Lokus kvantitativne osobine

**Lokus kvantitativne osobine** (**QTL**) je lokus (dio DNK) koji korelira s varijacijom kvantitativne osobine u fenotipu populacije organizama. QTL-ovi se mapiraju identificiranjem molekularnih markera (kao što su SNP ili polimorfizam dužine amplificiranog fragmenta (AFLP) koji koreliraju s uočenom osobinom. Ovo je često rani korak u identificiranju stvarnih gena koji uzrokuju varijaciju osobine.

## Definicija
**Lokus kvantitativne osobine** (**QTL**) je regija DNK koja je povezana s određenom fenotipskom osobinom, koja varira u stepenu i koja se može pripisati poligenskim efektima, tj. proizvod dva ili više gena i njihovog okruženja. Ovi QTL-ovi se često nalaze na različitim hromosomima. Broj QTL-ova koji objašnjavaju varijacije u fenotipskoj osobini ukazuje na genetičku arhitekturu osobine. To može ukazivati ​​na to da visinu biljke kontroliraju mnogi geni malog efekta ili nekoliko gena velikog efekta.

Tipično, QTL-ovi su osnova kontinuiranih osobina (one osobine koje se kontinuirano mijenjaju, npr. visina) za razliku od diskretnih osobina (osobine koje imaju dvije ili više karakterističnih vrijednosti, npr. crvena kosa kod ljudi, recesivna osobina ili glatki naspram naboranog graška koje je Mendel koristio u svojim eksperimentima).

Štaviše, jedna fenotipska osobina obično je određena mnogim genima. Posljedično, mnogi QTL-ovi su povezani s jednom osobinom.
Druga upotreba QTL-ova je identifikacija gena kandidata koji leže u osnovi osobine. DNK sekvenca bilo kojeg gena u ovoj regiji se zatim može uporediti sa bazom podataka DNK za gene čija je funkcija već poznata, što je fundamentalno za poboljšanje usjeva uz pomoć markera.

## Historija
Mendelovsko nasljeđivanje je ponovo otkriveno početkom 20. stoljeća. Kako su se ideje Mendela širile, genetičari su počeli povezivati ​​Mendelova pravila nasljeđivanja pojedinačnih faktora s Darvinskom evolucijom. Za rane genetičare nije bilo odmah jasno da je glatka varijacija u osobinama poput veličine tijela (tj. nepotpuna dominacija) uzrokovana nasljeđivanjem pojedinačnih genetičkih faktora. Iako je sam Darwin primijetio da se inbred osobine ukrasnih golubova nasljeđuju u skladu s Mendelovim zakonima (iako Darwin zapravo nije znao za Mendelove ideje kada je napravio to zapažanje), nije bilo očigledno da ove osobine koje su odabrali uzgajivači ukrasnih golubova mogu slično objasniti kvantitativne varijacije u prirodi.

Rani pokušaj Williama Ernesta Castlea da ujedini zakone Mendelovskog nasljeđivanja s Darwinovom teorijom specijacije pozvao se na ideju da vrste postaju različite jedna od druge kako jedna ili druga vrsta stiče novi Mendelovski faktor. Castleov zaključak zasnivao se na zapažanju da nove osobine koje se mogu proučavati u laboratoriji i koje pokazuju Mendelove obrasce nasljeđivanja odražavaju veliko odstupanje od divljeg tipa, a Castle je vjerovao da je sticanje takvih osobina osnova "diskontinuirane varijacije" koja karakterizira specijaciju.
Castleov rad je možda bio prvi pokušaj u naučnoj literaturi da se usmjeri evolucija vještačkom selekcijom osobine sa kontinuiranom osnovnom varijacijom, međutim, ta praksa se prethodno široko koristila u razvoju poljoprivrede kako bi se dobila stoka ili biljke sa povoljnim karakteristikama iz populacija koje pokazuju kvantitativne varijacije u osobinama poput veličine tijela ili prinosa zrna.

Castleov rad je bio među prvima koji je pokušao da ujedini nedavno ponovo otkrivene zakone Mendelovskog nasljeđivanja sa Darvinovom teorijom evolucije. Ipak, prošlo je skoro trideset godina dok teorijski okvir za evoluciju složenih osobina nije bio široko formalizovan. U ranom sažetku teorije evolucije kontinuirane varijacije, Sewall Wright, postdiplomski student koji se školovao kod Castlea, sažeo je savremeno razmišljanje o genetičkoj osnovi kvantitativne prirodne varijacije: "Kako su se genetske studije nastavljale, otkrivene su sve manje razlike koje su se mendelizirale, a na svaki karakter, koji je dovoljno istražen, ispostavilo se da na njega utiču mnogi faktori."
Primjer poligenske osobine je varijacija boje ljudske kože. Nekoliko gena utiče na određivanje prirodne boje kože osobe, tako da modifikacija samo jednog od tih gena može neznatno promijeniti boju kože ili u nekim slučajevima, kao što je slučaj sa SLC24A5, umjereno. Mnogi poremećaji sa genetsičkim komponentama su poligeni, uključujući autizam, rak, dijabetes i brojne druge. Većina fenotipskih karakteristika rezultat je interakcije više gena iokolinskih faktora.

Kaže se da multifaktorski naslijeđene bolesti čine većinu genetičkih poremećaja koji pogađaju ljude, što će rezultirati hospitalizacijom ili nekom vrstom posebne njege.

### Multifaktorske osobine općenito
Osobine koje kontroliraju i okolina i genetički faktori nazivaju se multifaktorskim.
Obično, multifaktorske osobine izvan bolesti rezultiraju onim što vidimo kao **kontinuirane karakteristike**  ili **kontinuirana varijacija** u organizmima, posebno ljudskim, kao što su: tjelesna visina, boja kože i tjelesna masa. Svi ovi fenotipovi su komplicirani velikim udjelom interakcije između gena i utjecajima okoline. Kontinuirana distribucija osobina poput visine i boje kože opisanih gore odražava djelovanje gena koji ne manifestiraju tipične obrasce dominacije i recesivnosti. Umjesto toga, smatra se da su doprinosi svakog uključenog lokusa aditivni. Autori su ovaj tip nasljeđivanja razlikovali kao *poligensko* ili *kvantitativno nasljeđivanje*.

Dakle, zbog prirode poligenskih osobina, nasljeđivanje neće slijediti isti obrazac kao jednostavno monohibridno ili dihibridno ukrštanje. Poligensko nasljeđivanje može se objasniti kao Mendelovo nasljeđivanje na mnogim lokusima, što rezultira osobinom koja je normalno distribuirana. Ako je *n* broj uključenih lokusa, tada će koeficijenti binomne ekspanzije od (*a* + *b*)*2n* dati frekvenciju distribucije svih *n* alelnih kombinacija. Za dovoljno visoke vrijednosti *n*, ova binomna distribucija će početi ličiti na normalnu distribuciju. Sa ove tačke gledišta, bolesno stanje će postati očigledno na jednom od repova distribucije, nakon neke granične vrijednosti. Što se više prelazi prag i udaljava od srednje vrijednosti.

### Nasljedne bolesti i multifaktorsko nasljeđivanje
Mutacija koja rezultira bolesnim stanjem često je recesivna, tako da oba alela moraju biti mutantna da bi se bolest fenotipski ispoljila. Bolest ili sindrom također mogu biti rezultat ekspresije mutiranih alela na više od jednog lokusa. Kada je uključeno više od jednog gena, sa ili bez prisustva faktora iz okoline, kažemo da je bolest rezultat multifaktorskog nasljeđivanja.

Što je više gena uključeno u ukrštanje, to će distribucija genotipova više podsjećati na normalnu distribuciju.

Iako se od strane biopsihijatara široko vjeruje da je shizofrenija multifaktorski genetski uzrokovana, nijedan karakteristični genetski marker nije sa sigurnošću utvrđen.

Ako se pokaže da braća i sestre pacijenta imaju bolest, onda postoji velika vjerovatnoća da je bolest genetička i da će pacijent također biti genetički nositelj (genetika)|nositelj]]. To nije sasvim dovoljno jer je potrebno dokazati i da obrazac nasljeđivanja nije Mendelovski. To bi zahtijevalo proučavanje desetina, čak i stotina različitih porodičnih rodoslovlja prije nego što se donese zaključak o multifaktorskom nasljeđivanju. Ovo često traje nekoliko godina.

Ako je zaista slučaj multifaktorskog nasljeđivanja, onda se šansa da pacijent oboli od bolesti smanjuje samo ako rođaci i dalji srodnici imaju bolest.

Još jedan interes statističkih genetičara koji koriste QTL mapiranje je određivanje složenosti genetičke arhitekture koja leži u osnovi fenotipske osobine. Naprimjer, mogu biti zainteresirani za to da li je fenotip oblikovan mnogim nezavisnim lokusima ili nekoliko lokusa, i da li ti lokusi međusobno djeluju. Ovo može pružiti informacije o tome kako se fenotip može razvijati.

Još jedan interes statističkih genetičara koji koriste QTL mapiranje je određivanje složenosti genetičke arhitekture koja leži u osnovi fenotipske osobine. Na primjer, mogu biti zainteresirani za to da li je fenotip oblikovan mnogim nezavisnim lokusima ili nekoliko lokusa, i da li ti lokusi međusobno djeluju. Ovo može pružiti informacije o tome kako se fenotip može razvijati.. Uočeni epistatički efekti pokazali su se korisnima za identifikaciju gena odgovornog unakrsnom validacijom gena unutar lokusa koji međusobno djeluju s bazama podataka metabolički put- i naučna literatura.

### Analiza varijanse
Najjednostavnija metoda za mapiranje QTL-a je analiza varijanse (ANOVA, ponekad nazvana "regresija markera") na lokusima markera. U ovoj metodi, u povratnom ukrštanju, može se izračunati t-statistika za poređenje prosjeka dvije grupe markera genotip. Za druge vrste ukrštanja (kao što je interkrosiranje), gdje postoji više od dva moguća genotipa, koristi se opštiji oblik ANOVA, koji pruža takozvanu F-statistika. ANOVA pristup za mapiranje QTL-a ima tri važne slabosti. Prvo, ne dobijamo odvojene procjene lokacije QTL-a i QTL efekta. Lokacija QTL-a se određuje samo posmatranjem koji markeri daju najveće razlike između prosjeka genotipskih grupa, a prividni QTL efekat na markeru će biti manji od pravog QTL efekta kao rezultat rekombinacije između markera i QTL-a. Drugo, mora se odbaciti jedink čiji genotipovi nedostaju na markeru. Treće, kada su markeri široko razmaknuti, QTL može biti prilično daleko od svih markera, pa će se snaga za detekciju QTL-a smanjiti.

### Mapiranje intervala
Lander i Botstein su razvili mapiranje intervala, koje prevazilazi tri nedostatka analize varijanse na lokusima markera. Intervalno mapiranje je danas najpopularniji pristup za mapiranje QTL-ova u eksperimentalnim ukrštanjima. Metod koristi genetičku mapu tipiziranih markera i, kao i analiza varijanse, pretpostavlja prisustvo jednog QTL-a. U intervalnom mapiranju, svaki genski lokus se razmatra pojedinačno i logaritam omjera šansi (LOD-rezultat) se izračunava za model da je dati lokus pravi QTL. Omjer šansi je povezan sa Pearsonov koeficijent korelacije između dva fenotipska i genotipska markera za svaku jedinku u eksperimentalnom ukrštanju.

Termin "mapiranje intervala" se koristi za procjenu položaja QTL-a unutar dva markera (često označena kao "marker-zagrada"). Mapiranje intervala se prvobitno zasniva na maksimalnoj vjerovatnoći, ali su također moguće vrlo dobre aproksimacije s jednostavnom regresijom.

Princip za mapiranje QTL-a je:
*1) Vjerovatnoća se može izračunati za dati skup parametara (posebno QTL efekat i QTL poziciju) s obzirom na posmatrane podatke o markerskim  fenotipovima i genotipovima.
*2) Procjene za parametre su one gdje je vjerovatnoća najveća.
*3) Prag značajnosti se može utvrditi testiranjem permutacija.

Konvencionalni metodi za detekciju lokusa kvantitativnih osobina (QTL) zasnivaju se na poređenju pojedinačnih QTL modela s modelom koji pretpostavlja da QTL ne postoji. Naprimjer, u metodu "mapiranja intervala"  vjerovatnoća postojanja jednog pretpostavljenog QTL-a procjenjuje se na svakoj lokaciji na genomu. Međutim, QTL-ovi koji se nalaze negdje drugdje na genomu mogu imati interferirajući učinak. Kao posljedica toga, moć detekcije može biti ugrožena, a procjene lokacija i učinaka QTL-ova mogu biti pristrasne (Lander i Botstein 1989; Knapp 1991). Mogu se pojaviti čak i nepostojeći takozvani "fantomski" QTL-ovi (Haley i Knott 1992; Martinez i Curnow 1992). Stoga se više QTL-ova može efikasnije i preciznije mapirati korištenjem više QTL modela. Jedan popularan pristup za rukovanje QTL mapiranjem gdje više QTL-ova doprinosi osobini je iterativno skeniranje genoma i dodavanje poznatih QTL-ova u regresijski model kako se QTL-ovi identificiraju. Ovaj metod, nazvan mapiranje kompozitnih intervala, preciznije određuje i lokaciju i veličinu efekata QTL-a od pristupa s jednim QTL-om, posebno u malim populacijama mapiranja gdje učinak korelacija između genotipova u populaciji mapiranja može biti problematičan

### Mapiranje kompozitnih intervala (CIM)
Inkluzivno mapiranje kompozitnih intervala (ICIM) je također predloženo kao potencijalni metod za mapiranje QTL-ova.

### Mapiranje zasnovano na porodičnom pedigreu
Mapiranje QTL-ova zasnovano na porodičnom pedigreu, ili mapiranje zasnovano na porodičnom pedigreu (mapiranje povezanosti i asocijacije), uključuje više porodica umjesto jedne. Mapiranje QTL-ova zasnovano na porodici bio je jedini način za mapiranje gena tamo gdje je eksperimentalno ukrštanje teško izvesti. Međutim, zbog nekih prednosti, sada biljni genetičari pokušavaju uključiti neki od metoda koji su pionirski razvijeni u ljudskoj genetici. Korištenje pristupa zasnovanog na porodičnom porijeklu je već razmatrano (Bink et al. 2008). Povezivanje i udruživanje zasnovano na porodici uspješno je implementirano (Rosyara et al. 2009)

## Također pogledajte
* Mapiranje asocijacija
* Mapiranje QTL-a zasnovano na porodici
* Epistaza
* Dominacija (genetika)
* (eQTL)
* Genetička predispozicija
* Ugniježđeno mapiranje asocijacija
* Onkogen
* Genetićka predispozicija
*Lokusi proteinskih kvantitativnih osobina

## Reference
* Bink MCAM, Boer MP, ter Braak CJF, Jansen J, Voorrips RE, van de Weg WE: Bayesian analysis of complex traits in pedigreed plant populations.
Euphytica 2008, 161:85–96.
* Rosyara U.R., J.L. Gonzalez-Hernandez, K.D. Glover, K.R. Gedye and J.M. Stein. 2009. Family-based mapping of quantitative trait loci in plant breeding populations with resistance to Fusarium head blight in wheat as an illustration Theoretical Applied Genetics 118:1617–1631
* Garnier, Sophie, Truong, Vinh, Genome-Wide Haplotype Analysis of Cis Expression Quantitative Trait Loci in Monocytes http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1003240

## Vanjski  linkovi
* Plant Breeding and Genomics on eXtension.org
* INTERSNP – a software for genome-wide interaction analysis (GWIA) of case-control SNP data and analysis of quantitative traits
* Precision Mapping of Quantitative Trait Loci
* QTL Cartographer 
* Complex Trait Consortium
* A Statistical Framework for Quantitative Trait Mapping
* GeneNetwork
* GridQTL 
* QTL discussion forum
* A list of computer programs for genetic analysis including QTL analysis
* Quantitative Trait Locus (QTL) Analysis @ Scitable
* Mapping Quantitative Trait Loci 
* What are Quantitative Trait Loci? – University of Warwick

**Lokus kvantitativne osobine** (**QTL**) je lokus (dio DNK) koji korelira s varijacijom kvantitativne osobine u fenotipur populacije organizama. QTL-ovi se mapiraju identificiranjem molekularnih markera (kao što su SNP ili polimorfizam dužine amplificiranog fragmenta (AFLP) koji koreliraju s uočenom osobinom. Ovo je često rani korak u identificiranju stvarnih gena koji uzrokuju varijaciju osobine.

## Definicija
**Lokus kvantitativne osobine** (**QTL**) je regija DNK koja je povezana s određenom fenotipskom osobinom, koja varira u stepenu i koja se može pripisati poligenskim efektima, tj. proizvod dva ili više gena i njihovog okruženja. . Ovi QTL-ovi se često nalaze na različitim hromosomima. Broj QTL-ova koji objašnjavaju varijacije u fenotipskoj osobini ukazuje na genetsku arhitekturu osobine. To može ukazivati ​​na to da visinu biljke kontroliraju mnogi geni malog efekta ili nekoliko gena velikog efekta.

Tipično, QTL-ovi su osnova kontinuiranih osobina (one osobine koje se kontinuirano mijenjaju, npr. visina) za razliku od diskretnih osobina (osobine koje imaju dvije ili više karakterističnih vrijednosti, npr. crvena kosa kod ljudi, recesivna osobina ili glatki naspram naboranog graška koje je Mendel koristio u svojim eksperimentima).

Štaviše, jedna fenotipska osobina obično je određena mnogim genima. Posljedično, mnogi QTL-ovi su povezani s jednom osobinom.
Druga upotreba QTL-ova je identifikacija gena kandidata koji leže u osnovi osobine. DNK sekvenca bilo kojeg gena u ovoj regiji se zatim može uporediti sa bazom podataka DNK za gene čija je funkcija već poznata, što je fundamentalno za poboljšanje usjeva uz pomoć markera.

## Historija
Mendelovsko nasljeđivanje je ponovo otkriveno početkom 20. stoljeća. Kako su se ideje Mendela širile, genetičari su počeli povezivati ​​Mendelova pravila nasljeđivanja pojedinačnih faktora s Darvinskom evolucijom. Za rane genetičare nije bilo odmah jasno da je glatka varijacija u osobinama poput veličine tijela (tj. nepotpuna dominacija) uzrokovana nasljeđivanjem pojedinačnih genetičkih faktora. Iako je sam Darwin primijetio da se inbred osobine ukrasnih golubova nasljeđuju u skladu s Mendelovim zakonima (iako Darwin zapravo nije znao za Mendelove ideje kada je napravio to zapažanje), nije bilo očigledno da ove osobine koje su odabrali uzgajivači ukrasnih golubova mogu slično objasniti kvantitativne varijacije u prirodi.

Rani pokušaj Williama Ernesta Castlea da ujedini zakone Mendelovskog nasljeđivanja s Darwinovom teorijom specijacije pozvao se na ideju da vrste postaju različite jedna od druge kako jedna ili druga vrsta stiče novi Mendelovski faktor. Castleov zaključak zasnivao se na zapažanju da nove osobine koje se mogu proučavati u laboratoriji i koje pokazuju Mendelove obrasce nasljeđivanja odražavaju veliko odstupanje od divljeg tipa, a Castle je vjerovao da je sticanje takvih osobina osnova "diskontinuirane varijacije" koja karakterizira specijaciju. Darwin je raspravljao o nasljeđivanju sličnih mutantnih osobina, ali ih nije naveo kao uvjet za specijaciju. Umjesto toga, Darwin je koristio pojavu takvih osobina u populacijama koje se razmnožavaju kao dokaz da se mutacija može dogoditi nasumično unutar populacija koje se razmnožavaju, što je centralna premisa njegovog modela selekcije u prirodi. Kasnije u svojoj karijeri, Castle će usavršiti svoj model specijacije kako bi omogućio da male varijacije doprinesu specijaciji tokom vremena. Također je uspio demonstrirati ovu poentu selektivnim uzgojem laboratorijskih populacija pacova kako bi dobio fenotip kapuljača tokom nekoliko generacija.ref>
Castleov rad je možda bio prvi pokušaj u naučnoj literaturi da se usmjeri evolucija vještačkom selekcijom osobine sa kontinuiranom osnovnom varijacijom, međutim, ta praksa se prethodno široko koristila u razvoju poljoprivrede kako bi se dobila stoka ili biljke sa povoljnim karakteristikama iz populacija koje pokazuju kvantitativne varijacije u osobinama poput veličine tijela ili prinosa zrna.

Castleov rad je bio među prvima koji je pokušao da ujedini nedavno ponovo otkrivene zakone Mendelovskog nasljeđivanja sa Darvinovom teorijom evolucije. Ipak, prošlo je skoro trideset godina dok teorijski okvir za evoluciju složenih osobina nije bio široko formalizovan. U ranom sažetku teorije evolucije kontinuirane varijacije, Sewall Wright, postdiplomski student koji se školovao kod Castlea, sažeo je savremeno razmišljanje o genetičkoj osnovi kvantitativne prirodne varijacije: "Kako su se genetske studije nastavljale, otkrivene su sve manje razlike koje su se mendelizirale, a na svaki karakter, koji je dovoljno istražen, ispostavilo se da na njega utiču mnogi faktori." Wright i drugi formalizirali su teoriju populacijske genetike koja je razrađena tokom prethodnih 30 godina, objašnjavajući kako se takve osobine mogu nasljeđivati ​​i stvarati stabilno razmnožavajuće populacije s jedinstvenim karakteristikama. Kvantitativna genetika osobina danas koristi Wrightova zapažanja o statističkom odnosu između genotipa i fenotipa u porodicama i populacijama kako bi se razumjelo kako određene genetske karakteristike mogu utjecati na varijacije u prirodnim i izvedenim populacijama.

## Kvantitativne osobine
**Poligeno nasljeđivanje** odnosi se na nasljeđivanje fenotipske karakteristike (osobine) koja se može pripisati dvama ili više gena i može se kvantitativno mjeriti. **Multifaktorsko nasljeđivanje** odnosi se na poligeno nasljeđivanje koje također uključuje interakcije s okolinom. Za razliku od monogenih osobina, poligenske osobine ne slijede obrasce Mendelovskog nasljeđivanja (diskretne kategorije). Umjesto toga, njihovi fenotipovi obično variraju duž kontinuiranog gradijenta prikazanog krivom zvona..
Primjer poligenske osobine je varijacija boje ljudske kože. Nekoliko gena utiče na određivanje prirodne boje kože osobe, tako da modifikacija samo jednog od tih gena može neznatno promijeniti boju kože ili u nekim slučajevima, kao što je slučaj sa SLC24A5, umjereno. Mnogi poremećaji sa genetsičkim komponentama su poligeni, uključujući autizam, rak, dijabetes i brojne druge. Većina fenotipskih karakteristika rezultat je interakcije više gena iokolinskih faktora.

Kaže se da multifaktorski naslijeđene bolesti čine većinu genetičkih poremećaja koji pogađaju ljude, što će rezultirati hospitalizacijom ili nekom vrstom posebne njege.

### Multifaktorske osobine općenito
Osobine koje kontroliraju i okolina i genetički faktori nazivaju se multifaktorskim.
Obično, multifaktorske osobine izvan bolesti rezultiraju onim što vidimo kao **kontinuirane karakteristike**  ili **kontinuirana varijacija** u organizmima, posebno ljudskim, kao što su: tjelesna visina, boja kože i tjelesna masa. Svi ovi fenotipovi su komplicirani velikim udjelom interakcije između gena i utjecajima okoline. Kontinuirana distribucija osobina poput visine i boje kože opisanih gore odražava djelovanje gena koji ne manifestiraju tipične obrasce dominacije i recesivnosti. Umjesto toga, smatra se da su doprinosi svakog uključenog lokusa aditivni. Autori su ovaj tip nasljeđivanja razlikovali kao *poligensko* ili *kvantitativno nasljeđivanje*.

Dakle, zbog prirode poligenskih osobina, nasljeđivanje neće slijediti isti obrazac kao jednostavno monohibridno ili dihibridno ukrštanje. Poligensko nasljeđivanje može se objasniti kao Mendelovo nasljeđivanje na mnogim lokusima, što rezultira osobinom koja je normalno distribuirana. Ako je *n* broj uključenih lokusa, tada će koeficijenti binomne ekspanzije od (*a* + *b*)*2n* dati frekvenciju distribucije svih *n* alelnih kombinacija. Za dovoljno visoke vrijednosti *n*, ova binomna distribucija će početi ličiti na normalnu distribuciju. Sa ove tačke gledišta, bolesno stanje će postati očigledno na jednom od repova distribucije, nakon neke granične vrijednosti. Što se više prelazi prag i udaljava od srednje vrijednosti.

### Nasljedne bolesti i multifaktorsko nasljeđivanje
Mutacija koja rezultira bolesnim stanjem često je recesivna, tako da oba alela moraju biti mutantna da bi se bolest fenotipski ispoljila. Bolest ili sindrom također mogu biti rezultat ekspresije mutiranih alela na više od jednog lokusa. Kada je uključeno više od jednog gena, sa ili bez prisustva faktora iz okoline, kažemo da je bolest rezultat multifaktorskog nasljeđivanja.

Što je više gena uključeno u ukrštanje, to će distribucija genotipova više podsjećati na normalnu distribuciju. Ovo pokazuje da je multifaktorsko nasljeđivanje poligensko, a genetske frekvencije se mogu predvidjeti putem polihibridnog Mendelovog ukrštanja. Fenotipske frekvencije su druga stvar, posebno ako su komplicirane faktorima okoline.

Paradigma poligenskog nasljeđivanja koja se koristi za definiranje multifaktorske bolesti naišla je na mnogo neslaganja. Turnpenny (2004) raspravlja o tome kako jednostavno poligensko nasljeđivanje ne može objasniti neke bolesti poput pojave dijabetesa melitusa tipa I, te da se u takvim slučajevima ne smatra da svi geni daju jednak doprinos.

Pretpostavka poligenskog nasljeđivanja je da svi uključeni lokusi daju jednak doprinos simptomima bolesti. To bi trebalo rezultirati normalnom (Gaussovom) distribucijom genotipova. Kada to ne uspije, ideja poligenskog nasljeđivanja ne može se podržati za tu bolest.

### Primjeri
Gore navedeni su dobro poznati primjeri bolesti koje imaju i genetičke i okolišne komponente. Drugi primjeri uključuju atopijske bolesti poput ekcem ili dermatitis, spina bifida (otvorena kičma) i anencefalija (otvorena lobanja).

Iako se od strane biopsihijatara široko vjeruje da je shizofrenija multifaktorski genetski uzrokovana, nijedan karakteristični genetski marker nije sa sigurnošću utvrđen.

Ako se pokaže da braća i sestre pacijenta imaju bolest, onda postoji velika vjerovatnoća da je bolest genetička i da će pacijent također biti genetički nositelj (genetika)|nositelj]]. To nije sasvim dovoljno jer je potrebno dokazati i da obrazac nasljeđivanja nije Mendelovski. To bi zahtijevalo proučavanje desetina, čak i stotina različitih porodičnih rodoslovlja prije nego što se donese zaključak o multifaktorskom nasljeđivanju. Ovo često traje nekoliko godina.

Ako je zaista slučaj multifaktorskog nasljeđivanja, onda se šansa da pacijent oboli od bolesti smanjuje samo ako rođaci i dalji srodnici imaju bolest. Iako se multifaktorsko nasljeđene bolesti obično javljaju u porodicama, nasljeđivanje neće slijediti isti obrazac kao jednostavno monohibridno ili dihibridno ukrštanje.

Ako se sumnja na genetiki uzrok i malo se drugog zna o bolesti, onda ostaje da se vidi koliko je tačno gena uključeno u fenotipsku ekspresiju bolesti. Nakon što se to utvrdi, mora se odgovoriti na pitanje: ako dvije osobe imaju potrebne gene, zašto postoje razlike u ekspresiji između njih? Općenito, ono što čini dvije osobe različitima vjerovatno su faktori okoline. Zbog složene prirode genetičkih istraživanja potrebnih za određivanje takvih obrazaca nasljeđivanja, ovo obično nije prvi put istraživanja koji bi se odabralo za određivanje etiologije.

[thumb|right| QTL za [osteoporozu na ljudskom hromosomu 20.]]

## Mapiranje QTL-a
[thumb|right|Primjer skeniranja cijelog genoma za QTL [osteoporoza|osteoporoze]]

Za organizme čiji su genomi poznati, sada bi se moglo pokušati isključiti gene u identificiranoj regiji čija se funkcija sa sigurnošću zna da nije povezana s dotičnom osobinom. Ako genom nije dostupan, može postojati opcija sekvenciranja identificirane regije i određivanja pretpostavljenih funkcija gena na osnovu njihove sličnosti s genima s poznatom funkcijom, obično u drugim genomima. To se može učiniti korištenjem BLASTa, online alata koji korisnicima omogućava unos primarne sekvence i pretraživanje sličnih sekvenci unutar BLAST-ovih bazs podataka gena iz različitih organizama. Često to nije stvarni gen koji leži u osnovi fenotipske osobine, već regija DNK koja je usko povezana s genom.

Još jedan interes statističkih genetičara koji koriste QTL mapiranje je određivanje složenosti genetičke arhitekture koja leži u osnovi fenotipske osobine. Naprimjer, mogu biti zainteresirani za to da li je fenotip oblikovan mnogim nezavisnim lokusima ili nekoliko lokusa, i da li ti lokusi međusobno djeluju. Ovo može pružiti informacije o tome kako se fenotip može razvijati.

Još jedan interes statističkih genetičara koji koriste QTL mapiranje je određivanje složenosti genetičke arhitekture koja leži u osnovi fenotipske osobine. Na primjer, mogu biti zainteresirani za to da li je fenotip oblikovan mnogim nezavisnim lokusima ili nekoliko lokusa, i da li ti lokusi međusobno djeluju. Ovo može pružiti informacije o tome kako se fenotip može razvijati.. Uočeni epistatički efekti pokazali su se korisnima za identifikaciju gena odgovornog unakrsnom validacijom gena unutar lokusa koji međusobno djeluju s bazama podataka metabolički put- i naučna literatura.

### Analiza varijanse
Najjednostavnija metoda za mapiranje QTL-a je analiza varijanse (ANOVA, ponekad nazvana "regresija markera") na lokusima markera. U ovoj metodi, u povratnom ukrštanju, može se izračunati t-statistika za poređenje prosjeka dvije grupe markera genotip. Za druge vrste ukrštanja (kao što je interkrosiranje), gdje postoji više od dva moguća genotipa, koristi se opštiji oblik ANOVA, koji pruža takozvanu F-statistika. ANOVA pristup za mapiranje QTL-a ima tri važne slabosti. Prvo, ne dobijamo odvojene procjene lokacije QTL-a i QTL efekta. Lokacija QTL-a se određuje samo posmatranjem koji markeri daju najveće razlike između prosjeka genotipskih grupa, a prividni QTL efekat na markeru će biti manji od pravog QTL efekta kao rezultat rekombinacije između markera i QTL-a. Drugo, mora se odbaciti jedink čiji genotipovi nedostaju na markeru. Treće, kada su markeri široko razmaknuti, QTL može biti prilično daleko od svih markera, pa će se snaga za detekciju QTL-a smanjiti.

### Mapiranje intervala
Lander i Botstein su razvili mapiranje intervala, koje prevazilazi tri nedostatka analize varijanse na lokusima markera. Intervalno mapiranje je danas najpopularniji pristup za mapiranje QTL-ova u eksperimentalnim ukrštanjima. Metod koristi genetičku mapu tipiziranih markera i, kao i analiza varijanse, pretpostavlja prisustvo jednog QTL-a. U intervalnom mapiranju, svaki genski lokus se razmatra pojedinačno i logaritam omjera šansi (LOD-rezultat) se izračunava za model da je dati lokus pravi QTL. Omjer šansi je povezan sa Pearsonov koeficijent korelacije između dva fenotipska i genotipska markera za svaku jedinku u eksperimentalnom ukrštanju.Lynch, M. & Walsh, B. Genetics and Analysis of Quantitative Traits edn 1 (Sinauer Associates, 1998).

Termin "mapiranje intervala" se koristi za procjenu položaja QTL-a unutar dva markera (često označena kao "marker-zagrada"). Mapiranje intervala se prvobitno zasniva na maksimalnoj vjerovatnoći, ali su također moguće vrlo dobre aproksimacije s jednostavnom regresijom.

Princip za mapiranje QTL-a je:
*1) Vjerovatnoća se može izračunati za dati skup parametara (posebno QTL efekat i QTL poziciju) s obzirom na posmatrane podatke o markerskim  fenotipovima i genotipovima.
*2) Procjene za parametre su one gdje je vjerovatnoća najveća.
*3) Prag značajnosti se može utvrditi testiranjem permutacija.

Konvencionalni metodi za detekciju lokusa kvantitativnih osobina (QTL) zasnivaju se na poređenju pojedinačnih QTL modela s modelom koji pretpostavlja da QTL ne postoji. Naprimjer, u metodu "mapiranja intervala" Mapping Mendelian factors underlying quantitative traits using RFLP linkage maps. ES Lander and D Botstein. Genetics. 1989 vjerovatnoća postojanja jednog pretpostavljenog QTL-a procjenjuje se na svakoj lokaciji na genomu. Međutim, QTL-ovi koji se nalaze negdje drugdje na genomu mogu imati interferirajući učinak. Kao posljedica toga, moć detekcije može biti ugrožena, a procjene lokacija i učinaka QTL-ova mogu biti pristrasne (Lander i Botstein 1989; Knapp 1991). Mogu se pojaviti čak i nepostojeći takozvani "fantomski" QTL-ovi (Haley i Knott 1992; Martinez i Curnow 1992). Stoga se više QTL-ova može efikasnije i preciznije mapirati korištenjem više QTL modela. Jedan popularan pristup za rukovanje QTL mapiranjem gdje više QTL-ova doprinosi osobini je iterativno skeniranje genoma i dodavanje poznatih QTL-ova u regresijski model kako se QTL-ovi identificiraju. Ovaj metod, nazvan mapiranje kompozitnih intervala, preciznije određuje i lokaciju i veličinu efekata QTL-a od pristupa s jednim QTL-om, posebno u malim populacijama mapiranja gdje učinak korelacija između genotipova u populaciji mapiranja može biti problematičan

### Mapiranje kompozitnih intervala (CIM)
Inkluzivno mapiranje kompozitnih intervala (ICIM) je također predloženo kao potencijalni metod za mapiranje QTL-ova.
### Mapiranje zasnovano na porodičnom pedigreu
Mapiranje QTL-ova zasnovano na porodičnom pedigreu, ili mapiranje zasnovano na porodičnom pedigreu (mapiranje povezanosti i asocijacije), uključuje više porodica umjesto jedne. Mapiranje QTL-ova zasnovano na porodici bio je jedini način za mapiranje gena tamo gdje je eksperimentalno ukrštanje teško izvesti. Međutim, zbog nekih prednosti, sada biljni genetičari pokušavaju uključiti neki od metoda koji su pionirski razvijeni u ljudskoj genetici. Korištenje pristupa zasnovanog na porodičnom porijeklu je već razmatrano (Bink et al. 2008). Povezivanje i udruživanje zasnovano na porodici uspješno je implementirano (Rosyara et al. 2009)

## Također pogledajte
* Mapiranje asocijacija
* Mapiranje QTL-a zasnovano na porodici
* Epistaza
* Dominacija (genetika)
* (eQTL)
* Genetička predispozicija
* Ugniježđeno mapiranje asocijacija
* Onkogen
* Genetićka predispozicija
*Lokusi kvantitativnih osobina proteina

## Reference
* Bink MCAM, Boer MP, ter Braak CJF, Jansen J, Voorrips RE, van de Weg WE: Bayesian analysis of complex traits in pedigreed plant populations.
Euphytica 2008, 161:85–96.
* Rosyara U.R., J.L. Gonzalez-Hernandez, K.D. Glover, K.R. Gedye and J.M. Stein. 2009. Family-based mapping of quantitative trait loci in plant breeding populations with resistance to Fusarium head blight in wheat as an illustration Theoretical Applied Genetics 118:1617–1631
* Garnier, Sophie, Truong, Vinh, Genome-Wide Haplotype Analysis of Cis Expression Quantitative Trait Loci in Monocytes http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1003240

## Vanjski  linkovi
* Plant Breeding and Genomics on eXtension.org
* INTERSNP – a software for genome-wide interaction analysis (GWIA) of case-control SNP data and analysis of quantitative traits
* Precision Mapping of Quantitative Trait Loci
* QTL Cartographer 
* Complex Trait Consortium
* A Statistical Framework for Quantitative Trait Mapping
* GeneNetwork
* GridQTL 
* QTL discussion forum
* A list of computer programs for genetic analysis including QTL analysis
* Quantitative Trait Locus (QTL) Analysis @ Scitable
* Mapping Quantitative Trait Loci 
* What are Quantitative Trait Loci? – University of Warwick

Kategorija:Klasična genetika
Kategorija:Statistička genetika
Kategorija:Lokusi kvantitativnih osobina
Kategorija:Genetička epidemiologija
Kategorija:Kvantitativna genetika