Transmisivna spongiformna encefalopatija

**Transmisibilne spužvaste encefalopatije** (**TSE**) jesu grupa progresivnih, nepromjenjivo fatalnih stanja koja su povezana sa prion imai utiču na mozak (encefalopatije) i nervni sistem mnogih životinja, uključujući ljude, goveda i ovce. Prema najraširenijoj hipotezi, prenose ih prion, iako neki drugi podaci ukazuju na upletenost infekcije *spiroplazmama*. Mentalne i fizičke sposobnosti se pogoršavaju i u korteksu pojavljuju se mnoge sitne rupe, zbog kojih se čini poput spužve kada se pod mikroskopom ispituje moždano tkivo dobijeno na obdukciji. Poremećaji uzrokuju oštećenje moždane funkcije, uključujući promjene pamćenja, promjene ličnosti i probleme s kretanjem koji se hronično pogoršavaju.

TSE kod ljudi uključuju Creutzfeldt-Jakobovu bolest – koja ima četiri glavna oblika, sporadični (sCJD), nasljedni/porodični (fCJD), jatrogeni (iCJD) i varijantni oblik (vCJD) – Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom, fatalna porodična nesanica, kuru i nedavno otkrivene varijabilna proteaza-osetljiva prionopatija i porodična spongiformna encefalopatija. Ova stanja čine spektar bolesti sa preklapajućim znacima i simptomima. TSE kod sisara koji nisu ljudi uključuju češanje kod ovaca, goveđu spongiformnu encefalopatiju (BSE) – popularno poznato kao "bolest ludih krava" – kod goveda i bolest hroničnog trošenja (CWD) - takođe poznata kao *bolest zombi jelen* – kod jelena i losa. Varijanta varijantni oblik Creutzfeldt-Jakobove bolesti nastaje izlaganjem prionima goveđoj spongiformnoj encefalopatiji.

Za razliku od drugih vrsta zaraznih bolesti, koje se šire uzročnicima genoma sa DNK ili RNK (poput virusa ili bakterija, vjeruje se da je zarazni uzročnik u TSE  prion, tako da se sastoji isključivo od proteinskog materijala. Pogrešni prionski proteini prenose bolest između individua i uzrokuju pogoršanje stanja mozga. TSE su jedinstvene bolesti po tome što njihova etiologija može biti genetička, sporadična ili zarazna, jedenjem zaraženih namirnica i putem jatrogenih sredstava (npr. transfuzijom krvi). Većina TSE su sporadični i javljaju se kod životinje bez mutacije prionskih proteina. Nasljedni TSE javlja se kod životinja koje nose rijetki mutantni prionski alel, koji izražava prionske proteine koji se sami savijaju u konformacijsku bolest.  Prenos se javlja kada zdrave životinje konzumiraju zagađena tkiva od drugih koji boluju od te bolesti. Osamdesetih i devedesetih godina, goveđa spongiformna encefalopatija širila se u goveda na epidemijski način. Do toga je došlo zato što se stoka hranila prerađenim ostacima druge stoke, što je danas zabranjeno u mnogim zemljama. Zauzvrat, konzumacija (kod ljudi) hrane proizvedene od goveda koja je sadržavala tkiva kontaminirana prionima rezultirala je izbijanjem varijantnim oblikom Creutzfeldt-Jakobove bolesti, tokom 1990-ih i 2000-ih.

Prioni se ne mogu prenositi zrakom, dodirivanjem ili većinom drugih oblika slučajnog kontakta. Međutim, mogu se prenijeti kontaktom sa zaraženim tkivom, tjelesnim tekućinama ili kontaminiranim medicinskim instrumentima. Uobičajeni postupci sterilizacije, poput ključanja ili zračenja materijala, ne čine prione neinfektivnim. Međutim, tretman jakim gotovo nerazrijeđenim izbjeljivačem i /ili natrij-hidroksidom ili zagrijavanje na minimalno 134&nbsp;°C uništava prione.

## Klasifikacija 
## Karakteristike 
Degenerativno oštećenje tkiva uzrokovano ljudskim prionskim bolestima (CJD, GSS i kuru) karakteriziraju četiri značajke: spužvasta promjena, gubitak kožnih neurona, astrocitoza i stvaranje amiloidnog plaka. Te se osobine dijele s prionskim bolestima na životinjama, a prepoznavanje ovih sličnosti podstaknulo je prve pokušaje prenošenja ljudske prionske bolesti (kuru) na primata 1966., nakon čega su slijedili CJD 1968. i GSS 1981. Ovi neuropatološke osobine činile su osnovu histološke dijagnoze ljudskih prionskih bolesti već dugi niz godina, iako je prepoznato da su ove promjene izuzetno varijabilne, kako od slučaja do slučaja, tako i unutar centralnog nervnog sistema u pojedinačnim slučajevima.

Klinički znakovi kod ljudi variraju, ali obično uključuju promjene ličnosti, psihijatrijske probleme poput depresija, nedostatak koordinacije i / ili nesiguran hod (ataksija). Pacijenti također mogu doživjeti nehotične trzaje koji se nazivaju mioklonus, neobične senzacije, kao što su nesanica, zbunjenost ili problemi s pamćenjem. U kasnijim fazama bolesti, pacijenti imaju teška mentalna oštećenja (demencija) i gube sposobnost kretanja ili govora.

Rani neuropatološki izvještaji o ljudskim prionskim bolestima patili su od zabune u nomenklaturi, u kojoj se povremeno previdio značaj dijagnostičke značajke spongiformne promjene. Kasnija demonstracija da su ljudske prionske bolesti prenosive pojačala je važnost spongiformne promjene kao dijagnostičke osobine, koja se ogleda u upotrebi izraza "spongiformna encefalopatija" za ovu grupu poremećaja.

Čini se da su prioni najzarazniji u direktnom kontaktu s zahvaćenim tkivima. Naprimjer, Creutzfeldt - Jakobova bolest prenesena je na pacijente koji uzimaju injekcije hormona rasta prikupljenih od ljudskih hipofiza, s trupla dura alotransplantata i iz instrumenata koji se koriste za operacije na mozgu (Brown, 2000) (prioni mogu preživjeti postupak sterilizacije u "autoklavu", koji se koristi za većinu hirurških instrumenata). Takođe se vjeruje da prehrambena konzumacija pogođenih životinja može prouzrokovati polahko akumuliranje priona, posebno kada kanibalizam ili slična praksa omogućava da se proteini akumuliraju tokom više od jedne generacije. Primjer je kuru, koja je sredinom 20. stoljećsa dostigla razmjere epidemije u narodu Fore Papua Nova Gvineja, koji su konzumirali njihove mrtve kao pogrebni ritual. Zakoni u razvijenim zemljama sada zabranjuju upotrebu topljenje preživarskih proteina u hrani za preživare kao predostrožnost protiv širenja zaraze prionima kod goveda i drugih preživara.

Postoje dokazi da se prionske bolesti mogu prenositi i zračnim putem.

Treba imati na umu da nisu sve encefalopatije uzrokovane prionima, kao u slučajevima PML (uzrokovana JC virusom, CADASIL (uzrokovanim abnormalnom aktivnosti proteina NOTCH3) i Krabbeova bolest (uzrokovana nedostatkom enzima galaktozilceramidaze). Progresivna spongiformna leukoencefalopatija (PSL) – koja je spužvasta encefalopatija – također vjerovatno nije uzrokovana prionom, iako kontakt koji je izaziva među naizmjeničnim pušačima heroina još nije identificiran. To je, u kombinaciji sa vrlo varijabilnom prirodom patologije prionske bolesti, razlog zašto se prionska bolest ne može dijagnosticirati samo na osnovu simptoma pacijenta.

## Uzrok 
### Genetika 
Prionsku bolest uzrokuju mutacije u genu PRNP. Porodični oblici prionske bolesti izazvani su nasljednim mutacijama u genu PRNP. Međutim, samo je mali procenat svih slučajeva prionske bolesti u porodicama. Većina slučajeva prionske bolesti su sporadični, što znači da se javljaju kod ljudi bez ikakvih poznatih faktora rizika ili genskih mutacija. U rijetkim slučajevima, prionske bolesti mogu se prenijeti i izlaganjem tkivima kontaminiranim prionima ili drugim biološkim materijalima dobijenim od osoba s prionskom bolešću.

Gen PRNP daje upute za stvaranje proteina koji se naziva prionski proteini (PrP). U normalnim okolnostima, ovaj protein može biti uključen u transport bakra u ćelije. Također može biti uključen u zaštitu moždanih ćelija i pomoć u komunikaciji. Mutacija u ovom genu uzrokuju da ćelije proizvode abnormalni oblik prionskog proteina, poznat kao PrPSc. Ovaj abnormalni protein se nakuplja u mozgu i uništava nervne ćelije, što rezultira znacima i simptomima prionske bolesti.

Porodični oblici prionske bolesti nasljeđuju se autosomno dominantno, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena u svakoj ćeliji dovoljna da izazove poremećaj. U većini slučajeva pogođena osoba nasljeđeni promijeni gen nasljeđuje od jednog pogođenog roditelja.

Kod nekih ljudi porodični oblici prionske bolesti uzrokovani su novom mutacijom gena PRNP. Iako takvi ljudi najvjerovatnije nemaju pogođenog roditelja, genetičku promjenu mogu prenijeti na svoju djecu.

### Samoproteinska hipoteza 
Protein može biti zarazno sredstvo, inducirajući vlastitu replikaciju i uzrokujući konformacijsku promjenu normalnog ćelijskg PrPC u PrPSc. Dokazi za ovu hipotezu:
: * Titar  infektivnosti korelira s nivoima PrP  Sc . Međutim, to se osporava
.
:*PrPSc je  izomer  PrPC
:*Denaturiracija PrP otklanja infektivnost
;*PrP-nulti miševi ne mogu biti zaraženi 
;*PrPC osiromašivanje u neuronskom sistemu miševa s utvrđenom neuroinvazivnom prionskom infekcijom preokreće ranu spužvastost i deficite u ponašanju, zaustavlja daljnje napredovanje bolesti i produžava životni vijek 

### Multukomponentna hipotez
Iako ne sadrže genomske nukleinske kiseline, prioni se mogu sastojati od više od samog proteina. Čini se da prečišćeni PrPC nije u stanju da se pretvori u infektivni oblik PrPSc, osim ako se ne dodaju druge komponente, poput RNK i lipida.  Ove druge komponente, zvane kofaktori, mogu činiti dio zaraznog priona ili mogu služiti kao katalizatori za replikaciju priona samo s proteinima.

### Spiroplazmatska hipoteza
Postoje neki sporni dokazi o ulozi bakterija iz roda *Spiroplasma* u etiologiji TSE-a, prvenstveno zahvaljujući radu Franka Bastiana. Činjenica da se PrPSc ne može otkriti u oko 10% slučajeva CWD-a, dok Bastian tvrdi da je uspješno uzgajao "Spiroplasmu spp." Iz mozga  jelena s CWD-om i ovaca sa češanjem 100%, koje su mogle proširiti bolest na druge preživare u odsustvu PrPSc, što je navelo njega i druge da sumnjaju da je infekcija spiroplazmom možda pravi uzrok TSE. Prema ovoj hipotezi PrPSc bi bio samo nesavršeni marker infekcije (i sa osetljivosti i sa NPV Sc
:* Sve veći titar PrP  Sc  kako bolest napreduje sugerira sredstvo za replikaciju.

## Dijagnoza 
I dalje postoji vrlo praktičan problem s dijagnozom prionskih bolesti, uključujući BSE i CJD. Imaju period inkubacije od mjeseci do desetljeća, tokom kojeg nema simptoma, iako je započeo put pretvaranja normalnog proteina PrP u mozgu u toksični oblik PrPSc povezan s bolešću. Sada praktično ne postoji način za pouzdano otkrivanje PrPSc, osim ispitivanjem mozga neuropatološkim i imunohistohemijskim metodaima nakon smrti. Akumulacija abnormalno presavijenog PrPSc oblika proteina PrP karakteristična je za bolest, ali je prisutna na vrlo niskim nivoima u lahko dostupnim tjelesnim tečnostima, poput krvi ili urina. Istraživači su pokušali razviti metode za mjerenje PrPSc, ali još uvijek ne postoje potpuno prihvaćeni metodi za upotrebu  na materijalima kao što je krv.

U 2010.,  tim iz New Yorka opisao je otkriće PrPSc čak i kada je u početku bio prisutan samo u jednom dijelu od sto milijardi (10−11) u moždanom tkivu. Metod kombinira pojačanje s novom tehnologijom koja se naziva Imunološki test optičkih vlakana (SOFIA) i nekim specifičnim antitijelima protiv PrPSc. Nakon pojačanja i koncentriranja bilo kojeg PrPSc, uzorci se označavaju fluorescentnom bojom, koristeći antitijelo za specifičnost, a zatim na kraju ubacuju u mikrokapilarnu epruvetu. Ova cijev je smještena u posebno konstruiranom aparatu, tako da je u potpunosti okružena optičkim vlaknima, kako bi zahvatila svu svjetlost emitiranu nakon što se boja pobudi laserom. Tehnika je omogućila otkrivanje PrPSc nakon mnogo manje ciklusa konverzije nego što su postigli drugi, značajno smanjujući mogućnost artefakata, kao i ubrzavajući test. Istraživači su također testirali svoj metod na uzorcima krvi naoko zdravih ovaca koje su nastavile sa češanjem. Mozak životinja analiziran je nakon što postanu vidljivi bilo koji simptomi. Istraživači bi stoga mogli upoređivati rezultate iz moždanog tkiva i krvi uzete nakon što životinje pokažu simptome bolesti, s krvlju dobijenom ranije od životinja i od nezaraženih životinja. Rezultati su vrlo jasno pokazali da se PrPSc može otkriti u krvi životinja mnogo prije pojave simptoma.

## Epidemiologija 
Transmisibilne spongiformne encefalopatije (TSE) vrlo su rijetke, ali mogu doseći razmjere epidemije.  Vrlo je teško mapirati širenje bolesti zbog poteškoća u identificiranju pojedinačnih sojeva priona. To znači da je, ako životinje na jednoj farmi počinju pokazivati bolest nakon izbijanja bolesti na obližnjoj farmi, vrlo je teško utvrditi radi li se o istom soju koji utiče na oba stada – što sugerira prijenos – ili je drugo izbijanje došlo iz potpuno drugih izvora.

Klasična Creutzfeldt-Jakobova bolest (CJD) otkrivena je 1920. Povremeno se javlja u cijelom svijetu, ali je vrlo rijetka. To pogađa oko jedne osobe na milion svake godine. Uzrok je obično nepoznat za ove slučajeve. Utvrđeno je da se u nekim slučajevima prenosi genetički. Oko 250 pacijenata zarazilo se bolešću jatrogeno, lijekovima (zbog upotrebe kontaminirane hirurške opreme). To je bilo prije nego što je 1976. bila potrebna sterilizacija opreme, a od tada nije bilo drugih slučajeva jatrogenosti. Kako bi spriječila širenje zaraze, Svjetska zdravstvena organizacija kreirala je vodič kojim se zdravstvenim radnicima daju upute šta treba raditi kada se pojavi CJD i kako zbrinuti kontaminiranu opremu. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) nadzirali su slučajeve CJD-a, posebno promatrajući podatke iz matične knjige umrlih.

Hronična oštećujuća bolest (CWD) je prionska bolest pronađena u Sjevernoj Americi kod jelena i losa. Prvi slučaj identificiran je kao sindrom fatalnog oštećenja 1960-ih. Tada je prepoznata kao transmisivna spongiformna encefalopatija 1978. Nadzorne studije pokazale su endemski CWD-a kod slobodnih jelena i losova raširenih na sjeveroistoku Kolorada, jugoistočnom Wyomingu i zapadnoj Nebraski. Također je otkriveno da je CWD mogao biti prisutan i u dijelu životinja koje se slobodno kreću decenijama prije početnog prepoznavanja. U Sjedinjenim Državama otkriće CWD-a izazvalo je zabrinutost zbog prenošenja ove prionske bolesti na ljude. Za mnoge očigledne slučajeve CJD sumnjalo se da su prenijeli CWD, međutim nedostajali su dokazi i nisu bili uvjerljivi.

Osamdesetih i devedesetih godina, goveđa spongiformna encefalopatija (BSE ili "bolest ludih krava") širila se u goveda stopom epidemije. Ukupan procijenjeni broj zaražene stoke između 1980. i 1996. iznosio je približno 750.000 grla. To se dogodilo jer je stoka hranjena prerađenim ostacima druge stoke. Tada je ljudska konzumacija ove zaražene stoke izazvala izbijanje ljudskog oblika CJD. Kada su uvedene zabrane konzumiranja, BSE je dramatično opao.  20. maja 2003. godine potvrđen je prvi slučaj BSE u Sjevernoj Americi. Izvor se nije mogao jasno identificirati, ali istraživači sumnjaju da potječe iz uvezenog kravljeg mesa zaraženog BSE-om. U Sjedinjenim Državama, USDA je stvorio zaštitne mjere kako bi umanjio rizik ljudima od izloženosti BSE.

Varijantna Creutzfeldt-Jakobova bolest (vCJD) otkrivena je 1996. godine u Engleskoj. Postoje jaki dokazi koji sugeriraju da je vCJD uzrokovan istim prionom kao i goveđa spongiformna encefalopatija. Od kada je prvi put otkrivena, prijavljen je ukupno 231 slučaj vCJD. Ovi slučajevi pronađeni su u ukupno 12 zemalja sa 178 u Ujedinjenom Kraljevstvu, 27 u Francuskoj, pet u Španiji, četiri u Irskoj, četiri u Sjedinjenim Državama, tri u Holandiji, tri u Italiji, dvije u Portugalu, dvije u Kanadi i po jedan u Japanu, Saudijskoj Arabiji i Tajvanu.

## Historija 
U 5. stoljeću  p. n. e., Hipokrat je opisao bolest poput TSE kod goveda i ovaca, za koju je vjerovao da se pojavila i kod čoveka. Publius Flavius Vegetius Renatus bilježi slučajeve bolesti sličnih karakteristika u 4. i 5. stoljeću nove ere. U 1755., u Britanskom Donjem domu razgovaralo se o izbijanju skrapija i možda je bila prisutna u Britaniji već neko vrijeme prije toga. Iako su 1759. godine postojale neutemeljene tvrdnje da je bolest zarazna, općenito se smatralo da je to rezultat križanja u srodstvu i činilo se da su protumjere bile uspješne. Eksperimenti početkom 20. stoljeća nisu pokazali prenos češanja između životinja, sve dok nisu preduzete vanredne mere poput intraokularnog ubrizgavanja zaraženog nervnog tkiva. Tada se nije sumnjalo u direktnu vezu između skrapija i bolesti kod čovjeka niti je od tada pronađena. TSE je kod ljudi prvi opisao Alfons Maria Jakob 1921. godine. Otkriće Daniela Carletona Gajduseka da je kuru prenošen kanibalizmom popraćeno nalazom lezija nalik grebenu u mozgu žrtava kuruai snažno je sugeriralo zaraznu osnovu za TSE.  Promjena paradigme u nenukleinski zarazni entitet bila je potrebna od kada su rezultati validirani s objašnjenjem kako prionski protein može prenijeti spongiformnu encefalopatiju. Tek 1988. godine neuropatologija spongiformne encefalopatije pravilno je opisana kod krava. Alarmantno pojačavanje spongiformne encefalopatije goveda (BSE) u britanskom stadu goveda pojačalo je strah od prenosa na ljude i ojačalo vjerovanje u zaraznu prirodu TSE. To je potvrđeno identifikacijom bolesti slične K+kuruu, koja se naziva nova varijanta Creutzfeldt-Jakobove bolesti, kod ljudi izloženih goveđog spongiformnoj encefalopatiji. Iako je model zarazne bolesti TSE doveden u pitanje u korist prionskog modela transplantacije koje objašnjavaju zašto kanibalizam favorizira prijenos, potraga za virusnim sredstvom nastavlja se u nekim laboratorijama.

## Reference
* Ovaj unos uključuje tekst iz javnogh domena izvorno od Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moždani udar, američkog Nacionalnog instituta za zdravstvo http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/tse.htm  i *U.S. National Library of Medicine* http://ghr.nlm.nih.gov/condition=priondisease''

## Vanjski linkovi
* 


Kategorija:Sindromi