FGFR1

**Receptor 1 fibroblastnog faktora rasta** (**FGFR1**), znan i kao **receptor 1 osnovnog  fibroblastnog faktora rasta**, **fms-srodna tirozin-kinaza-2/Pfeifferov sindrom** i  CD331,  receptor tirozin-kinaze čiji su ligandi specifični članovi porodice faktora rasta fibroblasta. Pokazalo se da je FGFR1 povezan sa Pfeifferovim sindromom.
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  822 aminokiseline, а molekulska težina  91.868 Da.

1020304050
MWSWKCLLFWAVLVTATLCTARPSPTLPEQAQPWGAPVEVESFLVHPGDL
LQLRCRLRDDVQSINWLRDGVQLAESNRTRITGEEVEVQDSVPADSGLYA
CVTSSPSGSDTTYFSVNVSDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNRMP
VAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPD
HRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVER
SPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKI
GPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLS
HHSAWLTVLEALEERPAVMTSPLYLEIIIYCTGAFLISCMVGSVIVYKMK
SGTKKSDFHSQMAVHKLAKSIPLRRQVTVSADSSASMNSGVLLVRPSRLS
SSGTPMLAGVSEYELPEDPRWELPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVLAEAIGL
DKDKPNRVTKVAVKMLKSDATEKDLSDLISEMEMMKMIGKHKNIINLLGA
CTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLQARRPPGLEYCYNPSHNPEEQLSSKDL
VSCAYQVARGMEYLASKKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDIHH
IDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRIYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSP
YPGVPVEELFKLLKEGHRMDKPSNCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQL
VEDLDRIVALTSNQEYLDLSMPLDQYSPSFPDTRSSTCSSGEDSVFSHEP
LPEEPCLPRHPAQLANGGLKRR

## Gen 
Gen *FGFR1* nalazi se na ljudskom hromosomu 8, na poziciji p11.23 (tj. 8p11.23); ima 24 egzona i kodira prekursornu iRNK koja je alternativno prerađena u egzonima 8A ili 8B, čime se stvaraju dvije iRNK  koje kodiraju dvije izoforme FGFR1,  FGFR1-IIIb (također zvane FGFR1b) i FGFR1-IIIc (zvane i FGFR1c). Iako ove dvije izoforme imaju različitu raspodjelu tkiva i afinitete za vezivanje za FGF, čini se da je FGFR1-IIIc odgovorna za većinu funkcija gena FGFR1, dok  FGFR1-IIIb ima samo manju, pomalo suvišnu funkcionalnu ulogu. Postoje još četiri člana porodice gena * FGFR1 *: FGFR2, FGFR3, FGFR4 i receptor sličan faktoru rasta fibroblasta 1 (FGFRL1). Gen *FGFR1*, sličan genima *FGFR2-4*, obično se aktivira kod ljudskih  karcinoma, kao posljedica njihove duplikacije, fuzije s drugim genima i tačkastih mutacija; stoga su klasificirani kao protoonkogeni.

## Protein 
### Receptor 
FGFR1 je član porodice receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), koja pored FGFR1, uključuje FGFR2, FGFR3, FGFR4 i FGFRL1. FGFR1-4 su receptori površine ćelijske membrane koji imaju aktivnost tirozin-kinaza. Predstavnik ova četiri receptora u punoj dužini sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena koji vezuju njihove vlastite ligande, faktore rasta fibroblasta (FGF-i) ), jednu hidrofobnu ekstenziju koja prolazi kroz ćelijsku membranu i citoplazmatski domen tirozin-kinaze. Kada su vezani za FGF-ove, ovi receptori tvore dimere s bilo kojim od četiri druga FGFR-a, a zatim unakrsni fosforilat, ključne tirozinske ostatke na svojim dimernim partnerima. Ova novofosforilirana mjesta vezuju citosolne usidrene proteine, kao što su FRS2, PRKCG i GRB2, koji nastavljaju aktivirati ćelijska signalizacija puteve koji vode do ćelijske diferencijacije, rasta, proliferacija, produženo preživljavanje, migracija i druge funkcije. FGFRL1 nema istaknuti unutarćelijski domen i aktivnost tirozin-kinaze; može poslužiti kao receptorsondi, vežući se i time razrjeđujući djelovanje FGF-a. Postoji 18 poznatih FGR-a, koji se vezuju i aktiviraju jedan ili više FGFR-a: FGF1 do FGR10 i FGF16 do FGF23. Četrnaest od njih, FGF1 do FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 i FGF19 do FG23 vežu i aktiviraju FGFR1. Vezivanje FGF-a za FGFR1 podstiče se njihovom interakcijom s ćelijskom površinom heparan-sulfatnih proteoglikana i, s obzirom na FGF19, FGF20 i FGR23, transmembranski protein Klotho.

### Inhibicija ćelija 
Aktivacija FGFR1 inducirana FGF-om također stimulira aktivaciju klicnih proteina SPRY1, SPRY2, SPRY3 i/ili SPRY4 koji zauzvrat stupaju u interakciju s GRB2, SOS1 , i/ili c-Raf za smanjenje ili inhibiranje daljnje stimulacije ćelija, aktiviranim FGFR1, kao i drugim receptorima tirozin-kinaze, kao što je receptor epidermnog faktora rasta. Ove interakcije služe kao negativna povratna sprega za ograničavanje opsega ćelijske aktivacije.

## Klinički značaj 
### Urođene bolesti 
Nasljedne mutacije u genu *FGFR1* povezane su s različitim urođenim malformacijama mišićno-skeletnog sistema. Intersticijska delecija na ljudskom hromosomu 8p12-p11, arginina dovodi do zaustavljanja nonsens mutacija na aminokiselini 622 FGFR1 (označena kao R622X) i brojnih drugih autosomno dominantnih inaktivirajućih mutacija u * FGFR1*, odgovornih za ~ 10% slučajeva Kallmannovog sindroma. Ovaj sindrom je oblik hipogonadotropnog hipogonadizma, povezanog u različitom postotku slučajeva s anosmijom ili hiposmijom, rascjepom nepca i drugim kraniofacijalnim nedostacima i skolioza i druge mišićno-koštane malformacije. Aktivirajuća mutacija u FGFR1, naime, P232R (zamjena prolin-arginin u 232. aminokiselini proteina), odgovorna je za tip 1 ili klasični oblik Pfeifferovog sindroma, bolesti koju karakterizira kraniosinostoza i deformiteti srednjeg dijela lica. Mutacija supstitucije tirozina u cistein u 372. aminokiselini FGFR1 (Y372C) odgovorna je za neke slučajeve osteohofone displazije. Ova mutacija rezultira kraniostozom, mandibuldkim prognatizmom, hipertelorizmom, brahidaktilijom i fuzijom međufalangnog zgloba. Ostali nasljedni nedostaci povezani s mutacijama '*FGFR1* također uključuju mišićno-koštane malformacije: one uključuju Jackson-Weissov sindrom (zamjena prolinom arinina na aminokiselini 252), Antley-Bixlerov sindrom (izoleucin u treonin na aminokiselini  300 (I300T) i trigonocefalija (mutacija ista kao i ona za Antley-Bixlerov sindrom,  I300T).

### Kanceri 
Smatra se da  postoje somatske mutacije i epigenetičke promjene u ekspresiji gena "FGFR1" i doprinose različitim tipovima karcinoma pluća, dojke, krvnim  i drugim tipovima raka.

#### Rak pluća 
Duplikacija gena * FGFR1 * (u četiri ili više kopija) prisutno je u 9 – 22% pacijenata sa maloćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). Takvo povećanje "FGFR1" bilo je u velikoj korelaciji sa historijom pušenja duhana i pokazalo se kao najveći prognostički faktor u kohorti pacijenata koji pate od ove bolesti. Oko 1% pacijenata s drugim tipovima raka pluća pokazuje povećanje FGFR1.

#### Kanceri dojke 
Povećanje broja kopija * FGFR1 * se također javlja u ~10% rakova dojke pozitivnih na estrogeni receptor, posebno u obliku liumenskom podtipu B raka dojke. Prisustvo pojačanja * FGFR1 * povezano je s rezistencijom na terapiju blokiranjem hormona i pokazalo se da je to loš prognostički faktor u bolesti. Ove mutacije opisane su povezivanjem hromosomskog lokusa za gen *FGFR1*, 8p11 (tj. kratkog kraka (p) ljudskog kromosoma 8, na poziciji 11, s drugim genom, poput *MYO18A* čiji lokacija je 17q11 (tj. dugi krak – q  ljudskog hromosoma 17 na poziciji 11) da bi se dobio fuzioni gen označen kao t (8; 17) (p11; q11). Ove mutacije *FGFR1*, zajedno sa hromosomskom lokacijom *FGFR1A* partnerskog gena i obilježjem prerađenog  gena date su u sljedećoj tabeli.

Ovi kanceri se ponekad nazivaju **8p11 mijeloproliferativni sindromi**, na osnovu hromosomske lokacije gena *FGFR1*. Translokacije koje uključuju *ZMYM2 *, *CNTRL* i FGFR1OP2 najčešći su oblici ovih 8p11 sindroma. Općenito, pacijenti s bilo kojom od ovih bolesti imaju prosječnu starost od 44 godine i pate od umora, noćnih znojenja, gubitka težine, groznice, limfadenopatije i povećanja jetre i/ili slezene. Obično pokazuju hematološke značajke mijeloproliferativnog sindroma s umjerenim do jako povišenim nivoima eozinofila u krvi i koštanoj srži. Međutim, pacijenti koji nose:
* **a**) *ZMYM2-FGFR1* fuzijske gene često imaju T-ćelijski limfom sa širenjem na nelimfoidno tkivo; 
***b**) *FGFR1-BCR* fuzijski geni obično ispoljeni kao hronična mijeloidna leukemija; 
***c**) *CEP110 * fuzioni geni mogu se predstaviti kao hronična mijelomonocitna leukemija sa zahvatanjem krajnika i 
***d**) *FGFR1-BCR* ili *FGFR1-MYST * fuzioni geni često prisutni sa malo ili bez eozinofilije. Dijagnoza zahtijeva konvencijski citogenetičku analizu pomoću varijacije na sondama i analiza s razdjelnim sondama za *FGFR1*. Fuzijski gen *FGFR1-FN1* ponovno je identificiran u 16 od 39 (41%) pacijenata s fosfaturnim mezenhimskim tumorima. Uloga fuzijskog gena (2; 8) (35; 11) * FGFR1-FN1* u ovoj bolesti nije poznata.

#### Rabdomiosarkom 
Povišena ekspresija proteina FGFR1 otkrivena je u 10 od 10 ljudskih rabdomiosarkomskih tumora i 4 /4 ljudske ćelijske linije izvedene iz rabdomiokarkoma. Slučajevi tumora uključivali su šest slučajeva alveolskog rabdomiosarkoma, dva slučaja embrionskog i dva slučaja pleomorfnog rabdomiosarkoma. Rabdomiosarkom je visoko maligni oblik raka koji se razvija iz nezrelih prekursornih ćelija skeletnih mišića, odnosno mioblasta koji se nisu uspjeli u potpunosti diferencirati. Aktivacija FGFR1 uzrokuje proliferaciju mioblasta dok inhibira njihovu diferencijaciju, dvostruke učinke koji mogu dovesti do pretpostavke malignosti fenotipa putem ovih ćelija. 10 tumora rabdomiosarkoma kod ljudi pokazalo je smanjeni nivo metilacije CpG-otoka uzvodno od prvog egzona FGFR1. CpG-otoci obično funkcioniraju da utišaju ekspresiju susjednih gena, dok njihovu metilaciju inhibira ovo utišavanje. Pretpostavlja se da je hipometilacija CpG-otoka uzvodno od FGFR1 barem djelimično odgovorna za prekomjernu ekspresiju FGFR1 i maligno ponašanje ovih rabdomiosarkomskih tumora. Osim toga, otkriven je pojedinačni slučaj  rabdomiosarkomskog tumora koji eksprimira koamplificirani gen *FOXO1* na 13q14 i gen *FGFR1* na 8p11, tj. T (8; 13) (p11; q14), što upućuje na nastanak, amplifikaciju i malignu aktivnost himernog *FOXO1-FGFR1* fuzijskog gena ovim tumorom.

#### Ostali tipovi kancera 
Stečene abnormalnosti ako se gen * FGFR1 * pronađe u: ~ 14% slučajeva karcinoma tranzicijskih ćelija mokraćnog mjehura  (gotovo sve su amplifikacije); ~10% pločastih ćelija rakova glave i vrata  (~ 80% amplifikacija, 20% drugih mutacija), ~ 7% rakova endometrija  (pola amplifikacija, pola drugih vtipova mutacija),  ~ 6% rakova prostate  (pola amplifikacija, pola drugih mutacija), ~ 5% papilskog seroznog cistadenokarcinoma jajnika (skoro sve amplifikacije), ~ 5% kolorektumnskih karcinoma (~ 60 amplifikacija, 40% drugih mutacija), ~ 4% sarkoma (uglavnom amplifikacija), <3% glioblastoma (fuzija gena *FGFR1* i *TACC1* (8p11), < 3% rakova pljuvačnigh žlijezda (sve amplifikacije) i < 2%  nekih drugih tipova raka.

### Inhibitori FGFR 
Nedavni napredak u  znanju o sistemu FGFR1 rezultirao je pokušajima da se otkriju terapijske dodirne tačke na putu za upotrebu u razvoju lijekova. Lijekovi usmjereni na FGFR imaju direktne i indirektne učinke protiv raka, jer su FGFR na ćelijama raka i endotelnim ćelijama uključeni u tumorigenezu, odnosno vaskulogenezu. FGFR terapeutici su aktivni jer FGF utiče na brojne morfologije karcinoma poput invazivnosti, peteljke i ćelijskog preživljavanja. Primarni među takvim lijekovima su antagonisti. Male molekule koji se uklapaju između džepova za vezanje ATP-a receptora tirozin-kinaznih domena. Za FGFR1 su već odobrene brojne takve male molekule za ciljanje strukture TKI ATP džepa. Ovo uključuje dovitinib i brivanib. Donja tabela daje IC50 (nanomolarno) spojeve malih molekula usmjerenih na FGFR. Otpornost na lijekove je visoko relevantna tema u području razvoja lijekova za ciljeve FGFR -a. Inhibitori FGFR-a omogućavaju povećanje osjetljivosti tumora na uobičajene lijekove protiv raka, poput paklitaksela i etopozida u ćelijama raka čovjeka, čime se povećava antiapoptozni potencijal temeljen na aberantnoj aktivaciji FGFR-a.

Lucitanib je inhibitor FGFR1 i FGFR2 i prošao je klinička ispitivanja za uznapredovale solidne tumore.

Dovitinib (TKI258), inhibitor FGFR1, FGFR2 i FGFR3, imao je klinička ispitivanja na karcinomu dojke amplificiranim FGFR-om.

## Interakcije 
Pokazano je da receptor 1 za faktor rasta fibroblasta stupa u interakciju sa:
* FGF1,
* FRS2, 
* Klotho, 
* GRB14,  i
* SHB.

## Također pogledajte
* Klaster diferencijacije

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
*
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes
*GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Kallmann syndrome
* 
* Fibroblast growth factor receptor 1 on the Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Klasteri diferencijacije
Kategorija:Receptori trozin-kinaze
Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika