Metahromatska leukodistrofija

**Metakromatska leukodistrofija** (MLD) je bolest lizosomskog skladištenja, koja je uobičajeno navedena u porodici leukodistrofija, kao i među sfingolipidozama, jer utiče na metabolizam sfingolipida. Leukodistrofije utiču na rast i/ ili razvoj mijelina, masnog pokrivača koji djeluje kao izolator oko nervnih vlakana kroz centralni i periferni  nervni sistem. MLD uključuje akumulaciju  cerebrozid-sulfata. Metakromatska leukodistrofija, kao i većina enzimskih nedostataka, ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja. (ARSA), a karakterizira ga enzimska aktivnost u leukocitima koja je manja od 10% normalne kontrole.  Međutim, samo ispitivanje aktivnosti enzima ARSA nije dovoljno za dijagnozu. Pseudodeficijencija ARSA, koju karakterizira aktivnost enzima koja iznosi 5 ~ 20% normalne kontrole, ne uzrokuje MLD.  Kada je nivo enzima arilsulfataze A normalan, ali sulfatidi su i dalje visoki – što znači da se ne razgrađuju jer enzim nije aktiviran – rezultirajuća bolest je nedostatak saposina B, koji je sličan MLD-u.

Studija iz 2011. godine tvrdila je da sulfatid nije u potpunosti odgovoran za MLD, jer je netoksičan. Predloženo je da lizosulfatid, sulfatid kojem je uklonjena acilna grupa, ima ulogu zbog svojih citotoksičnih svojstava *in vitro*.

## Genetika
MLD ima autosomno recesivni obrazac nasleđivanja. Vjerovatnoće nasljeđivanja *po rođenju* su kako slijedi:
* Ako su oba roditelja nositelji:
** 25% (1 od 4) djece će imati bolest
** 50% (2 od 4) djece bit će nositelji, ali to neće ispoljavati
** 25% (1 od 4) djece neće imati MLD – dijete koje nije pogođeno i nije nositelj
* Ako je pogođen jedan roditelj, a jedan je bez MLD-a:
** 0% (0) djece će imati poremećaj - pogođen je samo jedan roditelj, drugi roditelj uvijek daje normalan gen
** 100% (4 od 4) djece bit će nositelji (ali to neće ispoljavati)
* Ako je jedan roditelj nosilac, a drugi je bez MLD-a:
** 50% (2 od 4) djece bit će nositelji (ali to neće uticati)
** 50% (2 od 4) djece neće imati MLD – dijete koje nije pogođeno i nije nositelj. Pored ovih frekvencija, postoji i 'pseudo' nedostatak koji pogađa 7-15% populacije. Osobe sa pseudo nedostatkom nemaju problema sa MLD-om, osim ako nemaju uticaj na status. Sa sadašnjim  dijagnostičkim testovima, pseudo-nedostatak izvještava o niskim nivoima enzima, ali sulfatid se normalno obrađuje, tako da nema simptoma MLD. Ova pojava obara tradicijske pristupe skrininga novorođenčadi, pa se razvijaju nove metode sselekcije . Za dalje informacije, pogledajte recesivni gen i odnos dominacije. Također, može se potražiti stranica MLD genetike na *MLD Foundation*.

## Dijagnoza 
Klinički pregled i MRI često su prvi koraci u dijagnozi MLD. MRI može biti indikativni za MLD, ali nije adekvatan kao potvrdni test. Test krvi na nivou enzima ARSA-A sa potvrdnim testom urinarnog sulfatida najbolji je biohemijski test za MLD. Potvrđivanje urinarnog sulfatida važno je za razlikovanje rezultata MLD i pseudo-MLD u krvi. Genomsko sekvenciranje takođe može potvrditi MLD, međutim, vjerovatno je više mutacija od preko 200 već poznatih da uzrokuju MLD koji još nisu pripisani MLD-, a koji uzrokuju MLD tako da je u tim slučajevima biohemijski test još uvijek potreban.

## Liječenje 
Još uvijek ne postoji terapija ili lijek za MLD kod kasno infantilnih pacijenata koji imaju simptome ili kod maloljetnika i odraslih s naprednim simptomima. Ovi pacijenti obično primaju klinički tretman usmjeren na upravljanje bolovima i simptomima.

Pre-simptomatski kasno infantilni MLD pacijenti, kao i oni sa maloljetničkom ili kod odraslih sa MLD koji su ili presimptomatski ili pokazuju blage simptome, mogu razmotriti transplantaciju koštane srži (uključujući transplantaciju matičnih ćelija), što može usporiti progresija bolesti u centralnom nervnom sistemu. Međutim, rezultati u perifernom živčanom sistemu bili su manje dramatični i dugoročni rezultati ovih terapija bili su mješoviti. Nedavni uspjeh uključivao je uzimanje matičnih ćelija iz koštane srži djece s poremećajem i zarazu ćelija retrovirusima, zamjenjujući mutirani gen matičnih ćelija popravljenim genom prije ponovnog ubrizgavanja u pacijenta gdje se umnožavaju. Djeca do pete godine bila su sva u dobroj kondiciji i išla su u vrtić kada djeca koja boluju od te dobi obično ne mogu ni govoriti.

Istražuje nekoliko terapijskih mogućnosti koristeći klinička ispitivanja, prvenstveno kod kasno infantilnih pacijenata. Te terapije uključuju gensku, enzimsku (ERT), supstrat-redukcijsku (SRT) i terapiju za pojačavanje enzima (EET).

Genska terapija predata je EMA-i na verifikaciju u decembru 2019. The trial sponsor has indicated they will are targeting submission for US FDA review during 1st half 2021.

Dana 15. oktobra 2020. Komitet za lijekove za ljudsku upotrebu (CHMP) Evropske agencije za lijekove (EMA) usvojio je pozitivno mišljenje, preporučujući davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka Libmeldy (autologna populacija obogaćena CD34 + ćelijama koja sadrži hematopoetske matične i progenitorne ćelije transducirane *ex vivo* upotrebom lentivirusnog vektora koji kodira ljudski gen arilsulfataza A), gensku terapiju za liječenje „kasno infantilne“ djece (LI) ili „ranihm maloljetnika“ ( EJ) sa oblicima metahromatske leukodistrofije (MLD). Aktivna supstanca Libmeldyja sastoji se od dječijih matičnih ćelija koje su modificirane tako da sadrže aktivne kopije gena ARSA.

Libmeldy je indiciran za upotrebu kod djece s 'kasno infantilnim' ili 'ranojuvenilnim' oblicima MLD-a, koja su identificirani kao nositelji oštećenog gena, ali još uvijek nisu razvili simptome. Također je indiciran kod djece kojoj je dijagnosticiran rani juvenilni oblik i kod koje su se počeli razvijati simptomi, ali još uvijek mogu samostalno hodati i prije početka kognitivnog opadanja. Libmeldy je lijek za gensku terapiju, za koji se CD34 + hematopoetske matične i matične ćelije prikupljaju ili iz koštane srži pacijenta ili iz mobilizirane periferne krvi.

Kao autosomno recesivna bolest, 1/40 000 odgovara 1:100 nositelja u općoj populaciji.

Procjenjuje se da se godišnje rodi 3.600 MLD, s 1.900 živih u SAD-u, 3.100 u Europi i 49.000 MLD živih širom svijeta.

MLD se smatra rijetkom bolešću u SAD-u i drugim zemljama.

## See also
*
* Mijelin projekt
* Multipla skleroza

## Referenc
* Neki dijelovi ovog članka objavljeni su u tekstu iz javnog domena koji je dostupan u Nacionalnom institutu za neurološke poremećaje i moždani udar:
** 

## Vanjski linkovi 
Kategorija:Leukodistrofije
Kategorija:Poremećaji skladištenja lipida
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Neurološki poremećaji kod djece
Kategorija:Demijelinizirajuće bolesti CNS