Bolest nervnomišićne veze

**Bolest nervnomišićne veze** je medicinsko stanje u kojem normalna provodljivost kroz nervnomišićnu vezu ne funkcioniše ispravno.

## Autoimuske bolesti
Kod bolesti kao što je miastenija gravis, potencijal motorne ploče (EPP) ne uspijeva efikasno aktivirati mišićna vlakna zbog autoimunske reakcije protiv acetilholinskih receptora, što rezultira mišićnom slabošću i umorom..

Miasteniju gravis najčešće uzrokuju autoantitijela protiv acetilholinskog receptora. Nedavno je otkriveno da je druga kategorija gravisa uzrokovana autoantitijelima protiv MuSK. Drugo stanje, Lambert-Eatonov miastenijski sindrom, obično je povezano s *presinapsnim* antitijelima na naponski ovisni kalcijev kanal. Moguće je da ova stanja koegzistiraju.
## Nervno-mišićna veza
Nervnomišićna veza je specijalizirana sinapsa između neurona i mišića koji inervira. Ona omogućava eferentnim signalima iz nervnog sistema da kontrahuju mišićna vlakna, uzrokujući njihovu kontrakciju. Kod kičmenjaka, nervnomišićna veza je uvijek ekscitacijska; stoga, da bi se zaustavila kontrakcija mišića, inhibicija se mora dogoditi na nivou eferentnog motornog neurona. Drugim riječima, inhibicija se mora dogoditi na nivou kičmene moždine

Oslobađanje vezikula acetilholina iz presinapsnog terminala događa se tek nakon adekvatne depolarizacije eferentnog nerva. Nakon što akcijski potencijal  motornog nerva dostigne presinapsni nervni terminal, uzrokuje povećanje unutarćelijske koncentracije kalcija izazivajući povećanje  provodljivosti iona kroz naponski kontrolirane kalcijske kanale. Ovo povećanje koncentracije kalcija omogućava vezikulama acetilholina da se spoje s plazmatskom membranom na presinapsnoj membrani, u procesu koji se naziva egzocitoza, oslobađajući tako acetilholin u sinapsu. Kada je acetilholin prisutan u sinapsi, može se vezati za nikotinske acetilholinske receptore, povećavajući provodljivost određenih kationa, natrija i kalija u postsinapsnoj membrani i proizvodeći ekscitacijsku struju. Kako kationi teku u postsinapsnu ćeliju, to uzrokuje depolarizaciju, jer se napon membrane povećava iznad normalnog potencijala mirovanja. Ako je signal dovoljne jačine, tada će se postsinapsno generirati akcijski potencijal. Akcijski potencijal će se širiti kroz sarkolemuu u unutrašnjost mišićnih vlakana, što će na kraju dovesti do povećanja nivoa unutarćelijskog kalcija i potom pokrenuti proces sprege ekscitacije i kontrakcije. Nakon što počne spajanje, ono omogućava skraćivanje mišićnih sarkomera , što dovodi do kontrakcije mišića.

Bolesti nervnomišićne  veze su rezultat kvara u jednom ili više koraka gore navedenog puta. Kao rezultat toga, normalno funkcioniranje može biti potpuno ili djelomično inhibirano, a simptomi se uglavnom manifestiraju kao problemi s pokretljivošću i kontrakcijom mišića, što se očekuje od poremećaja motornih završnih ploča. Bolesti neuromuskularne veze mogu se također nazivati bolestima ili poremećajima završnih ploča.

Među nervnomišićnim bolestima neke mogu biti autoimunske bolesti ili nasljedni poremećaji. Mogu uticati ili na presinaptičke mehanizme ili na postsinaptičke mehanizme, sprječavajući normalno funkcioniranje veze. Najproučavanije bolesti koje utiču na ljudski acetilholinski receptor su miastenija gravis i neki oblici kongenitalnog miastenijskog sindroma. Druge bolesti uključuju Lambert-Eatonov sindrom i botulizam.

## Klasifikacija
Postoje dva načina klasifikacije nervnomišićnih bolesti. Prvi se oslanja na mehanizam djelovanja, odnosno na to kako djelovanje bolesti utiče na normalno funkcionisanje (bilo da se radi o mutacijama u genima ili direktnijim putevima kao što je trovanje). Ova kategorija dijeli neuromuskularne bolesti u tri široke kategorije: imunski posredovane bolesti, toksični/metabolički i kongenitalni sindromi.

Drugi metod klasifikacije dijeli bolesti prema mjestu njihovog poremećaja. U nervnomišićnoj vezi, bolesti će djelovati ili na presinapsnu membranu motornog neurona, sinapsu koja odvaja motorni neuron od mišićnog vlakna ili na postsinasmu membranu (mišićno vlakno).

### Imunsko posredovane
Imunskoposredovane bolesti uključuju niz bolesti koje ne utiču samo na nervnomišićnu vezu. Imunsko posredovani poremećaji kreću se od jednostavnih i uobičajenih problema poput alergija do poremećaja poput HIV/AIDS. U okviru ove klasifikacije, autoimunski poremećaji se smatraju podskupom imunski posredovanih sindroma. Autoimunske bolesti nastaju kada imunski sistem tijela počne ciljati vlastite ćelije, često uzrokujući štetne efekte.

Bolesti nervnomišićne veze prisutne u ovoj podgrupi su miastenija gravis i Lambert-Eatonov sindrom. (referenca 26) Kod svake od ovih bolesti, receptor ili drugi protein neophodan za normalnu funkciju veze ciljaju antitijela u autoimunskom napadu tijela.

### Toksična/metabolička
Metaboličke bolesti su obično rezultat abnormalnog funkcionisanja jednog od metaboličkih procesa potrebnih za redovnu proizvodnju i korištenje energije u ćeliji. To se može dogoditi oštećenjem ili onemogućavanjem važnog enzima ili kada sistem povratne sprege abnormalno funkcioniše. Toksične bolesti su rezultat oblika otrova koji utiče na funkcionisanje nervnomišićne veze. Najčešće su životinjski otrov ili toksin, ili druge toksične supstance, izvor problema. U sinapsnoj pukotini, neurotransmiter normalno difundira preko sinapse i na kraju kontaktira postsinapsne receptore. Međutim, nakon izlaska iz presinapsne membrane, neurotransmiteri mogu biti ometani podskupom bolesti koje ometaju prijenos neurotransmitera preko sinapse. Mehanizam koji je do sada poznat, a koji djeluje preko sinapsne pukotine i uzrokuje oštećenje normalnog funkcioniranja, je još jedna kongenitalna miastenija gravis. (referenca 7) Ovaj mehanizam je jedina poznata bolest koja djeluje na sinapsu. (referenca 12) Djeluje tako što oštećuje funkciju enzima koji razgrađuje acetilholin, uzrokujući da postane vrlo hipertonijski na sinapsi. (referenca 12) Ovo povećanje acetilholina u sinapsi remeti normalno funkcioniranje veze. (referenca 32) (referenca 33)

### Postsinapsne
Najveći broj bolesti pogađa nrvnomišićnu vezu postsinapsno. Drugim riječima, on je najosjetljiviji na negativnu intervenciju. (referenca 7) Meta ovih postsinapsnih bolesti može biti više različitih proteina. Imunski posredovana miastenija gravis je najčešća, utičući na acetilholinske receptore na postsinapsnoj membrani. (referenca 35) Sve bolesti koje utiču na postsinapsnu membranu su oblici miastenije gravis. (referenca 5) Evo liste bolesti: mijastenija gravis, neonatusna miastenija gravis, miastenija gravis izazvana lijekovima i nekoliko tipova kongenitalne mijastenije gdje je produkt mutiranog gena postsinapani protein (referenca preimenovana iz 5)

## Najčešće bolesti
### Miastenija gravis
Miastenija gravis je najčešća neuromuskularna bolest koja utiče na funkciju završne ploče kod pacijenata. Prisutna je kod 1 osobe od 10.000 u populaciji, a obično se javlja kod mlađih ili starijih osoba. (referenca 14)

Stečena miastenija gravis je najčešća bolest nervnomišićne veze. (referenca 7) Važna zapažanja su napravili Patrick i Lindstrom 1973. godine kada su otkrili da su antitijela koja napadaju acetilholinske receptore prisutna u oko 85% slučajeva miastenije gravis. (referenca preimenovana u oblik 13) (referenca 36) Preostale bolesti su također bile posljedica napada antitijela na vitalne proteine, ali umjesto receptora acetilholina, krivci su bili MuSK, mišićno specifična serumska kinaza i protein povezan s receptorom lipoproteina. (referenca 36) Dakle, ovi mehanizmi opisuju stečenu miasteniju gravis , a ne kongenitalnu, koja utiče na ove vitalne proteine imunoskim odgovorom protiv vlastitih antigena. Slučajevi koji nisu uzrokovani antitijelima protiv acetilholinskih receptora konvencionalno su nazvani seronegativna miastenija gravis. (referenca 37) Termin seronegativna nastao je jer su naučnici testirali antitijela protiv acetilholinskih receptora kod pacijenata koji su imali miasteniju gravis, što je rezultiralo negativnim testovima u serumu. To ne znači da nema prisutnih antitijela, ali ova terminologija je postala prisutna samo zato što su naučnici testirali pogrešan antigen. (referenca 36) (referenca 38)

Prolazna neonatusna miastenija gravis je vrlo rijetko stanje u kojem majka sa miastenijom gravis prenosi svoja antitijela koja izazivaju miasteniju gravis na svoj fetus kroz placentu, uzrokujući da se fetus rodi s antitijelima koja se vežu za vlastite antigene na nervnomišićnoj vezi. (referenca 12) Većina slučajeva prolazne neonatusne miastenije gravis se povlači kada se ova antitijela rasprše, tj. nakon dva do četiri mjeseca.

Miastenija gravis izazvana lijekovima je također vrlo rijetko stanje u kojem farmakološki lijekovi uzrokuju blokadu ili poremećaj rada NMJ mehanizma. (referenca 12) Robert W. Barrons sažima moguće uzroke miastenije gravis izazvane lijekovima: "Prednizon je najčešće impliciran kao pogoršavajući simptome mijastenije gravis, a D-penicilamin je najčešće povezan s miastenijskim sindromom. Najveća učestalost nervnomišićne blokade izazvane lijekovima uočena je kod postoperativne respiratorne depresije izazvane aminoglikozidima. Međutim, lijekovi koji najvjerovatnije negativno utiču na pacijente sa miastenicom su oni koji se koriste u liječenju bolesti. To uključuje prekomjernu upotrebu antiholinesteraznih lijekova, visoke doze prednizona, te anesteziju i nervnomišićne blokatore za timektomiju." (referenca 39)

### Lambert-Eatonov miastenijski sindrom (LEMS)
Lambert-Eatonov mijastenični sindrom (LEMS) sličan je miasteniji gravis po tome što je imunski posredovan odgovor koji djeluje protiv specifičnog proteina u nervnomišićnoj vezii. Razlika je u tome što je LEMS rezultat autoimunskog odgovora na naponski kontroliranim kalcijevim kanalima presinapsne membrane. (referenca 14) Antitijela napadaju naponski kontrolirane kalcijeve kanale P/Q tipa. (referenca 35) Abnormalna aktivnost ovog ionskog kanala, koja obično pokreće proces stvaranja vezikula acetilholina iz presinapsne membrane, nakon što je membrana dovoljno depolarizirana, uzrokuje oslobađanje manje acetilholina u sinapsu. (referenca 12) LEMS je oko 20 puta rjeđi od miastenije gravis. (referenca 40)

LEMS se također razlikuje od miastenije gravis po tome što je obično povezan s karcinomom pluća malih ćelija, koji je prisutan kod 60% pacijenata. (referenca 40) Čini se da će, kako se rak razvija, tijelo početi razvijati antitijela protiv raka, a u nekim slučajevima antitijela mogu napasti i kalcijeve kanale prisutne na presinapsnoj membrani. (referenca 12) U slučajevima kada kod pacijenta nema raka, obično postoji drugačija autoimunska bolest koja uzrokuje imunski sistem da postane hiperaktivan napadajući vlastite antigene. (referenca 40)

## Ostale bolesti
### Neuromiotonija
Neuromiotonija se klasificira u tri tipa. (referenca 14) Najčešći oblik ove bolesti je stečena neuromiotonija, koja je rezultat autoimunog napada na ispravljačke naponski kontrolirane kalijeve kanale. (referenca 12) To uzrokuje da presinapsna membrana ostane hiperpolarizirana, što otežava adekvatne depolarizacije. (referenca 5)

### Kongenitalna mistenija
Ovo je najkompleksniji i najraznovrsniji kongenitalni miastenijski sindrom. (referenca 29) Budući da je ovo genetički poremećaj, postoje beskonačne mogućnosti gena koji bi mogli mutirati na različite načine što bi moglo poremetiti normalno funkcioniranje nervnomišićne veze. Određeno je oko 11 genskih meta. (referenca 3) Njegovu prevalenciju u populaciji je vrlo teško izmjeriti jer je riječ o rijetkom genetičkom poremećaju koji se manifestira kao poremećaj nervnomišićne veze, ali u Ujedinjenom Kraljevstvu procjene su 1 na 200.000 stanovnika. (referenca 29) Glavni znaci koji ukazuju na kongenitalni sindrom su simptomi prisutni pri rođenju, poput slabosti i depresivnog odgovora na ponavljajuću nervnu stimulaciju. (referenca 29)

Budući da je bolest genetičke prirode i nije imunski posredovana, svaki serumski test će pokazati negativan, jer kongenitalna miastenija nije rezultat napada antitijela na vitalne proteine NMJ-a. (referenca 7) Poznavanje ove bolesti je vrlo plastično jer bi se mogli otkriti novi geni koji bi mogli biti "efikasni“, kako se bude sticalio više uvida u različite tipove.

### Botulizam
Neurotoksin može djelovati na nervnomišićnu vezu u postsinapsnoi ili presinapsno, budući da postoji nekoliko različitih oblika toksina na koje je NMJ osjetljiv. (referenca 14) Uobičajeni mehanizmi djelovanja uključuju blokadu oslobađanja acetilholina na sinapsi putem inhibicije SNARE proteina, što uzrokuje da NMJ postane abnormalan u funkciji. (referenca 12)

## Dijagnoza
### Testovi
* Repetitivna nervna stimulacija
* Elektromiografija (EMG)
* Studije nervne provodljivosti
* Test opterećenja
* EMG sa jednim vlaknom

## Liječenje
### Simptomsko liječenje
Inhibitori holinesteraze kod AChR

### Imunosupresivno liječenje
* Timektomija
* Medicinska terapija: kortikosteroidi, nesteroidna imunosupresija
* Kratkotrajno liječenje: plazmafereza, IVIG

## Reference
## Vanjski  linkovi 

Kategorija:Neurologija