Genetika starenja

## Definicija
**Genetika starenja** se uglavnom bavi mogućnostima produžetka života povezanog sa osnovama ovog suštinski kvantitativnog svojstva. Posebno proučava prirodu i genetiku  bolesti ubrzanog starenja, koja dovodi do smanjenja trajanja životnog vijeka.
## Genetička kontrola
thumb|400px|Produkti *daf*-gena i dugovječnost.
Odavno je bilo poznato da je dugovječnost poligenski kontrolirana, ali nisu bili identificirani geni iz odgovarajuće poligenske serije. Prva mutacija za koju je utvrđeno je da povećava dugovječnost  životinja  bila je *age-1* gen  *Caenorhabditis elegans*. Michael Klass je  otkrio da životni vijek *C. elegans* mogu mijenjati mutacije, ali je vjerovao da je učinak bio zbog smanjene potrošnje hrane (ograničenja kalorija). Thomas Johnson je  kasnije pokazao je da se  produžetak života i do 65% javlja  zbog same mutacije, a ne zbog ograničenja kalorija. Potvrdio je ostojanje  *age-1 *, u očekivanju da će naći i druge gene koji kontroliraju starenje.  Pretpostavio je da *age-1* gen kodira katalitičke podjedinice klase I fosfatidilinozitol 3-kinaze (*PI3K*).

Deceniju nakon Johnsonovog otkrića gena *daf-2*,  Cynthia Kenyon je dokazala da  jedan, od dva gena koji su bitni za formiranje  larve, udvostručuje  životni vijek *C. elegans*. Ona je pokazala da  *daf-2* mutanati, koji formirju larvu  iznad 25&nbsp;°C preskaču stadij larve koja se razvija ispod 20&nbsp;°C,  uz udvostručenje životnog vijeka. Prije ovih istraživanja,  običajeno se vjerovao da se životni vijek može produžiti samo po cijenu gubitka reproduktivne sposobnosti, ali je Kenyon kod ovih nematoda održavala mladenačku reproduktivnu sposobnost, kao i produženje  mladalaštva općenito.

Prema *GenAge* bazi podataka povezanih sa genima  starenja, postoji više od 800 gena koji produžavaju  životni vijek kod modelnih  organizama: 454 kod valjkastog crva  (*Caenorhabditis elegans]*), 236 kod  pekarskog kvasca (*Saccharomyces cerevisiae*), 79  kod vinske mušice (*Drosophila melanogaster*) i 68  kod  miša (*Mus musculus *).

Genetičke modifikacije kod  drugih  vrsta nisu postigle  produženje životnog vijek kao što je bilo sa  *C. elegans *.  Životni vijek *Drosophila melanogaster* je "samo" udvostručen. Genetičke mutacije kod miševa mogle su produžiti maksimalni životni vijek do 1.5  puta normalno, a do 1.7 puta kada u kombinaciji sa ograničenjem kalorija.

## Gen *daf*-2
Gen *daf-2* kodira receptor sličan ljudskom insulinskom receptoru. Ovaj receptor se aktivira insulinu sličnim faktorom rast 1 za koji   je potreban (*IGF-1*)  signalizacijski put, koji je široko rasprostranjen u prirodi. Prisutan je  kod raznih životinja, uključujući voćne mušice i miševe. Signalizacijski put  *IGF-1* je sličan insulinskom signalizacijskom  putu kod sisara. Kontrola više gena omogućuje genu *daf-2* da regulira različite fiziološke procese u različitim fazama životnog ciklusa nematoda. Mutante *daf-2* se odlikuje  povećana ekspresija gena koji su posebno odgovorni za otpornost na stres, dok je  ispoljavanje  ostalih gena u smanjenu osjetljivosti na stres.

***Osobenosti transkripcije**

## Starenje sistema genetičke  informacije
Fizička osnova starenja je ili kumulativni gubitak i dezorganizacija važnih makromolekula (npr. proteina i nukleinskih kiselina) ili nakupljanje abnormalnih proizvoda u ćeliji ili tkivu. Istraživanja starenja su fokusirana na dva glavna pravca: 
*karakterizacija  molekulskih poremećaja tokom  starenja, kako bi se utvrdilo da li je jedna njihova posebna kategorija prvenstveno odgovorna za posmatrani stopu i tok starenja;
*identificiraja hemijskih ili fizičkih reakcija koje su odgovorne za  dobno vezanu degradaciju makromolekula koje imaju određene informacijske ili strukturne uloge.

Aktivne tjelesene molekule, kao što su enzimi i kontrakcijski proteini, sa kratkim koji imaju  vremenomprometa, ne smatraju se primarnim pokazateljima starosnih oštećenja. Umjesto toga, najizvjesnije je da je dezoksiribonukleinska kiselina (DNK) molekula iz  hromosoma čini potencijalna lokacija primarnih oštećenja, jer oštećenja DNK naraušavaju  sistem genetičke informacije na kojem počivaju  razvoj i funkcije organizma.  Trenutna oštećenja  molekule DNK mogu se pratiti preko sinteze pogrešne proteinske molekule, što može dovesti do oštećenja ili smrt domaćinske ćelije ili čak i cijelog organizma.  Zato se posebna pažnja usmjerava na hipotezu o somatskim mutacijama,  koja tvrdi da je starenje rezultat akumulacije mutacija u DNK somatskim (tijelesnim) ćelijama. Aneuploidije, pojave ćelije s više ili manje od ispravne (euploidne)  hromosomske garniture, posebno su opće pojave. Učestalost aneuploidnih  ćelija u ljudskoj ženki se povećava od 3 posto u dobi od 10 do 13 posto u dobi od 70 godina. 
Svaka molekula DNK se sastoji od dvije komplementarne, međusobno u vrnute  niti, u  dvostrukoj spiralnoj  konfiguraciji . Dokazi ukazuju na to da se lomovi  u  pojedinim nitima  javljaju s višim frekvencijama nego što se nekada sumnjalo i da se gotovo sva takve oštećenja  popravljaju  enzimskim  mehanizmima koji uništavaju oštećene regije.  Zatim resintiziraju isječeni dio, koristeći kao model odgovarajući komplementarni segment isječene sekvence. Stopa mutacije za stoga više zavisi od aktivnosti mehanizama  popravke,  nego od  stope po kojoj se oštećenja javljaju. To može pomoći da se objasni zašto je stopa mutacija različitih vrsta otprilike proporcionalna njihovom  generacijskom vremenu i opravdava istraživanja koja nastoje dokazati da li su funkcionalni enzimski mehanizmi, koji su uključeni  u kontrolu replikacije DNK.

Postoje , međutim, ozbiljne primjedbe na teorijiu somatskih mutacija.  Osica *Habrobracon* je insekt  koji se razmnožava  i  partenogenetski  (tj.  razvoj mladih se odvija bez sperme u oplodnji  jajeta). Tako je moguće dobiti jedinke koje su ili diploidne, kao iu većini viših organizam]]a, ili haploidi, jednom, set. U slučaju mutacije gena, u haploidnoj  ćeliji na bitnoj poziciji, to će dovesti do gubitka vitalnih  funkcija, odnosno  oštećenja ili smrti ćelije. U diploidnim ćelijama  ozbiljne  mutacije često se  kompenziraju komplementarnim genima i ćelije mogu održavati vitalne  funkcije. Eksperimenti su pokazali da haploidne  ose živi približno koliko i diploidne, što podrazumijeva da bilo koje mutacije nisu kvantitativno važan faktor u starenju ili partenogenetske  vrste  naknadu za ranjivosti njihovih haploida nadoknadile  razvijanjem povećane efikasnosti popravka oštećenja  DNK  molekula.

Hromosomi se mogu razdvojiti na molekule  DNK i proteina, ali sa sve većim poteškoćama kako sćelije stare.  Izolirana  DNK starih životinja, međutim, ne razlikuje  se od one kod  mladih. Iako je većina funkcija  DNK u određenoj  ćeliji u datom trenutku  obično potisnuta  (tj. funkcija blokirana),  češće i jače je  potisnuta kod starih životinja.
## Starenje telomere
Međunarodni tim istraživača pod vodstvom  naučnija  sa *University of  Leicester* ,  2013.  je našao dokaze da je  brže „biološko" starenje povezano s rizikom od teških bolesti, uključujući bolesti srca, multiplu sklerozu i razne vrste kancera. U realizaciji ovog projekta učestvovaki su  naučnici iz 14 centara iz  8 zemalja, a rezultati istraživanja su objavljeni u *Nature Genetics*.  U fokusu istraživanja su bile hromosomske strukture telomere.

U ćeliji postoje enzimski mehanizmi koji, prilikom replikacije hromosoma, sprječavaju udvostručavanje krajeva hromosoma. Zato je svaki udvostručeni hromosom kraći od svog izvornika. Skraćivanje je uočljivo jer telomere djeluju kao jednokratni štit koji sprječava udvostručavanje mutirane DNK. Tako  udvostručene i skraćene telomere bi  trebale biti dopunjene djelovanjem  enzima telomeraza, reverznom transkriptazom.

Proces dopunjavanja se vremenom usporava, pa se telomere skraćuju i slabe, što se tokom starenja akumulira. Ovaj proces ograničava podjelu ćelija i utičena  njihovo starenje, što povećava podložnost za bolesti i mutiranje DNK.

Vjeruje se da je otkriven način dopune dužine telomera, što bi moglo omogućiti liječenje nasljednih  bolesti povezanih sa starenjem. U istraživanjima je korištena  modificirana RNK  u kojoj se nalazio nukleotidni niz reverzne transkriptaze za  sintezu  telomeraze (*TERT*).  Novu RNK su označili kao *modificirana TERT iRNK*. Navedeno je da su primjenom ove RNK, tokom  nekoliko dana,  postigli  produživanje telomera i do 10 % (u oko 1.000 uključenih nukleotida). 
Ovom  postupku su i ranije  podvrgavane  mišićne stanice čovjeka, kada je intenzitet mitoza gotovo utrostručen. Nova saznanja u top pogledu su stečena rutinskom primjenom  u kulturama ljudskih  ćelija kože. Tretirane ćelije su se 28 puta brže dijelile nego one u kontrolnoj kulturi. 
Opitne terapije  uz primjenu *TERT*-a  i ranije su  pokušavane. Neke su bile i uspješne, ali se,  u svakom pokušaju, javljao  imuni odgovor  na promijenjeni enzim. Novi postupak, koji razvija tim sa *Stanford University*, nije imala takav rezultat. Granice relativnog povećavanja mitotskog indeksa, također,  upućuju da bilo koje nuspojave ograničene,  pošto  se ovaj metod primjenjuje samo nakratko i rijetko.

Očekuje se da bi ova terapija mogla biti moguća i u liječenju mišićne distrofije tipa *Duchenne*, bolesti povezanih sa starenjem (npr. srčane bolesti), nasljednog kancera, a i u kozmetici.
## Oštećenja DNK i gubitak gena
*Teorija o  rastućem oštećivanju  molekula  DNK tokom  starenja, počiva na ranije dokazanim posljedicama uticaja različitih mutagenih faktora. Računa se da poznati  uzroci raka (zračenja, hemijske i virusni)  izazivaju oko 30% ukupnog opterećenja rakom i  oko 30% ukupnog oštećenja DNK. Oštećenja DNK uzrokuju zaustavljanje ćelijskih dioba ili izaziva apoptozu,  a često utiču i na  fond matičnih ćelija i time ometaju regeneraciju. Zato se smatra  da oštećenja DNK imaju zajednički put  u  rak i starenje. Virusna infekcija je, izgleda, najvjerojatnije uzrok ostalih 70% DNK oštećenja, posebno u ćelijama koje nisu izložene pušenju i sunčevoj  svjetlosti.
*Teorija starenja gubitkom gena počiva na primjerima kao što je izmjereno da psi u srčanom mišiću godišnje  gube oko 3,3% DNK, oko 0,6%.  Ovaj pokazatelja je vrlo sličan omjeru maksimalne dužine ove dvije  vrste  (120 naspram 20 godina: omjer  6 : 1). Komparativni procenati između psa i ljudi  su  također slični za godišnji gubitak DNK u mozgu  i limfocitima.

Nakon tih podataka, smatra se da su genetička oštećenja (posebno gubitak gena) gotovo sigurno (ili vjerojatno) centralni uzrok starenja.

## Reference
## Također pogledajte
* Dugovječnost
## Vanjski linkovi
*GenAge database, http://genomics.senescence.info/genes/models.html.
*Human Ageing Genomic Resources, a collection of databases and tools designed to help researchers study the genetics of human aging
*The NetAge Database, an online database and network analysis tools for biogerontological research

Kategorija:Biološko starenje
Kategorija:Molekularna genetika
Kategorija:Geni povezani sa starenjem