Dugoročna potencijacija

[thumb|300px| Dugotrajna potencijacija (LTP) je trajno povećanje sinaptičke snage nakon visokofrekventne stimulacije hemijske sinapse. Studije LTP-a se često provode na presjecima hipokampusa, važnog organa za [učenje i pamćenje. U takvim studijama, električni snimci se prave iz ćelija i prikazuju u grafikonu kao što je ovaj. Ovaj grafikon upoređuje odgovor na podražaje u sinapsama koje su prošle LTP u odnosu na sinapse koje nisu prošle LTP. Sinapse koje su prošle LTP imaju tendenciju da imaju jače električne odgovore na podražaje od drugih sinapsi. Termin "dugotrajna potencijacija" potiče od činjenice da ovo povećanje sinapsne snage, ili "potencijacija", traje veoma dugo u poređenju s drugim procesima koji utiču na sinapsnu snagu.]]

U neuronauci, **dugoročna potencijacija**  ili **dugotrajna potencijacija** (**LTP**) je trajno jačanje sinapsi, zasnovano na nedavnim obrascima aktivnosti. To su obrasci sinapsi koji proizvode dugotrajno povećanje prijenosa signala između dva neurona. Suprotnost od LTP-a je dugotrajna depresija, koja proizvodi dugotrajno smanjenje sinapsne snage.

To je jedan od nekoliko fenomena koji leže u osnovi snpsne plastičnosti, sposobnosti hemijskih sinapsi da promijene svoju snagu. Smatra se da su sjećanja kodirana modifikacijom sinapsne snage LTP se široko smatra jednim od glavnih ćelijskih mehanizama koji su u osnovi za  učenje i pamćenje.) nije se značajno povećavao s godinama, što je neurobiolozima dalo dobar razlog da vjeruju da sjećanja uglavnom nisu rezultat proizvodnje novih neurona. S ovim saznanjem došla je potreba da se objasni kako se sjećanja mogu formirati u odsustvu novih neurona.

Španski neuroanatom Santiago Ramón y Cajal bio je među prvima koji je predložio mehanizam učenja koji ne zahtijeva formiranje novih neurona. U svom Croonianskom predavanju iz 1894. godine, predložio je da se sjećanja umjesto toga mogu formirati jačanjem veza između postojećih neurona kako bi se poboljšala efikasnost njihove komunikacije.

Eric Kandel (1964) i saradnici bili su među prvim istraživačima koji su otkrili dugoročnu potencijaciju tokom svog rada s morskim pužem Aplysia. Pokušali su primijeniti uslovljavanje ponašanja na različite ćelije u neuronskoj mreži puža. Njihovi rezultati pokazali su promjene sinapsne snage, a istraživači su sugerirali da bi to moglo biti posljedica osnovnog oblika učenja koji se odvija unutar puža.

Iako su ove teorije o formiranju pamćenja sada dobro utemeljene, bile su dalekovide za svoje vrijeme: neuroznanstvenici i psiholozi s kraja 19. i početka 20. stoljeća nisu bili opremljeni neurofiziološkim tehnikama potrebnim za razjašnjavanje bioloških osnova učenja kod životinja. Ove vještine nisu se pojavile sve do druge polovine 20. stoljeća, otprilike u isto vrijeme kada je otkrivena dugoročna potencijacija.

### Otkriće 
[thumb|right|220px| LTP je prvi put otkriven u zečjem [hipokampusu. Kod ljudi se hipokampus nalazi u medijalnom sljepoočnom režnju. Ova ilustracija donje strane ljudskog mozga prikazuje hipokampus istaknut crvenom bojom. Čeoni režanj je na vrhu ilustracije, a potiljačni režanj je na dnu.]]

LTP je prvi put primijetio Terje Lømo 1966. u Oslu, Norveška, laboratoriji Pera Andersena. Tamo je Lømo proveo niz elektrofizioloških neurofizioloških eksperimenata na anesteziranim zečevima kako bi istražio ulogu hipokampusa u kratkotrajnom pamćenju.

Lømovi eksperimenti fokusirali su se na veze, ili sinapse, od perforantnog puta do dentatnog girusa. Ovi eksperimenti su provedeni stimulacijom presinaptičkih vlakana perforantnog puta i snimanjem odgovora iz skupine postsinapsnih ćelija dentatnog girusa. Kao što se i očekivalo, jedan puls električne stimulacije vlakana perforantnog puta izazvao je ekscitacijske postsinapsne potencijale (EPSP) u ćelijama dentatnog girusa. Ono što je Lømo neočekivano primijetio jeste da se odgovor postsinapsnih ćelija na ove jednostruke pulsne stimulanse može pojačati na duži vremenski period ako prvo isporuči tetanusni niz visokofrekventnih stimulansa presinapsnim vlaknima. Kada je primijenjen takav niz stimulusa, naredni stimulusi s jednim impulsom izazvali su jače, produžene EPSP-ove u populaciji postsinapsnih ćelija. Ovaj fenomen, pri kojem visokofrekventni stimulus može proizvesti dugotrajno poboljšanje odgovora postsinapsnih ćelija na naredne stimuluse s jednim impulsom, prvobitno je nazvan "dugotrajna potencijacija".

Timothy Bliss, koji se pridružio Andersenovoj laboratoriji 1968, Andersen je sugerirao da su autori odabrali "dugoročnu potencijaciju" možda zbog lahko izgovorljive skraćenice "LTP".

### Modeli i  teorija 
[thumb|right| [Sinapsa se više puta stimulira.]]
[thumb|right| Više [dendritskih receptora.]]
[thumb|right| Više [neurotransmitera.]]
[thumb|right|Jača veza između [neurona.]]

Fizički i biološki mehanizam LTP-a još uvijek nije shvaćen, ali su razvijeni neki uspješni modeli.http://www.scholarpedia.org/article/Models_of_synaptic_plasticity Studije dendritskih bodlji, izbočenih struktura na dendritima koje fizički rastu i povlače se tokom minuta ili sati, sugerišu vezu između električnog otpora bodlji i efektivne snage sinapse, zbog njihovog odnosa sa unutarćelijskim kalcijskim tranzijentima. Matematički modeli poput BCM teorije, koja također zavisi od inutarćelijskog kalcija u odnosu na NMDA receptor naponska vrata, razvijaju se od 1980-ih i modificiraju tradicionalni *a priori* model Hebbovog učenja sa biološkim i eksperimentalnim opravdanjem. Ipak, drugi su predložili preuređenje ili sinhronizaciju odnosa između regulacije receptora, LTP-a i sinapsne snage.

## Tipovi 
Od svog prvobitnog otkrića u hipokampusu zeca, LTP je uočen u raznim drugim neuralnim strukturama, uključujući cerebralni korteks, cerebellum, amigdalu, i mnogi drugi. Robert Malenka, istaknuti istraživač LTP-a, sugerirao je da se LTP može pojaviti čak i na svim ekscitacijskim sinapsama u mozgu sisara.

Različita područja mozga pokazuju različite oblike LTP-a. Specifični tip LTP-a koji se ispoljava između neurona zavisi od brojnih faktora. Jedan takav faktor je starost organizma kada se uočava LTP. Naprimjer, molekularni mehanizmi LTP-a u nezrelom hipokampusu razlikuju se od onih mehanizama koji su u osnovi LTP-a odraslog hipokampusa. Signalni putevi koje koristi određena ćelija također doprinose specifičnom tipu prisutnog LTP-a. Na primjer, neki tipovi hipokampalnog LTP-a zavise od NMDA receptora, drugi mogu zavisiti od metabotropnog glutamatnog receptora (mGluR), dok treći zavise od potpuno druge molekule. Suprotno tome, LTP u putu mahovinasta vlakna je neovisan o NMDA receptoru, iako se oba puta nalaze u hipokampusu.

Pre- i postsinapsna aktivnost potrebna za indukciju LTP-a su drugi kriteriji prema kojima se LTP klasificira. Uopćeno, ovo omogućava klasifikaciju LTP-a na Hebbove, ne-Hebbove i anti-Hebbove mehanizme. Posuđujući ime iz Hebbovog postulata, sažetog maksime da se "ćelije koje se aktiviraju zajedno povezuju", **Hebbov LTP** zahtijeva istovremenu pre- i postsinapsnu depolarizaciju za svoju indukciju. **Ne-Hebbov LTP** je tip LTP-a koji ne zahtijeva takvu simultanu depolarizaciju pre- i postsinapsnih ćelija; primjer ovoga se javlja u hipokampusnom putu mahovitih vlakana. Specijalan slučaj ne-Hebbovog LTP-a, **anti-Hebbov LTP**, eksplicitno zahtijeva istovremenu presinapsnu depolarizaciju i relativnu postsinapsnu hiperpolarizaciju za svoju indukciju.

Zbog svoje predvidljive organizacije i lahko inducibilne LTP, CA1 hipokampus je postao prototipsko mjesto proučavanja LTP-a kod sisara. Posebno, LTP zavisan od NMDA receptora u odraslom CA1 hipokampusu je najšire proučavani tip LTP-a,

;Asocijativnost: 
:*Asocijativnost* se odnosi na zapažanje da kada slaba stimulacija jednog puta nije dovoljna za indukciju LTP-a, istovremena jaka stimulacija drugog puta će indukovati LTP na oba puta.

;Kooperativnost
: LTP se može inducirati ili jakom tetanusnom stimulacijom jednog puta do sinapse ili „kooperativno“ putem slabije stimulacije mnogih. Kada se jedan put u sinapsu slabo stimulira, on proizvodi nedovoljnu postsinapsnu depolarizaciju da bi se inducirala LTP. Nasuprot tome, kada se slabi stimulusi primjenjuju na mnoge puteve koji konvergiraju na jednom dijelu postsinapsne membrane, pojedinačne generirane postsinapsne depolarizacije mogu kolektivno depolarizirati postsinapsnu ćeliju dovoljno da kooperativno induciraju LTP. Sinapsno označavanje, o kojem će se kasnije raspravljati, može biti zajednički mehanizam koji leži u osnovi asocijativnosti i kooperativnosti. Bruce McNaughton tvrdi da je svaka razlika između asocijativnosti i kooperativnosti strogo semantička. Eksperimenti provedeni stimulacijom niza pojedinačnih dendritskih bodlji pokazali su da sinapsna kooperativnost samo dvije susjedne dendritske bodlje sprječava dugotrajnu depresiju (DDT) omogućavajući samo DTP.

; Upornost
: LTP je *perzistentna*, traje od nekoliko minuta do mnogo mjeseci, i upravo ta upornost razlikuje LTP od drugih oblika sinapsne plastičnosti.

### Rana faza 
[right|thumb|220px| Rana faza LTP-a, čiji je jedan model ovdje prikazan, nezavisna je od [sinteza proteina|sinteze proteina.]]
thumb|220px|Ca2+/kalmodulin-zavisna proteinska kinaza II (CaMKII) izgleda da je važan medijator rane, od sinteze proteina nezavisne faze LTP-a.

#### Održavanje 
Dok indukcija podrazumijeva *prolaznu* aktivaciju CaMKII i PKC, održavanje E-LTP-a (ranog oblika LTP-a) karakterizira njihova *perzistentna* aktivacija. Tokom ove faze PKMzeta (PKMζ) koja nema zavisnost od kalcija, postaje autonomno aktivna. Posljedično, oni su u stanju da izvrše fosforilacijske događaje koji su u osnovi ekspresije E-LTP-a. Kao što je prethodno spomenuto, AMPA receptori su najzastupljeniji glutamatni receptori u mozgu i posreduju u većini njegove ekscitacijske aktivnosti. Povećavanjem efikasnosti i broja AMPA receptora na sinapsi, budući ekscitacijski stimulusi generiraju veće postsinapsne odgovore.

Dok gore navedeni model E-LTP-a u potpunosti opisuje postsinapsne mehanizme za indukciju, održavanje i ekspresiju, dodatna komponenta ekspresije može se pojaviti presinapsno. Jedna hipoteza o ovoj presinaptičkoj facilitaciji je da perzistentna CaMKII aktivnost u postsinaptičkoj ćeliji tokom E-LTP može dovesti do sinteze "retrogradnog glasnika", o čemu će se kasnije raspravljati. Prema ovoj hipotezi, novosintetizirani glasnik putuje preko sinapne pukotine od postsinapsne do presinapsne ćelije, što dovodi do lanca događaja koji olakšavaju presinaptički odgovor na naknadne stimuluse. Takvi događaji mogu uključivati povećanje broja vezikula neurotransmitera, vjerovatnoću oslobađanja vezikula ili oboje. Pored retrogradnog glasnika koji leži u osnovi presinapsne ekspresije u rana LTP, retrogradni glasnik također može imati ulogu u ekspresiji kasne LTP.

### Kasna faza 
right|thumb|220px| Smatra se da rana i kasna faza LTP-a komuniciraju putem vanćelijskee signalno regulirane kinaze (ERK). i sinteza proteina u postsinaptičkoj ćeliji. Postoje dvije faze L-LTP-a: prva zavisi od sinteze proteina, dok druga zavisi i od transkripcije gena i od sinteze proteina. Ovaj zahtjev za molekularnom podudarnošću savršeno objašnjava asocijativnu prirodu LTP-a i, vjerovatno, prirodu učenja.

#### Održavanje 
Nakon aktivacije, ERK može fosforilirati brojne citoplazmatske i jedarne molekule što na kraju rezultira sintezom proteina i morfološkim promjenama uočenim u L-LTP-u. PKMζ je atipična izoforma PKC kojoj nedostaje regulatorna podjedinica i stoga ostaje konstitutivno aktivna. Zauzvrat se tvrdilo da srodna molekula PKC-ι/λ (PKC-ι i PKC-λ izoforma) djeluje kao kompenzacijski mehanizam. Također je pokazano da PKMζ djeluje zajedno s KIBRA u učvršćivanju njegove aktivnosti tako da kada se jedan protein razgradi i treba ga zamijeniti, drugi ostaje na mjestu, stoga je interakcija između njih u održavanju L-LTP-a važnija od svake molekule pojedinačno.

Dugoročna stabilizacija sinapsnih promjena također je određena paralelnim povećanjem pre- i postsinapsnih struktura kao što su aksonski bouton, dendritske spine i postsinapsna gustoća.
Na molekularnom nivou, pokazano je da povećanje postsinapsnih proteina skele PSD-95 i Homer1c korelira sa stabilizacijom sinapsnog uvećanja. Uprkos tome što su još 1960-ih uočeni ribosomi (glavne komponente mašinerije za sintezu proteina) u dendritima, prevladavalo je mišljenje da je ćelijsko tijelo pretežno mjesto sinteze proteina u neuronima.

Jedan od razloga popularnosti hipoteze o lokalnoj sintezi proteina je taj što ona pruža mogući mehanizam za specifičnost povezanu s LTP-om. Hipoteza je dobila ime jer je normalan sinapsni prijenos usmjeren i odvija se od presinapsne do postsinapsne ćelije. Da bi se indukcija dogodila postsinapsno i bila djelimično eksprimirana presinapsno, poruka mora putovati od postsinapsne do presinapsne ćelije u „retrogradnom“ (obrnutom) smjeru. Jednom kada stigne tamo, poruka vjerovatno pokreće kaskadu događaja koji vode do presinapsne komponente ekspresije, kao što je povećana vjerovatnoća oslobađanja neurotransmiterskih vezikula.

Retrogradna signalizacija je trenutno sporna tema jer neki istraživači ne vjeruju da presinapsna ćelija uopće doprinosi ekspresiji LTP-a. Studije LTP-a kod morskog puža *Aplysia californica* implicirale su sinapsno označavanje kao mehanizam za specifičnost unosa LTP-a. Postoje neki dokazi da, s obzirom na dvije široko razdvojene sinapse, stimulus koji inducira LTP na jednoj sinapsi pokreće nekoliko signalnih kaskada (opisanih ranije) koje iniciraju ekspresiju gena u ćelijskom jezgru. Na istoj sinapsi (ali ne i na nestimuliranoj sinapsi), lokalna sinteza proteina stvara kratkotrajnu (manje od tri sata) sinaptičku oznaku. Produkti ekspresije gena se globalno prenose kroz ćeliju, ali ih hvataju samo sinapse koje eksprimiraju sinaptičku oznaku. Stoga je potencirana samo sinapsa koja prima stimuluse koji induciraju LTP, što demonstrira specifičnost unosa LTP-a.

Hipoteza o sinaptičkoj oznaci također može objasniti asocijativnost i kooperativnost LTP-a. Asocijativnost (*vidi Svojstva*) se opaža kada je jedna sinapsa pobuđena stimulacijom koja inducira LTP, dok je druga samo slabo stimulirana. Dok bi se moglo očekivati da će samo snažno stimulisana sinapsa proći kroz LTP (budući da slaba stimulacija sama po sebi nije dovoljna da indukuje LTP na bilo kojoj sinapsi), „obje“ sinapse će zapravo proći kroz LTP. Dok slabi stimulusi nisu u stanju da indukuju sintezu proteina u tijelu ćelije, oni mogu podstaći sintezu sinapsne oznake. Simultana jaka stimulacija odvojenog puta, sposobnog da indukuje sintezu proteina u ćelijskom tijelu, tada može podstaći proizvodnju proteina povezanih s plastičnošću, koji se prenose širom ćelije. S obje sinapse koje eksprimiraju sinapsnu oznaku, obje bi uhvatile proteinske produkte što rezultira ekspresijom LTP-a i u snažno stimulisanim i u slabo stimulisanim putevima.

Kooperativnost se opaža kada se dvije sinapse aktiviraju slabim stimulusima koji nisu sposobni da indukuju LTP kada se stimuliraju pojedinačno. Ali nakon simultane slabe stimulacije, obje sinapse prolaze kroz LTP na kooperativan način. Sinapsno označavanje ne objašnjava kako višestruki slabi stimulusi mogu rezultirati kolektivnim stimulusom dovoljnim da indukuje LTP (ovo se objašnjava postsinapsnom sumacijom EPSP-ova opisanom ranije). Umjesto toga, sinapsno označavanje objašnjava sposobnost slabo stimuliranih sinapsi, od kojih nijedna nije sposobna nezavisno generirati LTP, da prime produkte sinteze proteina pokrenute kolektivno. Kao i prije, to se može postići sintezom lokalne sinapsne oznake nakon slabe sinaptičke stimulacije.

### Modulacija 
Kao što je prethodno opisano, molekule koje su u osnovi LTP-a mogu se klasificirati kao medijatori ili modulatori. Medijator LTP-a je molekula, poput NMDA receptora ili kalcija, čije prisustvo i aktivnost su neophodni za stvaranje LTP-a u gotovo svim uslovima. Nasuprot tome, modulator je molekula koja može promijeniti LTP, ali nije neophodna za njegovo stvaranje ili ekspresiju. Osim toga, agonisti β-adrenergičkih receptora poput norepinefrina mogu promijeniti kasnu fazu LTP-a zavisnu od sinteze proteina. Aktivnost sintaze dušik-oksida može također rezultirati naknadnom aktivacijom gvanilil ciklaze i PKG. Slično tome, aktivacija dopaminskih receptora može pojačati LTP putem cAMP/PKA signalnog puta.

## Odnos prema bihevioralnom pamćenju 
Iako dugoročna potencijacija sinapsi u ćelijskoj kulturi izgleda pruža elegantnu podlogu za učenje i pamćenje, doprinos LTP-a učenju ponašanja - odnosno učenju na nivou cijelog organizma - ne može se jednostavno ekstrapolirati iz studija *in vitro*. Iz tog razloga, uloženi su značajni napori u utvrđivanje da li je LTP uslov za učenje i pamćenje kod živih životinja. Zbog toga, LTP također igra ključnu ulogu u obradi straha.

### Prostorno pamćenje 
[thumb|250px|Zadatak [Morrisov vodeni labirint korišten je kako bi se demonstrirala neophodnost NMDA receptora u uspostavljanju prostornih sjećanja.]]

Godine 1986, Richard Morris pružio je neke od prvih dokaza da je LTP zaista potreban za formiranje sjećanja *in vivo{*. Testirao je prostorno pamćenje pacova farmakološkim modificiranjem njihovog hipokampusa, moždane strukture čija je uloga u prostornom učenju dobro utvrđena. Pacovi su obučeni za Morrisov vodeni labirint, zadatak prostornog pamćenja u kojem pacovi plivaju u bazenu mutne vode dok ne pronađu platformu skrivenu ispod njene površine. Tokom ove vježbe, očekuje se da će normalni pacovi povezati lokaciju skrivene platforme s istaknutim znakovima postavljenim na određenim pozicijama oko oboda lavirinta. Nakon obuke, jednoj grupi pacova su hipokampusi okupani u blokatoru NMDA receptora APV, dok je druga grupa služila kao kontrola. Obje grupe su zatim podvrgnute zadatku prostornog pamćenja u vodenom lavirintu. Pacovi u kontrolnoj grupi su bili u stanju da lociraju platformu i pobjegnu iz bazena, dok su performanse pacova tretiranih APV-om bile značajno narušene. Štaviše, kada su režnjevi hipokampusa uzeti od obje grupe, LTP je lahko induciran u kontrolnim grupama, ali nije mogao biti induciran u mozgovima pacova tretiranih APV-om. Ovo je pružilo rane dokaze da je NMDA receptor - i, šire gledano, LTP - potreban za barem neke tipove učenja i pamćenja.

Slično tome, Susumu Tonegawa je 1996. pokazao da je CA1 područje hipokampusa ključno za formiranje prostornih sjećanja kod živih miševa. Takozvane *mjesne ćelije* koje se nalaze u ovoj regiji postaju aktivne samo kada se pacov nalazi na određenoj lokaciji - koja se naziva *mjesno polje* - u okruženju. Budući da su ova mjesna polja raspoređena po cijelom okruženju, jedno tumačenje je da grupe mjesnih ćelija formiraju mape u hipokampusu. Tačnost ovih mapa određuje koliko dobro pacov uči o svom okruženju i time koliko dobro može da se kreće u njemu. Tonegawa je otkrio da su, oštećenjem NMDA receptora, posebno genetičkim uklanjanjem NR1 podjedinice u CA1 regiji, generisana mjesna polja znatno manje specifična od onih kod kontrolne grupe. To jest, miševi su proizvodili neispravne prostorne mape kada su im NMDA receptori bili oštećeni. Kao što se i očekivalo, ovi miševi su vrlo loše izvršavali prostorne zadatke u poređenju sa kontrolnom grupom, što dodatno podržava ulogu LTP-a u prostornom učenju.

Također je pokazano da poboljšana aktivnost NMDA receptora u hipokampusu proizvodi poboljšani LTP i opće poboljšanje prostornog učenja. Godine 1999, Tang *et al*. proizveli su liniju miševa s poboljšanom funkcijom NMDA receptora prekomjernom ekspresijom NR2B podjedinice u hipokampusu. Dobiveni pametni miševi, nadimkom "Doogie miševi" po izmišljenom čudesnom doktoru Doogie Howser, imali su veći LTP i izvrsno su se snalazili u zadacima prostornog učenja, što je naglasilo važnost LTP-a u formiranju pamćenja zavisnih od hipokampusa.

### Izbjegavanje inhibitora 
Godine 2006, Jonathan Whitlock i kolege izvijestili su o nizu eksperimenata koji su pružili možda najjači dokaz uloge LTP-a u bihevioralnom pamćenju, tvrdeći da, kako bi se zaključilo da LTP leži u osnovi bihevioralnog učenja, ta dva procesa moraju i oponašati i preklapati jedan drugog. Koristeći paradigmu učenja inhibitornog izbjegavanja, istraživači su trenirali pacove u aparatu s dvije komore sa svijetlim i tamnim komorama, pri čemu je potonja bila opremljena uređajem koji je pacovu ispuštao elektrošok u stopalo nakon ulaska. Analiza CA1 hipokampusnih sinapsi otkrila je da je trening inhibitornog izbjegavanja inducirao *in vivo* fosforilaciju AMPA receptora istog tipa kao ona koja se vidi kod LTP-a *in vitro*; to jest, trening inhibitornog izbjegavanja oponašao je LTP. Osim toga, sinapse potencirane tokom treninga nisu mogle biti dalje potencirane eksperimentalnim manipulacijama koje bi inače inducirale LTP; tj. trening inhibitornog izbjegavanja blokirao je LTP. U odgovoru na članak, Timothy Bliss i kolege su primijetili da ovi i srodni eksperimenti "značajno unapređuju slučaj LTP-a kao neuronskog mehanizma za pamćenje".

## Klinički značaj 
Uloga LTP-a u bolestima je manje jasna od njegove uloge u osnovnim mehanizmima sinapsne plastičnosti. Međutim, promjene u LTP-u mogu doprinijeti brojnim neurološkim bolestima, uključujući depresiju, Parkinsonovu bolest, epilepsiju i neuropatski bol. Čini se da je Alzheimerova bolest (AD) barem djelimično rezultat pogrešne obrade amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Rezultat ove abnormalne obrade je akumulacija fragmenata ovog proteina, nazvanih amiloid β (Aβ). Aβ postoji i u rastvorljivom i u fibrilastom obliku. Pogrešna obrada APP-a rezultira akumulacijom rastvorljivog Aβ koji, prema Rowanovoj hipotezi, oštećuje LTP hipokampusa i može dovesti do kognitivnog pada koji se vidi rano u AD.

AD također može oštetiti LTP putem mehanizama koji se razlikuju od Aβ. Naprimjer, jedna studija je pokazala da se enzim PKMζ akumulira u neurofibrilarnim spletovima, koji su patološki marker AD. PKMζ je enzim od kritične važnosti u održavanju kasnog LTP-a.

### Ovisnost o drogama 
Istraživanja u oblasti medicine ovisnosti su također nedavno usmjerila svoj fokus na LTP, zbog hipoteze da ovisnost o drogama predstavlja snažan oblik učenja i pamćenja. Ovisnost je složeni neurobihejvioralni fenomen koji uključuje različite dijelove mozga, kao što su ventralna tegmentalna area (VTA) i *nucleus accumbens* (NAc). Studije su pokazale da su sinapse VTA i NAc sposobne za dugotrajnu pulsirajuću stimulaciju (LTP)

## Također pogledajte 
* Neuroplastičnost
* Preoblikovanje neurona aktinom
* Transkranijalna stimulacija jednosmjernom strujom
* Posttetanična potencijacija

## Reference 
## Dodatna literatura 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* Researchers provide first evidence for learning mechanism, a PhysOrg.com report on 2006 study by Bear and colleagues.
* Short video documentary about the Doogie mice. (RealPlayer format)
* "Smart Mouse", a Quantum ABC TV episode about the Doogie mice.
* 

Kategorija:Neurofiziologija
Kategorija:Neuronauka pamćenja
Kategorija:Bihevioralna neuronasuka
Kategorija:Neuroplastičnost
Kategorija:Neuronauka