KCNE2

**Član 2 naponski otvorenog kalijskog kanala potporodice E** (KCNE2), znan i kao  **MinK-srodni peptid 1** (MiRP1), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **KCNE2** sa hromosoma 21. MiRP1 je naponski usmjereni kalijev kanal,  pomoćna podjedinica (beta podjedinica) povezana sa sindromom dugog QT. Zbog ovoga i svoje sposobnosti da regulira više različitih ionskih kanala, KCNE2 ima značajan uticaj na brojne tipove ćelija i tkiva. Ljudski KCNE2 je član petočlane porodice ljudskih KCNE gena. KCNE proteini sadrže jednu regiju koja se proteže kroz membranu, vanćelijski N– i unuraćelijski C-terminal. KCNE proteini široko su proučavani zbog njihove uloge u srcu i genetičkoj predispoziciji za naslijeđene srčane aritmije. Gen *KCNE2* također sadrži jedan od 27 jednonikleotidnih polimorfizama (SNP),  povezanih s povećanim rizikom od koronarne arterijske bolesti. U novije vrijeme, također su istražene uloge KCNE proteina u različitim ne-srčanim tkivima.

## Otkriće 
Steve Goldstein (tada na Univerzitetu Yale) koristio je strategiju pretraživanja BLAST, fokusirajući se na KCNE1 sekvence za koje se zna da su važne za funkciju, da identifikuje povezane ekspresijske
oznake sekvence (EST) u NCBI bazi podataka. Koristeći sekvence iz ovih EST-ova, klonirani su KCNE2, 3 i 4.

### Protein 
Ovaj protein pripada porodici kalijskih kanala KCNE i jedan je od pet pojedinačnih transmembranskih domena pomoćnih podjedinica naponski vođenog kalijskog (Kv) kanala. Protein KCNE2 detektuje se najlakše u epitelu horoidnog pleksusa, na apikalnoj strani. KCNE2 tamo formira komplekse sa podjedinicom α kalijevog kanala reguliranog naponom, Kv1.3. Pored toga, KCNE2 formira recipročno regulisane tripartitne komplekse u epitelu horoidnog pleksusa sa KCNQ1 α podjedinicom i natrijum-ovisnim *myo*-inozitolskim transporterom, SMIT1. *Kcne2* – /– miševi pokazuju povećanu osjetljivost na napade, smanjeno vrijeme nepokretnosti u testu ovjesa repa i smanjen sadržaj *mio*-inozitola u cerebrospinalnoj tekućini, u poređenju sa divljim tipom legla. Mega-doziranje *mio*-inozitola preokreće sve ove fenotipove, sugerirajući vezu između *mio*-inozitola i podložnosti napadima i promjenama ponašanja kod *Kcne2*–/– miševa.

### Želučani epitel 
KCNE2 je također visoko eksprimiran u parijetalnim ćelijama želučanog epitela, također sa apikalne strane. U ovim ćelijama, KCNQ1-KCNE2 K+ kanali, koji su konstitutivno aktivni, obezbeđuju kanal za vraćanje K+ iona nazad u lumen želuca. Ioni K+ ulaze u parijetalnu ćeliju kroz želučanu H+/K+-ATPazu, koja ih zamjenjuje za protone dok zakiseljava želudac. Dok su KCNQ1 kanali inhibirani niskim vančelijskim pH, aktivnost KCNQ1-KCNE2 kanala je povećana vanćelijskim protonima, što je idealna karakteristika za njihovu ulogu u parijetalnim ćelijama.

Kod miševa, mERG i KCNQ1, još jedna Kv α podjedinica, regulisana KCNE2, nisu ni uticajni ni visoko eksprimirani u komorama odraslih. Međutim, *Kcne2* –/– miševi pokazuju produženje QT intervala na početku u dobi od sedam mjeseci ili ranije, ako su izazvani agensom za produžavanje QT intervala kao što je sevofluran. To je zato što je KCNE2 promiskuitetna regulatorna podjedinica koja formira komplekse sa Kv1.5 i Kv4.2 u komorskim miocitima odraslih miševa. KCNE2 povećava struje kroz Kv4.2 kanale i usporava njihovu inaktivaciju. KCNE2 je potreban da bi se Kv1.5 lokalizirao na interkaliranim diskovima mišjih komorskih miocita. Delecija *Kcne2* kod miševa smanjuje prirodne struje koje se stvaraju u komorskim miocitima pomoću Kv4.2, odnosno  Kv1.5, Ido i IKslow

## Klinički značaj 
### Želučani epitel 
*Kcne2* –/– miševi pokazuju ahloridiju, želučanu hiperplaziju i pogrešan promet KCNQ1 u baznoj membrani parijetalne ćelije. Pogrešan promet nastaje zato što je KCNE3 pojačan u parijetalnim ćelijama *Kcne2*–/– miševa i otima KCNQ1, odvodeći ga do bazolateralne membrane. Kada su i *Kcne2* i *Kcne3* kod miševa deletirani, KCNQ1 se kreće do apikalne membrane parijetalne ćelije, ali je fenotip želuca još gori nego kod *Kcne2*–/– miševa, naglašavajući da je KCNQ1 zahtijeva kokonstituciju KCNE2 za funkcionalne atribute osim ciljanja u parijetalne ćelije. *Kcne2*–/– miševi također razvijaju *gastritis cystica profunda* i želučanu neoplaziju. Smanjenje KCNE2 kod ljudi je takođe primijećeno na mestima *gastritis cystica profunda* i želučanog adenokarcinoma.

### Epitel štitne žlezde 
Podaci dobijeni pozitronskom emisionom tomografijom pokazuju da je s KCNE2 poremećen unos 124I u štitnjaču. Delecija *Kcne2* ne narušava organizaciju jodida nakon što ga preuzme NIS. Mladunci uzgojeni kod *Kcne2*–/– su posebno teško pogođeni jer dobijaju manje mlijeka (hipotireoza majki otežava izlučivanje mlijeka), a mlijeko koje dobijaju ima manjan T4, a oni sami ne mogu adekvatno transportovati jodid u štitnjaču. Mladunci *Kcne2*–/– pokazuju zaostajanje u rastu, alopeciju, kardiomegaliju i smanjenu srčanu ejekcijsku frakciju, a sve to se ublažava suplementacijom hormona štitnjače kod mladunaca ili majki. Zamjena *Kcne2*–/– kod mladunaca sa *Kcne2*+/+ majki također ublažava ove fenotipove, naglašavajući uticaj genotipa majke u ovom slučaju.

### Srce 
Kao što je uočeno za hERG mutacije, i mutacije gubitka funkcije KCNE2 povezane su s naslijeđenim sindromom dugog QT intervala, a hERG-KCNE2 kanali koji nose mutacije pokazuju smanjenu aktivnost u poređenju sa kanalima divljeg tipa. Osim toga, neke mutacije KCNE2 i također češći polimorfizmi povezani su sa sindromom dugog QT intervala izazvanog lijekovima. U nekoliko slučajeva, specifične varijante KCNE2 sekvence povećavaju osjetljivost na inhibiciju hERG-KCNE2 kanala lijekom koji je izazvao produženje QT intervala kod pacijenta iz kojeg je izolirana varijanta gena. Sindrom dugog QT intervala predisponira za potencijalno smrtonosne komorske srčane aritmije, uključujući *torsades de pointe*, koje mogu degenerirati u komorsku fibrilaciju i iznenadnu srčanu smrt. KCNE2 je također povezan s porodičnom pretkomorskom fibrilacijom, koja može uključivati prekomjernu struju KCNQ1-KCNE2, uzrokovanu mutacijama pojačanja funkcije KCNE2. 

Nedavno je u *Kcne2*–/– miševa otkrivena baterija vansrčanih efekata koji mogu doprinijeti srčanoj aritmogenezi kod *Kcne2*–/– miševa i potencijalno mogu doprinijeti ljudskim srčanim aritmijama ako se slični efekti uoče. Delecija *Kcne2* kod miševa uzrokuje anemiju, netoleranciju na glukozu, dislipidemiju, hiperkalemiju i povišen serumski angiotenzin II. Neki ili svi od njih mogu doprinijeti predispoziciji za iznenadnu srčanu smrt kod *Kcne2*–/– miševa u kontekstu ishemije miokarda i postishemijsk aritmogeneze.

#### Klinički marker 
Multilokusna studija genetičkog rizika zasnovana na kombinaciji od 27 lokusa, uključujući gen *KCNE2*, identificirala je osobe s povećanim rizikom za incidentne i rekurentne događaje koronarne arterijske bolesti, kao i povećanu kliničku korist od statinskih terapija. Zasnovana je na kohortnoj studiji (studija Malmo dijeta i raka) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i sekundarna prevencijasekundarne prevencije kohorte (CARE and PROVE IT-TIMI 22).

## Takođe pogledajte 
* Naponski usmjereni kalcijski kanal
* KCNE1
* KCNE3
* KCNQ1

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*  
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Romano-Ward Syndrome
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 21
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Ionski kanali
Kategorija:Članci s videoklipovima