Howel–Evansov sindrom

**Howel–Evans syndrome** je izuzetno rijetko stanje koje uključuje zadebljanje kože dlanova i tabana (hiperkeratoza). Ova obiteljska bolest povezana je s velikim životnim rizikom od raka jednjaka. Iz tog razloga je ponekad poznata i kao **tiloza s rakom jednjaka** (TOC).

Stanje se nasljeđuje po autosomno dominantnom obrascu, a povezano je s mutacijom gena *RHBDF2*. Prvi  put opisano je  1958. godine.

## Ispoljavanje 
Ovo  stanje nasljeđuje se  kao autosomno dominantni sindrom i karakterizira ga dlanskotabanska (palmoplantarna) keratodermija, oralne prekursorske lezije, posebno na zubnom mesu (leukoplakia) i visok životni rizik od raka jednjaka (95% razvija karcinom jednjaka do 65. godine života). U ovom stanju zabilježen je relapsirajući kožni rog usana.

Opisano je nekoliko tipova ovog stanja – epidermolitski (Vörnerov tip) i neepidermolitski. Druga klasifikacija dijeli ih na rano nastala (tip B) koji se javlja u prvoj godini života i obično je benigno te na tilozu tipa A koja se javlja u dobi između 5. i 15. godine i snažno je povezana s karcinomom jednjaka.

Ekspresija citoglobinskog gena u biopsijama jednjaka je u ovom stanju značajno smanjena (smanjenje od 70%). Mehanizam ove promjene nije poznat.

## Genetika 
Odgovorni gen je * RHBDF2 * '(član porodice romboidnih 2), koji se nalazi na dugom kraku kromosoma 17 (na 17q25). Mutacija odgovorna za bolest otkrivena je u finskim, njemačkim, britanskim i američkim porodicama. Protein RHBDF2 član je intramembranskih serin-proteaza. Smatra se da ima važnu ulogu u epitelnom odgovoru na ozljedu jednjaka i kože. * RHBDF2 * je uključen u regulaciju sekrecije nekoliko liganada receptora epidermnog faktora rasta.
	
## Molekulska biologija 
Romboidne proteaze – prve poznate intramembranske serin-proteaze –otkrivene su 1988. Prva romboidna proteaza klonirana je 1990. Imaju jezgro od šest transmembranskih spirala s ostacima aktivnog mjesta  u hidrofilnoj šupljini. Članovi porodice široko su konzervirani i nalaze se u sva tri carstva života.

RHBDF2 se povezuje s proteazom 2 poput romboida (RHBDL2) i inhibira njenu aktivnost.

Mutacije u RHBDF2 inhibiraju faktor nekroze tumora alfa.

RHBDL2 također djeluje na apidermni faktor rasta i efrinB3.

Trombomodulin – membranski glikoprotein – pretjerano je reguliran u neoepidermi tokom zacjeljivanja kožne rane. RHBDL2 cijepa trombomodulin na transmembransko domenu i uzrokuje oslobađanje topljivog trombomodulina.

### Ostale asociranosti 
RHBDF2 također može imati ulogu u raku jajničkog epitela.

Sugerirane su moguće pridruženosti za rak želuca  i rak pluća . Ostale moguće asocijacije uključuju defekte rožnjače, urođene plućne stenoze, totalna anomalna plućna venska veza gluhoću i očnu atrofiju.

### Povezani geni 
Srodni gen – romboidnog domena koja sadrži 2 ([RHBDD2]) – čini se važnim za rak dojke.

Drugi srodni gen – romboidne porodice 1 (RHBDF1) važan je za rak glave i vrata.

Treći član ove porodice – RHBDD1 – cijepa Bcl-2-interaktivni ubica (BIK) – proapoptotski član porodice B limfoma 2 (Bcl-2).

Ti proteini također mogu imati ulogu u dijabetesu.

## Dijagnoza 
### Diferencijalna dijagnoza 
Diferencijalna dijagnoza prilično je opsežna i uključuje;

## Liječenje 
Za tilozu se koriste se  sistemski retinoidni  lijekovi.

## Terminologija 
Stanje se označava i s nekoliko drugih imena, uključujući "porodična keratodermijau s karcinomom jednjaka", "žarišna neepidermolitska palmoplantarna keratodermija s karcinomom jednjaka". i  "tilozno–jednjački kancer"

## Reference 
Kategorija:Palmoplantarne keratodermije
Kategorija:Rijetki karcinomi
Kategorija:Sindromi
Kategorija:Geni na hromosomu 17