FAH (gen)

**Fumarilacetoacetaza**  je enzim koji je kod ljudi kodiran genom  **FAH** lociranom na hromosomu 15. Smatra se da je kod ljudi FAH uključen u katabolizam  aminokiseline fenilalanina.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  419  aminokiselina, a molekulska težina   46.374 Da..

1020304050
MSFIPVAEDSDFPIHNLPYGVFSTRGDPRPRIGVAIGDQILDLSIIKHLF
TGPVLSKHQDVFNQPTLNSFMGLGQAAWKEARVFLQNLLSVSQARLRDDT
ELRKCAFISQASATMHLPATIGDYTDFYSSRQHATNVGIMFRDKENALMP
NWLHLPVGYHGRASSVVVSGTPIRRPMGQMKPDDSKPPVYGACKLLDMEL
EMAFFVGPGNRLGEPIPISKAHEHIFGMVLMNDWSARDIQKWEYVPLGPF
LGKSFGTTVSPWVVPMDALMPFAVPNPKQDPRPLPYLCHDEPYTFDINLS
VNLKGEGMSQAATICKSNFKYMYWTMLQQLTHHSVNGCNLRPGDLLASGT
ISGPEPENFGSMLELSWKGTKPIDLGNGQTRKFLLDGDEVIITGYCQGDG
YRIGFGQCAGKVLPALLPS

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Struktura 
Kompletni genotip FAH je prethodno uspostavljen. Svi mogući opsezi pokazuju dvije štetne mutacije. Analiziran je njihov učinak  na većinu abnormalnosti na mHNK FAH. Identifikacija genskih defekata na oba alela omogućava početnu analizu genotipa i fenotipa za hronične, subakutne i akutne HT1 pacijente. FAH gen nalazi se na području hromozoma 15q25.1 i sadrži 14 egzona. Kodira protein dužine 46 kDa.  Otkriveno je više izoformi proteina nastalih  alternativnom preradom. Gen se uglavnom eksprimira u jetri i bubrezima.

## Funkcija 
Fumarilacetoacetat-hidrolaza (FAH) je proteinski homodimer koji cijepa fumarilacetoacetat na njegovoj vezi ugljik-ugljik, tokom reakcije hidrolize. Kao kritični enzim u metabolizmu fenilalanina i tirozina, 4-fumarilacetoacetat-hidrolaza katalizira završni korak u katabolizmu 4-fumarilacetoacetata i vode u acetoacetat, fumarat i H+. These hydrolytic reactions are essential during aromatic amino acid human metabolism. Furthermore, FAH does not share known protein sequence homologs with other nucleotides or amino acids. Slično putevima povezanim sa fenilalaninom, reakciona molekulska osnova je presudna u metabolizmu sisara, što dokazuje i opažena aktivnost enzima jetre u nedostatku FAH-a, tokom nasljednog tipa tirozinemije 1. U ljudi se ovaj enzim uglavnom eksprimira u jetri. FAH je među aminokiselinskim hidroksilazama. Tirozin-aminotransferaza (TAT), 4-hidroksifenilpiruvat-dioksigenaza (HPD, homogentizat 1,2-dioksigenaza (HGD , tirozin-aminotransferaza (TAT), 4-hidroksifenilpiruvat-dioksigenaza (HPD, homogentizat 1,2-dioksigenaza (HGD , fenilalanin-4-hidroksilaza (PAH), maleleketoacetat-izomeraza (GSTZ1) i druge aminokiselinske kataboličke hidroksilaze takođe su povezane u biološkom procesu hidroksilaza. FAH  potput je dio glavne razgradnje aminokiselina L-fenilalanina. Za promet unesenog fenilalanina za sintezu proteina, FAH je izravno  povezan sa metodima zasnovanim na liječenju.

## Mutacije 
Aktivnost fumarilacetoacetatne fumarilhidrolazeljudske jetre određena je fumarilacetoacetatom kao supstratom. Kao urođena greška metabolizma, tirozinemija tip I proizlazi iz nedostatka enzimskog kataboličkog puta fumarilacetoacetat-hidrolaze (FAH). Do sada prijavljene mutacije uključuju tihe mutacije, zamjene aminokiselina unutar jednobaznih supstitucija, besmislene kodone i  nedostatke prerade. Mutacije širom  gena FAH stvaraju nakupine aminokiselinskih ostataka kao što su ostaci alanina i asparaginske kiseline. Nasljedna tirozinemija tip 1 je metabolički poremećaj s autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja. Bolest je uzrokovana nedostatkom fumarilacetoacetat-hidrolaze (FAH), posljednjeg enzima na putu razgradnje tirozina. Očituje se u akutnom ili hroničnom obliku. Međutim, simptomi se mogu pojaviti kod mutiranih heterozigota u genu FAH, kao što je dokumentirano u slučaju 12-godišnjeg američkog dječaka s hroničnom tirozinemijom tipa 1.  Konkretno, majčinski aleli za kodon 234 pokazuju ovu mutaciju koja mijenja triptofan u glicin. To vjerovatno sugerira misens mutacije HT1, koje također inhibiraju enzimsku aktivnost. To se također pripisuje primijećenom klasterizmu između aktivnih mjesta ostataka aminokiselina 230 i 250, među stotinama drugih mutacija u genu FAH. Korelacija gena FAH sa HT1 ne povezuje klinički fenotip s genotipom.

## Simptomi 
Mogući simptom bolesti je razvoj nasljedne tirozinemije tipa 1 (HT1). Uzrokovan je nedostatkom fumarilacetoacetat hidrolaze (FAH), posljednjeg enzima u kataboličkom putu tirozina, HT 1 se nasljeđuje kao rijetka autosomno recesivna bolest s prevalencijom u Evropi od 1/50.000. Međutim, u izoliranim dijelovima provincija Quebeca učestalost može biti tako visoka kao ½.000 sa frekvencijom nositelja od 1:20, moguće zbog mutacije jednog osnivača. Nedostatak FAH dovodi do nakupljanja alkilafing-metabolita koji uzrokuju oštećenje jetre. Poremećaj se predstavlja kao akutni, hronični ili srednje blagi fenotip. Akutni oblik manifestira se u prvoj polovini godine, a karakterizira ga zatajenje jetre, oštećenje bubrega i moguće smrt u prvoj godini života. Hronični oblik javlja se u dobi početka više od godinu dana nakon rođenja; rahitis i progresivna bolest jetre često dovode do razvoja hepatoćelijskog karcinoma.  Ostali simptomi mogu uključivati ozljedu bubrežnih tubula, nekrozu jetre, epizodnu slabost, napadae. Bibrežni  Fanconijev sindrom i porfirinska kriza se također navode, uz oštećenje jetre i bubrega. Pogođene osobe mogu se liječiti i lijekom odobrenim od strane FDA, nazvanim nitisinon. Preporučeni tretman treba započeti što je ranije moguće kada se dijagnosticira stanje. Analiza inhibicije bakterija, poput *Guthrie* testa, može pored novonastale bolesti kod djece utvrditi i nedostatak FAH uz povećani nivo fenilalanina. Ostale dijagnostičke metode uključuju mjerenja s tandemskom fragmentacijom masene spektrometrije. Nekim osobama je potrebna transplantacija jetre ako bolest jetre napreduje u napredni razvoj prije nego što počne dijetalno liječenje.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Tyrosinemia Type 1, FAH Deficiency, Hepatorenal Tyrosinemia, Hereditary Tyrosinemia Type I, Fumarylacetoacetase Deficiency, Fumarylacetoacetate Hydrolase Deficiency
* 

Kategorija:EC 3.7.1
Kategorija:Geni na hromosomu 15
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika