SNCA

**Alfa-sinuklein** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom *SNCA* sa hromosoma 21. Alfa-sinuklein je neuronski protein koji reguliše sinapsni vezikulski promet i naknadno oslobađanje neurotransmitera.

Ima ga u izobilju u mozgu, dok se manje količine nalaze u srcu, mišićima i drugim tkivima. U mozgu, alfa-sinuklein nalazi se uglavnom u aksonskim terminalima presinapsnih neurona. and proteins. Presinapsnii terminali oslobađaju hemijske glasnike, zvane neurotransmiteri, iz odjeljaka poznatih kao sinapsne vezikule. Oslobađanje neurotransmitera prenosi signale između neurona i ključno je za normalnu funkciju mozga. Fragment alfa-sinukleina, poznat kao ne-Abeta komponenta (NAC) amiloida Alzhemerove bolesti, prvobitno pronađen u frakciji obogaćenoj amiloidom, pokazao se kao fragment njegovog prekursorskog proteina, NACP.

## Tkivna ekspresija
Alfa-sinuklein je sinukleinski protein nepoznate funkcije koji se prvenstveno nalazi u nervnom tkivu, čineći čak jedan posto svih proteina u citosolu moždanih ćelija. To je pretežno neuronski protein eksprimiran u neokorteksu, hipokampusu, *substantia nigra*, talamusu i cerebellumu, ali se može naći i u neneuronskim ćrlijama glije. Kod melanocita ekspresija SNCA proteina može biti regulirana transkripcijskim faktorom povezanim s mikroftalmijom (MITF).

Utvrđeno je da je alfa-sinuklein u velikoj mjeri lokaliziran u jedru moždanih  ]neurona sisara, što ukazuje na ulogu alfa-sinukleina u jedru. Međutim, sinuklein se uglavnom nalazi na presinapsnim krajevima, u slobodnom ili membranom vezanom obliku, pri čemu je otprilike 15% sinukleina vezano za membranu u bilo kojem periodu u neuronima.

Takođe je pokazano da je alfa-sinuklein lokalizovan u neuronskim mitohondrijama. Alfa-sinuklein je visoko eksprimiran u mitohondrijama olfaktornih režnjeva, hipokampusu, strijatumu i talamusu, gdje je citosolni alfa-sinuklein također bogat. Međutim, moždana kora i mali mozak su
dva izuzetka, koji sadrže bogat citosolni alfa-sinuklein, ali vrlo niske nivoe mitohondrijskog alfa-sinukleina. Pokazalo se da se alfa-sinuklein nalazi u unutrašnjoj membrani mitohondrija, te da je inhibitorni efekat alfa-sinukleina na kompleks I, aktivnosti mitohondrijskog respiratornog lanca ovbisne od doze. Stoga se sugerira da je alfa-sinuklein u mitohondrijama različito eksprimiran u različitim regijama mozga, a pozadinski nivoi mitohondrijskog alfa-sinukleina mogu biti potencijalni faktor koji utiče na funkciju mitohondrija i predisponira neke neurone na degeneraciju. Najveći oblik proteina, i onaj koji se najviše istražuje, je protein pune dužine od 140 aminokiselina. Druge izoforme su alfa-sinuklein-126, kojem nedostaju ostaci 41-54 zbog gubitka egzona 3 i alfa-sinuklein-112, kojem nedostaju ostataci 103 –130 zbog gubitka egzona 5. Od 2014. godine, sve veći broj izvještaja sugerira, međutim, prisustvo parcijalnih struktura ili uglavnom strukturiranih oligomernih stanja u strukturi rastvora alfa-sinukleina čak i u odsustvu lipida. Ovaj trend je također podržan velikim brojem mjerenja pojedinačnih molekula (optičkom pincetom) na pojedinačnim kopijama monomernog alfa-sinukleina, kao i kovalentno pojačanih dimera ili tetramera alfa-sinukleina.

Alfa-sinuklein je specifično je naviše regulirana u diskretnoj populaciji presinapsnih terminala mozga tokom perioda sinapsnog preuređivanja vezanog za akviziciju.
It has been shown that alpha-synuclein significantly interacts with tubulin, i da alfa-sinuklein može imati aktivnost kao potencijalni protein povezan sa mikrotubulama, kao što je tau.
Dokazi sugeriraju da alfa-sinuklein funkcionira kao molekulski prattelj u formiranju kompleksa SNARE. Konkretno, istovremeno se vezuje za fosfolipide plazmamembrana preko svog N-terminalnog domena i za sinaptobrevin-2, preko svog C-terminalnog domena, sa povećanim značajem tokom sinapsne aktivnosti. Ustvari, sve je više dokaza da je alfa-sinuklein uključen u funkcionisanje neuronskog Golgijevog aparata i  prometu vezikula.

Pokazalo se da alfa-sinuklein značajno interraguje sa tubulinom,

## Funkcija 
Iako funkcija alfa-sinukleina nije dobro shvaćena, studije sugeriraju da on ima ulogu u ograničavanju mobilnosti sinapsnih vezikula, posljedično prigušujući recikliranje sinapsnih vezikula i oslobađanje neurotransmitera.

Alternativno mišljenje je da se alfa-sinuklein vezuje za VAMP2 (sinaptobrevin) i stabilizuje SNARE komplekse; iako nedavne studije pokazuju da je vezivanje alfa-sinukleina-VAMP2 ključno za alfa-sinuklein-posredovanu atenuaciju reciklaže sinapsnih vezikula, povezujući dva naizgled divergentna pogleda. Markeri odgovora na  oštećenje DNK kolokalizuju se sa alfa-sinukleinom da formiraju diskretna žarišta u ljudskim ćelijama i mišjeg mozga. Smanjenje alfa-sinukleina u ljudskim ćelijama uzrokuje povećano uvođenje DNK DSB-a, nakon izlaganja bleomicinu i smanjenu sposobnost popravljanja ovih DSB-a. Osim toga, alfa-sinuklein nokaut-miševa pokazuje viši nivo DSB-a, a ovaj problem se može ublažiti transgenim ponovnim uvođenjem ljudskog alfa-sinukleina. Alfa-sinuklein promovira put popravke DSB-a koji se naziva nehomologno spajanje krajeva. To je visoko konzervirani terminal koji je u interakciji sa kiselim lipidnim membranama, a sve otkrivene tačkaste mutacije SNCA gena nalaze se unutar ovog terminala.
* Ostaci 61–95: Centralna hidrofobna regija koja uključuje regiju *neamiloid-β komponente* (NAC), uključenu u agregaciju proteina.
* Ostaci 96–140: visoko kisela i prolinom bogata regija koja nema izrazitu strukturnu sklonost. Ovaj domen ima važnu ulogu u funkciji, rastvorljivosti i interakciji alfa-sinukleina sa drugim proteinima.

## Klinički značaj 
[thumb|Pozitivno α-sinukleinsko bojenje [Lewyjevo tijelo|Lewyjevog tijela pacijenta koji je imao Parkinsonovu bolest.]]
Klasično smatran nestrukturitani protein rastvorljivi, nemutirani α-sinuklein formira stabilno savijeni tetramer koji se opire agregaciji. Ovo zapažanje, iako je reprodukovano i prošireno u nekoliko laboratorija, još uvijek je predmet debate na terenu zbog oprečnih izvještaja. Ipak, alfa-sinuklein se agregira i formira nerastvorljiva vlakna u patološkim stanjima koja karakteriziraju Lewyjeva tijela, kao što su Parkinsonova bolest, demencija s Lewyjevim telima i atrofija višestrukih sistema. Ovi poremećaji su poznati kao sinukleinopatije. *In vitro* modeli sinukleinopatija otkrili su da agregacija alfa-sinukleina može dovesti do različitih ćelijskih poremećaja, uključujući oštećenje mikrotubula, sinapsne i mitohondrijske disfunkcije, oksidativni stres, kao i disregulaciju signalizacije kalcija, proteasomskog i lizosomskog puta. Alfa-sinuklein je strukturna komponenta fibrila Lewyjevog tijela. Povremeno, Lewyjeva tijela sadrže tau protein; međutim, alfa-sinuklein i tau čine dva karakteristična podskupa filamenata u istim inkluzivnim tijelima. Patologija alfa-sinukleina se također javlja u sporadičnim i porodičnim slučajevima s Alzheimerovom bolešću.

Mehanizam agregacije alfa-sinukleina je neizvjestan. Postoje dokazi o strukturiranom međuproduktu bogatom beta strukturom koji može biti prethodnik agregacije i, konačno, Lewyjevih tijela. Studija o jednj molekuli iz 2008. sugerira da alfa-sinuklein postoji kao mješavina nestrukturiranih, alfa-heliksa i beta-listova bogatih konformerama u ravnoteži. Mutacije ili uvjeti pufera za koje se zna da poboljšavaju agregaciju snažno povećavaju skupinu beta konformera, što sugerira da bi ovo mogla biti konformacija povezana s patogenom agregacijom. Jedna teorija je da se većina agregata alfa-sinukleina nalazi u presinapsi kao manje naslage što uzrokuje disfunkciju sinapsi. Među strategijama za liječenje sinukleinopatija su spojevi koji inhibiraju agregaciju alfa-sinukleina. Pokazalo se da mala molekula kuminaldehida inhibira fibrilaciju alfa-sinukleina.
Za ove poremećaje, također je podrazumijevajući i Epstein-Barrov virus.

U rijetkim slučajevima porodičnih oblika Parkinsonove bolesti, postoji genska mutacija kodiranja alfa-sinukleina. Do sada je identifikovano pet tačkastih mutacija: A53T, A30P, E46K, H50Q i G51D; međutim, u genu SNCA, s parkinsonizmom povezano je ukupno 19 mutacija: A18T, A29S, A53E, A53V, E57A, V15A, T72M, L8I, V15D, M127I, P117S, M5T, G93A, A E83G.

Prijavljeno je da neke mutacije utiču na inicijaciju i korake amplifikacije procesa agregacije. Genomske duplikacije i umnožavanje gena izgledaju kao rijedak uzrok Parkinsonove bolesti u drugim lozama, iako je češći od tačkastih mutacija. Stoga određene mutacije alfa-sinukleina mogu uzrokovati stvaranje fibrila sličnih amiloidima koji doprinose Parkinsonovoj bolesti. Prekomjerna ekspresija alfa-sinukleina divljeg tipa ili A53T-mutantnog alfa-sinukleina kod primata dovodi do taloženja alfa-sinukleina u ventralnom dijelu srednjeg mozga, degeneracije dopaminskog sistema i narušenih motorinih performansi.

Određeni dijelovi proteina alfa-sinukleina mogu imati ulogu u tauopatijama.

Prion skioblik proteina alfa-sinukleina može biti uzročnik bolesti atrofija više sistema.

thumb|280px| Događaji u toksičnosti α-sinukleina.
Opisani su samoreplicirajući amiloidni sklopovi alfa-sinukleina koji su nevidljivi za amiloidnu boju tioflavin-T i koji se mogu akutno širiti u neuronima i *in vitro* i *in vivo*.

Antitijela protiv alfa-sinukleina zamenila su antitijela protiv ubikvitina, kao zlatnog standarda za imunobojenje Lewyjevih tela. Centralni panel na slici desno pokazuje glavni put za agregaciju proteina. Monomerni α-sinuklein se prirodno odvija u rastvoru, ali se također može vezati za membrane u α-heliksnom obliku. Čini se vjerojatnim da ova dva tipa postoje u ravnoteži unutar ćelije, iako to nije dokazano. Iz rada *in vitro*, jasno je da se nesavijeni monomer može prvo agregirati u male oligomerne tipove koji se mogu stabilizirati interakcijama sličnim β-listu, a zatim u nerastvorljive fibrile veće molekulske težine. U ćelijskom kontekstu, postoje neki dokazi da prisustvo lipida može podstaknuti stvaranje oligomera: α-sinuklein također može formirati prstenaste strukture nalik porama koje su u interakciji s membranama. Taloženje α-sinukleina u patološke strukture kao što su Lewyjeva tijela vjerovatno je kasni događaj koji se javlja u nekim neuronima. Na lijevoj strani su neki od poznatih modifikatora ovog procesa. Električna aktivnost u neuronima mijenja povezanost α-sinukleina sa vezikulama i može također stimulirati polo-like kinaze 2 (PLK2), za koje se pokazalo da fosforiliraju α-sinuklein na Ser129. Predloženo je da budu uključene i druge kinaze. Kao i fosforilacija, skraćivanje putem proteaza kao što su kalpaini i nitracija, vjerovatno putem dušik-oksida (NO) ili drugih reaktivnih azotnih vrsta koje su prisutne tokom upale, što modificira sinuklein tako da ima veću sklonost agregaciji . Dodavanje ubikvitina (prikazano kao crna tačka) Lewyjevim tijelima je vjerovatno sekundarni proces taloženja. Na desnoj strani su neki od predloženih ćelijskih ciljeva za toksičnost posredovanu α-sinukleinom, koji uključuju (od vrha do dna) ER-Golgijev transport, sinapsne vezikule, mitohondrije i lizosome i druge proteolitske mhanizme. U svakom od ovih slučajeva, predlaže se da α-sinuklein ima štetne efekte, koji su navedeni ispod svake strelice, iako još nije jasno da li je bilo šta od njih neophodno ili dovoljno za toksičnost u neuronima.

## Interakcije protein-protein 
Pokazalo se da alfa-sinuklein reaguje sa
* Dopaminskim receptorom,
* Parkin (ligaza),ma
* Fosfolipaza D1,
* SNCAIP,
* Tau-proteinom.
* Beta amiloidom

## Također pogledajte 
* Sinuklein
* Parkinsonova bolest

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* 
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 21
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Periferni membranski proteini
Kategorija:Demencija Lewyjevog tijela