Plućna alveolska proteinoza

**Plućna alveolarna proteinoza** (**PAP**) je rijedak plućni poremećaj koji karakterizira abnormalna akumulacija lipoproteinskih spojeva izvedenih iz surfaktanta unutar plućnih  alveola . Akumulirane tvari ometaju normalnu izmjenu plinova i širenje pluća, što na kraju dovodi do otežanog disanja i predispozicije za razvoj plućnih infekcija. Uzroci PAP-a mogu se grupirati u primarne (autoimuna PAP, nasljedna PAP), sekundarne (višestruke bolesti) i kongenitalne (višestruke bolesti, obično genetske) uzroke, iako je najčešći uzrok primarno autoimuno stanje kod pojedinca.

## Znaci i simptomi
Znaci i simptomi  PAP-a uključuju kratkoću daha, kašalj, blago povišena groznica i gubitak težine. Osim toga, klinički tok PAP-a je nepredvidiv. Spontana remisija se prepoznaje, a neki pacijenti imaju stabilne simptome. Važno je napomenuti da neke osobe sa PAP-om mogu ostati asimptomske, a stanje se slučajno otkriva samo tokom medicinskih pregleda. Smrt može nastupiti zbog progresije PAP-a ili bilo koje povezane bolesti. Osobe sa PAP-om su podložnije plućnim infekcijama kao što su nokardioza, *infekcija Mycobacterium avium-intracellulare* ili gljivičnim infekcijama. Kod odraslih, najčešći uzrok PAP-a je autoimunost na faktor stimulacije kolonija granulocitno-makrofagnih kolonija (GM-CSF), ključni faktor u razvoju alveolarnih makrofaga. Smanjena bioraspoloživost GM-CSF-a rezultira slabim razvojem i funkcijom alveolarnih makrofaga, što rezultira akumulacijom surfaktanata i srodnih produkata.
Iako uzrok PAP-a prvobitno nije bio shvaćen, veliki proboj u razumijevanju uzroka bolesti dogodio se slučajnim opažanjem da su miševi uzgojeni za eksperimentalne studije bez hematološkog faktora rasta poznatog kao GM-CSF faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF) razvili plućni sindrom abnormalne akumulacije surfaktanata koji podsjeća na ljudski PAP.
Implikacije ovog otkrića se još uvijek istražuju, ali značajan napredak je zabilježen u februaru 2007. godine. Istraživači su u tom izvještaju raspravljali o prisustvu anti-GM-CSF autoantitijela kod pacijenata sa PAP-om i ponovili taj sindrom infuzijom ovih autoantitijela u miševe.

Porodične ili sporadične inaktivirajuće mutacije u jednom od dva roditeljska *GATA2* gena proizvode  autosomno dominantni poremećaj nazvan nedostatak GATA2. Gen *GATA2* proizvodi GATA2 transkripcijski faktor koji je ključan za embrionski razvoj, održavanje i funkcionalnost krvotvornih, limfnih ćelija i drugih ćelija koje formiraju tkivo. Pojedinci sa jednom *GATA2* inaktivirajućom mutacijom pokazuju širok spektar poremećaja, uključujući plućnu alveolsku proteinozu. Plućna alveolska proteinoza zasnovana na mutaciji *GATA2*,  povezanoh  sa normalnim nivoima GM-CSF i obično se poboljšava ili izbjegava kod oboljelih osoba koje uspješno prime transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija].

## Genetika
Nasljedna plućna alveolska proteinoza je recesivno genetičko stanje u kojem se osobe rađaju s genetičkim mutacijama koje pogoršavaju funkciju CSF2 receptora alfa na alveolskm makrofagima. Posljedično, molekula glasnika poznata kao faktor stimulacije kolonija granulocita/makrofaga (GM-CSF) nije u stanju stimulirati alveolske makrofage da uklone surfaktant, što dovodi do poteškoća s disanjem. Gen za CSF2 receptor alfa nalazi se u regiji 5q31 hromosoma 5, a genski produkt se također može nazvati receptorom faktora stimulacije kolonija granulocita i makrofaga.

## Dijagnoza
[thumb|Srednje uvećanje [mikrografije plućne alveolske proteinoze. H&E bojenje.]]
Dijagnoza PAP-a se postavlja kombinacijom simptoma osobe, snimanja grudnog koša i mikroskopske evaluacije plućnog ispirka/tkiva. Za potvrdu je korisno dodatno testiranje na serumska anti-GM-CSF antitijela.
Iako su i simptomi i nalazi snimanja stereotipni i dobro opisani, oni su nespecifični i ne razlikuju se od mnogih drugih stanja. Naprimjer, rendgenski snimak grudnog koša može pokazati alveolskee opasnosti, a CT može pokazati uzorak luđačkog paving pluća, a oba se češće viđaju kod brojnih drugih stanja.  Dakle, dijagnoza prvenstveno zavisi od patoloških nalaza.
Uzorci pluća ili tkivo za histopatološku analizu najčešće se uzimaju bronhoalveolskom lavažom i/ili biopsijom  pluća. Karakteristični nalazi biopsije pokazuju ispunjenost alveola (a ponekad i terminalnih bronhiola) amorfnim eozinofilnim materijalom, koji se jako pozitivno boji na PAS-boju i PAS dijastaznu boju. Okolne alveole i plućni intersticij ostaju relativno normalni.

Elektronska mikroskopija uzorka, iako se obično ne izvodi zbog nepraktičnosti, pokazuje lamelirana tijela koja predstavljaju surfaktant.  Alternativna dijagnoza sa sličnim histomorfološkim nalazima je *Pneumocystis jirovecii* pneumonija.

Ispiranje pluća karakteristično daje tekućinu "mliječnog" sastava. Pod mikroskopom, uzorci pokazuju PAS-pozitivne globule veličine 20-50 mikrometara na pozadini fino granuliranog ili amorfnog PAS-pozitivnog materijala. Tipski postoji mali broj makrofaga i upalnih ćelija (iako je to varijabilno).

## Liječenje
Standardni tretman za PAP je ispiranje cijelih pluća and supportive care. Ovaj postupak se izvodi pod općom anestezijom, u kojoj se jedno plućno krilo pumpa kisikom (ventilirano pluće), a drugo plućno krilo (neventilirano pluće) se više puta puni toplim fiziološkim rastvorom i drenira, uklanjajući sav proteinski efluent zajedno s njim. Ovaj proces se može ponoviti i do 40 puta, ovisno o težini pacijentovog stanja; istraživanje iz 2016. godine provedeno na 20 centara pokazalo je da je prosječni volumen lavaža bio 15,4 litra. Ispiranje cijelog pluća je uglavnom učinkovito u poboljšanju simptoma PAP-a, često tokom dužeg vremenskog perioda.

Ostali  tretmani koji se još uvijek proučavaju uključuju subkutani i inhalirani GM-CSF, te rituksimab, intravensku infuziju koja djeluje na zaustavljanje proizvodnje autoantitijela odgovornih za autoimunski PAP. Transplantacija pluća izvršena je kod osoba sa različitim oblicima PAP-a; međutim, ovo se često koristi samo kada sve druge mogućnosti liječenja nisu uspjele i kada je došlo do značajnog oštećenja pluća zbog rizika, komplikacija ili ponovne pojave PAP-a nakon transplantacije. Od 2022. godine, oralna suplementacija metioninom testirana je na pacijentima sa PAP-om povezanim sa metionin tRNK sintetazom i postoje jaki dokazi o njenoj efikasnosti kod ovih pacijenata.

## Epidemiologija
Bolest je češća kod muškaraca i kod pušača duhana.
U nedavnoj epidemiološkoj studiji iz Japana,  autoimunska PAP ima incidenciju i prevalenciju veću nego što je ranije prijavljeno i nije snažno povezana s pušenjem, profesionalnom izloženošću ili drugim bolestima. Prije razvoja PAP-a kod djeteta uočeni su endogena lipoidna pneumonija i nespecifični intersticijski pneumonitis.

## Historija
PAP je prvi put opisana 1958. godine od strane ljekara Samuela Rosena, Benjamina Castlemana i Averilla Liebowa. U svojoj seriji slučajeva objavljenoj u časopisu *New England Journal of Medicine* 7. juna te godine, opisali su 27 pacijenata s patološkim dokazima periodične kiseline, Schiff-pozitivnog materijala koji ispunjava alveole. Ovaj lipidima bogati materijal naknadno je prepoznat kao surfaktant.

Prijavljeni tretman PAP-a korištenjem terapijske bronhoalveolarne lavaže bio je 1960. godine od strane dr. Josea Ramireza-Rivere u Veterans' Administration Hospitalu u Baltimoreu. koji je opisao ponovljeno "segmentalno poplavljivanje" kao način fizičkog uklanjanja akumuliranog alveolskog materijala.

## Istraživanje
PAP je jedna od rijetkih plućnih bolesti koju trenutno proučava Konzorcij za rijetke plućne bolesti. Konzorcij je dio Mreže za klinička istraživanja rijetkih bolesti, inicijative Ureda za istraživanje rijetkih bolesti, Nacionalnog centra za unapređenje translacijskih nauka, a posvećen je razvoju novih dijagnostičkih i terapijskih metoda za pacijente s rijetkim plućnim bolestima, kroz saradnju između Nacionalnih instituta za zdravlje, organizacija pacijenata i kliničkih istraživača.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* ORPHANET/ The portal for rare diseases and orphan drugs

Kategorija:Plućne bolesti
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Kongenitalni defekti broja, funkcije ili oboje fagocita
Kategorija:Autoimune bolesti