Neuroregeneracija

**Neuroregeneracija** je ponovni rast ili popravak nervnog tkiva, ćelija ili ćelijskih produkata. Neuroregenerativni mehanizmi mogu uključivati stvaranje novih neurona, glije, aksona, mijelina ili sinapsi . Neuroregeneracija se razlikuje između perifernog (PNS) i centralnog nervnog sistema (CNS) po uključenim funkcionalnim mehanizmima, posebno po obimu i brzini popravka. Kada je akson oštećen, distalni segment prolazi kroz Wallerovu degeneraciju, gubeći svoj mijelinski omotač. Proksimalni segment može ili umrijeti apoptozom ili proći kroz hromatolitsku reakciju, što je pokušaj popravka. U CNS-u, sinapsno skidanje se dešava kada glijni procesi napadaju mrtvu sinapsu.

Povrede nervnog sistema pogađaju preko 90.000 ljudi svake godine.  Samo povrede kičmene moždine pogađaju procijenjenih 10.000 ljudi svake godine. Kao rezultat ove visoke učestalosti neuroloških povreda, regeneracija i popravak živaca, podoblast inženjerstva neuralnog tkiva, postaje brzorastuće polje posvećeno otkrivanju novih načina za oporavak funkcionalnosti živaca nakon povrede.

Nervni sistem dijele na dva dijela: centralni nervni sistem (koji se sastoji od ljudskog mozga i kičmene moždine) i periferni nervni sistem (koji se sastoji od kranijalnih i kičmenih živaca, zajedno sa njihovim pripadajućim ganglijama). Dok periferni nervni sistem ima unutrašnju sposobnost za popravak i regeneraciju, centralni nervni sistem je, uglavnom, nesposoban za samopopravku i regeneraciju. Ne postoji tretman za oporavak funkcije ljudskih živaca nakon povrede centralnog nervnog sistema. Višestruki pokušaji ponovnog rasta živaca preko tranzicije PNS-CNS nisu bili uspješni. Nakon povrede aksona, periferni neuroni aktiviraju različite signalne puteve koji uključuju gene koji potiču rast, što dovodi do ponovnog formiranja funkcionalnog konusa rasta i regeneracije. Rast ovih aksona također regulišu hemotaksijski faktori koje luče Schwannove ćelije. Povreda perifernog nervnog sistema odmah izaziva migraciju fagocit a, Schwannovih ćelija i makrofaga na mjesto lezija, kako bi se uklonili ostaci poput oštećenog tkiva koje inhibira regeneraciju. Kada se nervni akson prekine, kraj koji je još uvijek pričvršćen za tijelo ćelije označava se kao proksimalni segment, dok se drugi kraj naziva distalni segment. Nakon povrede, proksimalni kraj otiče i doživljava retrogradnu degeneraciju, ali kada se ostaci uklone, počinju da iz njega izbijaju aksoni i može se otkriti prisustvo konusa rasta. Proksimalni aksoni mogu ponovo rasti sve dok je ćelijsko tijelo netaknuto i dok su u kontaktu sa Schwannovim ćelijama u endoneuriju (također poznatom kao endoneurijska cijev ili kanal). Stopa rasta aksona kod ljudi može doseći 2 mm/dan u malim nervima i 5 mm/dan u velikim nervima. Sami aksoni također gube potencijal za rast s godinama, između ostalog zbog smanjenja ekspresije GAP43.

Sporija degeneracija distalnog segmenta od one koja se javlja u perifernom nervnom sistemu također doprinosi inhibitornom okruženju jer se inhibitorni mijelin i aksonski ostaci ne uklanjaju tako brzo. Svi ovi faktori doprinose formiranju onoga što je poznato kao glijni ožiljak, preko kojeg aksoni ne mogu rasti. Proksimalni segment pokušava da se regeneriše nakon povrede, ali njegov rast je otežan okolinom. Važno je napomenuti da je dokazano da aksoni centralnog nervnog Sistema ponovo rastu u permisivnim okruženjima; stoga je primarni problem regeneracije aksona centralnog nervnog sistema prelazak ili eliminisanje mjesta inhibitorne lezije.

## Istraživanje i klinički tretmani 
### Zamjena neurona
#### In vivo reprogramiranje glijnih ćelija u neurone
Transkripcijski faktori, aktivacija gena (korištenjem CRISPR aktivacija) ili se male molekule koriste za reprogramiranje glijinih ćelija u neurone.
Najčešće ciljane glije su astrociti (obično koristeći GFAP) jer dijele istu lozu kao neuroni i transkripcijske potpise specifične za regiju, dok je vektor koji se koristi obično adeno-asocirani virus jer neki serotipovi prolaze krvno-moždanu barijeru i ne uzrokuju bolest.

Ciljani geni obično zavise od vrste traženog neurona; (NGN2 je poznat po tome što proizvodi glutamatergični, ASCL1: GABAergični...); RBPJ-k blokira Notch put i izaziva neurogeni program i Sox2 također može povećati efikasnost reprogramiranja izazivajući dediferencijaciju i fazu samoamplifikacije prije sazrijevanja u neurone.

Iako ove tehnike pokazuju mnogo obećanja u životinjskim modelima za mnoge inače neizlječive neurodegenerativne bolesti i povrede mozga, nijedno kliničko ispitivanje nije započeto od 2023. godine.

#### Presađivanje nervnih matičnih ćelija
### Ponovni rast tkiva
#### Periferno
##### Hirurgija
Hirurgija se može izvesti u slučaju da je periferni nerv prerezan ili na drugi način podijeljen. Ovo se naziva rekonstrukcija perifernog nerva. ]Povrijeđeni nerv se identificira i izlaže tako da se normalno nervno [[tkivo] može pregledati iznad i ispod nivoa povrede, obično uz uvećanje, korištenjem lupe ili operativnog mikroskopa. Ako je oštećen veliki segment živca, kao što se može dogoditi kod gnječenja ili istezanja, živac će morati biti izložen na većoj površini. Ozlijeđeni dijelovi živca se uklanjaju. Prerezani nervni završeci se zatim pažljivo ponovo spajaju vrlo tankim šavovima. Popravak živca mora biti prekriven zdravim tkivom, što može biti jednostavno kao zatvaranje kože ili može zahtijevati pomicanje kože ili mišića kako bi se osiguralo zdravo podstavljeno pokrivanje živca. Vrsta anestezije koja se koristi zavisi od složenosti povrede. Gotovo uvijek se koristi hirurški podvez.

Neki dokazi upućuju na to da lokalna primjena topljivih neurotrofnih faktora na mjesto autolognog presađivanja živca može poboljšati regeneraciju aksona unutar presatka i pomoći ubrzati funkcionalni oporavak paraliziranog cilja. Other evidence suggests that gene-therapy induced expression of neurotrophic factors within the target muscle itself can also help enhance axon regeneration. Ubrzavanje neuroregeneracije i reinervacije denerviranog cilja je od kritične važnosti kako bi se smanjila mogućnost trajne paralize zbog mišićne atrofije.

###### Alograftovi i ksenograftovi 
Varijacije nervnog autografta uključuju alograft i ksenograft. Kod alograftova, tkivo za graft se uzima od druge osobe, donora, i implantira u primaoca. Ksenograftovi uključuju uzimanje donorskog tkiva od druge vrste. Alograftovi i ksenograftovi imaju iste nedostatke kao i autograftovi, ali pored toga, mora se uzeti u obzir i odbacivanje tkiva imunskim odgovorima. Često je kod ovih graftova potrebna imunosupresija. Prijenos bolesti također postaje faktor pri unošenju tkiva od druge osobe ili životinje. Sveukupno, alograftovi i ksenograftovi ne dostižu kvalitet rezultata koji se vidi kod autograftova, ali su neophodni kada nedostaje autolognog nervnog tkiva.

##### Kanal za vođenje nerva 
Zbog ograničene funkcionalnosti autotransplantata, trenutnog zlatnog standarda za regeneraciju i popravak nerva, nedavna istraživanja inženjerstva nervnog tkiva fokusirala su se na razvoj biovještačkih kanala za vođenje nerva, kako bi se vodio ponovni rast aksona. Stvaranje vještačkih nervnih kanala poznato je i kao entubulacija jer su nervni završeci i međuprostor zatvoreni unutar cijevi sastavljene od bioloških ili sintetskih materijala.

##### Imunizacija 
Jedan od pravaca istraživanja je upotreba lijekova koji ciljaju proteine inhibitore remijelinizacije ili druge inhibitore. Moguće strategije uključuju vakcinaciju protiv ovih proteina (aktivna imunizacija) ili liječenje prethodno stvorenim antitijelima (pasivna imunizacija). Ove strategije izgledaju obećavajuće na životinjskim modelima sa eksperimentalnim autoimunskim encefalomijelitisom (EAE), modelom multiple skleroze. 
Monoklonska antitijela su također korištena protiv inhibitornih faktora kao što su NI-35 i NOGO.

## Prepreka: Inhibicija ponovnog rasta aksona nakon oštećenja 
Glijni ožiljak nastaje nakon oštećenja nervnog sistema. U centralnom nervnom sistemu, ovo formiranje glijnog ožiljka značajno inhibira regeneraciju nerva, što dovodi do gubitka funkcije. Oslobađa se nekoliko porodica molekula koje podstiču i pokreću formiranje glijnog ožiljka. Naprimjer, transformirajući faktori rasta B-1 i -2, interleukini i citokini inaju ulogu u inicijaciji formiranja ožiljka. Akumulacija reaktivnih astrocita na mjestu povrede i pojačana regulacija molekula koje inhibiraju rast neurita doprinose neuspjehu neuroregeneracije. Pojačano regulisane molekule mijenjaju sastav ekstraćelijskog matriksa na način za koji je dokazano da inhibira širenje neuritnih izdanaka. Ovo formiranje ožiljka uključuje nekoliko tipova ćelija i porodica molekula.

### Hondroitin-sulfatni proteoglikan
Kao odgovor na faktore koji izazivaju ožiljke, astrociti pojačano regulišu proizvodnju hondroitin sulfat proteoglikana . Astrociti su predominantni tip glijnih ćelija u centralnom nervnom sistemu, koje obavljaju mnoge funkcije, uključujući ublažavanje oštećenja, popravak i formiranje glijnih ožiljaka. Uključen je RhoA put. Pokazalo se da su hondroitin sulfat proteoglikani (CSPG) pojačano regulirani u centralnom nervnom sistemu (CNS) nakon povrede. Ponavljajući disaharidi glukuronske kiseline i galaktozamina, glikozaminoglikani (CS-GAG), kovalentno su vezani za jezgro proteina CSPG. Pokazalo se da CSPG inhibiraju regeneraciju in vitro i in vivo, ali uloga jezgra proteina CSPG u odnosu na CS-GAG nije proučavana do nedavno.

### Proteoglikani keratan sulfata
Poput hondroitin sulfat proteoglikana, proizvodnja keratan sulfat proteoglikana (KSPG) je pojačano regulirana u reaktivnim astrocitima kao dio formiranja glijalnog ožiljka. Također je dokazano da KSPG inhibiraju proširenje neuritnih izdanaka, ograničavajući regeneraciju živaca. Keratan-sulfat, također nazvan keratosulfat, formira se od ponavljajućih disaharidnih galaktoznih jedinica i N-acetilglukozamina. Također je 6-sulfatiran. Ova sulfacija je ključna za elongaciju lanca keratan-sulfata. Studija je provedena korištenjem miševa s nedostatkom N-acetilglukozamin 6-O-sulfotransferaze-1. Miš divljeg tipa pokazao je značajno povećanje ekspresije iRNK koja eksprimira N-acetilglukozamin 6-O-sulfotransferaze-1 na mjestu korteksne povrede. Međutim, kod miševa s nedostatkom N-acetilglukozamin 6-O-sulfotransferaze-1, ekspresija keratan-sulfata je bila značajno smanjena u poređenju s miševima divljeg tipa. Slično tome, formiranje glijalnih ožiljaka bilo je značajno smanjeno kod miševa s N-acetilglukozamin 6-O-sulfotransferazom-1, te je, kao rezultat toga, regeneracija živaca bila manje inhibirana. i povrede perifernih živaca  i doprinosi svojstvima ovih ožiljaka da inhibiraju rast.
.-
## Reference 
## Također pogledajte
* PTEN
* Mišićni LIM protein
* Detirozinacija mikrotubula
* Mijelinogeneza
* Magnetno polje
* Magnetne nanočestice
* Neuroprotekcija
* Regenerativna medicina
* SPIONi
* Istraživanje povreda kičmene moždine

## Reference 
## Dodatvi izvori
Kategorija:Neurofiziologija
Kategorija:Neurologija