STDP

**Plastičnost zavisna od vremena pojave šiljaka** (STDP) je biološki proces koji prilagođava snagu sinapsnih veza između neurona na osnovu relativnog vremena pojave njihovih akcionih potencijala (ili šiljaka). To je vremenski osjetljiv oblik  sinapsne plastičnosti, što znači da je efikasnost sinapsnog prijenosa modificirana vremenom neuronske aktivnosti. Kada presinapsni neuron konstantno aktivira signal neposredno prije postsinapsnog neurona, veza se obično pojačava - proces poznat kao dugoročna potencijacija (LTP). Ako se vrijeme obrne i presinapsni neuron aktivira signal nakon postsinapsnog, veza se oslabljuje kroz dugoročnu depresiju (LTD).

STDP se smatra ključnim mehanizmom u učenju i formiranju pamćenja i pomaže u objašnjavanju razvoja neuronskih krugova zavisnih od aktivnosti. Primijećen je u više regija mozga, uključujući hipokampus, neokorteks i vidni sistem, te je široko implementiran u računarskim modelima biološki inspirisanih algoritama učenja i mrežne dinamike.

STDP se razvija rano u životu, pomažući u usavršavanju senzornih mapa i uspostavljanju funkcionalne povezanosti tokom kritičnih perioda. Proces zavisi od molekularnih mehanizama kao što je NMDA receptorom-posredovana kalcijska signalizacija

Varijante STDP-a pronađene su na inhibitornim sinapsama i kao odgovor na složene obrasce šiljaka. Poremećaji u STDP-u povezani su s neurološkim i psihijatrijskim stanjima kao što su Alzheimerova bolest, sindrom fragilnog X, epilepsija i Parkinsonova bolest

## Mehanizam 
Plastičnost zavisna od vremena šiljaka (STDP) zavisi od preciznog vremena akcijskih potencijala (šiljaka) između presinapsnih i postsinapsnih neurona, otuda i naziv: "plastičnost zavisna od vremena šiljaka". Ako se presinapsni pojavi neposredno prije postsinapsnog šiljka - obično unutar prozora od 10 do 20 milisekundi - sinapsa se jača, proces poznat kao dugoročna potencijacija (LTP). Ako presinapsni slijedi postsinapsni šiljak, sinapsa se slabi, što rezultira dugoročnom depresijom (LTD).

Amplituda i trajanje kalcijskog influksa određuju smjer sinapsnih promjena. Brzi kalcijski tranzijenti visoke amplitude obično pokreću LTP putem aktivacije kalcij-senzitivnih kinaza, dok su niži, produženi nivoi kalcija povezani sa LTD, dijelom zbog aktivacije fosfataza. Pravilo vremena šiljaka stoga oblikuju intracelularne signalne kaskade koje prevode kalcijeve signale u dugoročne strukturne ili biohemijske promjene na sinapsi.

Iako su mehanizmi LTP-a relativno dobro shvaćeni, putevi koji leže u osnovi LTD-a zavisnog od vremena šiljaka mogu varirati. LTD može uključivati naponski zavisan ulazak kalcija kroz druge kanale, aktivaciju metabotropnih glutamatnih receptora ili oslobađanje retrogradnih glasnika kao što su endokanabinoidi. U nekim sinapsama, presinapsnii NMDA receptori također doprinose LTD-u moduliranjem oslobađanja neurotransmitera.

## STDP u inhibitornim sinapsama 
Većina ranih istraživanja STDP-a fokusirala se na ekscitatorne (glutamatergične) sinapse, ali plastičnost zavisna od vremena javlja se i na inhibitornim sinapsama. Međutim, pravila STDP-a na GABAergičkim sinapsama mogu se značajno razlikovati od njihovih ekscitatornih pandana. U mnogim slučajevima, inhibitorni STDP je anti-Hebbovska ili zavisan od težine na suprotan način. Naprimjer, u korteksnim krugovima, brzo rastući parvalbumin-pozitivni interneuroni koji sinapsiraju na piramidalne ćelije pokazuju promjene sinapsne snage zavisne od vremena. Kada se interneuron aktivira nešto prije postsinapsnog piramidalnog neurona, pružajući inhibiciju unaprijed, inhibitorna sinapsa je oslabljena, proces poznat kao **inhibitorna dugoročna depresija**. Nasuprot tome, ako se interneuron aktivira nakon ili sa dužim zakašnjenjem u odnosu na piramidalni neuron, sinapsa je ojačana, što rezultira inhibitornom **dugoročnom potencijacijom**.

Ovo je prvi put demonstrirano na neokorteksu glodara sa uparenim snimcima: gotovo sinhrono paljenje proizvelo je inhibitornu dugoročnu potencijaciju, ali ako je inhibitorni neuron konstantno vodio ekscitacijsku ćeliju za nekoliko milisekundi, veza je pretrpjela trajnu depresiju. 
thumb|405x405px| Endokanabinoidi oslobođeni iz postsinaptičkog neurona moduliraju sinaptičku snagu. U homosinaptičkoj plastičnosti, ovi efekti su ograničeni na aktivnu sinapsu, dok u heterosinaptičkoj plastičnosti signalizacija može utjecati na susjedne, neaktivne sinapse. (Pogledajte odjeljak "Interakcija s drugim oblicima plastičnosti" za više detalja)
Štaviše, različiti molekularni mehanizmi leže u osnovi STDP-a na inhibitornim sinapsama. Za razliku od ekscitatornog LTP/LTD-a (često ovisnog o NMDA receptorima), inhibitorna dugoročna plastičnost može zahtijevati retrogradnu signalizaciju i neuromodulatore. U hipokampusnim CA1 piramidalnim ćelijama, utvrđeno je da STDP protokol koji inducira dugoročnu depresiju GABAergičkih sinapsi ovisi o oslobađanju endokanabinoida i aktivaciji presinapsnih M2 muskarinskih acetilholinskih receptora. U ovom slučaju, precizno tempirani postsinapsni šiljci pokreću sintezu endokanabinoida koji djeluju na CB1 receptore na interneuronskim terminalima, smanjujući oslobađanje GABA, mehanizam koji se sasvim razlikuje od NMDA-zavisnog ekscitatornog STDP-a. Takvi zahtjevi ističu da inhibitorni STDP često aktivira metaplastične faktore otvaranja (npr. holinergički tonus ili kanabinoidnu signalizaciju) da bi se dogodili.

Sveukupno, STDP u inhibitornim sinapsama dodaje važnu paradigmu plastičnosti: omogućava prilagođavanje inhibicije u neuronskim krugovima ovisno o aktivnosti, dopunjujući ekscitacijsku plastičnost i osiguravajući da se vrijeme inhibicije u odnosu na ekscitaciju može optimizirati kroz iskustvo.

## Neuromodulacija STDP 
Neuromodulatori snažno utiču na STDP, modificiranjem pravila vremena koja određuju da li je sinapsa ojačana ili oslabljena. Ove promjene zavise od širih stanja mozga, kao što su uzbuđenje, pažnja ili nagrada, omogućavajući da se sinapsna plastičnost prilagodi kontekstu ponašanja. Eksperimentalne studije su pokazale da prisustvo neuromodulatornih signala (kao što su dopamin, acetilholin, noradrenalin, serotonin itd.) može aktivirati ili promijeniti ishod STDP-a. Naprimjer, u hipokampusnim i kortikalnim presjecima, aktivacija β-adrenergičkih receptora može pretvoriti ono što bi normalno bilo LTD-inducirano vrijeme u neto LTP. Jedna studija je pokazala da primjena izoproterenola (β-adrenergičkog agonista) tokom STDP indukcijskog protokola ukida LTD koji bi se javio kada bi postsinapsni šiljci slijedili presinapsne šiljke (post-pre uparivanje), te umjesto toga rezultira potencijacijom za sve testirane intervale vremena šiljaka. U suštini, adrenergička neuromodulacija je produžila prozor potencijacije i spriječila LTD, zaobilazeći uobičajene vremenske zahtjeve. Ovo otkriće se poklapa sa širim principom: neuromodulatori koji aktiviraju cAMP/PKA puteve (poput norepinefrina putem β receptora ili dopamina putem D1 receptora) imaju tendenciju da usmjere siapsnuu plastičnost prema potencijaciji, dok drugi signali mogu usmjeriti prema depresiji.

Acetilholin i dopamin pružaju primjer sekvenne neuromodulacije STDP-a. Acetilholin (koji djeluje uglavnom putem muskarinskih receptora u prednjem mozgu) može usmjeriti STDP prema depresiji, naprimjer, snižavanjem praga za indukciju LTD-a ili sužavanjem LTP prozora. Ovo se može dogoditi tokom istraživačkih ili pažljivih stanja kada je acetilholin visok. Ako nakon toga slijedi nagrada ili značajan ishod, dopamin se oslobađa i može invertirati sinapsne promjene od depresije do potencijacije. U eksperimentima s hipokampusom, početno uslovljavanje u prisustvu acetilholina rezultiralo je slabljenjem sinapsi, ali naknadna primjena dopamina pretvorila je taj LTD u LTP. Štaviše, dopamin može proširiti vremenski prozor STDP-a za potencijaciju, pa čak i spasiti LTP ako se da ubrzo nakon uparivanja šiljaka, efektivno prenoseći signal vremena nagrade na STDP. Ova modulacijska sekvenca (ACh nakon čega slijedi dopamin) predložena je kao ćelijski mehanizam za povezivanje senzornih znakova ili radnji sa odgođenom nagradom, prvo omogućavajući sinapsama da se smanje, a zatim ih pojačavaju ako je ishod pozitivan. Iako je Hebbov okvir naglašavao istovremenu pojavu neuronske aktivnosti, nije uzeo u obzir precizan vremenski redoslijed neuronskog aktiviranja.

Već 1973. godine, M. M. Taylor je predložio teorijsko pravilo učenja u kojem bi sinapse bile ojačane ako bi presinapsni šiljak pouzdano prethodio postsinapsnom šiljku, a oslabljene ako bi vrijeme bilo obrnuto. On je sugerirao da bi takav vremenski osjetljiv mehanizam mogao podržati efikasnije kodiranje ulaznih obrazaca, iako ova ideja u to vrijeme nije dobila široku pažnju.

Eksperimentalne studije 1980-ih i početkom 1990-ih počele su direktnije istraživati vremensku zavisnost sinapsne plastičnosti. Posebno su W. B. Levy i O. Steward (1983) pokazali da vrijeme između pre- i postsinapsne aktivnosti može uticati na smjer sinapsne promjene. Naknadni rad Y. Dana i Mu-Ming Pooa (1992) na neuromuskularnim sinapsama, te D. Debannea, B. Gähwilera i S. Thompsona (1994) na hipokampusu, pokazao je da asinhrono sparivanje šiljaka može dovesti do dugoročne sinapsne depresije (LTD).

Moderni koncept STDP-a počeo je poprimati jasniji oblik kroz rad sredinom 1990-ih. Henry Markram, radeći u Bertovoj Sakmannovoj laboratoriji, koristio je dvostruke patch-clamp snimke kako bi pokazao da redoslijed aktiviranja šiljaka između dva povezana neurona može dvosmjerno modificirati sinapsnu snagu. Kada je presinapsni neuron aktiviran otprilike 10 milisekundi prije postsinapsnog neurona, veza je ojačana; obrnuti redoslijed doveo je do slabljenja. Iako su ovi nalazi ranije predstavljeni u sažecima i zbornicima radova s konferencija, formalno su objavljeni u 1997.

Ubrzo nakon toga, u značajnoj studiji iz 1998. godine, Guoqiang Bi i Mu-Ming Poo su sistematski mapirali vremenski zavisnu krivulju koja povezuje redoslijed pre- i postsinapsnih šiljaka sa veličinom i smjerom sinapsnih promjena u kultiviranim neuronima hipokampusa. Njihov rad je pokazao da male razlike u vremenu šiljaka - reda veličine desetina milisekundi - mogu izazvati ili dugoročnu potencijaciju (LTP) ili dugoročnu depresiju (LTD). Ova studija postala je temeljna referenca za ono što se sada prepoznaje kao kanonski "prozor učenja" STDP-a.

Od ovih ranih otkrića, STDP je potvrđen u širokom rasponu preparata, uključujući presjeke mozga i *in vivo* sisteme, kod različitih vrsta i regija mozga. Mehanizmi slični STDP-u uočeni su u vizualnom korteksu, hipokampusu, malom mozgu i neokorteksu, kao i u senzorno izazvanim odgovorima kod intaktnih životinja.

STDP se sada široko smatra ključnim biološkim mehanizmom koji podržava Hebbovo učenje, posebno tokom razvoja, gdje se smatra da usavršava neuronske krugove na osnovu iskustva.

## Od Hebbovog pravila do STDP-a 
Prema Hebbovom originalnom postulatu, sinaptička snaga se povećava kada presinaptički neuron uporno doprinosi aktiviranju postsinaptičkog neurona. Suprotno tome, sinapse slabe kada je aktivnost presinaptičkog neurona konstantno nepovezana sa postsinaptičkim aktiviranjem. Ovi principi se često pojednostavljuju mnemotehnikom: "ćelije koje se aktiviraju zajedno, povezuju se" i "nesinhronizovane, gube svoju vezu".

U rekurentnim mrežama regije CA3, ovo fazno poravnanje omogućava jačanje sinapsnih veza između neurona koji predstavljaju susjedne elemente iskustva. STDP stoga može podržati formiranje uređenih memorijskih tragova selektivnim pojačavanjem veza, gdje presinapsna aktivnost dosljedno predviđa postsinapsno aktiviranje. Ovaj mehanizam pruža biološku osnovu za povezivanje diskretnih iskustava u koherentne epizode i može biti temelj uloge hipokampusa u kodiranju vremenske strukture pamćenja.

## Razvojna i kritična plastičnost perioda 
Smatra se da STDP igra značajnu ulogu u nervni razvoj, posebno tokom kritičnih perioda kada je poboljšanje veza zavisno od aktivnosti veoma izraženo. U ranom postnonatusnom razvoju, mehanizmi sinapsne plastičnosti se privremeno poboljšavaju kako bi omogućili iskustvu da oblikuje neuronske krugove poput senzornih mapa. STDP pruža elegantno pravilo za takvo poboljšanje, a dokazi ukazuju na to da se svojstva STDP-a mijenjaju tokom razvoja kako bi podržala različite faze sazrijevanja krugova. U korteksu cijevi glodara (somatosenzorna mapa brkova), naprimjer, sinapse u početku pokazuju unimodalno pravilo vremena, u suštini sva korelirana aktivnost rezultira potencijacijom u prve dvije postnatalne sedmice. Tokom ove faze, svako uparivanje pre- i postsinapsnih šiljaka teži jačanju veze, što je u skladu sa razvojnim periodom stabilizacije sinapsi. Zatim, oko početka kritičnog perioda (otprilike 15 dana postnatalno), na ovim sinapsama se pojavljuje klasični dvosmjerni Hebbov STDP. Pojava Hebbovog, dvosmjernog STDP-a poklapa se sa sazrijevanjem lokalnih inhibitornih krugova, posebno parvalbumin-pozitivnih interneurona, koji izoštravaju vrijeme postsinapsnih šiljaka i ograničavaju vremenski prozor za plastičnost.

Ovaj razvojni prelazak sa "sve-na-potencijaciju" na "vremenski osjetljivu" plastičnost označava prelaz iz faze općeg jačanja povezanosti u fazu kompetitivnog usavršavanja. To je ključno za početak kritičnog perioda u korteksu bačve, jer novonastalo STDP pravilo omogućava fino slabljenje manje aktivnih inputa i jačanje dobro tempiranih inputa, oblikujući receptivna polja neurona sloja 2/3 kako bi bolje razlikovali inpute specifične za brkove.

U širem smislu, STDP je impliciran u plastičnosti kritičnog perioda u više moždanih regija. Tokom kritičnih perioda u vizualnom korteksu, naprimjer, vrijeme pre- i postsinapsne aktivnosti (vođene vizualnim iskustvom) vjerovatno doprinosi sinapsnoj konkurenciji koja je u osnovi plastičnosti očne dominacije i selektivnosti orijentacije. Fleksibilnost STDP-a izgleda da je veća kod juvenilnih mozgova, studije su otkrile da mlađe životinje mogu pokazivati veće promjene zavisne od vremena, dok kod zrelih kola isti STDP protokoli mogu proizvesti manje efekte osim ako neuromodulatorni uslovi ponovo ne omoguće plastičnost. Druge razvojne promjene, poput jačanja perisomatske inhibicije i formiranja ekstracelularnih matriksnih struktura (npr. perineuronskih mreža), služe za sužavanje vremenskih prozora STDP-a i ograničavanje plastičnosti, doprinoseći zatvaranju kritičnog perioda.

Eksperimentalne manipulacije potvrđuju ove uloge: prerano povećanje inhibicije može zatvoriti kritični period i suzbiti STDP, dok smanjenje inhibicije ili odgađanje sazrijevanja kruga može produžiti plastično, STDP-permisivno stanje. Doprinos STDP-a razvojnoj plastičnosti također je podržan teorijskim modelima, koji pokazuju da su pravila zasnovana na vremenu dovoljna za poboljšanje topografskih mapa i receptivnih polja u ranim senzornim sistemima. Ukratko, STDP djeluje u skladu s razvojnim regulatornim procesima kako bi osigurao da se rano u životu sinaptičke veze uveliko ojačaju koreliranom aktivnošću, a kasnije, kako inhibicija sazrijeva, STDP postaje selektivniji, omogućavajući kritičnim iskustvima da fino podese sinapse i učvrste svojstva zrelih kola.

## Također pogledajte
* Sinapsna plastičnost
* Didaktička organizacija

## Reference 
## Dodatna literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* Spike-timing dependent plasticity - Scholarpedia

Kategorija:Neurologija
Kategorija:Pamćenje