Transmembranski protein

[thumb|right|400px|Shematsk prikaz transmembrnskih proteina: 1) jednostavni transmembransku α-heliks (bitopski membranski protein) 2) politopski transmembranski [alfa-heliks|α-heliksni protein 3) politopni transmembranski protein β-lista Membrana je predstavljena svijetlo žutom bojom]]

**Transmembranski protein** (**TP**) je tip integralnih membranskih proteina koji se proteže na cijelu ćelijsku membranu. Mnogi transmembranski proteini funkcioniraju kao ulazi koji omogućavaju transport specifičnih supstanci preko membrane. Često prolaze kroz značajne konformacijske promjene kako bi tvar premjestile kroz membranu. Obično su vrlo hidrofobni i agregiraju se i talože u vodi. Za ekstrakciju im je potreban deterdžent ili nepolarni rastvarači, iakio se neki od njih (beta-bačva) mogu također ekstrahirati pomoću sredstva za denaturaciju.

Peptidna sekvenca koja se proteže kroz membranu ili transmembranski segment, u velikoj mjeri je hidrofobna i može se vizualizirati pomoću hidropatskog plota. Ovisno o broju transmembranskih segmenata, ovi proteini se mogu klasificirati kao jednostruki (ili bitopski) ili višestruko rasponski (politopski). Neki drugi integralni membranski proteini nazivaju se monotopni, što znači da su i oni trajno vezani za membranu, ali ne prolaze kroz nju.

## Tipovi
### Klasifikacija po strukturi 
Postoje dvs osnovna tipa transmembranskih proteina: alfa-heliksna  beta-bure. Alfa-heliksni proteini prisutni su u unutrašnjim membranama bakterijskih ćelija ili plazemskoj membrani eukariota, a ponekad i u vanjskim membranama. U vanjskim membranama uključuju stannin  i određene lipoproteina, i druge. Ovo je glavna kategorija transmembranskih proteina. Procjenjuje se da su kod ljudi 27% svih proteina alfa-heliksni membranski proteini.
Protein zvani beta-bure se zasad nalaze samo u vanjskim membranama Gram-negativnih bakterija, ćelijskog zida  Gram-pozitivnih bakterija, vanjske membrane mitohondrija i hloroplasta, ili se mogu lučiti kao toksin koji stvara pore. Svi beta-bačvasti transmembranski proteini imaju najjednostavniju topologiju gore-dolje, koja može odražavati njihovo zajedničko evolucijsko porijeklo i sličan mehanizam presavijanja.
Pored domena proteina, postoje neobični transmembranski elementi koje tvore peptidi. Tipski primjer je gramicidin A, peptid koji tvori dimerni transmembranski β-heliks. Ovaj peptid izlučuju Gram-pozitivne bakterije kao antibiotik. Transmembranski poliprolin-II heliks nije zabilježen u prirodnim proteinima. Ipak, ova je struktura eksperimentalno uočena u posebno dizajniranim vještačkim peptidima.

### Klasifikacija po topologiji 
Ova klasifikacija se odnosi na položaj proteinskih N- i C-krajeva na različitim stranama lipidnog dvosloja. Tipovi I, II, III i IV su jednostuko prolazne molekule. Transmembranski proteini tipa I usidreni su na lipidnu membranu sidrenim stop-stop prenosom i imaju svoje N-krajnje domene ciljane na lumen  endoplazmatskog retikuluma (ER) tokom sinteze (i vanćelijski prostor, ako se zreli oblici nalaze na ćelijskim membranama). Tipovi II i III usidreni su  signalno-sidrenom sekvencom, pri čemu je tip II ciljano na ER lumenu sa svojim C-krajnim domenom, dok tip III imaju domene N-kraja ciljane na ER lumen. Tip IV podijeljen je na IV-A, s njihovim N-krajskim domenima usmjerenim na citosol i IV-B, s N-terminalnim domenom usmjerenim na lumen. Implikacije na podjelu na četiri tipa posebno su očigledne u vrijeme translokacije i ER-vezane translacije, kada protein mora proći kroz ER membranu u smjeru koji ovisi o tipu.

thumb|Transmembranski proteini grupe I i II imaju suprotne konačne topologije. Proteini grupe I imaju N-kraj na udaljenoj strani i C-kraj na citosolnoj strani. Proteini grupe II imaju C-kraj na udaljenoj strani i N-kraj u citosolu. Br>Međutim, konačna topologija nije jedini kriterij za definiranje transmembranskih proteinskih skupina, već se u klasifikaciji uzima u obzir lokacija topogenih odrednica i mehanizam grupiranja.

## Trodimenzjska struktura
thumb|400px| Povećanje broja poznatih 3D struktura membranskih proteina
Membranskoproteinske strukture mogu se odrediti pomoću rendgenske kristalografije, elektronske mikroskopije ili NMR spektroskopije. Najčešće tercijarne strukture ovih proteina su transmembranski snop-heliksi i beta- bure. Dio membranskih proteina koji su vezani za lipidni dvosloj (vidi prstenasta lipidna ovojnica) sastoji se uglavnom od hidrofobnih [aminokiselina.

Membranski proteini koji imaju hidrofobne površine relativno su fleksibilni i izražavaju se na relativno niskim nivoima. To stvara poteškoće u dobivanju dovoljno proteina, a zatim u stvaranju kristala. Stoga je, uprkos značajnoj funkcionalnoj važnosti membranskih proteina, određivanje struktura atomske rezolucije za te proteine teže od globularnih proteina. Od januara 2013. Godine, manje od 0,1% utvrđenih proteinskih struktura bili su membranski proteini, iako su činili 20–30% ukupnog [proteoma. Zbog ove poteškoće i važnosti ove klase proteina, metodi predviđanja strukture proteina zasnovani na grafikonima hidropatije, razvijeni su pozitivna unutrašnja pravila i drugi metodi.

## Termodinamička stabilnost i savijanje 
### Stabilnost α-heliksnih transmembranskih proteina 
Transmembranski α-heliksni proteini neobično su stabilni sudeći prema studijama toplotne  denaturacije, jer se ne odvijaju u potpunosti unutar membrana (za potpuno razvijanje potrebno bi razbiti previše α –heliksnih H-veza u nepolarnim medijima). S druge strane, ovi proteini lahko 'pogrešno zbunjuju', zbog nenativne agregacije u membranama, prelaska u rastvorena globulska stanja, stvaranja nenativnih disulfidnih veza ili odvijanja perifernih regija i neregularnih petlji koje su lokalno manje stabilne.

Također je važno pravilno definirati *rasavijeno stanje* memranskih proteina.  U deterdžentskim micelama razlikuje se od onog u termičkim denaturacijskim) eksperimentima. Ovo stanje predstavlja kombinaciju presavijenih hidrofobnih α-heliksa i djelimično savijenih segmenata pokrivenih deterdžentom. Naprimjer, "savijeni" bakteriorodopsin, u micelma  SDS ima četiri savijena transmembranska α-heliksa, dok je ostatak proteina smješten na granici micele-voda i može imati različite tipove nenativnih amfifilnih struktura. Razlike u slobodnoj energiji između takvih denaturisanih deterdženata i izvornih stanja slične su stabilnosti proteinskih topivih u vodi (<10 kcal / mol).

### Savijanje α-heliksnih transmembranskih proteina 
Preoblikovanje α-heliksnih transmembranskih proteina *in vitro* tehnički je teško. Primjera uspješnih eksperimenata ponovnog savijanja, kao što je bakteriorodopsin, ima relativno malo. *In vivo*, svi takvi proteini se normalno savijaju kotranslaciono unutar velike translokonske transmembrane. Translokonski kanal pruža visoko heterogeno okruženje za novonastale transmembranske α-helikse. Relativno polarni amfifilni α-helčiks može zauzeti transmembransku orijentaciju u translokonsku (iako bi bila na površini membrane ili bi se odvijala „in vitro“), jer njeni polarni ostaci mogu biti okrenuti prema središnjem kanalu ispunjenom vodom translokona. Takav mehanizam je neophodan za ugradnju polarnih α-heliksa u strukture transmembranskih proteina. Amfifilni heliksi ostaju vezani za translokon dok se protein potpuno ne sintetizira i ne presavije. Ako protein ostane predugo otvoren i vezan za translokon, razgrađuje se specifičnim ćelijskim sistemima "kontrole kvaliteta".

### Stabilnost i savijanje β-bačve transmembranskih proteina 
Stabilnost β-bačve transmembranskih proteina slična je stabilnosti proteina topivih u vodi, na osnovu studija hemijske denaturacije. Neki od njih su vrlo stabilni čak i u haotropnim agensima i na visokim temperaturama. Njihovo savijanje *in vivo* olakšavaju šaperoni rastvorljivi u vodi, kao što je protein Skp. Smatra se da proteini membranske β-bačve potiču od jednog pretka, čak i ako imaju različit broj listova koji se mogu dodati ili udvostručiti tokom evolucije. Neke studije pokazuju ogromnu očuvanost sekvenci među različitim organizmima, kao i konzervirane aminokiseline koje imaju strukturu i pomažu u presavijanju.

## 3D strukture
### Transporteri vođeni apsorpcijom svjetlosti 
* Bakteriorodopsinoliki proteini, uključujući rodopsin (vidi također opsin);
* Bakterijski fotosintetski reakcijski centar i fotosistemi I i II;
* Kompleks za skupljanje svjetlosti iz bakterija i hloroplasta

### Transporteri na oksidoredukciju 
* Transmembranski proteini slični citohomu b: koenzim Q - citohrom c reduktaza (citohrom bc1); kompleks citokroma b6f; formiat dehidrogenaza, respiratorna nitrat reduktaza; sukcinat - koenzim Q reduktaza (fumarat-reduktaza) i sukcinat-dehidrogenaza. Pogledajte lanac transporta elektrona;
* Citohrom c oksidaza iz bakterija i mitohondrija.

### Elektrohemijski transporteri na potencijalni pogon 
* Proton ili natrij translociraju F-tip i V-tip ATPaza

### Transporteri na pogon hidrolize P-P veze 
* P-tip kalcij-ATPaza (pet različitih konformacija);
* Kalcijevii regulatori ATPaze fosfolamban i sarkolipin;
* ABC-transporteri;
* Općenito sekretorni put (Sec) translokon (preprotein translocira SecY).

### Nosači (ulagači, simporteri, antiporteri) 
* Mitohondijski proteinski nosači;
* Superfamilija glavnih olakšivača (transporter glicerol-3-fosfata, laktozna permeaza i transporter EmrD za više lijekova;
* Rezistencija-nodulacija-ćelijskih dioba (efluksni transporter AcrB, vidi multirezistentnost;
* Dikarboksilat / aminokiselina: kationski simporter (simulator protonskog glutamata);
* Monovalentni kation/protonski antiporter (natrij/ protonski antiporter 1 NhaA);
* Neurotransmiterski natrij-simporter;
* Transporteri amonijaka;
* Transporter lijekova/metabolita (mali transporter za otpornost na više lijekova EmrE - strukture su uvučene kao pogrešne)

### Alfa-heliksnii kanali uključujući ionske kanale 
250PX|thumb|Akvaporin 1
* Slični naponski usmjerenim ionskim kanalima, uključujući kalijske panale KcsA i KvAP i usmjerač kalij-ionskog kanala prema unutra Kirbac
* Mehanosesenzitivni kanal velike provodljivosti, MscL;
* Mehanosenzitivni ionski kanal male provodljivosti (MscS);
* Transporteri metalnih iona CorA;
* Ligandni ionski kanal neurotransmiterskih receptora (acetilholinski receptor);
* Akvaporini;
* Hloridni kanali:
* Pomoćni proteini vanjske membrane (transporter polisaharida) –  α-heliksni transmembranski proteini iz vanjske bakterijske membrane.

### Enzimi 
* Metan-monooksigenaza;
* Romboidna proteaza;
* Protein formiranja disulfidnih veza (DsbA-DsbB kompleks).

### Proteini s alfa-heliksnim transmembranskim sidrima 
* Receptor T-ćelija transmembranski domen dimerizacije;
* Citohrom c,  kompleks nitrit-reduktaza 
* Steril-sulfat sulfohidrolaze;
* Stannin;
* Glikoforinski dimer;
* Inovirusn (nitasti fag), glavni protein ovojnice;
* Pilin;
* Plućni surfaktant – pridruženi protein;
* Monoamin-oksidaza s A i B;
* Amid-hidrolaze masnih kiselina.
*Citohrome P450-oksiidaza; 
*Korticosteroid 11β-dehidrogenaze;
*Signalna peptid-peptidaza; 
* Membranska proteaza specifična za homolog stomatina.

### β-bačve od jednog polipeptidnog lanca 
* Beta bačve iz osam beta-lanaca i sa "posmičnim brojem" od deset (*n = 8, S = 10 *). Sadrže:
** OmpA-liki transmembranski domen (OmpA)
** virulenciji-srodna porodica proteina vanjske membrane (OmpX)
** porodica W proteina vanjske membrane (OmpW)
** Porodica proreina antimikrobne rezistencije i acilaciju lipidima A (PagP);
** Lipid A-deacilaza PagL;
** Porinska porodica neprozirnosti (NspA)
* Domen autotransportera (* n = 12, S = 14 *)
* Porodica proteina vanjske membrane FadL, uključujući transporter FadL masne kiseline (* n = 14, S = 14 *)
* Opća porodica bakterijskih porina, poznata kao trimerna porinska (* n = 16, S = 20 *)
* Maltoporin, ili šećerni porini (* n = 18, S = 22 *)
* Nukleozidni porin (* n = 12, S = 16 *)
* Fosfolipaza vanjske membrane A1 (* n = 12, S = 16 *)
* TonB-zavisni receptori i njihovi plug domen. Oni su spojeni membranski kanali s ligandom (* n = 22, S = 24 *), uključujući kobalamin transporter BtuB, Fe (III) -piohelin receptor FptA, receptor FepA, receptor za unos gvožđevog hidroksamata FhuA, transporter FecA i receptor za pjoverdin FpvA;
* Vanjski membranski protein OpcA (* n = 10, S = 12 *) koji uključuje proteazu OmpT vanjske membrane i adhezin / invazinski protein OpcA
* Protein vanjske membrane G porodica porina (* n = 14, S = 16 *)

Napomena: * n * i * S * su broj beta-lanaca i "broj rezanja" bwta-bačvi.

### β-bačve od nekoliko polipeptidnih lanaca 
* Trimerni autotransporter (* n = 12, S = 12 *)
* Izlazni proteini vanjske membrane, poznati i kao trimerni faktori vanjske membrane (n = 12, S = 18), uključujući TolC i proteine otpornosti na više lijekova
* MspA porin (oktamer, * n = S = 16 *) i α-hemolizin (heptamer * n = S = 14 *). Ovi se proteini izlučuju.

## Također pogledajte
* Membranski protein
* Membranska topologija
* Transmembranski domen
* Transmembranski receptor

## Reference 
Kategorija:Integralni membranski proteini
Kategorija:Membranski proteini
Kategorija:Proteini