Ataksija–telangiektazija

**Ataksija–telangiektazija** (**AT** ili **A–T**), također zvana **sindrom ataksije-telangiektazije** ili **Louis-Barov sindrom**, je rijetka, neurodegeneativna, autosomno recesivna bolest koja uzrokuje tešku invalidnost. Ataksija se odnosi na lošu koordinaciju, a telangiektazija na male proširene krvne sudove, a oba poremećaja su obilježja bolesti. A–T utiče na mnoge dijelove tijela:
* Oštećuje određena područja mozga uključujući cerebelum, uzrokujući poteškoće s kretanjem i koordinacijom.
* Slabi imunski sistem, uzrokujući predispoziciju za infekcije.
* Sprečava popravku oštećene DNK, povećavajući rizik od raka.

Simptomi se najčešće prvi put javljaju u ranom djetinjstvu (fazi malog djeteta) kada djeca počnu sjediti ili hodati. Iako obično počnu hodati u normalnoj dobi, ljuljaju se ili vrludaju kada hodaju, stoje mirno ili sjede. U kasnom predškolskom i ranom školskom uzrastu imaju poteškoće u pomjeranju očiju na prirodan način s jednog mjesta na drugo (okulomotorna apraksija). Razvijaju nejasan ili iskrivljen govor i probleme s gutanjem. Neki imaju povećan broj infekcija respiratornog trakta (infekcije ušiju, sinusitis, bronhitis i pneumonija). Budući da se ne razvijaju sva djeca na isti način ili istom brzinom, može proći nekoliko godina prije nego što se A–T ispravno dijagnosticira. Većina djece s A–T ima stabilne neurološke simptome u prvih 4-5 godina života, ali počinju pokazivati sve veće probleme u ranim školskim godinama.

A–T je uzrokovan defektom gena *ATM*, koji je uključen u prepoznavanje i popravke oštećene DNK. Procjenjuje se da je prevalencija A–T od 1/40.000 do samo 1/300.000 ljudi.

## Simptomi i znaci 
Postoji značajna varijabilnost u ozbiljnosti karakteristika A–T među oboljelim osobama iu različitim dobima. Sljedeći simptomi ili problemi su uobičajene ili važne karakteristike A–T:
* Ataksija (poteškoće s kontrolom pokreta) koja je očigledna rano, ali se pogoršava u školi do predtinejdžerskih godina
* Okulomotorna apraksija (poteškoće s koordinacijom pokreta glave i očiju pri pomicanju pogleda s jednog mjesta na drugo)
* Nehotični pokreti
* Telangiektazija (prošireni krvni sudovi) preko bijelih (bionjača)  očnih površina, zbog čega izgledaju krvave. Nisu očigledni u djetinjstvu i mogu se prvi put pojaviti u dobi od 5–8 godina. Teleangiektazija se također može pojaviti na područjima kože izloženim suncu.
* Problemi sa infekcijama, posebno ušiju, sinusa i pluća
* Povećana učestalost raka (prvenstveno, ali ne isključivo, limfoma i leukemija)
* Odgođen početak ili nepotpuni razvoj puberteta i vrlo rana menopauza
* Usporen rast (težina i/ili visina)
* Balanje posebno kod male djece kada su umorna ili koncentrirana na aktivnosti
* Disartrija (nejasan, spor ili iskrivljen govor)
* Dijabetes u adolescenciji ili kasnije
* Prijevremene promene na kosi i koži

Mnogoj djeci se u početku pogrešno dijagnosticira cerebralna paraliza. Dijagnoza A–T može se postaviti tek u predškolskim godinama kada se pojave ili pogoršaju neurološki simptomi poremećaja hoda, koordinacije ruku, govora i pokreta očiju, te se prvi put pojave telangiektazije. Budući da je A–T tako rijedak, ljekari možda nisu upoznati sa simptomima ili metodima postavljanja dijagnoze. Kasna pojava telangiektazije može biti prepreka za postavljanje dijagnoze. Također može proći neko vrijeme prije nego što razmotre A–T kao mogućnost zbog rane stabilnosti simptoma i znakova. Postoje pacijenti kojima je A-T dijagnosticiran samo u odrasloj dobi, zbog atenuiranog oblika bolesti, a to je u korelaciji s tipom mutacije gena.

### Ataksija i drugi nervni problemi
Prve indikacije A–T javljaju se obično u djetinjstvu. Djeca počinju hodati u normalnoj dobi, ali se hod neće mnogo poboljšati od svog početnog klimavog. Ponekad imaju problema da mirno stoje ili sjede i imaju tendenciju da se ljuljaju unazad ili s jedne na drugu stranu. U godinama osnovne škole hodanje postaje teže, a djeca će koristiti vrata i zidove kao oslonac. Djeca sa A–T često izgledaju bolje kada trče ili brzo hodaju nego kada hodaju sporo ili stoje na jednom mjestu. Otprilike početkom druge decenije, deca sa težim („klasičnim“) oblikom A–T počinju da koriste invalidska kolica za velike udaljenosti. Tokom školskih godina, mogu imati sve veće poteškoće s čitanjem zbog poremećene koordinacije pokreta očiju. U isto vrijeme mogu se pojaviti i drugi problemi s finomotornim funkcijama (pisanje, bojenje i korištenje pribora za jelo), te s nerazgovjetnim govorom (disartrija). Većina ovih neuroloških problema prestaje da napreduje nakon otprilike u dobi od 12–15 godina, iako nevoljni pokreti mogu početi u bilo kojoj dobi i mogu se pogoršati s vremenom. Ovi dodatni pokreti mogu imati različite oblike, uključujući male trzaje rukama i stopalima koji izgledaju kao vrpoljenje (horea), sporije pokrete uvijanja gornjeg dijela tijela (atetoza), usvajanje ukočenih i uvrnutih položaja ( distonija), povremeni nekontrolisani trzaji (mioklonusni trzaji), te različiti ritmički i neritmički pokreti sa pokušajima koordiniranog djelovanja (drhtanje).

### Teleangiektazija 
thumb|right|Očna telangiektazija kod osobe sa A-T
Istaknute krvne žile (telangiektazije) nad bjelinom (bionjača) očiju obično se javljaju u dobi od 5–8 godina, ali se ponekad pojave kasnije ili uopće ne. Izostanak teleangiektazija ne isključuje dijagnozu A–T. Potencijalno kozmetički problem, očne telangiektazije ne krvare ili svrbe, iako se ponekad pogrešno dijagnosticiraju kao hronični konjuktivitis. Njihova stalna priroda, koja se ne dobno  mijenja, vremenom ili emocijama, označava ih kao različite od ostalih vidljivih krvnih sudova. Teleangiektazija se također može pojaviti na područjima kože izloženim suncu, posebno na licu i ušima. Javljaju se u bešici kao kasna komplikacija hemoterapija ciklofosfamidom, viđeni su duboko u mozgu starijih ljudi sa A–T, a povremeno nastaju u jetri i plućima.

## Genetika 
no recesivno način]]
A–T je uzrokovana mutacijama gena ATM (ATM serin/treonin kinaza ili mutirana ataksija-telangiektazija), koji je kloniran 1995.

Način nasljeđivanja za A–T je autosomno recesivno. Svaki roditelj je nositelj, što znači da ima jednu normalnu kopiju A–T  gena (ATM) i jednu kopiju koja je mutirana. A–T se javlja ako dijete naslijedi mutirani A–T gen od svakog roditelja, tako da u porodici sa dva roditelja nositelja, postoji 1/4 šanse da dijete rođeno od roditelja ima poremećaj. Prenatalna dijagnoza (i otkrivanje nositelja) može se provesti u porodicama ako su identificirane greške (mutacije) u dva ATM gena zahvaćenog djeteta. Proces da se ovo uradi može biti komplikovano i, budući da je potrebno vrijeme, treba ga dogovoriti prije začeća.

Traženje mutacija u ATM genu nepovezane osobe (na primjer, supružnika poznatog A–T nositelja) predstavlja značajne izazove. Geni često imaju varijante transkripta (polimorfizme) koji ne utiču na funkciju. U genu tako velikom kao što je ATM, vjerovatno će se pojaviti takve varijante transkripta i ljekari ne mogu uvijek predvidjeti hoće li određena varijanta uzrokovati bolest ili neće. Genetičko savjetovanje može pomoći članovima porodice A–T pacijenata da shvate šta se može, a šta ne može testirati, i kako treba tumačiti rezultate testa.

Nositelji gena za A–T, kao što su roditelji osobe, imaju jednu mutiranu kopiju ATM gena i jednu normalnu kopiju. Općenito su zdravi, ali postoji povećan rizik od raka dojke kod žena. Ovaj nalaz potvrđen je na različite načine i još je predmet  istraživanja. Preporučuje se standardni nadzor (uključujući mjesečne samopreglede dojki i mamografiju prema uobičajenom rasporedu za dob), osim ako nisu indicirani dodatni testovi jer osoba ima druge faktore rizika (npr. porodična anamneza raka dojke). Gubitak ATM proteina stvara multisistemski poremećaj

A–T je opisan kao sindrom nestabilnosti genoma, poremećaj popravki DNK i sindrom odgovora na oštećenje DNK (DDR). *ATM*, gen odgovoran za ovaj multi-sistemski poremećaj, kodira istoimeni protein koji koordinira ćelijski odgovor na prekide dvostrukih lanaca DNK (DSB).
* Cerebelumsks atrofija na MR skeniranju

Dijagnoza se može potvrditi u laboratoriji pronalaskom odsutnosti ili nedostatka ATM proteina u kultiviranim krvnim ćelijama, odsustvo ili nedostatak funkcije ATM (test kinaze), ili mutacije u obje kopije ćelijskog ATM gena. Ovi specijalizovaniji testovi nisu uvijek potrebni, ali su posebno korisni ako su simptomi djeteta netipični.

### Diferencijalna dijagnoza 
Postoji nekoliko drugih poremećaja sa sličnim simptomima ili laboratorijskim karakteristikama koje ljekari mogu uzeti u obzir prilikom postavljanja dijagnoze A–T. Tri najčešća poremećaja koja se ponekad brkaju sa A–T su:
* Cerebralna paraliza
* Friedreichova ataksija
* Coganova okulomotorna apraksija
Svaki od njih se može razlikovati od A–T neurološkim pregledom i kliničkom anamnezom.

Cerebralna paraliza (CP) opisuje neprogresivni poremećaj motorne funkcije koji proizlazi iz malformacije ili ranog oštećenja mozga. CP se može manifestirati na mnogo načina, s obzirom na različite načine na koje se mozak može oštetiti. Zajedničko za sve oblike je pojava znakova i simptoma oštećenja kako se dijete razvija. Međutim, prekretnice koje su postignute i neurološke funkcije koje su se razvile ne pogoršavaju se kod CP, kao što se često dešava kod djece s A–T u kasnim predškolskim godinama. Većina djece s ataksijom uzrokovanom CP ne počinje hodati u normalnoj dobi, dok većina djece s A–T počinje hodati u normalnoj dobi iako se često "klate" od samog početka. Međutim, čista ataksija je rijetka manifestacija ranog oštećenja mozga ili malformacije, a mogućnost okultnog genetičkog poremećaja mozga treba razmotriti i tražiti kod onih kod kojih je ataksija glavna manifestacija CP. Djeca sa ataksijskim CP neće manifestirati laboratorijske abnormalnosti povezane s A–T.

Coganova okulomotorna apraksija je rijedak poremećaj razvoja. Pogođena djeca imaju poteškoća da pomjere oči samo do nove vizuelne mete, pa će okrenuti glavu pored mete kako bi „povukli“ oči na novi predmet koji ih zanima, a zatim će okrenuti glavu unazad. Ova tendencija postaje evidentna u kasnom  dojenačkom uzrastu i kod  dojenčadi i uglavnom se poboljšava s vremenom. Ovo je u suprotnosti sa okulomotornim poteškoćama evidentnim kod djece sa A–T, koje nisu evidentne u ranom djetinjstvu, ali se pojavljuju s vremenom. Coganova okulomotorna apraksija je općenito izolovan problem, ili može biti povezana sa širim razvojnim kašnjenjem.

Friedreichova ataksija (FA) je najčešći genetički uzrok ataksije kod djece. Kao i A–T, FA je recesivna bolest, koja se javlja u porodicama bez historije poremećaja. FA je uzrokovana mutacijom gena za frataksin, najčešće ekspanzijom prirodnog ponavljanja tri nukleotidne baze GAA uobičajenih 5-33 ponavljanja, ove trinukleotidne sekvence na više od 65 ponavljanja na svakom hromosomu. Najčešće se ataksija javlja između 10. i 15. godine života, a razlikuje se od A–T po odsustvu telangiektazije i okulomotorne apraksije, normalnog alfa fetoproteina, te česte prisutnosti skolioze, odsustva tetivog refleksa i abnormalne karakteristike na EKG-u. Pogođeni manifestiraju poteškoće u stajanju na jednom mjestu koje su znatno pojačane zatvaranjem očiju (Rombergov znak) što nije toliko očito kod onih sa A–T – iako oni sa A–T mogu imati veće poteškoće da stoje na jednom mjestu sa oči im se otvaraju.
Postoje i drugi rijetki poremećaji koji se mogu zamijeniti s A–T, bilo zbog sličnih kliničkih karakteristika, sličnosti nekih laboratorijskih nalaza ili oboje. To uključuje:
* Ataksija–okulomotorna apraksija tip 1 (AOA1)
* Ataksija–okulomotorna apraksija tip 2 (AOA2 također poznat kao SCAR1)
* Poremećaj sličan ataksiji-telangiektaziji (ATLD)
* Nijmegenov sindrom loma (NBS)
thumb|right|280px|Poređenje kliničkih i laboratorijskih karakteristika retkih genetskih poremećaja koji se mogu pomešati sa A–T
Ataksija–okulomotorna apraksija tip 1 (AOA1) je autosomno recesivni poremećaj sličan A–T u manifestiranju sve većih problema s koordinacijom i okulomotornom apraksijom, često u sličnoj dobi kao kod onih koji imaju A–T. Uzrokuje ga mutacija gena koji kodira protein aprataksin. Pogođene osobe se razlikuju od onih s A-T po ranoj pojavi periferne neuropatije, rano u svom toku manifestiraju poteškoće s pokretanjem pomaka pogleda i odsustvu očne telangiektazije, ali laboratorijske karakteristike su od ključnog značaja za diferencijaciju. Osobe sa AOA1 imaju normalan AFP, normalne mjere imunske funkcije i nakon 10–15 godina imaju nizak nivo albumina u serumu. Genetsko testiranje gena aprataksin može potvrditi dijagnozu. Ne postoji povećan rizik od raka.
Ataksija–okulomotorna apraksija tip 2 (AOA2) je autosomno recesivni poremećaj koji je također sličan A–T po manifestiranju sve većih problema s koordinacijom i perifernom neuropatijom, ali okulomotorna apraksija je prisutna samo kod polovine oboljelih osoba. Očne telangiektazije se ne razvijaju. Laboratorijske abnormalnosti AOA2 su poput A–T, a za razliku od AOA1, imaju povišen nivo AFP u serumu, ali kao AOA1 i za razliku od A–T u tome što imaju normalne markere imunološke funkcije. Genetsko testiranje gena senataksina (SETX) može potvrditi dijagnozu. Ne postoji povećan rizik od raka.

Poremećaj sličan ataksiji-telangiektaziji (ATLD) je izuzetno rijetko stanje, uzrokovano mutacijom gena hMre11, koje se može uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi A–T. Pacijenti sa ATLD su vrlo slični onima s A-T u pokazivanju progresivne cerebelarne ataksije, preosjetljivosti na ionizujuće zračenje i genomske nestabilnosti. One rijetke osobe s ATLD koje su dobro opisane razlikuju se od onih s A–T po odsustvu telangiektazije, normalnim razinama imunoglobulina, kasnijem početku i sporijoj progresiji simptoma. Zbog rijetkosti, još nije poznato da li ATLD nosi povećan rizik od razvoja raka. Budući da su one mutacije Mre11 koje ozbiljno narušavaju protein MRE11 nekompatibilne sa životom, sve osobe sa ATLD imaju djelomičnu funkciju Mre11 proteina, i stoga vjerovatno svi imaju svoje nivoe ozbiljnosti bolesti.

Nijmegenov sindrom loma (NBS) je rijedak genetički poremećaj koji ima sličnu hromosomsku nestabilnost kao kod osoba sa A–T, ali problemi s kojima se suočavaju su sasvim drugačiji. Djeca sa NBS imaju značajnu mikrocefaliju, izrazit izgled lica, nizak rast i umjereno kognitivno oštećenje, ali ne doživljavaju nikakvo neurološko pogoršanje tokom vremena. Kao i deca sa A–T, deca sa NBS imaju povećanu osetljivost na zračenje, sklonost ka limfomu i leukemiji, i neke laboratorijske pokazatelje poremećene imunske funkcije, ali nemaju očnu telangiektaziju ili povišen nivo [[Alfa-fetoprotein|AFP] ].
Proteini eksprimirani genima hMre11 (defektan u ATLD) i Nbs1 (defektan u NBS) postoje u ćeliji kao kompleks, zajedno sa trećim proteinom eksprimiranim pomoću gena [[Rad50|hRad50] ]]. Ovaj kompleks, poznat kao MRN kompleks, igra važnu ulogu u popravljanju oštećenja DNK i signaliziranju i neophodan je za regrutovanje ATM-a na mjesta prekida dvostrukog lanca DNK. Mre11 i Nbs1 su takođe mete fosforilacije pomoću ATM-kinaze. Stoga se sličnost triju bolesti može dijelom objasniti činjenicom da proteinski proizvodi tri gena mutirana u ovim poremećajima međusobno djeluju na zajedničke puteve u ćeliji.

Diferenciranje ovih poremećaja često je moguće uz kliničke karakteristike i odabrane laboratorijske pretrage. U slučajevima kada je razlika nejasna, kliničke laboratorije mogu identificirati genetičke abnormalnosti ATM, aprataksina i senataksina, a specijalizirani centri mogu identificirati abnormalnost proteina potencijalno odgovornih gena, kao što su ATM, MRE11, nibrin, TDP1, aprataksin i senataksin. kao i drugi proteini važni za funkciju ATM-a kao što su ATR, DNK-PK i RAD50.

## Prognoza 
Medijana preživljavanja u dvije velike kohortne studije bio je 25 i 19 godina, sa širokim rasponom.
 
Očekivano trajanje života nije u dobroj korelaciji sa ozbiljnošću neurološkog oštećenja. Ovaj tretman koristi jedinstveni sistem isporuke za lijekove koristeći pacijentova vlastita crvena krvna zrnca kao sredstvo za isporuku lijeka.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* About A–T from the NINDS 
* Orphanet for A–T
* GeneReviews for ataxia–telangiectasia
* Replication-Independent Double-Strand Breaks (DSBs) Discusses importance of the ATM kinase

Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Sindromi hromosomske nestabilnosti
Kategorija:Genodermatoze
Kategorija:Neurodegenerativni poremećaji
Kategorija:Replikacija DNK i poremećaji nedostatka popravka
Kategorija:Sindromi koji utječu na nervni sistem
Kategorija:Sindromi s tumorima
Kategorija:Sindromi
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji