Koagulacija (krv)

**Koagulacija**, također poznata kao **zgrušavanje**, je proces kojim krv prelazi iz tečnosti u gel, formirajući krvni ugrušak. To potencijalno rezultira hemostazom, prestankom gubitka krvi iz oštećenog suda, nakon čega slijedi popravak. Mehanizam koagulacije uključuje aktivaciju, adheziju i agregaciju trombocita, kao i taloženje i sazrijevanje fibrina.

Koagulacija počinje skoro trenutno nakon povrede endotela koji oblaže krvni sud. Izlaganje krvi subendotelnom prostoru pokreće dva procesa: promjene u trombocitima i izlaganje subendotelnog tkivnog faktora plazmi faktora VII, što na kraju dovodi do stvaranja umreženog fibrina. Trombociti odmah formiraju čep na mjestu povrede; ovo se zove "primarna hemostaza". Sekundarna hemostaza* se dešava istovremeno: dodatni faktori koagulacije (zgrušavanja) izvan faktora VII (navedeni u nastavku) reaguju u kaskadi, formirajući fibrinske niti, koji jačaju trombocitni čep.

Poremećaji koagulacije su bolesna stanja koja mogu dovesti do problema sa hemoragijom, modricama ili trombozom.

Koagulacija je visoko konzervirana kroz biološku evoluciju. Kod svih sisara, koagulacija uključuje i ćelijske komponente (trombociti) i proteinkisle komponente (ovdje, faktori koagulacije). Koagulacijski put u ljudi je najopsežnije istražen i najbolje je shvaćen.

## Fiziologija
thumb|300px|right| Interakcija vWF i GP1b alfa. GP1b receptor na površini trombocita omogućava da se trombociti vežu za vWF, koji je izložen oštećenju vaskulature. VWF A1 domen (žuti) je u interakciji sa vanćelijskim domenom GP1ba (plavi).

### Aktivacija trombocita
Kada je endotel oštećen, normalno izolovani osnovni kolagen izložen je cirkulišućim trombocitima, koji se direktno vezuju za kolagen pomoću površinskih receptora glikoprotein Ia/IIa specifičnih za kolagen. Ovu adheziju dodatno ojačava von Willebrand faktor (vWF), koji se oslobađa iz endotela i iz trombocita; vWF formira dodatne veze između trombocitnog glikoproteina Ib/IX/V i domena A1. ]Ova lokalizacija trombocita u vanćelijskom matriksuekstracelularnom matriksu podstiče interakciju kolagena sa trombocitnimm glikoproteinom VI. Vezivanje kolagena za glikoprotein VI pokreće signalnu kaskadu koja rezultira aktivacijom trombocitnog integrina. Aktivirani integrini posreduju čvrsto vezivanje trombocita za vanćelijski matriks. Ovim procesom se trombociti lijepe na mjesto ozljede.

Aktivirani trombociti oslobađaju sadržaj uskladištenih granula u krvnu plazmu. Granule uključuju ADP, serotonin, faktor aktivacije trombocita (PAF), vWF, trombocitni faktor 4 i [ [Tromboksan A2|tromboksan A2]] (TXA2), koji zauzvrat aktivira dodatne trombocite. Sadržaj granula aktivira kaskadu Gq-vezani proteinski receptor, što rezultira povećanom koncentracijom kalcija u citosolu trombocita. Kalcij aktivira protein-kinazu C, koja zauzvrat aktivira fosfolipazu A2 (PLA2). PLA2 zatim modifikuje integrin membranu glikoprotein IIb/IIIa, povećavajući njen afinitet za vezivanje fibrinogena. Aktivirani trombociti mijenjaju oblik iz sfernog u zvjezdasti, a fibrinogenske poprečne veze sa glikoproteinom IIb/IIIa pomažu u agregaciji susjednih trombocita (završavanje primarne hemostaze).

### Koagulacijska kaskada 
 na osnovu rada iz 2000. godine. Slični crteži dr. Lea predstavili su razvoj ove kaskade u šest kadrova, poput stripa.]]
Koagulacijska kaskada sekundarne hemostaze ima dva početna puta koja dovode do formiranja *fibrina*. To su "put kontaktne aktivacije" (također poznat kao unutrašnji put) i "put tkivnog faktora" (također poznat kao vanjski put); oba vode do istih temeljnih reakcija koje proizvode fibrin. Ranije se smatralo da su dva puta koagulacijske kaskade podjednako važna, ali je sada poznato da je primarni put za iniciranje koagulacije krvi „tkivni faktor“ (vanjski) put. Putevi su niz reakcija u kojima se zimogen (neaktivni prekursor enzima) serin-proteaza i njen glikoproteinski kofaktor aktiviraju da postanu aktivne komponente koje zatim kataliziraju sljedeće reakcija u kaskadi, što na kraju rezultira umreženim fibrinom. Faktori koagulacije su općenito označeni rimskim brojevimas, s malim slovom *a* koji označava aktivni oblik. Tkivni faktori, FV i FVIII su glikoproteini, a faktor XIII je transglutaminaza.

#### Put tkivnog faktora (vanjski)
Glavna uloga tkivnog faktora (TF) puta je da generiše "trombinski prasak", proces kojim je trombin, najvažniji sastojak kaskade koagulacije u smislu njegovih povratnih aktivacijskih uloga pušten veoma brzo. FVIIa cirkuliše u većoj količini nego bilo koji drugi aktivirani faktor koagulacije. Proces uključuje sljedeće korake: Uprkos tome, ometanje puta može pružiti zaštitu od tromboze, bez značajnog rizika od krvarenja.

Za funkcioniranje kompleksa potrebni su tenaza i protrombinaza, kalcij i fosfolipidi (sastojci trombocitne membrane)  Kalcij posreduje u vezivanju kompleksa, preko terminalnih gama-karboksi ostataka na faktoru Xa i faktoru IXa za fosfolipidne površine izražene trombocitima, kao i prokoagulantne mikročestice ili mikrovezikule izlučene iz njih. Kalcijum je također neophodan i na drugim tačkama kaskade koagulacije. Kalcijevi ioni imaju glavnu ulogu u regulaciji kaskade koagulacije, koja je najvažnija u održavanju hemostaze. Osim aktivacije trombocita, ioni kalcija odgovorni su za potpunu aktivaciju nekoliko faktora koagulacije, uključujući i faktor koagulacije XIII.

#### Vitamin K
Vitamin K je esencijalni faktor jetrene gama-glutamil karboksilaze, koji dodaje karboksilnu grupu na ostatke glutaminske kiseline na faktorima II, VII, IX i X, kao i protein S , protein C i protein Z. Dodavanjem gama-karboksilne grupe ostacima glutamata na nezrelim faktorima zgrušavanja, sam vitamin K se oksidira. Drugi enzim, *vitamin K epoksid-reduktaza* (VKORC), reducira vitamin K nazad u njegov aktivni oblik. Vitamin K epoksid-reduktaza je farmakološki važna kao meta antikoagulansa varfarina i srodnih kumarina, kao što su acenokumarol, fenprokumon i dikumarol. Ovi lijekovi stvaraju manjak smanjenog vitamina K, blokiranjem VKORC, čime se inhibira sazrijevanje faktora zgrušavanja. Nedostatak vitamina K iz drugih uzroka (npr. malapsorpcija) ili poremećeni metabolizam vitamina K u bolesti (npr. zatajenje jetre) dovode do stvaranja PIVKA (proteina nastalih u nedostatku vitamina K), koji su djelomično ili potpuno ne-gama karboksilirani, utičući na sposobnost faktora koagulacije da se vežu za fosfolipide.

### Regulatori
[400px|thumb|right| Koagulacija sa strelicama za negativnu i pozitivnu [povratna sprega|povratnu informaciju.]]
Pet mehanizama drži pod kontrolom aktivaciju trombocita i kaskadu koagulacije. Abnormalnosti mogu dovesti do povećane sklonosti trombozi:

#### Protein C
Protein C je glavni fiziološki antikoagulant. To je vitamin K- zavisni enzim serin proteaza koji se aktivira trombinom u aktivirani protein C (APC). Protein C se aktivira u sekvenci koja počinje vezivanjem proteina C i trombina za protein ćelijske površine trombomodulin. Trombomodulin veže ove proteine na način da aktivira protein C. Aktivirani oblik, zajedno sa proteinom S i fosfolipidom kao kofaktorima, razgrađuje FVa i FVIIIa. Kvantitativni ili kvalitativni nedostatak bilo kojeg (proteina C ili proteina S) može dovesti do trombofilije (sklonosti razvoju tromboze). Oslabljeno djelovanje proteina C (aktivirana otpornost na protein C), na primjer koji ima "Leiden" varijantu faktora V ili visoke razine FVIII, također može dovesti do sklonosti trombozi.

#### Antitrombin
Antitrombin je inhibitor serin-proteaze (serpin) koji razgrađuje serinske proteaze: trombin, FIXa, FXa, FXIa i FXIIa. Stalno je aktivan, ali njegova adhezija na ove faktore se povećava prisustvom heparan sulfat (glikozaminoglikan) ili primenom heparina (različiti heparinoidi povećavaju afinitet prema FXa, trombin , ili oboje). Kvantitativni ili kvalitativni nedostatak antitrombina (urođeni ili stečeni, npr. u proteinuriji) dovodi do trombofilije.

#### Inhibitor putanje tkivnog faktora (TFPI)
Inhibitor putanje tkivnog faktora (TFPI) ograničava djelovanje tkivnog faktora (TF). Takođe inhibira prekomjernu TF posredovanu aktivaciju FVII i FX.

#### Plazmin
Plazmin nastaje proteolitskim cijepanjem plazminogena, proteina plazme koji se sintetizira u jetri. Ovo cijepanje katalizira aktivator tkivnog plazminogena (t-PA), koji se sintetiše i izlučuje endotelno. Plazmin proteolitski cijepa fibrin u produkte razgradnje fibrina koji inhibiraju prekomjerno stvaranje fibrina.

#### Prostaciklin
Prostaciklin (PGI2) oslobađa endotel i aktivira Gs receptore vezane za proteine trombocita. Ovo zauzvrat aktivira adenilil-ciklazu, koja sintetiše cAMP. cAMP inhibira aktivaciju trombocita, smanjenjem citosolnog nivoa kalcija i na taj način inhibira oslobađanje granula koje bi dovelo do aktivacije dodatnih trombocita i koagulacijske kaskade.

### Fibrinoliza
Na kraju, krvni ugrušci se reorganiziraju i resorbiraju procesom koji se naziva *fibrinoliza*. Glavni enzim odgovoran za ovaj proces (plazmin) je reguliran raznim aktivatorima i inhibitorima. Mnogi upalni proteini akutne faze uključeni su u sistem koagulacije. Uz to, patogene bakterije mogu lučiti agense koji mijenjaju koagulacijski sistem, npr. koagulaza i streptokinaza.

## Procjena 
Za procjenu funkcije koagulacijskog sistema koriste se brojni testoviSistem koagulacije preklapa se sa imunskim sistemom. Koagulacija može fizički zarobiti invazivne mikrobe u krvnim ugrušcima. Također, neki proizvodi koagulacijskog sistema mogu doprineti urođenom imunskom sistemu, svojom sposobnošću da povećaju vaskularnu permeabilnost i deluju kao hemotaktički agens za fagocitne ćelijes. Pored toga, neki od proizvoda koagulacionog sistema su direktno antimikrobni. Na primjer, beta-lizin, aminokiselina koju trombociti proizvode tokom koagulacije, može uzrokovati lizu mnogih Gram-pozitivnih bakterija djelujući kao kationski deterdžent.
* Uobičajeno: aPTT, PT (također se koristi za određivanje INR), fibrinogensko testiranje (često Claussov metod), broj trombocit a, testiranje funkcije trombocita (često pomoću PFA-100), trombodinamičkog testa.
* Ostalo: TCT, vrijeme krvarenja, test miješanja (da li se abnormalnost ispravlja ako je plazma pacijenta pomiješana sa normalnom plazmom), testovi faktora koagulacije, antifosfolipidna antitijela, D-dimer, genetički testovi (npr. faktor V Leiden, protrombin mutacija G20210A), razrijedno vrijeme otrova Russellove zmije (dRVVT), razni trombocitni funkcionalni testovi, tromboelastografija (TEG ili Sonoclot), vrijeme lize euglobulina (ELT).

Kontaktni aktivacijski (unutrašnji) put pokreće se aktivacijom "kontaktnih faktora" plazme, a može se mjeriti aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim testom vremena (aPTT).

Put tkivnog faktora (vanjskog) pokreće se oslobađanjem tkivnog faktora (specifičnog ćelijskog lipoproteina), a može se izmjeriti testom protrombinskog vremena (PT). PT rezultati se često prijavljuju kao omjer (INR vrijednost) za praćenje doziranja oralnih antikoagulanasa kao što je varfarin.

Kvantitativni i kvalitativni skrining fibrinogena mjeri se vremenom zgrušavanje trombocita (TCT). Merenje tačne količine fibrinogena u krvi vrši se obično pomoću Claussovog metoda za testiranje fibrinogena. Mnogi analizatori su sposobni da izmjere nivo "izvedenog fibrinogena" iz grafikona ugruška protrombinskog vremena.
Ako je faktor koagulacije dio puta kontaktne aktivacije ili tkivnog faktora, nedostatak tog faktora će uticati na samo jedan od testova: dakle hemofilija A, nedostatak faktora VIII, koji je dio puta kontaktne aktivacije, rezultira abnormalno produženim aPTT testom, ali normalnim PT testom. Izuzetak su protrombin, fibrinogen i neke varijante FX, koje se mogu otkriti samo pomoću aPTT ili PT. Ako je prisutan abnormalni PT ili aPTT, izvršit će se dodatno testiranje, kako bi se utvrdilo koji je (ako postoji) faktor prisutan u aberantnoj koncentraciji.

Nedostaci fibrinogena (kvantitativni ili kvalitativni) će uticati na sve skrining testove.

## Klinički značaj
Defekti koagulacije mogu uzrokovati krvarenje ili trombozu, a povremeno i jedno i drugo, ovisno o prirodi defekta..

 omogućava trombocitima da prionu na mjesto ozljede. Mutacije u genima povezanim sa kompleksom glikoproteina Ib-IX-V karakteristične su za Bernard-Soulierov sindrom]]

### Poremećaji trombocita
Poremećaji trombocita su urođeni ili stečeni. Primjeri kongenitalnih poremećaja trombocita su Glanzmannova trombastenija, Bernard-Soulierov sindrom (abnormalni glikoproteinski Ib-IX-V kompleks), sindrom sivih trombocita (nedostatak alfa granula), i nedostatak delta skladišnog bazena (deficit guste granule). Većina je rijetka. Predisponiraju za krvarenje. Von Willebrandova bolest nastaje zbog nedostatka ili abnormalne funkcije von Willebrandovog faktora i dovodi do sličnog obrasca krvarenja; njeni blaži oblici su relativno česti.

Smanjenje broja trombocita (trombocitopenija) je zbog nedovoljne proizvodnje (npr. mijelodisplazijski sindrom ili drugi poremećaji koštane srži), uništenja od strane imunoskog sistema (imunska trombocitopenija purpura) ili konzumiranja (npr. trombotska trombocitopenija purpura, hemolitsko-uremijski sindrom, paroksizomna noćna hemoglobinurija, diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitopenija izazvana heparinom). Povećanje broja trombocita koje dovodi do povećanog rizika od tromboze naziva se trombocitoza, što može dovesti do stvaranja tromboembolije.

### Poremećaji faktora koagulacije
Najpoznatiji poremećaji faktora koagulacije su hemofilija. Tri glavna oblika su hemofilija A (nedostatak faktora VIII), hemofilija B (nedostatak faktora IX ili " Christmasova bolest") i hemofilija C (nedostatak faktora XI, blaga sklonost krvarenju).

Von Willebrandova bolest (koja se ponaša više kao poremećaj trombocita osim u teškim slučajevima), najčešći je nasljedni poremećaj krvarenja i karakterizira se kao naslijeđen autosomno recesivna ili dominantna. Kod ove bolesti postoji defekt von Willebrandovog faktora (vWF), koji posreduje u vezivanju glikoproteina Ib (GPIb) za kolagen. Ovo vezivanje pomaže u posredovanju u aktivaciji trombocita i formiranju primarne hemostaze.

U akutnom ili hroničnom zatajenju jetre, ne postoji dovoljna proizvodnja faktora koagulacije, što može povećati rizik od krvarenja tokom operacije.

Tromboza je patološki razvoj krvnih ugrušaka. Ti se ugrušci mogu osloboditi i postati pokretni, stvarajući embolus ili narasti do takve veličine da začepe krvni sud u kojem se razvio. Krvotok|Kaže se da embolija nastaje kada tromb (krvni ugrušak) postane mobilni embolus i migrira u drugi dio tijela, ometajući cirkulaciju krvi i time oštećujući funkciju organa nizvodno od okluzije. To uzrokuje ishemiju i često dovodi do ishemijskih nekroza tkiva. Većina slučajeva venske tromboze posljedica je stečenih stanja (starija dob, operacija, rak, nepokretnost) ili nasljednih trombofilija (npr. antifosfolipidni sindrom, Leidenski faktor V, i razni drugi genetički nedostaci ili varijante).

## Farmakologija
### Prokoagulansi
Upotreba adsorbenata hemikalija, kao što su zeoliti drugi hemostatici također se koriste za brzo brtvljenje teških ozljeda (kao što je traumatsko krvarenje sekundarno nakon rana od vatrenog oružja). Trombinsko i fibrinsko ljepilo koriste se hirurški za liječenje krvarenja i trombozne aneurizme. Hemostatski prašak u spreju TC-325 koristi se za liječenje gastrointestinalnog krvarenja.

Dezmopresin se koristi za poboljšanje funkcije trombocita, aktiviranjem arginin-vazopresin receptora 1A.

Koncentrati faktora zgrušavanja koriste se za liječenje hemofilija, za poništavanje učinaka antikoagulansa i za liječenje krvarenja kod osoba s oštećenom sintezom faktora zgrušavanja ili povećanom konzumacijom. Koncentrat protrombinskog kompleksa, krioprecipitat i svježe smrznuta plazma često su korišteni proizvodi faktora koagulacije. Rekombinantno aktivirani ljudski faktor VII sve je popularniji u liječenju velikih krvarenja.

Traneksaminska kiselina i aminokapronska kiselina inhibiraju fibrinolizu i dovode do *de facto* smanjene stope krvarenja. Prije povlačenja, aprotinin se koristio u nekim oblicima velikih operacija, kako bi se smanjio rizik od krvarenja i potreba za krvnim pripravcima.

, lijek vezan za koagulacijski faktor Xa. Lijek sprječava ovaj protein da aktivira koagulacijski put, inhibirajući njegovu enzimsku aktivnost.]]

### Antikoagulansi
Antikoagulansi i lijekovi protiv trombocita su među najčešće korištenim lijekovima. Agensi protiv trombocita uključuju aspirin, dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel, ticagrelor i prasugrel; parenteralni inhibitori glikoproteina IIb/IIIa koriste se tokom angioplastika. Od antikoagulansa najčešće se koriste varfarin (i srodni kumarini heparin. Varfarin utiče na faktore zgrušavanja ovisne o vitaminu K (II, VII, IX, X) te protein C i protein S, dok heparin i srodni spojevi pojačavaju djelovanje antitrombina na trombin i faktor Xa. U razvoju je novija klasa lijekova, direktni inhibitori trombina; neki su članovi već u kliničkoj uporabi (kao što je lepirudin). U kliničkoj su uporabi su i drugi malomolekulski spojevi, koji izravno ometaju enzimsko djelovanje određenih faktorka zgrušavanja (direktno djelujući oralni antikoagulansi: dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban).

## Lista faktora koagulacije
## Historija
### Prva otkrića
Teorije o zgrušavanju krvi postoje od davnina. Fiziolog Johannes Müller (1801. – 1858.) opisao je fibrin, tvar tromba. Njegov topljivi prekursor, fibrinogen, tako je nazvao Rudolf Virchow (1821-1902), a hemijski ga je izolirao Prosper Sylvain Denis (1799-1863). Alexander Schmidt sugerirao je da je pretvorba iz fibrinogena u fibrin rezultat enzimskog procesa i označio je hipotetski enzim "trombin" i njegov prekursor " protrombin". Arthus discovered in 1890 that calcium was essential in coagulation. Platelets were identified in 1865, and their function was elucidated by Giulio Bizzozero in 1882.

Teoriju da trombin stvara prisustvo tkivnog faktora konsolidirao je Paul Morawitz 1905. U ovoj fazi bilo je poznato da *trombokinazu/tromboplastin* (faktor III) oslobađaju oštećena tkiva, reagirajući s *protrombinom* (II), koji zajedno s kalcijem ( IV), stvara *trombin*, koji pretvara fibrinogen u *fibrin'' (I).

### Koagulacijski faktori
Ostali biohemijski faktori u procesu koagulacije uglavnom su otkriveni u 20. stoljeću.
Prvi trag o stvarnoj složenosti sistema koagulacije bilo je otkriće "proakcelerina" (u početku, a kasnije nazvanog faktor V) od strane  (1905. – 1990.) 1947. godine. također je pretpostavio da je njegova funkcija stvaranje akcelerina (faktor VI), za koji se kasnije ispostavilo da je aktivirani oblik V (ili Va); dakle, VI sada nije u aktivnoj uporabi. u Velikoj Britaniji i Davie i Ratnoff  u SAD-u.

### Nomenklatura
Tokom godišnjih konferencija (počevši od 1955.) stručnjaka za hemostazu, dogovoreno je korištenje rimskih brojeva, umjesto eponima ili sistemskih naziva. Godine 1962. postignut je konsenzus o numeriranju faktora I–XII. Taj se komitet razvio u današnji Međunarodni komitet za trombozu i hemostazu (ICTH). Dodjeljivanje brojeva prestalo je 1963., nakon imenovanja faktora XIII. Imena Fletcherov faktor i Fitzgeraldov faktor data su daljnjim proteinima povezanim s koagulacijom, odnosno prekalikrein i kininogen visoke molekularne težine.

## Također pogledajte 
* Diseminirana unutarvaskularna koagulacija
* Aglutinacija (biologija)
* Embolijski i trombozni događaji nakon vakcinacije
*Koagulopatija

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Koagulacijski sistem
Kategorija:Krv