Nedostatak tetrahidrobiopterina

**Nedostatak tetrahidrobiopterina** (**THBD**, **BH4D**) je rijedak metabolički poremećaj koji povećava nivoe fenilalanina. Fenilalanin je aminokiselina koja se normalno dobija ishranom, ali može biti štetna ako se nagomilaju višak, uzrokujući intelektualnu nesposobnost i druge ozbiljne zdravstvene probleme. Kod zdravih osoba, metabolizira se (hidroksilizira) u tirozin, drugu aminokiselinu, pomoću enzima fenilalanin-hidroksilaza. Međutim, ovaj enzim zahtijeva tetrahidrobiopterin kao kofaktor i stoga njegov nedostatak usporava metabolizam fenilalanina.

Visok nivo fenilalanina kod osoba s nedostatkom tetrahidrobiopterina (THB, BH4) javlja  se od djetinjstva. Nastali znakovi i simptomi variraju, od blagih do teških. Blage komplikacije mogu uključivati privremeni nizak mišićni tonus. Teške komplikacije uključuju intelektualnu onesposobljenost, poremećaje kretanja, poteškoće pri gutanju, napade, probleme u ponašanju, progresivne probleme u razvoju i nemogućnost kontrole tjelesne temperature.

Prvi put je okarakteriziran u 1975.

## Genetika 
 obrazac nasljeđivanja.]]

Ovo stanje se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu, što znači da su dvije kopije specifičnog gena u svakoj ćeliji recesivni aleli, kako bi  bilo fenotipski eksprimirano. Roditelji osobe sa autosomno recesivnim poremećajem najčešće su nositelji jedne kopije izmijenjenog gena, ali ne pokazuju znakove i simptome poremećaja.

### Srodni geni 
Mutacije gena GCH1, PCBD1, PTS i QDPR direktno uzrokuju nedostatak BH4. Dodatno, mutacije gena MTHFR (varijanta A1298C) i DHFR mogu ometati recikliranje BH4 i dovesti do manje ozbiljnih, ali još uvijek klinički značajnih nedostataka BH4.

BH4 je spoj koji pomaže u pretvaranju nekoliko aminokiselina, uključujući fenilalanin, u druge esencijalne molekule u tijelu. Takođe je uključen u proizvodnju serotonina, dopamina, epinefrina i noradrenalina – neurotransmitera koji prenose signale između nervnih ćelija u mozgu. Nedostatak THB-a može biti uzrokovan mutacijama u jednom od nekoliko gena, uključujući GCH1, PCBD1, PTS i QDPR. Ovi geni kontroliraju proizvodnju enzima hidroksilaza koji su kritični za proizvodnju i recikliranje THB. Ako samo jedan od enzima ne funkcionira ispravno zbog mutacije gena, proizvodi se malo ili nimalo BH4. Kao posljedica toga, fenilalanin iz ishrane nakuplja se u krvotoku i drugim tkivima, potencijalno oštećujući nervne ćelije u mozgu. Nedostatak tetrahidrobiopterina također remeti nivoe određenih neurotransmitera u mozgu, što utiče na funkciju centralnog nervnog sistema (CNS), a disregulacija ciklusa dušik-oksida dovodi do nakupljanja peroksinitrita, upalnog oksidansa koji dalje razgrađuje BH4 i održava upalno stanje.

## Patofiziologija
Nedostatak tetrahidrobiopterina može biti uzrokovan nedostatkom enzima dihidrobiopterin-reduktaza (DHPR), čija je aktivnost potrebna da se kinonoid-dihidrobiopterin vrati u oblik tetrahidrobiopterina. Osobe s ovim nedostatkom mogu proizvesti dovoljne razine enzima fenilalanin-hidroksilaze (PAH), ali, budući da je tetrahidrobiopterin kofaktor aktivnosti PAH-a, manjak dihidrobiopterin-reduktaze čini da bilo koji proizvedeni PAH ne može koristiti fenilalanin za proizvodnju tirozina. Tetrahidrobiopterin je kofaktor u proizvodnji L-DOPA iz tirozina i 5-hidroksi-L-triptofana iz triptofana, koji se mora dopuniti kao tretman uz suplemente za klasični PKU.

Drugi osnovni uzroci nedostatka tetrahidrobiopterina su
* Nedostatak 6-piruvoiltetrahidropterin-sintaze  (PTPS)
* Autosomno recesivni nedostatak gvanozin trifosfat-ciklohidrolaze I (GTPCH)
* Nedostatak pterin-4alfa-karbinolamin-dehidrataze (PCD).

## Liječenje 
Liječenje nedostataka THB-a sastoji se od suplementacije THB-om (2–20&nbsp;mg/kg dnevno) ili dijete za kontrolu koncentracije fenilalanina u krvi i zamjenske terapije prekursorima neurotransmitera (L-DOPA i 5-HTP) i suplemenata foline kiseline kod nedostatka DHPR.

Tetrahidrobiopterin je dostupan kao tableta za oralnu primjenu u obliku "tetrahidrobiopterin dihidroklorida" (BH4*2HCL). BH4*2HCL odobrila je FDA pod trgovačkim imenom Kuvan. Tipski trošak liječenja pacijenta Kuvanom je 100.000 dolara godišnje. BioMarin ima patentiran Kuvan najmanje do 2024., ali Par Pharmaceutical imala je pravo proizvesti generičku verziju do 2020. BH4*2HCL je indiciran barem kod nedostatka tetrahidrobiopterina uzrokovanog deficijencijomom GTPCH ili PTPS.

## Epidemiologija 
Ovo stanje je vrlo rijetko; do sada prijavljeno je oko 600 slučajeva širom svijeta. U većini dijelova svijeta, samo 1% do 2% svih novorođenčadi s visokim nivoom fenilalanina ima ovaj poremećaj. U Tajvanu, nedostatak THB-a ima oko 30% novorođenčadi sa povišenim nivoom fenilalanina.

## Također pogledajte 
* Fenilketonurija (PKU)
* Tetrahidrobiopterin (THB, BH4)

## Reference 
## Vanjski linkovi 
Kategorija:Geni na hromosomu 4
Kategorija:Poremećaji metabolizma aminokiselina
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Poremećaji metabolizma vitamina, koenzima i kofaktora
Kategorija:Poremećaji koji uzrokuju napade
Kategorija:Intelektualna invalidnost
Kategorija:Rijetke bolesti