 i mTO. Pored toga, nekoliko kinaza uključujući PI3K, AKT, SRC i P38 su također kritični aktivatori MITF fosforilacije. Nasuprot tome, fosforilacija tirozina je izazvana prisustvom onkogene mutacije KIT D816V. Slično, fosforilacija tirozina posredovana prisustvom KIT onkogene mutacije D816V također povećava prisustvo MITF-a u citoplazmi.

PIAS3 je inhibitor transkripcije koji djeluje tako što inhibira STAT3-ovu aktivnost vezivanja DNK. PIAS3 direktno komunicira sa MITF, a STAT3 ne ometa interakciju između PIAS3 i MITF. PIAS3 funkcioniše kao ključna molekula u suzbijanju transkripcijske aktivnosti MITF-a. Ovo je važno kada se razmatra razvoj mastocita i melanocita.

MITF, TFE3 i TFEB su dio osnovne porodice transkripcijskih faktora sa zatvaračem heliks-petlja-heliks-leucin. Svaki protein kodiran porodicom  transkripcijskih faktora mogu vezati DNK. MITF je neophodan za razvoj melanocita i oka, a nova istraživanja sugeriraju da je TFE3 također neophodan za razvoj osteoklasta, funkcije koje je redundantno od MITF-ove. Kombinirani gubitak oba gena dovodi do teške osteopetroze, što ukazuje na interakciju između MITF-a i drugih članova porodice transkripcijskih faktora. Zauzvrat, TFEB je nazvan glavnim regulatorom biogeneze lizosoma i autofagije. Zanimljivo je da  MITF, TFEB i TFE3 imaju odvojene uloge u moduliranju autofagije izazvane gladovanjem, opisane kod melanoma. Štaviše, MITF i TFEB proteini, direktno reguliraju međusobnu ekspresiju iRNK i proteina, dok su njihova subćelijska lokalizacija i transkripcijska aktivnost podložni sličnoj modulaciji, kao što je signalni put mTOR.

Protein-kinaza C-interagirajući protein 1 (PKC1) povezuje se sa MITF. Njihova povezanost se smanjuje nakon aktivacije ćelije. Kada se to dogodi, MITF se odvaja od PKC1. PKC1 sam po sebi, koji se nalazi u citosolu i jedru, nema poznatu fiziološku funkciju. Međutim, ima sposobnost da potisne MITF transkripcijsku aktivnost i može da funkcionira kao *in vivo* negativan regulator transkripcijske aktivnosti izazvane MITF-om.

Funkcionalna saradnja između MITF-a i limfoidnog faktora (LEF-1) rezultira sinergijskom transaktivacijom promotora gena dopahrom tautomeraze, koji je rani marker melanoblasta. LEF-1 je uključen u proces regulacije Wnt-signalizacijom. LEF-1 također sarađuje sa MITF-srodnim proteinima kao što je TFE3. MITF je modulator LEF-1, a ova regulacija osigurava efikasno širenje Wnt-signala u mnogim ćelijama. Tokom glutaminskog gladovanja ćelija transkripti melanoma ATF4 se povećavaju kao i translacija iRNK zbog fosforilacije eIF2α. Ovaj lanac molekula dovodi do dva nivoa MITF supresije: prvo, ATF4 protein se vezuje i potiskuje transkripciju MITF-a i drugo, eIF2α blokira translaciju MITF vjerovatno inhibicijom eIF2B putem eIF2α.

MITF se također može direktno translacijski modificirati pomoću RNK helikaze DDX3X.5' UTR MITF-a sadrži važne regulatorne elemente (IRES) koje prepoznaje, vezuje i aktivira DDX3X. Iako se 5' UTR MITF-a sastoji samo od nukleotidnog dijela od 123-nt, predviđa se da će se ovaj region savijati u energetski povoljne sekundarne strukture RNK, uključujući višegranate petlje i asimetrične izbočine što je karakteristika IRES elemenata. Aktivacija ove cis-regulatorne sekvence od putem DDX3X promovira ekspresiju MITF-a u ćelijama melanoma.

## Također pogledajte 
* Mikroftalmija

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Transkripcijski faktori
Kategorija:Ekspresija gena
Kategorija:Geni na hromosomu 3
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika