Miastenija gravis

**Miastenija gravis** (**MG**) je dugotrajna bolest nervnomišićne veze koja dovodi do različitih stepena slabosti skeletnih mišića. Može rezultirati dvostrukim vidom, spuštanjem očnih kapaka i poteškoćama u govoru i hodanju.

## Znaci i simptomi
Početni, glavni simptom miastenije gravis je bezbolna slabost određenih mišića, a ne umor. Slabost mišića se progresivno pogoršava (mišićni zamor) tokom perioda fizičke aktivnosti i poboljšava se nakon perioda odmora. Tipično, slabost i umor pogoršavaju se pri kraju dana. Miastenija gravis obično počinje okularnom (očnom) slabošću; zatim može napredovati u teži generalizirani oblik, koji karakterizira slabost u ekstremitetima ili mišićima koji upravljaju osnovnim životnim funkcijama.

### Oči
Kod otprilike dvije trećine ljudi, početni simptom miastenije gravis povezan je s mišićima oko oka.

### Jedenje
Slabost mišića uključenih u gutanje može dovesti do poteškoća s gutanjem (disfagija). To obično znači da dio hrane može ostati u ustima nakon pokušaja gutanja,  Slabost mišića koji pokreću vilicu (mišići žvakanja) može uzrokovati poteškoće sa žvakanjem. Kod osoba sa miastenijom gravis, žvakanje postaje zamornije prilikom žvakanja tvrde, vlaknaste hrane. U miasteničnoj krizi dolazi do paralize respiratornih mišića, što zahtijeva potpomognutu ventilaciju za održavanje života. Krize mogu biti izazvane raznim biološkim stresorima kao što su infekcija, groznica, neželjena reakcija na lijekove ili emocijski stres.

## Uzroci
### Lijekovi koji uzrokuju ili pogoršavaju miasteniju gravis
Antibiotici: U porodici makrolidađa antibiotika, azitromicin, telitromicin (koji više nije dostupan na američkom tržištu) i eritromicin navodno pogoršavaju miasteniju gravis. U porodici fluorokinolonskih antibiotika, ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin i moksifloksacin navodno pogoršavaju miasteniju gravis. I, u porodici antibiotika aminoglikozida, gentamicin, streptomicin i neomicin navodno pogoršavaju miasteniju gravis. Nije zabilježeno da aminoglikozid tobramicin pogoršava miasteniju gravis i može se koristiti kod osoba kojima je potrebno liječenje aminoglikozidima. Ostale studije su pokazale da ovi inhibitori kontrolnih tačaka uzrokuju respiratornu insuficijenciju kod 45% i smrt kod 25-40% osoba sa miastenijom gravis.

Statini: Statini su lijekovi koji snižavaju nivo holesterola u krvi kako bi smanjili rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti uzrokovanih aterosklerozom. U pregledu iz 2019. godine, koji je obuhvatio 169 osoba za koje je prijavljen razvoj miastenije gravis ili pogoršanje njenih simptoma  tokom uzimanja statina, 138 je razvilo generaliziranu miasteniju gravis, 13 očnu miasteniju gravis, a 18 je imalo pogoršanje miastenije gravis. Nakon prekida uzimanja statina i liječenja miastenije gravis, 63 osobe su se potpuno oporavile, 27 osoba se oporavljalo, 19 ih se još nije oporavilo, pet osoba se oporavilo, ali je imalo i dalje simptome, jedna osoba je umrla, a nije bilo podataka o praćenju za 54 osobe. Među ovim slučajevima, 56% se smatralo ozbiljnim. Studija iz 2024. procijenila je 593 osobe koje su imale miasteniju gravis i 790.399 osoba koje je nisu imale nakon liječenja statinima. Liječenje statinima uzrokovalo je malo, ali statistički značajno povećanje broja egzacerbacija miastenije gravis, kao i novih pojava te bolesti kod osoba bez ovog poremećaja. Razvoj miastenije gravis kod osoba bez miastenije gravis čini se vjerovatnijim kod osoba starijih od 60 godina. Šest lijekova za snižavanje holesterola koji nisu statini, nikotinska kiselina, holestiramin, kolestipol, kolesevelam, alirokumab i evolokumab, korišteni su kod ljudi bez uzrokovanja ili pogoršanja miastenije gravis. U studiji provedenoj na 20 osoba s miastenijom gravis liječenih beta blokatorom, od kojih su 3 primale oralni metoprolol, drvet koje su primale intravenski metoprolol, jedna koja je primala oralni labetalol i devet koje su primale intravenski labetalol, samo jedan (tj. 5%) od 20 učesnika (koji su primali intravenski labetalol) reagirao je pogoršanjem simptoma miastenije gravis.

Ia antiaritmici: Antiaritmik tipa Ia (vidi Vaughan Williams klasifikacija), tj. prokainamid, koji se koristi za liječenje srčanih aritmija, izazvao je respiratornu insuficijenciju kod osoba s miastenijom gravis koje prije liječenja njime nisu imale respiratorne simptome. Nadalje, ovaj lijek je izazvao simptome slične MG kod osoba koje imaju insuficijenciju bubrega, ali nemaju miasteniju gravis. I, prokainamid je pogoršao mišićnu disfunkciju kod pacovskog modela ljudske miastenije gravis. Sukcinilholin je jedini depolarizirajući neuromuskularni blokator dostupan na američkom tržištu.

Glukokortikoidi: Glukokortikoidi su protuupalni agensi koji su u početnim studijama korišteni u visokim dozama i utvrđeno je da pogoršavaju miasteniju gravis u 25-75% slučajeva. Međutim, daljnje studije su otkrile da glukokortikoidi imaju povoljne učinke na masteniju gravis kada se uzimaju dugoročno. Dva glukokortikoida, oralni prednizon i prednizolon, su prva linija imunosupresivnog liječenja miastenije gravis. Pregled objavljen 2020. na 27 ranijih publikacija otkrio je da je glukokortikoidi pogoršali miasteniju gravis kod 33,3% pacijenata. Činilo se da su ove egzacerbacije miastenije gravis bile značajno veće za kortizon, srednje teške za prednizon, a najniže za metilprednizolon. Visoke doze ili doze prednizona svaki drugi dan bile su češće povezane s egzacerbacijom nego tretmani niskim dozama. Većina ovih egzacerbacija bila je blaga do umjereno teška i češće se razvijala kod pacijenata koji su bili stariji ili su imali generaliziranu miasteniju gravis, miasteniju gravis s bulbarnim simptomima, teške simptome, timom ili historiju timektomije za uklanjanje timoma. Međutim, ove studije su uglavnom bile niskog kvaliteta. Potrebne su prospektivne studije koje upoređuju efekte različitih kortikosterola i kortikosteroida kako bi se definisala stopa i težina egzacerbacija miastenije.

Blokatori kalcijskih kanala: Blokatori kalcijskih kanala (npr. felodipin, nifedipin i verapamil) su lijekovi koji snižavaju krvni pritisak kod osoba sa hipertenzijom. Prijavljeno je da felodipin i nifedipin pogoršavaju miasteniju gravis, a nifedipin i verapamil uzrokuju respiratornu insuficijenciju kod osoba sa teškom generaliziranom miastenijom gravis.

Penicilamin: Penicilamin je lijek za helacijsku terapiju koji se koristi za liječenje različitih bolesti (npr. Wilsonova bolest). Oko 1-2% osoba koje se dugotrajno liječe penicilaminom razvija miasteniju gravis i/ili razvija niske koncentracije antitijela na AChR. Njihova miastenija gravis je često blaga i pretežno očna miastenija gravis, obično se manifestuje 6-7 mjeseci (raspon od jednog mjeseca do 8 godina) nakon početka uzimanja lijeka, a u 70% slučajeva prelazi u potpunu remisiju u roku od 6-10 mjeseci nakon prestanka uzimanja lijeka.

Lokalni anestetici: Lokalni anestetici uzrokuju odsustvo bola i svih drugih senzacija u određenom dijelu tijela bez gubitka svijesti. Postoje dvije široke klase ovih anestetika: esteri (tj. prokain, kokain, tetrakain benzokain i hloroprokain) i amidi (tj. lidokain, bupivakain, etidokain, levobupivakain, mepivakain, prilokain i ropivakain). Esterski lokalni anestetici se metaboliziraju pomoću pseudoholinesteraza koje kod osoba s miastenijom gravis koje uzimaju antiholinesterazne lijekove mogu dovesti do prekomjernih nivoa ovih esterskih anestetika. Amidni lokalni anestetici se ne metaboliziraju pseudoholinesterazama. Na osnovu ovih razmatranja, amidni lokalni anestetici su snažno poželjniji u odnosu na esterske lokalne anestetike kod osoba sa miastenijom gravis.

Ostali lijekovi: Rijetki slučajevi egzacerbacija miastenije gravis zabilježeni su kod osoba liječenih: 
***1)** penicilini, tj. ampicilin i amoksicilin; 
***2)** lijekovi protiv raka, tj. lorlatinib, nilotinib, imatinib (ova tri lijeka su inhibitori tirozin kinaze koji također mogu uzrokovati miasteniju gravis), dabrafenib i trametinib; 
***3)** antipsihotici, tj. klorpromazin, pimozid, tioridazin, klozapin, olanzapin, haloperidol, kvetiapin, risperidon i olanzapin; 
***4)** IFN-α (također može uzrokovati miasteniju gravis); i 
***5)** hemijski element, litij. Ovi agensi se mogu koristiti kod osoba sa miastenijom gravis jer su izvještaji o njihovom pogoršanju (ili indukciji) miastenije gravis rijetki. Ostala, rjeđa antitijela nalaze se protiv proteina LRP4, agrina i titina.

Haplotipovi ljudskog leukocitnog antigena povezani su s povećanom osjetljivošću na miasteniju gravis i druge autoimuske poremećaje. Rođaci osoba s miastenijom gravis imaju veći postotak drugih imunskih poremećaja.

Ćelije timusa čine dio tjelesnog  imunskog sistema. Kod osoba s miastenijom gravis, timus je velik i nenormalan. Ponekad sadrži nakupine imunskih ćelija koje ukazuju na limfoidnu hiperplaziju, a timus može davati pogrešne upute imunskim ćelijama.

Slika:Synapse diag4.png|Neuromuscular junction: 1. Akson 2. Ćelijska membrana mišićnog tkiva 3. Sinapsna vezikula 4. Nikotinski acetilholinski receptor 5. Mitohondrija
Slika:Gray1178.png|Mladalački timus smanjuje se s godinama.
Slika:Nicotinic Acetylcholine receptor.png|Nikotinski acetilholinski receptor

### U trudnoći
Kod žena koje su trudne i već imaju MG, u trećini slučajeva poznato je da dožive pogoršanje simptoma, a u tim slučajevima se to obično dešava u [prvo tromjeselje|[prvom tromjesečju]] trudnoće. Znaci i simptomi kod trudnica imaju tendenciju poboljšanja tokom drugog i trećeg tromjesečja. Kod nekih majki može doći do potpune remisije (lijek). Imunosupresivna terapija treba se održavati tokom cijele trudnoće, jer smanjuje vjerovatnoću neonatusne mišićne slabosti i kontrolira majčinu miasteniju. Dijete sa TNMG-om obično vrlo dobro reaguje na inhibitore acetilholinesteraze, a stanje se uglavnom povlači tokom perioda od tri sedmice, kako se antitijela smanjuju, i uglavnom ne dovodi do ikakvih komplikacija.

## Dijagnoza
Miasteniju gravis može biti teško dijagnosticirati, jer simptomi mogu biti suptilni i teško ih je razlikovati od normalnih varijanti i drugih nervnih poremećaja.
# Prolazna neonatusna mstenija gravis javlja se kod 10 do 15% beba rođenih od majki koje pate od ovog poremećaja i nestaje nakon nekoliko sedmica.
# Kongenitalna miastenia, najrjeđi oblik, javlja se kada su geni prisutni od oba roditelja.
# Mladalačka miastenija gravis je najčešća kod žena.
Kongenitalne miastenije uzrokuju slabost mišića i umor sličan onima kod MG                                                                                                                                                                                                       .
Znakovi kongenitalne miastenije obično su prisutni u prvim godinama djetinjstva, iako se možda neće prepoznati sve do odrasle dobi.

### Podgrupna klasikacija 
Kada se dijagnosticira miastenija gravis, osoba se može stratificirati u različite podgrupe na osnovu kliničkih karakteristika i serološkog statusa, npr. zahvaćene mišićne grupe, starosti početka bolesti, abnormalnosti timusa i profila serumskih autoantitijela                                                                                                                                                                                                        .

Na osnovu zahvaćene mišićne grupe, osobe sa miastenijom gravis mogu se podgrupirati u očnu miasteniju gravis ili generaliziranu miasteniju gravis. Očnu miasteniju gravis karakteriziraju isključivo očni simptomi, spušteni kapci ili dvostruki vid. Generalizirana miastenija gravis ima mišićnu slabost s varijabilnom kombinacijom bulbusnih, aksijalnih ili mišića udova i respiratornih mišića.

Osobe s miastenijom gravis mogu se također podijeliti u podgrupe prema dobi početka: miastenija gravis s juvenilnim početkom (dob početka ≤ 18 godina), miastenija gravis s ranim početkom (EOMG; 19–50 godina), MG s kasnim početkom (LOMG; početak > 50 godina) i miastenija gravis s vrlo kasnim početkom (VLOMG; početak ≥ 65 godina).

Podgrupa profila autoantitijela uključuje AChR seropozitivne, MuSK seropozitivne, LRP4 seropozitivne i agrin seropozitivne.

### Fizički pregled
Tokom fizičkog pregleda radi provjere MG, ljekar može zamoliti osobu da izvodi ponavljajuće pokrete. Na primjer, ljekar može zamoliti osobu da gleda u fiksnu tačku 30 sekundi i da opusti mišiće čela, jer osoba sa MG i ptozom očiju može nehotice koristiti mišiće čela kako bi kompenzirala slabost kapaka. ToFr se koristi za određivanje kada su efekti primijenjenog nervnomišićnog blokatora  prestali djelovati (vidjeti postoperativna rezidualna kurarizacija)

### Krvne pretrage
Ako se sumnja na dijagnozu, može se izvršiti serologija:
* Jedan test je za antitijela protiv acetilholinskog receptora;
* Manje od 1% pacijenata s miastenijom gravis ima antitijela protiv protein                                                                 4 povezanog s receptorom lipoproteina niske gustoće (tj. LRP4).
* U određenim situacijama, testiranje se provodi na Lambert-Eatonov sindrom.
### Elektrdijagnostika
thumb|CT snimka grudnog koša koja prikazuje timom (crveni krug)
[thumb| [Fotografija osobe koja pokazuje parcijalnu ptozu desne strane (slika lijevo), lijevi kapak pokazuje kompenzacijsku pseudo-retrakciju kapka zbog jednake inervacije m. *levator palpabrae superioris* (Heringov zakon jednake inervacije): Desna slika: nakon edrofonijskog testa, uočite poboljšanje ptoze.]]
Mišićna vlakna osoba s MG se lako zamaraju, što test repetitivne nervne stimulacije može pomoći u dijagnosticiranju. Kod elektromiografije s jednim vlaknom elektromiografije, koja se smatra najosjetljivijim (iako ne i najspecifičnijim) testom za MG,

### Test s ledom
Navodno, primjena leda na mišiće u trajanju od 2-5 minuta ima osjetljivost i specifičnost od 76,9% odnosno 98,3% za identifikaciju MG. Smatra se da je acetilholinesteraza inhibirana na nižoj temperaturi, što je osnova za ovaj dijagnostički test. Ovo se obično izvodi na kapcima kada je prisutna ptoza i smatra se pozitivnim ako se nakon uklanjanja leda pojavi podizanje kapka od ≥2&nbsp;mm.
### Edrofonijum test
Ovaj test zahtijeva ununutarvensku primjenu edrofij-hlorida ili neostigmina, lijekova koji blokiraju razgradnju acetilholina pomoću holinesteraze (inhibitori acetilholinesteraze). Ovaj test se više obično ne izvodi, jer njegova upotreba može dovesti do po život opasne bradikardije (usporenog otkucaja srca), koja zahtijeva hitnu pomoć. Production of edrophonium was discontinued in 2008. Magnetna rezonanca kranija i orbita se također može izvesti kako bi se isključile kompresivne i upalne lezije kranijskih živaca i očnih mišića.

### Test plućne funkcije
Forsirani vitalni kapacitet može se pratiti u intervalima kako bi se otkrila rastuća mišićna slabost. Akutno, negativna inspiratorna sila može se koristiti za određivanje adekvatnosti ventilacije; izvodi se kod osoba s MG.

### Diferencijalne dijagnoze 
Slabost mišića koja se pogoršava aktivnošću (abnormalni mišićni umor) kod miastenije gravis  je simptom koji dijele i druge nervnomišićne bolesti. Većina metaboličkih miopatija, poput McArdleove bolesti (GSD-V), ima abnormalni mišićni umor, a ne fiksnu mišićnu slabost. Također, kao i kod miastenije gravis, Mala manjina ljudi s McArdleovom bolešću također ima komorbiditet ptoze (spuštanje gornjeg kapka). GSD-II (Pompeova bolest) i GSD-XV s kasnim početkom također imaju mišićnu slabost ili umor s komorbiditetima ptoze i oftalmoplegije; kao i mnoge od mitohondrijskih miopatija.

Ostale bolesti koje uključuju abnormalni mišićni umor (koji se može opisati kao mišićna slabost izazvana vježbanjem, reverzibilna mišićna slabost ili mišićna slabost koja se poboljšava s odmorom) uključuju: endokrine miopatije (kao što je Hoffmannov sindrom), tubularna agregatna miopatija (TAM), ishemija (kao što su intermitentna klaudikacija, sindrom zaglavljivanja poplitealne arterije i hronična venska insuficijencija), te loša ishrana ili bolesti malapsorpcije koje dovode do nedostatka vitamina D (osteomna miopatija). Iako mišićne distrofije pojasa udova (LGMD) uključuju fiksnu mišićnu slabost, LGMDR8 također uključuje mišićni umor; as do some limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathies such as MDDGC3 (a.k.a. LGMDR15 and LGMD2O). Myofibrillar myopathy 10, nedostatak dimetilglicin-dehidrogenaze, erythrocyte lactate transporter defect, i miopatija s mialgijom, povišena kreatin-kinaza u serumu, sa ili bez epizodne rabdomiolize (MMCKR). also include muscle fatigue.

X-vezana epizodna mišićna slabost (EMWX) uključuje opću mišićnu slabost, ptozu i fluktuacije snage. Kod nekih osoba, uočljiva je bila umornost, a fenotip je imao karakteristike uporedive s kongenitalnim miasteničnim sindromima i kanalopatijama.

Znaci i simptomi miastenije koji se javljaju od djetinjstva mogu biti jedan od kongenitalnih miasteničkih sindroma, koji se mogu nasljeđivati autosomno dominantno ili recesivno. Postoji preko dva tuceta tipova kongenitalnih miasteničkih sindroma.

Limbno-pojasna miastenija gravis je stanje koje se razlikuje od miastenije gravis. To je autoimunsko stanje koje se javlja u odrasloj dobi i utiče na nervno-mišićni vezu. Međutim, ne pokazuje abnormalnosti oka i povezano je s autoimunskim stanjima, kao što su sistemski eritemski lupus, Hashimotov tireoiditis i timom.

Lambert-Eatonov miastenijski sindrom (LEMS) je autoimunsko stanje koje napada nervnomišićni vezu, bilo kao paraneoplazijski sindrom (obično kod starijih osoba) ili povezano s nekancerskogenim primarnim autoimunim stanjem (obično kod mlađih osoba). Obično uključuje slabost donjih ekstremiteta i umor uzrokovan vježbanjem, iako mogu biti zahvaćeni i gornji ekstremiteti i oči. Lambertov znak je neobično poboljšanje snage stiska koje slijedi nakon stiskanja ruke maksimalnim intenzitetom tokom 2-3 sekunde.

## Upravljanje
Liječenje se provodi lijekovima i/ili hirurškim putem. Lijekovi se uglavnom sastoje od inhibitora acetilkolinesteraze za direktno poboljšanje mišićne funkcije i imunosupresivnih lijekova za smanjenje autoimunskog procesa. Timektomija je hirurški metod liječenja MG.
### Liječenje
thumb| Bolest#Refraktorna bolest|refraktorno-liječenje. Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) se ponekad koristi kod teške MG refraktorne na liječenje. Dostupni podaci pružaju preliminarne dokaze da HSCT može biti efikasna terapijska opcija u pažljivo odabranim slučajevima.
Efgartigimod-alfa (Vyvgart) je odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Američkim Državama 2. decembra 2021.

Efgartigimod-alfa/hijaluronidaza (Vyvgart Hytrulo) je odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Američkim Državama u junu 2023.

Rozanolixizumab (Rystiggo) je odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Američkim Državama u junu 2023.

#### Inhibitori acetilholinesteraze
Inhibitori acetilholinesteraze mogu pružiti simptomatsku korist i ne moraju u potpunosti ukloniti slabost osobe uzrokovanu MG.Piridostigmin je lijek relativno dugog djelovanja (u poređenju s drugim holinergičkim agonistima), s poluživotom od oko četiri sata i relativno malo nuspojava. Općenito, prekida se kod osoba koje su na mehaničkoj ventilaciji, jer je poznato da povećava količinu lučenja pljuvačkle. Zbog mnoštva simptoma koje steroidni tretmani mogu uzrokovati, to nije preferirani metod liječenja. ili azatioprin.

### Plazmafereza i IVIG
Ako je miastenija ozbiljna (miastenijska kriza), plazmafereza se može koristiti za uklanjanje pretpostavljenih antitijela iz cirkulacije. Također, intravenski imunoglobulini (IVIG) se mogu koristiti za vezivanje antitijela u cirkulaciji. Oba ova tretmana imaju relativno kratkotrajne koristi, obično mjerene sedmicama, i često su povezana s visokim troškovima, što ih čini preskupim; uglavnom su rezervirani za slučajeve kada MG zahtijeva hospitalizaciju.

### Hirurgija
Budući da se timomi javljaju kod 10% svih osoba s MG, često im se radi rendgenski snimak grudnog koša i CT skeniranje kako bi se procijenila potreba za hirurškim uklanjanjem timusnih žlijezda i eventualno prisutnog kancerogenog tkiva. Čak i ako se izvrši operacija uklanjanja timoma, ona uglavnom ne dovodi do remisije MG. Međutim, randomizirano, kontrolirano ispitivanje iz 2016. godine pronašlo je neke koristi.

### Fizičke mjere
Osobe s MG treba educirati o promjenjivoj prirodi svojih simptoma, uključujući slabost i umor uzrokovan vježbanjem. Treba ih poticati na vježbanje uz česte odmore.

### Medicinsko snimanje
Kod osoba s miastenijom gravis, stariji oblici jodiranog kontrastnog sredstva koji se koriste za medicinsko snimanje uzrokovali su povećan rizik od pogoršanja bolesti, ali moderni oblici nemaju neposredno povećan rizik.

## Prognoza
Prognoza osoba s MG je uglavnom dobra, kao i kvalitet života, kada se pruži vrlo dobar tretman. Praćenje osobe s MG je vrlo važno, jer će najmanje 20% ljudi kojima je dijagnosticirana miastenijska kriza doživjeti u roku od dvije godine od dijagnoze, što će zahtijevati brzu medicinsku intervenciju.

## Historija
Prvi koji su pisali o MG bili su Thomas Willis, Samuel Wilks, Erb i Goldflam. Termin "miastenija gravis pseudo-paralitika" predložio je 1895. godine Jolly, njemački ljekar. Nedavna istraživanja su se bavila anti-c5 inhibitorima za istraživanje liječenja jer su sigurni i koriste se u liječenju drugih bolesti. Posljednjih godina, naučnici rade na pronalaženju pouzdanih biomarkera za MG kako bi pratili razvoj bolesti i procjenjivali njenu težinu.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
* Myasthenia Gravis News
* myaware.org
* Conquer MG

Kategorija:Autoimune bolesti
Kategorija:Neurologija