SLC46A3

**Član 3 porodice 46 rastvornih nosača** (SLC46A3) je protein koji je kod ljudi kodiran genom  **SLC46A3**. Također se naziva i FKSG16; protein pripada superpotodici (MFS) i porodici SLC46A.

Najčešće se nalazi u plazmamembrani i endoplazmatskom retikulumu (ER).  SLC46A3 je višeprolazni membranski protein sa 11 α-heliksa transmembranskih domena. Ovaj protein je povezan sa rakom doljke i prostate, hepatoćekijski karcinomom (HCC), papilomaa, gliomom, gojažnošću i SARS-CoV. Na temelju diferencijalne ekspresije SLC46A3 u ćelijama otpornim na konjugatna antitijela (ADC) i određenim čelijama raka, sadašnje istraživanje fokusira se na potencijal SLC46A3 kao prognostičkog biomarkera i terapijski cilj raka. Iako je razina proteina kod ljudi relativno niska, otkrivena jr i visoka ekspresija je posebno u jetri, tankom crijevu i bubregu.

## Gen 
Gen SLC46A3, poznat i po pseudonimima: porodica nosača rastvorene tvari 46, član 3 i FKSG16 kod ljudi, nalazi se na sekvenci 13q12.3, na obrnutom lancu. Gen obuhvata 18,950 baza, od 28,700.064 do 28,719.013 (GRCh38/hg38), sa strane POMP, uzvodno i CYP51A1P2 nizvodno SLC46A3 ima šest egzona i pet introna. Do sada je za ovaj gen identificirano više od 4580 jednonulkeotidnih polimorfizama (SNP). SLC46A3 se eksprimira na relativno niskim nivoima, uz oko 0,5x genskog prosjeka. Ekspresija gena je posebno visoka u jetri, tankom crijevu i bubrezima. U RefSeq bazi podataka nalaze se ukupno četiri varijante transkripta. Varijanta 1  je najabundantnija.

Prikazane dužinr ne uključuju introne.

## Protein 
### Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 461  aminokiselina, a molekulska težina 51.519 Da.

1020304050
MKILFVEPAIFLSAFAMTLTGPLTTQYVYRRIWEETGNYTFSSDSNISEC
EKNKSSPIFAFQEEVQKKVSRFNLQMDISGLIPGLVSTFILLSISDHYGR
KFPMILSSVGALATSVWLCLLCYFAFPFQLLIASTFIGAFCGNYTTFWGA
CFAYIVDQCKEHKQKTIRIAIIDFLLGLVTGLTGLSSGYFIRELGFEWSF
LIIAVSLAVNLIYILFFLGDPVKECSSQNVTMSCSEGFKNLFYRTYMLFK
NASGKRRFLLCLLLFTVITYFFVVIGIAPIFILYELDSPLCWNEVFIGYG
SALGSASFLTSFLGIWLFSYCMEDIHMAFIGIFTTMTGMAMTAFASTTLM
MFLARVPFLFTIVPFSVLRSMLSKVVRSTEQGTLFACIAFLETLGGVTAV
STFNGIYSATVAWYPGFTFLLSAGLLLLPAISLCVVKCTSWNEGSYELLI
QEESSEDASDR

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

### Izoforme 
Za SLC46A3 prijavljene su tri izoforme.  Izoforma a je MANE odabrana i najrasprostranjenija. Sve izoforme sadrže domene MFS i MFS_1, kao i po 11 transmembranskih regija.

 Prikazane dužine odnose se na proteinske prekursore.
## Funkcija 
Kao MFS protein, SLC46A3 je membranski transporter, uglavnom uključen u kretanje supstrata preko lipidnog dvosloja.  Protein djeluje putem sekundarnog aktivnog transporta, gdje se energija za transport osigurava elektrohemijskim gradijentom.

Za predloženu funkciju SLC46A3 od sve veće važnosti je direktni transport katabolita na bazi maitansina iz lizosoma u citoplazmu, vezivanjem makrolidne strukture maitanzina. Među različitim tipovima konjugatnih antitijela (ADC), ADC kataboliti na bazi necjepljivog linker-a na bazi maitanzina, poput lizina-MCC-DM1, posebno reagiraju na aktivnost SLC46A3.  Protein funkcionira neovisno o meti ćelijske površine ili ćelijskoj liniji, pa će stoga najvjerojatnije prepoznati maitanzin ili dio) unutar skele za maitanzin. Putem transmembranske transportne aktivnosti, protein regulira koncentraciju katabolita u lizosomima. Osim toga, ekspresija SLC46A3 je identificirana kao mehanizam otpornosti na ADC-ove s necijepljivim maitanzinoidom i pirolobenzodiazepinskim glavama. Iako predviđanja subćelijske lokalizacije nisu uspjela identificirati lizosom kao konačno odredište proteina, motiv YXXphi identificiran u proteinskoj sekvenci pokazao je direktno usmjeravanje lizosoma.

SLC46A3 može biti uključen u prijenos elektrona plazmamembrane (PMET), analog plazmamembrane mitohondrijskog lanca transporta elektrona (ETC) koji oksidira unutarćelijski NADH i doprinosi proizvodnji aerobne energije podržavajući glikolitsku proizvodnju transporta ATP-a. Regija 3' UTR SLC46A3 uključuje mjesto vezanja za ENOX1, protein visoko uključen u PMET. C- (X)2-C motiv u proteinskoj sekvenci također sugerira moguću aktivnost oksidoreduktaze.

### Svojstva 
SLC46A3 je integralni membranski protein sa 461 aminokiselinom  (aa) dužine sa molekulska težina (MW) od 51,5 kDa. Bazna izoelektrična tačka (pI) za ovaj protein je 5,56. Pored domena MFS i MFS_1, protein sadrži 11 transmembranskih domena. MFS i MFS_1 domeni se u velikoj mjeri preklapaju i sadrže 42 navodne pore translokacije supstrata, za koje se predviđa da će se vezati podloge za transmembranski transport. Translokacijske pore podloge imaju pristup na obje strane membrane, naizmjenično putem konformacijske promjene. SLC46A3 nema nabijene i polarne aminokiseline, a sadrži višak nepolarnih aminokiselina, posebno fenilalanina (Phe).  Rezultirajuća hidrofobnost uglavnom je koncentrirana u transmembranske regije za interakcije s masnokiselinskim lancima u lipidnom dvosloju. Transmembranski domeni također imaju nedostatak prolina (Pro), prekidača spirale.

Proteinska sekvenca sadrži mješovite, pozitivne i negativne naboje, po jedan, svaki s visokim sadržajem glutamina (Glu). Klasteri se nalaze izvan transmembranskih regija i stoga su izloženi rastvaraču. Prisutna su i dva 0 pokreta koji prolaze kroz nekoliko transmembranskih domena pored +/* prolaza, između dva transmembranska domena. Protein sadrži C- (X)2-C motiv (CLLC), koji je uglavnom prisutan u proteinoma koji veže metale i oksidoreduktazama. Motiv sekvence signala za sortiranje, YXXphi, također se nalazi na Tyr246 - Phe249 (YMLF) i Tyr446 - Leu449 (YELL). Ovaj signal za sortiranje na bazi Y usmjerava promet unutar endosomnih i sekretornih puteva integralnih membranskih proteina, interakcijom sa mu podjedinicama kompleksa adapterskog proteina (AP). Adapterski protein za transdukciju signala 1 (STAP1) Src homologija 2 (SH2) domena motiv vezivanja na Tyr446 - Ile450 (YELLI) je džep fosfotirozina (pTyr) koji služi kao pristanište za SH2 domen, kao centralnog za tirozin-kinaznu signalizaciju. Multiple periodičnosti tipske za α-heliks (periodi od 3,6 ostataka u hidrofobnosti obuhvataju transmembranske domene. Tokom sekvenciranja promatraju se tri tandemska ponavljanja s jezgrom dužine bloka od 3 aa (GNYT, VSTF, STFI).
*SLC46A2: Alijasz uključuju homolog stromskog kotransportera timusa, TSCOT i Ly110. SLC46A2 je uključen u simportersku aktivnost.

### Ortolozi 
SLC46A3 je visoko konzervirani protein s evolucijski udaljenim ortolozima poput gljiva.  Bliski ortolozi pronađeni su u sisarima sa sličnostima u sekvenci do 75%, dok umjereno povezani ortolozi dolaze kod vrsta ptica, gmizavaca, vodozemaca i riba, sa sličnostima sekvenci od 50-70%. Dalje povezani ortolozi imaju sličnosti sekvenci ispod 50% i to su beskičmenjaci, plakozoi i gljive. MFS, MFS_1 i transmembranski domeni uglavnom ostaju konzervirani u cijeloj vrsti. Odabrana lista ortologa dobijenih putem NCBI-jevog BLASTa prikazana je u donjoj tabeli.

### Evolucijska historija 
Gen SLC46A3 se prvi put pojavio u gljiva, prije otprilike 1.105 miliona godina (MYA). Evoluira  relativno umjerenom brzinom (horotelična evolucija). Za promjenu proteina od 1% potrebno je oko 6,2 miliona godina. Gen SLC46A3 evoluira oko četiri puta brže od citohroma c i 2,5 puta sporije od alfa lanca fibrinogena.

## Interakcije 
Utvrđeno je da SLC46A3 općenito stupa u interakciju s proteinima uključenim u membranski transport, imunski odgovor, katalitsku aktivnost ili oksidaciju podloga. Neke od najodređenijih i klinički važnih interakcija uključuju sljedeće proteine.

* CD79A: Interakcija sa CD79A je identifikovana u dvohibridnog skrininga kvasaca - dva hibrida (Y2H) sa ocjenom pouzdanosti od 0,632 pomoću ljudskog binarnog proteinskog interaktoma (HuRI). Poznat je i kao B-ćelijski antigenski protein pridružen kompleksu proteina alfa lanca, CD79A, skupa sa CD79B, formira antigenski receptor B-ćelija (BCR),
preko kovalentnog pridruživanja površinskim imunoglobulinima (Ig). BCR reagira na antigene i pokreće kaskade transdukcije signala.
* GALS3: Visoko protočno pročišćavanje sa afinitetom-masena spektrometrija (AP-MS) identificiralo je interakciju između SLC46A3 i LGALS3 sa ocjenom interakcije 0,761, klasifikovanom kao interakcija visokog povjerenja proteini (HCIP) od * CompPASS-Plus *. Poznat i kao galektin-3 (Gal3), LGALS3, učestvuje u različitim ćelijskim funkcijama, uključujući apoptozu, urođene imunosti, ćelijske adhezije i regulacijeT-ćelija. Protein je uključen u antimikrobno djelovanje protiv bakterija i gljiva i identificiran je kao negativan regulator degranulacija mastocita. LGALS3 je visoko reguliran u tkivu i mozgu kso u glioblastomu pacijenata s Alzheimerovom bolešću.
* NSP2: Visokopropusni Y2H skrining proteina [SLC46A3 sa LUMIER-om ima [Standardni skor|z-skor od -0,5. Skraćeno kao  NSP2, od nestrukturni protein 2, jedan je od mnogih strukturnih proteina kodiranih u poliproteinu orf1ab. NSP2 mijenja okruženje ćelije domaćina, umjesto da direktno doprinosi replikaciji virusa. Protein stupa u interakciju sa zabrana 1 (PHB1) i PHB2.

## Također pogledajte 
* Porodica rastvornih nosača

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 13
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika