Retinoidna kiselina

**Retinoinska kiselina**, **retinoinska kiselina** ili **retinoidna kiselina**  ili **retinolna kiselina** (često pogrešno zvana retinoična kiselina, ovdje se koristi pojednostavljeno za sve-*trans*-retinoidna kiselina) je metabolit vitamina A1 (sve-*trans*-retinol) koji posreduje u funkcijama vitamina A1 potrebnih za rast i razvoj. Sve-*trans*retinoidna kiselina potrebna je kod hordatskih životinja, koje uključuju sve više životinje od riba do ljudi. Tokom ranog embrionskog razvoja, sve*trans*-retinoidne kiselina stvorena u specifičnom području embriona pomaže u određivanju položaja duž embrionske prednje/zadnje osovine, služeći kao molekula međućelijske signalizacije koja usmjerava razvoj zadnjeg dijela embrija. Djeluje putem Hox-gena, koji na kraju kontroliraju prednje/stražnje tjelesne obrasce  u ranim razvojnim fazama.

Sve*trans*-retinoidna kiselina (ATRA) je najčešća retinoiidna kiselina, dok su izomeri poput 13-*cis*- i 9-*cis*-retinojske kiseline također prisutni u mnogo nižim razinama.

Ključna uloga sve*trans*-retinoidne kiseline u embrionalnom razvoju posreduje visoku teratogenost retinoidnih lijekova, kao što je izotretinoin (13-*cis*-retinoidna kiselina) koji se koristi za liječenje raka i akni. Oralne megadoze prethodno formiranog vitamina A (retinil-palmitat), i sama "trans"retinoidna kiselina, također imaju teratogeni potencijal po istom mehanizmu.

## Mehanizam biološkog djelovanja 
Sve-*trans*-retinoidna kiselina djeluje tako što se vezuje za receptor retinoidne kiseline (RAR), koji je vezan za DNK kao heterodimer sa retinoidnim X-receptorom (RXR) u regijama koje se nazivaju elementi kiselinskog odgovora retinoidne kiseline (RARE). Vezivanje liganda sve*trans*-retinoidna kiselina za RAR mijenja konformaciju RAR-a, što utiče na vezivanje drugih proteina koji ili induciraju ili potiskuju transkripciju obližnjeg gena ( uključujući Hox gene i nekoliko drugih ciljnih gena). RAR posreduju u transkripciji različitih skupova gena koji kontrolišu diferencijaciju različitih tipova ćelija, tako da regulirani ciljni geni zavise od ciljnih ćelija. U nekim ćelijama, jedan od ciljnih gena je gen za sam receptor retinoidne kiseline (RAR-beta kod sisara), koji pojačava odgovor. Kontrolu nivoa retinoične kiseline održava niz proteina koji kontroliraju sintezu i razgradnju retinoične kiseline.

## Biosinteza 
Sva*-trans*-retinoidna kiselina može se proizvesti u tijelu pomoću dva uzastopna koraka oksidacije koji pretvaraju *trans*-retinol u retinaldehid u potpuno *trans*-retinoidnu kiselinu, ali jednom proizveden ne može se ponovo svesti na sve-*trans*-retinol. Enzimi koji stvaraju retinoidnu kiselinu za regulaciju ekspresije gena uključuju retinol-dehidrogenazu (Rdh10) koja metabolizira retinol u retinaldehid, i tri tipa retinaldehid-dehidrogenaza, tj. ALDH1A1 (RALDH1 ), ALDH1A2 (RALDH2) i ALDH1A3 (RALDH3) koji metaboliziraju retinaldehid u retinoidnu kiselinu.

## Funkcija u odsustvu prekursora 
Sve*-trans*-retinoidna kiselina odgovorna je za većinu aktivnosti vitamina A1, osim efekata vizuelnog pigmenta umrežnjači (retinaldehid) i efekata metabolizma ćelija kojima je potreban sam retinol. Također, činilo se da su neke biohemijske funkcije neophodne za plodnost kod mužjaka i ženki sisara s nedostatkom vitamina A zahtijevale sve"trans"-retinol za spašavanje, ali to je zbog potrebe za lokalnom konverzijom sve"trans"-retinola u sve-*trans*-retinojsku kiselinu, kako se uzima, sve*trans*-retinoinska kiselina ne dopire do nekih kritičnih tkiva, osim ako se ne uzima u velikim količinama. Dakle, ako se životinje hrane samo "trans"-retinojskom kiselinom, ali ne i vitaminom A1 (sve-"trans"-retinol ili retinal), ne pate od  zastoja u rastu i razvoju ili efekata oštećenja epitela zbog nedostatka vitamina A1 (uključujući odsustvo kserioftalmije — suhoće rožnjača). Oni pate od degeneracije mrežnjače i sljepila, zbog nedostatka mrežnjača.

Osim toga, mužjaci pacova bez vitamina A1, ali suplementirani sve"trans"-retinoiudnom kiselinom, pokazuju hipogonadizam i neplodnost zbog nedostatka lokalne sinteze retinoidne kiseline u testisu; sličan tretman ženki pacova uzrokuje neplodnost zbog fetusne resorpcije uzrokovane nedostatkom lokalne sinteze retinoidne kiseline u embriju. Sintezu retinoidne kiseline u sjemenicima katalizira prvenstveno ALDH1A2 (RALDH2) aldehid-dehidrogenaza. Suzbijanje ovog enzima je predloženo kao mogući način za pravljenje muške kontracepcijske pilule, jer je retinoidna kiselina neophodna za spermatogenezu kod ljudi, baš kao i kod pacova.

## Funkcija u embriogenezi 
Sve-*trans*-retinoidna kiselina (ATRA) je morfogena signalna molekula, što znači da zavisi od koncentracije; malformacije mogu nastati kada je koncentracija ATRA povišenaa ili manjkava. Ostale molekule koji stupaju u interakciju sa ATRA su FGF8, Cdx i Hox geni; svi učestvuju u razvoju različitih struktura unutar embriona. Naprimjer, ATRA ima važnu ulogu u aktiviranju Hox gena potrebnih za razvoj stražnjeg mozga. Zadnji mozak, koji se kasnije diferencira u moždano stablo, služi kao glavni signalni centar koji definira granicu glave i trupa. Dvostrani gradijent retinoidne kiseline, koji je visok u trupu i nizak na spoju s glavom i repom, potiskuje FGF8 u trupu u razvoju, kako bi omogućio normalnu somitogenezu, inicijaciju pupoljaka prednjih ekstremiteta i formiranje srčanih pretkomora. Tokom izlaganja višku ATRA, zadnji mozak postaje uvećan, ometajući rast drugih dijelova mozga; druge razvojne abnormalnosti koje se mogu javiti tokom viška ili nedostatka ATRA ili su spojeni somiti ili problemi sa aortom i velikim sudovima unutar srca. Uz akumulaciju ovih malformacija, pacijentu se može dijagnosticirati DiGeorgeov sindrom. Međutim, pošto ATRA učestvuje u različitim razvojnim procesima, abnormalnosti povezane sa njenim gubitkom nisu ograničene samo na mesta povezana sa DiGeorgeovim sindromom. Retinoidna kiselina je neophodna tokom cijelog života, ali je najkritičnija tokom trudnoće. Bez odgovarajućih koncentracija ATRA, mogu biti prisutne ozbiljne abnormalnosti, pa čak i fatalne za fetus koji raste. Studije genetičkog gubitka funkcije u embrionima miša i zebrica koje eliminiraju sintezu ATRA ili ATRA receptore (RAR) otkrile su abnormalan razvoj somita, pupoljaka prednjih udova, srca, stražnjeg mozga, kičmene moždine, očiju, baznih ganglija prednjeg mozga, bubrega, endoderma prednjeg crijeva itd.

## Srodni farmaceutski proizvodi
*Tretinoin /sve-trans-retinoidna kiselina (trgovački naziv: Retin-A)
*Izotretinoin / 13-cis-retinoidna kiselina (trgovački naziv: Accutane (SAD), Roaccutane).

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* Retinoic acid bound to proteins in the PDB

Kategorija:Karboksilne kiseline
Kategorija:Mobilna komunikacija
Kategorija:Ćelijska signalizacija
Kategorija:Apokarotenoidi
Kategorija:Ciklohekseni