ERCC6

**Protein ekscizijskog popravka DNK ERCC-6** (**CS-B protein**) je protein koji je kod ljudi kodiran genom **ERCC6**. Gen *ERCC6* nalazi se na dugom (q) kraku ljudskog hromosoma 10, pozicija 11.23.

Prisustvo jedne ili više kopija mutiranog ERCC6 uzrokuje Cockayneov sindrom, tip II.

## Funkcija 
DNK može se oštetiti ultraljubičastim zračenjem, toksinima, radioaktivnim supstancama i reaktivnim biohemijskim međuproduktima, kao što su slobodni radikali. Protein ERCC6 učestvuje u popravljanju genoma kada specifični geni koji prolaze transkripciju (nazvani "aktivni geni") ne rade; kao takav, ERCC6 služi kao popravljač ekscizije, vezane za transkripciju proteina, jedan od temeljnih enzima u aktivnoj popravci gena. Najnoviji dokazi sugeriraju da ADP/AMP alosterno regulira CSB. Predloženo je da domen 2 utiče na vezanje DNK nakon induciranih konformacijskih promjena koje proizlaze iz hidrolize ATP-a. Konkretni ostaci koji su uključeni u vezanje gena tek trebaju biti identificirani.

Evolucijski korijeni CSB-a naveli su neke na tvrdnju da pokazuje helikaznu aktivnost. Dokazi o helikaznim svojstvima CSB-a vrlo su sporni. Ipak, utvrđeno je da protein sudjeluje u unutarćelijskom prometu, što je uobičajena uloga helikaza. Kompleksne interakcije između proteina za obnavljanje DNK sugeriraju da eukariotski CSB podržava neke, ali ne sve funkcije svojih prokariotskih prekursora.

## Interakcije 
Dokazano je da CSB ima interakcija sa P53.

Dokazano je da CSB djeluje kao faktor preoblikovanja hromatina za RNK-polimerazu II. Kada RNA-polimeraza II zastane greškom u genomu, CSB preoblikuje dvostruku spiralu DNK, tako da enzimima za obnavljanje omogući pristup leziji.

CSB je uključen u put popravak bazne ekscizije (BER). To je zbog dokazanih interakcija s ljudskim AP-endonukleazama, iako interakcija između rekombinantnog CSB i endonukleze IV *E. coli*, kao ni fragmenti AP-endonukleaze AP nisu uočeni na N-kraju  *in vitro*. Konkretno, CSB stimulira aktivnost isijecanja AP-mjesta na AP-endonukleazi, neovisno o ATP.

Pored BER-puta, CSB je snažno integriran u popravak ekscizije nukleotida (NER). Iako BER, za prepoznavanje i ispravljanje glomaznih lezija, koristi glikozilaze, NER je posebno svestran u popravljanju DNK oštećene UV zračenjem, uklanjanjem oksidiranih baza. Uloga CSB-a u NER-u najbolje se očituje u interakcijama sa receptorima T-ćelija, u kojima je proteinska kolaboracija ključna u efikasnom vezanju antigena.

## Neurogeneza i nervna diferencijacija 
Pokazalo se da nokaut ERCC6 unutar ljudskog neurvnih progenitornih ćelija smanjuje i neurogeneza i nervu diferencijaciju. Oba mehanizma su ključna u razvoju mozga, objašnjavajući karakteristične kognitivne nedostatke Cockayneovog sindroma – kao što je usporeni razvoj nervnog sistema – koji inače ne izgledaju povezani sa simptomima poput fotosenzibilnosti i gubitaka sluha.

## Cockayneov sindrom
Kod ljudi, Cockayneov sindrom (CS) je rijetka autosomno recesivna leukodistrofija (povezana s razgradnjom bijele tvari). CS nastaje zbog mutacija  klicine linije u bilo kojem od dva gena, *CSA* (*ERCC8*) ili *CSB* (*ERCC6*). Otprilike dvije trećine pacijenata sa CS ima mutaciju gena *CSB* (ERCC6). Mutacije u ERCC6 koje dovode do CS odnose se i na veličinu proteina, kao i na specifične aminokiselinske ostatke koji se koriste u biosintezi. Pacijenti koji imaju CS tipa II često imaju skraćeni i/ili pogrešno sklopljeni CSB, koji remeti ekspresiju i transkripciju gena. Karakteristični biološki učinak neispravnog rada ERCC6 je nervna ćelijska smrt, što rezultira preranim starenjem i oštećenjima rasta.

## Popravak DNK 
Smatra se da proteini CSB i CSA funkcioniraju u transkripciji vezanoj za popravak ekscizije nukleotida (TC-NER). Ćelije sa nedostatkom CSB i CSA nisu u stanju da preferencijalno poprave ciklobutan pirimidinski dimer, induciran UV-zračenjem u aktivnim transkribiranim genima, u skladu s neuspjelim odgovorom TC-NER. CSB se također akumulira na mjestima prekida dvolančanih molekula DNK,  na način koji ovisi o transkripciji i utiče na popravak dvostrukog lanca. CSB protein olakšava homolognu rekombinaciju popravka dvolančanih prekida i potiskuje nehomologno spajanje kraja.

## Implikacije u kancerima 
Jednonukleotidni polimorfizmi u genu ERCC6 korelirali su sa značajno povećanim rizikom od određenih oblika karcinom. Specifična mutacija na položaju 1097 (M1097V), kao i polimorfizmi na aminokiselinskim ostacima 1413, povezani su s povećanim rizikom od raka mokraćne bešike za eksperimentalne subjekte na Tajvanu; štaviše, za M1097V se tvrdilo da ima ključnu ulogu u patogenezi. Rs1917799 polimorfizam bio je povezan sa povećanim rizikom od raka želuca za kineske eksperimentalne subjekte, a mutacije na kodonu 399 povezane su s početkom oralnog karcinoma kod tajvanskih pacijenata. Drugo istraživanje otkrilo je raznovrstan skup mutacija u genu ERCC6 među kineskim pacijentima sa rakom pluća u odnosu na opću populaciju (u smislu statističke značajnosti), ali nije uspelo da identifikuje specifične polimorfizme povezane sa bolešću pacijenata.

Neispravan popravak DNK uzročno je uključen u razvoj tumora, zbog neispravnosti proteina, u nemogućnosti da isprave gene odgovorne za apoptozu i rast ćelija. Ipak, velika većina studija u vezi s efektima nokaut ERCC6 ili mutacija za karcinom temelji se na statističkim korelacijama dostupnih podataka o pacijentima, za razliku od mehaničke analize početka karcinoma "in vivo". Dakle, zbunjivanje zasnovano na interakcijama protein-protein, protein-supstrat i / ili supstrat-supstrat onemogućava zaključke koji postavljaju mutacije ERCC6 karcinoma "uzrokuju" na individualnoj  osnovi.

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cockayne syndrome 

Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Genetika čovjeka