Selektivni modulator glukokortikoidnih receptora

thumb|200px|Benzopiranokvinolin A 276575, primjer SEGRA

**Selektivni modulatori  glukokortioidnih receptora ** (**SEGRM**)  i – **selektivni antagonisti glukokortikoidnih receptora ** (**SEGRA**) ,  formalno poznati **antagonisti disociranih glukokortikoidnih receptora** (**DIGRA**) – su  klasa  eksperimentalnih lijekova  sa poželjnim potencijalom protivupalnnih, imunosupresijskih ili antikancerogenih svojstva klasičnih glukokortikoidnih lijekova,  ali s manje nuspojava, kao što je  atrofija kože.  Iako su dosad kulminirali tek  pretklinički dokazi o anti-upalnim efektima SEGRAM-a njihovi efekti na kancere još uvijek su nepoznati.

Selektivni antagonisti  gluokorticoidnih receptoa  (SEGRA)  su historijski tipske steroidne strukture, dok su  selektivni modulčatori glukokortikoidnih  receptora  (SEGRM)  tipski ne-steroidi.  Kombinirana skraćenica selectivnih antagonista i modulatora  glukokortikoidnih receptora je **SEGRAM**.

Maprakorat  je jedan od brojnih trifluoropropanolamina i –amida koji su strukturno   manje slični steroidima.  Ostali tipski primjeri ove grupe  su tipa ZK&nbsp;216348 i 55D1E1. Glomazniji su biciklični aromatski supstituenti (R1 i R2)  za strukturne sličnosti sa  kortikoidima. * R * konformacije atoma  asimetričnog ugljika izgleda bitan za GR afinitet.

## Mehanizam djelovanja 
I neselektivni i selektivni antagonisti  glukokortikoidnih  receptora djeluju na osnovu vezanja i aktivcije glukokortikoidnih receptora (GR).  Nasuprot tome,  glukokortikoidi, aktiviraju  GR  djelovanjem  (najmanje) dva puta transdukcije signala. SEGRAM-i activiraju  GR  na takav način da jedino operiraju tokom dva glavna moguća puta.

U odsustvu  glukokortikoida, glukokorikoidni receptori (GR) se nalazi u citosolu,  u neaktivnom stanju  i u kompleksu sa proteinima toplotnog šoka (SPID) i imunofilinima. Vezanje glukokortikoida za GR aktivira receptore,  izazivajući konformacijske promjene u GR, a time i disocijaciju granica proteina toplotnog šoka. |Aktivirani GR,  onda mogu regulirati ekspresiju gena preko jednog od dva puta:

; Transaktivacija: Prvi (direktni) put se naziva transaktivacija,  pri kojoj je aktiviran GR dimer   translokacijski u jedru, a  veže se na specifične sekvence DNK pod nazivom element glukokortikoidnog odgivora (GRE).  Kompleks GR/ DN , uključuje GR i druge proteine koji transkribiraju  nizvodnu DNK u iRNK i na kraju protein. Primjeri odgovornih gena za glukokortikoide uključuju one koji kodiraju aneksin A1, TSC22D3 (također poznat kao GILZ), angiotenzin-konvertirajući enzim, neutralnu endopeptidazu i drugw  protivupalne proteine.
; Transrepresija: Drugi (indirektni) put se naziva transrepresija, u kojoj se  monomerni GR veže za druge faktore transkripcije, kao što su NF-kB i AP-1 i sprečava ove gornje  u reguliranju  ekspresiju svojih ciljnih gena. Ciljni geni kodiraju proteine kao što su ciklooksigenaze, NO sintaze, fosfolipaza A2, faktor nekroze tumora, pretvarajući beta faktor rasta, ICAM-1  i niz drugih proupalnih proteina.
mini|400px|Trifluoroizopropanolamin

Stoga  su proivupalni efekti glukokortikoida rezultat  oba puta, i  transactivacije i transrepresije. Nasuprot tome, studije na pacovima  i miševima su pokazale da je većina nuspojava glukokortikoida, kao što su dijabetesdijabetogena aktivnost, osteoporoza, kao i atrofije kože, uglavnom izazvane transaktivacijom. Selektivni glukokortikoidi koji je u stanju za transrepresiju bez transativacije trebaju  sačuvati mnoge poželjne terapeutske protivupalne efekte, a minimizirati  takve, posebno neželjene nuspojave.
 
Početni dokazi da transpresija  sama može biti dovoljna za protivupalni odgovor se objašnjava uvođenjem mutacija u GR miševe koji spriječava  aktivnost GR od dimeriziranja i vezanja  za DNK i time blokira  transactivaciju. U isto vrijeme, ova mutacija nije ometala transrepresiju. Dok je  GR jod suštinske važnosti za opstanak, miševi su i se dalje održivali. Međutim, kada su ovi miševi tretirani sintetskkim glukokortikoidimom deksametazonom, nije bilo porasta glukoze. Ovakom tretirani miševi su otporni na upalni podsticaj.  Dakle, ovi miševi su dalki odgovor zaa protivupalne efekte deksametazona, ali su bili otporni na barem neke od nuspojava.

Baš kao i glukokortikoidi, SEGRAM-i vežuu za GR i aktiviraju ga. Međutim, za razliku od glukokortikoida, oni  selektivno aktiviraju GR na takav način da oni daju poboljšanu terapeutsku korist. Generalno, za određene bolesti na bazi upale, SEGRAM-ima je potrebna  jača transrepresija od transaktivacije  ili,  još bolje, samo transrepresija, bez transactivacije. Ova vrsta selektivnog aktiviranja GR bi trebala rezultirati manjom učestalošću  nuspojava od očekivanih neželjenih efekata koji se javljaju u dužim tretmanima  klasičnim glukokortikoidima.

## Također pogledajte 
* Selektivni modulator receptora
* Selektivni modulator androgenog receptora
* Selektivni modulator estrogenog receptora
## Reference
## Vanjski linkovi
Kategorija:Antiupalni agensi
Kategorija:Imunosupresivi