Fibronektin

**Fibronektin** je glikoprotein visoke molekulske težine (~500-~600 kDa) u vanćelijskom matriksu koji se vezuje za membranu koji obuhvata receptorske proteine zvane integrin, kod ljudi kodirane genom **FN1** sa  hromosoma 2. Odobrila ga je Organizacija *Central Drugs Standard Control*,  2020., kao lokalno rješenje za tržište u Indiji, pod brendom FIBREGA za hronične rane.. Fibronektin se također vezuje za druge proteine vanćedlijskog matriksa kao što su kolagen, fibrin i heparan-sulfatni proteoglikani (npr. sindekani).
 
Fibronektin postoji kao proteinski dimer, koji se sastoji od dva skoro identična monomera povezana parom disulfidnih veza.
 
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  2.386 aminokiselina, a molekulska težina   262.625 Da. Svaki fibronektinska podjedinica ima molekulsku težinu od ~230–~275 kDa i sadrži tri tipa modula: tip I, II i III. Sva tri modula su sastavljena od po dva antiparalelna β-lista što rezultira beta-sendvičem; međutim, tip I i tip II su stabilizovani unutarlančanim disulfidnim vezama, dok moduli tip III ne sadrže bilo koje disulfidne veze. Odsustvo disulfidnih veza u modulima tipa III omogućava im da se djelimično odmotaju pod primijenjenom silom.
 
Tri regiona varijabilne prerade RNK javljaju se duž fibronektinakog protomera. Jedan ili oba "ekstra" modula tipa III (EIIIA i EIIIB) mogu biti prisutni u ćelijskom fibronektinu, ali nikada nisu prisutni u fibronektinu u plazmi. "Varijabilna" V-regija postoji između III14–15 (14. i 15. tip III modul). Struktura V-regije se razlikuje od modula tipa I, II i III, a njeno prisustvo i dužina mogu varirati. V-regija sadrži mjesto vezanja za α4β1 integrine. Prisutan je u većini ćelijskog fibronektina, ali samo jedna od dvije podjedinice u dimeru fibronektina u plazmi sadrži sekvencu V-regije.
 
Moduli su raspoređeni u nekoliko funkcionalnih i protein-vezujućih domena duž dužine fibronektinskih monomera. Postoje četiri domena koje vežu fibronektin, omogućavajući fibronektinu da se poveže sa drugim molekulama fibronektina. Fibronektin također sadrži domene za fibrinsko vezivanje (I1–5, I10–12), kolagensko-vezivanje (I 6–9), fibulin-1-vezivanje (III13–14), heparin-vezivanje i sindekan-vezivanje (III12–14). Zajedno s fibrinom i plazmom fibronektin se taloži na mjestu ozljede, formirajući krvni ugrušak koji zaustavlja krvarenje i štiti osnovno tkivo. Kako se obnavljanje ozlijeđenog tkiva nastavlja, fibroblasti i makrofagi počinju remodelirati područje, razgrađujući proteine koji formiraju privremeni matriks krvnog ugruška i zamjenjujući ih matriksom koje više liči na normalno, okolno tkivo. Fibroblasti luče proteaze, uključujući matriksne metaloproteinaze, koje probavljaju fibronektin plazme, a zatim fibroblasti luče ćelijski fibronektin i sastavljaju ga u nerastvorljiv matriks. Predloženo je da fragmentacija fibronektina proteazama potiče kontrakciju rane, što je kritičan korak u zacijeljenju rana. Fragmentiranje fibronektina dalje otkriva njegovu V-regiju, koja sadrži mjesto za α4β1 integrinsko vezivanje. Vjeruje se da ovi fragmenti fibronektina poboljšavaju vezivanje ćelija koje eksprimiraju α4β1 integrin, omogućavajući im da se prianjaju i snažno kontrahiraju okolni matriks.
 
Fibronektin je neophodan za embriogenezu, a inaktiviranje gena za fibronektin rezultira ranom smrtnošću embriona. Fibronektin je važan za vođenje vezivanje ćelija i migracija tokom embrionskog razvoja. U razvoju sisara, odsustvo fibronektina dovodi do defekta u mezodermnom i vaskularnom razvoju nervne cijevi. Slično tome, odsustvo normalnog fibronektinskog matriksa u razvoju vodozemaca uzrokuje defekte mezodermnog obrasca i inhibira gastrulaciju.
 
Fibronektin se također nalazi u normalnoj ljudskoj pljuvački, što pomaže u sprječavanju kolonizacije usne šupljine i ždrijela od strane patogenih bakterija.

## Klinički značaj
### Uloga u kanceru
Nekoliko morfoloških promjena je primijećeno u tumorima i tumorskim ćelijskim linijama koje se pripisuju smanjenom fibronektinu ekspresija, povećanom fibronektinu degradacija i /ili smanjena ekspresija fibronektin-vezujućih receptora, kao što je α5β1 integrini.
 
Fibronektin je uključen u razvoj karcinoma. Kod karcinoma pluća, fibronektin ekspresija je povećan posebno kod karcinoma pluća nemalih ćelija. Adhezija ćelija karcinoma pluća na fibronektin povećava tumorigenost i daje otpornost na apoptoza-inducirajuće hemoterapeutske agense. Pokazalo se da fibronektin stimuliše gonadne steroide koji stupaju u interakciju sa kičmenjačkim androgenim receptorima, koji su sposobni kontrolirati ekspresije ciklina D i srodnih gena uključenih u kontrolu ćelijskog ciklusa. Ova zapažanja sugeriraju da fibronektin može promovirati rast tumora/preživljavanje i otpornost na terapiju, i mogao bi predstavljati novu metu za razvoj novih lijekova protiv raka.
 
Fibronektin 1 djeluje kao potencijal biomarker za radiorezistenciju i za karcersku prognozu.
 
Fuzija FN1-FGFR1 je česta kod fosfaturnih mezenhimnih tumora.

### Uloga u zacjeljivanju rana 
Fibronektin ima duboke efekte na zacjeljivanje rana, uključujući formiranje odgovarajućeg supstrata za migraciju i rast ćelija tokom razvoja i organizacije granulacijskog tkiva, kao i remodeliranje i resintezu matriksa vezivnog tkiva. Biološki značaj fibronektina *in vivo* proučavan je tokom mehanizma zacjeljivanja rana.
 
Fibronektin se nalazi u vanćelijskom matriksu embrionskih i odraslih tkiva (ne u baznoj membrani tkiva odraslih), ali može biti šire rasprostranjen u upalnim lezijama. Tokom zgrušavanja krvi, fibronektin ostaje povezan sa ugruškom, kovalentno umrežen sa fibrinom uz pomoć faktora VIII (fibrin-stabilizujući faktor). Fibroblasti imaju glavnu ulogu u zacjeljivanju rana tako što se drže fibrina. Adhezija fibroblasta na fibrin zahtijeva fibronektin, a bila je najjača kada je fibronektin bio unakrsno vezan za fibrin. Pacijenti sa nedostatkom Faktora XIII pokazuju smetnje u zacjeljivanju rana jer fibroblasti ne rastu dobro u fibrinu kojem nedostaje Faktor XIII. Fibronektin potdstiče čestice fagocitoze i makrofaga i fibroblasta. Taloženje kolagena na mjestu rane, fibroblastima se odvija uz pomoć fibronektina. Takođe je primijećeno da je fibronektin blisko povezan sa novotaloženim kolagenskim fibrilima. Na osnovu veličine i histoloških karakteristika bojenja fibrila, vjerovatno je da se barem dijelom sastoje od kolagena tipa III (retikulin). " Studija ''in vitro" sa prirodnim kolagenom pokazala je da se fibronektin veže za kolagen tipa III, a ne za njegove druge tipove.

## Interakcije 
Osim integrina, fibronektin se vezuje za mnoge druge molekule domaćina i nedomaćine. Naprimjer, pokazalo se da djeluje s proteinima kao što su fibrin, tenascin, TNF-α, BMP-1, rotavirus NSP-4 i mnogim proteinima koji se vezuju za fibronektin iz bakterija (kao što je FBP-A ; FBP-B na N-terminalnom domenu), kao i glikozaminoglikan, heparan-sulfat.
 
Pokazalo se da fibronektin reaguje sa:
* CD44
* COL7A1,
* LPA,
* IGFBP3,
* TNC, i
* TRIB3.
 
## Također pogledajte 
* Fetusni fibronektin
* Fibronektinski domen tip I
* Fibronektinski domen tip II
* Fibronektinski domen tip III
* Monotijelo, projektovano mimetik-antitijelo, zasnovano na strukturi fibronektinskog domena tipa III
* Molekula adhezije supstrata
 
## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

 
## Vanjski linkovi 
* Fibronectin, an Extracellular Adhesion Molecule
* The Fibronectin Protein 
* 
* Fibronectin molecular interactions
* 
* 
 

Kategorija:Glikoproteini
Kategorija:Dijagnostičko akušerstvo i ginekologija
Kategorija:Proteini vanćelijskog matriksa
Kategorija:Geni na hromosomu 2
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika