JAG1

**Nazubljeni zarezni protein 1** (*JAG1*) jest  jedan od pet površinskih proteina ćelija (liganda), koji stupaju u interakciju sa četiri receptora na putu sisarske zarezne signalizacije. Signalni zarezni put je visoko konzervirani put koji funkcionira za uspostavljanje i regulaciju odluka o sudbini ćelija u mnogim organskim sistemima. Kada se dese interakcije JAG1-NOTCH (receptor-ligand), aktivira se kaskada proteolitskog cijepanja što rezultira aktivacijom transkripcije za ciljne nizvodne gene. Smješten na ljudskom hromosomu 20, gen *JAG1* eksprimiran je u više organskih sistema u tijelu i uzrokuje autosomno dominantni poremećaj Alagilleov sindrom (ALGS) koji je rezultat gubitka funkcije mutacije unutar gena. *JAG1* je takođe označen kao **CD339** (klaster diferencijacije 339).

## Struktura i funkcija 
*JAG1* je prvi put identificiran kao ligand koji je bio u stanju da aktivira zarezne receptore kada je kloniran u pacova  1995. godine. Nalazi se na citogenetičkoj poziciji  20p12.2 i genomskoj lokaciji (GRCh37) chr20:10,618,331-10,654,693 on the human chromosome 20. Struktura proteina JAG1 uključuje malu unutarćelijsku komponentu, transmembranski motiv, a nastavlja se vanćelijskom regijom koja sadrži sekvencu bogatu cisteinom, 16 ponavljanja sličnih EGF-u, DSL domen, i na kraju signalni peptid u ukupnoj dužini od 1.218 aminokiselina koje kodira preko 26 egzona.

Protein JAG1 kodiran sa *JAG1*,  ljudski je homolog nazubljenog proteina u rodu Drosophila.
;Aminokiselinska sekvenca
MRSPRTRGRSGRPLSLLLALLCALRAKVCGASGQFELEILSMQNVNGELQ
NGNCCGGARNPGDRKCTRDECDTYFKVCLKEYQSRVTAGGPCSFGSGSTP
VIGGNTFNLKASRGNDRNRIVLPFSFAWPRSYTLLVEAWDSSNDTVQPDS
IIEKASHSGMINPSRQWQTLKQNTGVAHFEYQIRVTCDDYYYGFGCNKFC
RPRDDFFGHYACDQNGNKTCMEGWMGPECNRAICRQGCSPKHGSCKLPGD
CRCQYGWQGLYCDKCIPHPGCVHGICNEPWQCLCETNWGGQLCDKDLNYC
GTHQPCLNGGTCSNTGPDKYQCSCPEGYSGPNCEIAEHACLSDPCHNRGS
CKETSLGFECECSPGWTGPTCSTNIDDCSPNNCSHGGTCQDLVNGFKCVC
PPQWTGKTCQLDANECEAKPCVNAKSCKNLIASYYCDCLPGWMGQNCDIN
INDCLGQCQNDASCRDLVNGYRCICPPGYAGDHCERDIDECASNPCLNGG
HCQNEINRFQCLCPTGFSGNLCQLDIDYCEPNPCQNGAQCYNRASDYFCK
CPEDYEGKNCSHLKDHCRTTPCEVIDSCTVAMASNDTPEGVRYISSNVCG
PHGKCKSQSGGKFTCDCNKGFTGTYCHENINDCESNPCRNGGTCIDGVNS
YKCICSDGWEGAYCETNINDCSQNPCHNGGTCRDLVNDFYCDCKNGWKGK
TCHSRDSQCDEATCNNGGTCYDEGDAFKCMCPGGWEGTTCNIARNSSCLP
NPCHNGGTCVVNGESFTCVCKEGWEGPICAQNTNDCSPHPCYNSGTCVDG
DNWYRCECAPGFAGPDCRININECQSSPCAFGATCVDEINGYRCVCPPGH
SGAKCQEVSGRPCITMGSVIPDGAKWDDDCNTCQCLNGRIACSKVWCGPR
PCLLHKGHSECPSGQSCIPILDDQCFVHPCTGVGECRSSSLQPVKTKCTS
DSYYQDNCANITFTFNKEMMSPGLTTEHICSELRNLNILKNVSAEYSIYI
ACEPSPSANNEIHVAISAEDIRDDGNPIKEITDKIIDLVSKRDGNSSLIA
AVAEVRVQRRPLKNRTDFLVPLLSSVLTVAWICCLVTAFYWCLRKRRKPG
SHTHSASEDNTTNNVREQLNQIKNPIEKHGANTVPIKDYENKNSKMSKIR
THNSEVEEDDMDKHQQKARFAKQPAYTLVDREEKPPNGTPTKHPNWTNKQ
DNRDLESAQSLNRMEYIV

O: Alanin 
C: Cistein 
D: Asparaginska kiselina 
E: Glutaminska kiselina 
F: Fenilalanin 
G: Glicin 
H: Histidin 
I: Izoleucin 
K: Lizin 
L: Leucin 
M: Metionin 
N: Asparagin 
P: Prolin 
P: Glutamin 
R: Arginin 
S: Serin 
T: Treonin 
V: Valin 
W: Triptofan 
Y: Tirozin 

## Profil ekspresije i studije miša 
Studije fkuorescentne hibridizacije *in situ* i uslovnog nokautiranja gena pomogle su da se demonstrira uloga „JAG1“ u razvoju i njeni efekti na različite organske sisteme. Kod ljudi, *JAG1* ima široku ekspresiju  u mnogim tipovima tkiva, uključujući pankreas, srce, placentu, prostatu, pluća, bubrege, timus, testise i leukocite kod odraslih osoba. U  razvijajućen embrionu u ekspresija *JAG1* koncentrirana je oko plućne arterije, mezokarda, distalnog kardiološkog odvodnog trakta, glavnih arterija, metanefrosa, granatih lukova, pankreasa, portne vene i otocista.

Modeli miša kod kojih je (recesivni)  gen Jag1 isključen u određenim tkivima (uslovni nokaut modeli miša) korišteni su za proučavanje uloge Jag1 u mnogim područjima specifičnim za tkivo. Iako se pokazalo da su homozigotne delecije Jag1 smrtonosne kod embriona miševa, a heterozigotne delecije mogu pokazati samo ograničeni fenotip (uključujući oko); haploinsuficijentni  miševi za oba Jag1 i Notch2 prisutni su s ALGS fenotipom. Uvjetno nokautiranje gena u modelima miša s Jag1 mutacijama usmjerenim na portnu venu , mezenhim, endotel i kranijskii nervni greben svi pokazuju karakteristike klasične ekspresije onima kod osoba s ALGS-om, ističući ulogu ovog tkiva  u porijeklu bolesti 

## Fenotip bolesti 
ALGS je autosomno dominantni multi-sistemski poremećaj koji pogađa nekoliko tjelesnih sistema, uključujući jetru, srce, skelet, oko, strukturu lica, bubrege i vaskularni sistem. Klinički najvažnije zabrinutosti proizlaze iz problema sa jetrom, srcem,  cirkulacijskim  sistemima ili bubrezima. Prvo  je  otkriveno da su mutacije u *JAG1* odgovorne za ALGS, u  i Dječijoj bolnici u Filadelfiji i Nacionalnom institutu za zdravstvo, 1997. Preko polovine osoba sa mutacijama u genu nije ga naslijedilo ni od jednog roditelja, pa tako ima mutaciju *de novo*. Tipovi mutacija *JAG1* uključuju skraćivanje bjelančevina (mjesto prerade, pomicanje okvira i nonsens, misens mutacije i delecije cijelih gena, što čini 80%, odnosno 7%, i 12%. Budući da svi tipovi mutacija dovode do fenotipa pacijenta, smatra se da je haploinsuficijencija *JAG1* vjerovatni mehanizam djelovanja bolesti.

Iako nekii mogu imati niz tipova mutacija u * JAG1 *, sve poznate mutacije dovode do gubitka funkcije jedne kopije i nema korelacije između tipa ili lokacije mutacije i težine bolesti. Iako osobe s ALGS imaju nekoliko pogođenih tjelesnih sistema, postoji podskup osoba s mutacijama * JAG1 * koje se javljaju sa Fallotovum tetralogijom/plućnom stenozom koje ne pokazuju ostale kliničke znakove sindroma. S obzirom na varijabilnu ekspresivnost bolesti, mogu biti prisutni i drugi genetički ili ekološki modifikatori izvan originalne mutacije *JAG1*.

U novije vrijeme promjene u izražavanju *JAG1* implicirane su u mnoge vrste karcinoma. Konkretno, regulacija JAG1  korelirana je i sa lošim ukupnim stopama preživljavanja od raka dojke i sa pojačanom proliferacijom tumora kod pacijenata sa adrenokortsksnim karcinomom.

## Također pogledajte
* Zarezna signalizacija
* Alagilleov sindrom
* Autosomno nasljeđivanje
* Haploinsuficijencija
* Hibridizacija *in situ*
* Uslovni nokaut gena
* Klaster diferencijacije

## Reference
## Dopunska literatura
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NCBI/UW/NIH entry on Alagille syndrome
* OMIM entries on Alagille syndrome
* 
* Alagilleov sindrom

Kategorija:Klasteri diferencijacije
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 20