Genotoksičnost

U genetici, **genotoksičnost** opisuje svojstvo hemijskih agenasa koji oštećuju genetičke informacije unutar ćelije uzrokujući mutacije, što može dovesti do kancera. Dok se genotoksičnost često miješa sa mutagenosti, svi mutageni su genotoksični, dok nisu sve genotoksične tvari mutagene. Promjena može imati direktne ili indirektne efekte na DNK: indukciju mutacija, aktivaciju pogrešnog događaja i direktno oštećenje DNK koje dovodi do mutacija. Trajne, nasljedne promjene mogu uticati ili na somatske ćelije organizma ili germinativne ćelije da se prenesu na buduće generacije. Ćelije sprečavaju ekspresiju genotoksične mutacije bilo popravkom DNK ili apoptozom; međutim, oštećenje se ne može uvijek popraviti što dovodi do mutageneze.

Za esej genotoksičnih molekula, iispituje se oštećenje DNK u ćelijama izloženim toksičnim supstratima. Ovo oštećenje DNK može biti u obliku jedno- i dvolančanih prekida, gubitka ekscizijskog popravka, umrežavanja, alkalno labilnih mjesta, tačkastih mutacija i strukturnih i numeričkih hromosomskih aberacija. Poznato je da narušeni integritet genetičkog materijala uzrokuje rak. Kao posljedica toga, razvijene su mnoge sofisticirane tehnike, uključujući Amesov test, *in vitro* i *in vivo* genotoksikološke testove i Komet esej, kako bi se procijenio potencijal hemikalija da izazovu oštećenje DNK koje može dovesti do raka.

## Mehanizam
 i transverzije. To su uobičajene mutacije uzrokovane genotoksičnim spojevima.]]

Genotoksične supstance indukuju oštećenje genetičkog materijala u ćelijama, interakcijom sa sekvencom i strukturom DNK. Naprimjer, prelazni metal hrom stupa u interakciju sa DNK u njenom visokovalentnom oksidacionom stanju tako da izazovu lezije DNK koje dovode do karcinogeneze. Metastabilno oksidaciono stanje Cr(V) postiže se reduktivnom aktivacijom. Istraživanja su uključila eksperiment za proučavanje interakcije između DNK i kancerogenog hroma koristeći Cr(V)-Salenov kompleks u specifičnom oksidacionom stanju.  Interakcija je bila specifična za guaninski nukleotid u genetičkoj sekvenci. Kako bi suzili interakciju između Cr(V)-Salen kompleksa i guaninske baze, modifikovane su baze u 8-okso-G, kako bi imali specifičnu oksidaciju. Reakcija između dvije molekule izazvala je DNK lezije; dvije lezije uočene na modificiranom baznom mjestu bile su guanidinohidantoin i spiroiminodihidantoin. Da bi se dalje analiziralo mjesto lezije, uočeno je da se polimeraza zaustavila na tom mjestu i da je adenin neprikladno ugrađen u sekvencu DNK suprotno od 8-okso-G baze. Stoga, ove lezije pretežno sadrže transverzije G → T. Smatra se da visokovalentni hrom djeluje kao kancerogen jer je otkriveno da su "mehanizam oštećenja i proizvodi oksidacije baza za interakciju između visokovalentnog hroma i DNK... relevantni za *in vivo* formiranje oštećenja DNK, što dovodi do raka kod ljudi izloženih hromatu".  Najčešća mutacija unutar gena su transverzije G:C →  T:A i tandemske bazne supstitucije. Pirolizidinski alkaloidi su mutageni *in vivo* i *in vitro* i stoga su odgovorni za kancerogenezu u jetri.

## Tehnike testiranja
Svrha ispitivanja genotoksičnosti je utvrditi hoće li supstrat utjecati na genetski materijal ili može uzrokovati rak. Mogu se izvoditi u ćelijama bakterija, kvasca i sisara.

## Toksikološko ispitivanje *in vitro* 
Svrha *in vitro* testiranja je da se utvrdi da li supstrat, proizvod ili faktor okoline izaziva genetičko oštećenje. Jedna tehnika uključuje citogenetičke testove koristeći različite ćelije sisara.

### Testiranje *in vivo* 
Svrha testiranja *in vivo* je da se utvrdi potencijalna oštećenja DNK koja mogu uticati na hromosomsku strukturu ili poremetiti mitotski aparat koji menja broj hromosoma; faktori koji mogu uticati na genotoksičnost su ADME i popravak DNK. Također može otkriti genotoksične agense propuštene u testovima *in vitro*. Pozitivan rezultat induciranog hromosomskog oštećenja je povećanje učestalosti [mikronukleus|[mikronukeliranih]] PCE.

## Kancer
Genotoksični efekti kao što su delecije, lomovi i/ili preuređivanje mogu dovesti do raka ako oštećenje ne dovede odmah do ćelijske smrti. Regije osjetljive na lomove, koje se nazivaju lomljiva mjesta, mogu biti rezultat genotoksičnih agenasa (kao što su pesticidi). Neke hemikalije imaju sposobnost da izazovu lomljiva mesta u dijelovima hromosoma gdje su prisutni onkogeni, što može dovesti do kancerogenih efekata. U skladu s ovim nalazom, profesionalna izloženost nekim mješavinama pesticida je u pozitivnoj korelaciji s povećanim genotoksičnim oštećenjima kod izloženih osoba. Oštećenje DNK nije ujednačeno po svojoj ozbiljnosti među populacijama jer se izloženi razlikuju u svojoj sposobnosti da aktiviraju ili detoksikuju genotoksične supstance, što dovodi do varijabilnosti u učestalosti raka među osobama. Razlika u sposobnosti detoksikacije određenih spojeva je posljedica naslijeđenih polimorfizama gena uključenih u metabolizam date hemikalije. Razlike se takođe mogu pripisati individualnim varijacijama u efikasnosti mehanizama popravka DNK.

Metabolizam nekih hemikalija rezultira proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseika, što je mogući mehanizam genotoksičnosti. To se vidi u metabolizmu arsena, koji proizvodi hidroksilne radikale, za koje se zna da izazivaju genotoksične efekte. Slično, ROS su uključeni u genotoksičnost uzrokovanu česticama i vlaknima. Genotoksičnost nevlaknastih i fibroznih čestica karakteriše visoka proizvodnja ROS iz upalnih ćelija.

### Genotoksična hemoterapija
Genotoksična hemoterapija je liječenje raka upotrebom jednog ili više genotoksičnih lijekova. Liječenje je uobičajeni dio standardizovanih režima. Korišćenjem destruktivnih svojstava genotoksina, cilj  tretmana je da izazove oštećenje DNK u ćelijama raka. Svako oštećenje naneseno raku prenosi se na potomke ćelije raka kako se nastavlja proliferacija. Ako je ovo oštećenje dovoljno ozbiljno, ono će podstaći ćelije da se podvrgnu apoptozama.

#### Rizici
Nedostatak liječenja je taj što su mnogi genotoksični lijekovi djelotvorni i na kancerogene i na normalne ćelije. Selektivnost djelovanja određenog lijeka temelji se na osjetljivosti samih ćelija. Dakle, dok su ćelije raka koje se brzo dijele posebno osjetljive na mnoge lijekove, često su pogođene i normalno funkcionirajuće ćelije.

Drugi rizik liječenja je da, osim što su genotoksični, mnogi lijekovi su također mutageni i citotoksični. Dakle, efekti ovih lijekova nisu ograničeni samo na oštećenje DNK. Osim toga, neki od ovih lijekova koji su namijenjeni za liječenje raka su i sami kancerogeni, što povećava rizik od sekundarnih karcinoma, kao što je leukemija.

#### Različiti tretmani
Ova tabela prikazuje različite tretmane raka zasnovane na genotoksičnosti zajedno s primjerima.

## Također pogledajte 
* Kancer 
* Kancerogenost 
* Kancerogeneza 
* Genotoksikologija 
* Mutagen 
* Mutageneza

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Mutacije
Kategorija:Karcinogeneza