TL-receptor

**TL-receptori** (**TLR**) su klasa proteina koji imaju ključnu ulogu u urođenom imunskom sistemu. Oni su jednoprolazni transmembranski receptori obično eksprimirani na stražarskim ćelijama kao što su makrofagi i dendritske ćelije, koji prepoznaju strukturno konzervirane molekule izvedene iz mikroba. Kada ovi mikrobi dostignu fizičke barijere kao što su koža ili crijevni trakt sluzokoža, prepoznaju ih TLR, koji aktiviraju imunske ćelijske odgovore. TLR-ovi uključuju TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8 , TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 i TLR13. Ljudima nedostaju geni za TLR11, TLR12 i TLR13 a miševima nedostaje funkcionalni gen za TLR10. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 i TLR10 nalaze se na ćelijskoj membrani, dok se TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9 nalaze u unutar ćelijskih vezikula (jer su senzori nukleinskih kiselina).
 
TLR-ovi su dobili ime po sličnosti sa proteinom koji je kodiran drozofilskim toll genom.
 
## Funkcija 
Sposobnost imunskog sistema da prepozna molekule koje dijele patogeni je, dijelom, zbog prisustva imunskih receptora zvanih toll-liki receptori (TLR) koji su eksprimirani na membrani leukocita, uključujući dendritske ćelije, makrofage, prirodne ćelije ubice, ćelije adaptivne imunosti T- i B-ćelija i neimunske ćelije (epitelne i endotelne ćelije, i fibroblasti).
 
Vezivanje liganda - bilo u obliku adjuvansa koji se koristi u vakcinacija ili u obliku invazivnih dijelova tokom vremena prirodne infekcije - za TLR označava ključne molekulske događaje koji na kraju dovode do urođenih imunoloških odgovora i razvoja stečene imunosti specifične za antigen.
 
Nakon aktivacije, TLR regrutuju proteini adaptera (proteini koji posreduju u drugim interakcijama protein-protein) unutar citosola imunske ćelije da propagiraju signal antigenog transdukcjskog puta. Ovi regrutirani proteini su zatim odgovorni za naknadnu aktivaciju drugih nizvodnih proteina, uključujući protein-kinaze (IKKi, IRAK1, IRAK4, i TBK1) koje dodatno pojačavaju signal i na kraju dovode do regulacije ili supresije gena koji orkestriraju upalne odgovore i druge transkripcijsk događaje . Neki od ovih događaja dovode do proizvodnje citokina, proliferacije i preživljavanja, dok drugi dovode do veće adaptivne imunosti. Flagelin, TLR5 ligand, inducira lučenje citokina u interakciji s TLR5 na ljudskim T-ćelijama. TLR zajedno sa receptorom interleukina-1 formiraju receptor natporodicu, poznatu kao "natporodica receptora interleukina-1 / Toll-likih receptora"; svim članovima ove porodice zajednički je takozvani TIR (toll-IL-1 receptor) domen.
 
Postoje tri podgrupe TIR domena. Proteini sa TIR domenima podgrupe 1 su receptori za interleukine koje proizvode makrofagi, monociti i dendritske ćelije i svi imaju vanćelijski imunoglobulinske (Ig) domene. Proteini sa TIR domenima podgrupe 2 su klasični TLR i vezuju se direktno ili indirektno za molekule mikrobnog porekla. Treća podgrupa proteina koja sadrži TIR domene sastoji se od adapterski protein koji su isključivo citosolni i posreduju u signaliziranju proteina iz podgrupa 1 i 2.
 
## Proširena porodica 
TLR-ovi su prisutni kod kičmenjaka kao i kod beskičmenjaka. Molekulski gradivni blokovi TLR-a su zastupljeni u bakterijama i biljkama, a poznato je da su receptori za prepoznavanje uzoraka biljaka potrebni za odbranu domaćina od infekcija. Stoga se čini da su TLR jedna od najstarijih, konzerviranih komponenti imunskog sistema.
 
Poslednjih godina, TLR su identifikovani i u nervnom sistemu sisara. Članovi TLR porodice otkriveni su na gliji, neuronima i nervnim progenitorskim ćelijama u kojima regulišu odluku o sudbini ćelije.
 
Procjenjuje se da većina vrsta sisara ima između deset i petnaest tipova Toll-likih receptora. Trinaest TLR-a (zvanih jednostavno TLR1 do TLR13) identificirano je kod ljudi i miševa zajedno, a ekvivalentni oblici mnogih od njih pronađeni su i kod drugih vrsta sisara. Međutim, ekvivalenti određenih TLR-a pronađeni kod ljudi nisu prisutni kod svih sisara. Naprimjer, gen koji kodira protein analogan TLR10 kod ljudi prisutan je kod  miševa, ali izgleda da je u nekom razdoblju u prošlosti bio oštećen retrovirusom. S druge strane, miševi eksprimiraju TLR 11, 12 i 13, od kojih nijedan nije zastupljen kod ljudi. Ostali sisari mogu eksprimirati TLR koji se ne nalaze kod ljudi. Druge vrste koje nisu sisari mogu imati TLR različite od sisara, kao što pokazuje anti-ćelijski zid TLR14, koji se nalazi kod Takifugu ribe puferice. Ovo može zakomplicirati proces korištenja eksperimentalnih životinja kao modela ljudske urođene imunosti.
 
TLR kičmenjaka podijeljeni su po sličnosti u porodice TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 i TLR 11/12/13/16/21 /22/23.]]
Učešće toll-signalizacije u imunosti prvi put je pokazano kod voćne mušice, *Drosophila melanogaster*. Voćne mušice imaju samo urođeni imunski odgovor, što omogućava studijama da izbjegnu smetnje adaptivnih imunskih mehanizama na prijenos signala. Odgovor mušica na gljivičnu ili bakterijsku infekciju javlja se kroz dvije različite signalne kaskade, od kojih je jedan toll-put, a drugi put imunodeficijencije. Toll-put je sličan TLR signalizaciji kod sisara, ali za razliku od TLR-a kod sisara, ne aktivira se direktno molekulskim obrascima povezanim s patogenom (PAMP). Njegov receptorski ektodomen prepoznaje rascijepljeni oblik citokina spätzle, koji se luči u hemolimfi kao neaktivni dimerni prekursor. Toll-liki receptor dijeli citoplazmatski TIR domen sa TLR-ovima sisara, ali ektodomen i unutarcitoplazmatski rep su različiti. Ova razlika može odražavati funkciju ovih receptora kao receptora citokina, a ne PRR.
 
Toll-put aktiviraju različiti stimulansi, kao što su Gram-pozitivne bakterije, gljive i faktori virulencije. Prvo, enzim za obradu spätzle (SPE) se aktivira kao odgovor na infekciju i cijepa spätzle (*spz*). Pocijepani spätzle se zatim vezuje za toll-receptor i umrežava njegove ektodomene. Ovo pokreće konformacijske promjene u receptoru što rezultira signalizacijom toll-putem. Od ove tačke nadalje, kaskada signalizacije je vrlo slična signalizaciji sisara putem TLR-a. Toll-inducirani signalizacijski kompleks (TICS) sastoji se od MyD88, Tube i Pelle (ortolog IRAK-a sisara). Signal iz TICS-a se zatim prenosi u kaktusni (homolog sisara IκB), fosforilirani kaktus je poliubikvitiliran i degradiran, omogućavajući jedarnu translokaciju DIF-a (faktor imunosti vezan za leđni homolog sisara NF)κ i indukcija transkripcije gena za antimikrobne peptide (AMP) kao što je drozomicin.
 
*Drosophila* ima ukupno 9 gdena porodice *toll* i 6  porodice*spz* koji su u međusobnoj interakciji u različitim stepenima.
 
### TLR2 
TLR2 je također označen kao CD282 (klaster diferencijacije 282).
 
### TLR3 
TLR3 ne koristi put zavisan od MyD88. Njegov ligand je retrovirusna dvolančana RNK (dsRNK), koja aktivira TRIF ovisni signalni put. Da bi se istražila uloga ovog puta u reprogramiranju retrovirusa, pripremljene su tehnike skidanja TLR3 ili TRIF-a, a rezultati su pokazali da je samo TLR3 put potreban za potpunu indukciju ekspresije ciljnog gena vektorom ekspresije retrovirusa. Ova retrovirusna ekspresija četiri transkripcijska faktora (Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc; OSKM) indukuje prluripotentnost u somatskim ćelijama. Ovo je potkrijepljeno studijom, koja pokazuje da je efikasnost i količina ljudskog iPSC generiranja, korištenjem retrovirusnih vektora, smanjena rušenjem puta peptidnim inhibitorima ili shRNK nokdaunom TLR3 ili njegovog adapterskog proteina TRIF. Uzeto zajedno, stimulacija TLR3 uzrokuje velike promjene u remodeliranju hromatina i jedarnom reprogramiranju, a za ove promjene je potrebna aktivacija upalnih puteva, indukcija gena pluripotencije i stvaranje kolonija pluripotentnih matičnih ćelija izazvanih ljudima (iPSC)..
 
### TLR11 
Kao što je gore navedeno, ljudske ćelije ne eksprimiraju TLR11, ali ćelije miševa to čine. TLR11 specifičan za miša prepoznaje uropatogene *E. coli* i apikompleksan parazit *Toxoplasma gondii*. Kod *Toxoplasma* njegov ligand je proteinski profilin i ligand za *E. coli* je flagelin. Flagelin iz enteropatogena *Salmonella* prepoznaje i TLR11.

## Sažetak poznatih sisarskih TLR-ova 
Toll-liki receptori se vežu i aktiviraju različitim ligandima, koji se, pak, nalaze na različitim vrstama organizama ili struktura. Oni također imaju različite adaptere koji reaguju na aktivaciju i locirani su ponekad na površini ćelije, a ponekad na unutrašnjim odjeljcima ćelije. Nadalje, oni su izraženi različitim tipovima leukocita ili drugim tipovima ćelija:
 

## Ligandi 
, gljivama i protistima]]
 
Zbog specifičnosti toll-likih  receptora (i drugih urođenih imunskih receptora) oni se ne mogu lahko promijeniti u toku evolucije, pa ovi receptori prepoznaju molekule koji su stalno povezane s prijetnjama (tj. patogenima ili ćelijskim stresom) i vrlo su specifični za ove prijetnje (tj. ne mogu se zamijeniti za samomolekule koji se normalno eksprimiraju u fiziološkim uvjetima). Smatra se da su molekuled povezani s patogenom koji ispunjavaju ovaj zahtjev kritični za funkciju patogena i da ih je teško promijeniti mutacijom; za njih se kaže da su evolucijski konzervirani. Donekle konzervirane karakteristike kod patogena uključuju bakterijske površine lipopolisaharide (LPS), lipoproteine, lipopeptide i lipoarabinomanane; proteini kao što je flagelin iz bakterijskih flagela, dvolančani RNK virusi ili nemetilirana CpG ostrva bakterijskih i virusnih DNK, kao i CpG ostrva koja se nalaze u promotorima eukariotske DNK; kao i neke druge RNK i DNK molekule. Za većinu TLR-ova, ligandna specifičnost prepoznavanja je sada utvrđena ciljanjem gena (takođe poznato kao "genski-nokout"), tehnika kojom se pojedinačni geni mogu selektivno izbrisati kod miševa.
 
### Endogeni ligandi 
Stereotipni upalni odgovor izazvan aktivacijom toll-likih receptora podstaknuo je spekulacije da bi endogeni aktivatori toll-likih receptora mogli sudjelovati u autoimunskim bolestima. Sumnja se da se TLR vežu za molekule domaćina uključujući fibrinogen (uključen u zgrušavanje krvi), protein toplotnog šoka (HSP), HMGB1, komponente vanćelijskog matriksa i vlastitu DNK (normalno se razgrađuje nukleazama, ali pod upalnim i autoimunskim stanjima može formirati kompleks sa endogenim proteinima, postati otporan na ove nukleaze i dobiti pristup endosomskim TLR kao TLR7 ili TLR9). Ovi endogeni ligandi se obično proizvode kao rezultat nefiziološke ćelijske smrti.
 
TLR signalizacija podijeljena je na dva različita signalna puta, put zavisan od MyD88 i put zavisan od TRIF-a.
 
### Put koji zavisi od MyD88
Odgovor ovisan o MyD88 javlja se pri dimerizaciji TLR-a i koristi ga svaki TLR, osim TLR3. Njegov primarni efekat je aktivacija NFκB i mitogen-aktivirana protein kinaza. Vezivanje liganda i konformaciona promena koja se javlja u receptoru regrutuje adapterski protein MyD88, član porodice TIR. MyD88 zatim regrutuje IRAK4, IRAK1 i IRAK2. IRAK kinaze zatim fosforiliziraju i aktiviraju protein TRAF6, koji zauzvrat poliubikvinira protein TAK1, kao i sam sebe da olakša vezivanje za IKK-β. Nakon vezivanja, TAK1 fosforilira IKK-β, koji zatim fosforilira IκB, uzrokujući njegovu degradaciju i omogućavajući NFκB da difundira u ćelijsko jedro i aktivira transkripciju i posljedičnu indukciju upalnih citokina.

 
Zauzvrat, drugi TLR geni su ablairani kod miševa ciljanjem gena, uglavnom u laboratoriji Shizuo Akire i kolega. Vjeruje se da svaki TLR otkriva diskretnu kolekciju molekula – neke mikrobnog porijekla, a neke produkte oštećenja ćelija – i signalizira prisutnost infekcija.
 
Biljne homologe "toll-a" otkrila je Pamela Ronald 1995. (riža XA21) i Thomas Boller, 2000.  (*Arabidopsis* FLS2).
 
Godine 2011. Beutler i Hoffmann su za svoj rad dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu. Hoffmann i Akira dobili su Kanadsku međunarodnu nagradu Gairdner 2011. godine.
 
## Reference 
## Također pogledajte 
* NOD-receptor
* Imunski adjuvent
* RIG-I receptor
 
## Vanjski linkovi 
* 
* 
* TollML: Toll-like receptors and ligands database at University of Munich
* The Toll-Like Receptor Family of Innate Immune Receptors (pdf)
* Toll-Like receptor Pathway
* BioScience Animations
 

Kategorija:Razvojna biologija
Kategorija:Imunost na insekte
Kategorija:LRR proteini
Kategorija:Transdukcija signala
Kategorija:Toll-liki receptori