PINK1

**PTEN-inducirana kinaza 1** (**PINK1**)  jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **PINK1** sa  hromosoma 1. To
je mitohondrijska serin/treonin-specifična protein-kinaza .

Smatra se da štiti ćelije od disfunkcije mitohondrija izazvane stresom. PINK1 aktivnost uzrokuje parkin protein da se veže za depolarizirane mitohondrije, kako bi inducirao autofagiju tih mitohondrija.  PINK1 se prerađuje u zdravim mitohondrijama i oslobađa da pokrene diferencijaciju neurona. Mutacije ovog gena uzrokuju jedan oblik ranog početka autosomno recesivnog oblkika Parkionsonove bolesti.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 581 aminokiselina, a molekulska težina 62.769 Da.

1020304050
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFTGKPGRAYGLGRPGPAAGCVRGERPGWAA
GPGAEPRRVGLGLPNRLRFFRQSVAGLAARLQRQFVVRAWGCAGPCGRAV
FLAFGLGLGLIEEKQAESRRAVSACQEIQAIFTQKSKPGPDPLDTRRLQG
FRLEEYLIGQSIGKGCSAAVYEATMPTLPQNLEVTKSTGLLPGRGPGTSA
PGEGQERAPGAPAFPLAIKMMWNISAGSSSEAILNTMSQELVPASRVALA
GEYGAVTYRKSKRGPKQLAPHPNIIRVLRAFTSSVPLLPGALVDYPDVLP
SRLHPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLCVNTPSPRLAAMMLLQLLEGV
DHLVQQGIAHRDLKSDNILVELDPDGCPWLVIADFGCCLADESIGLQLPF
SSWYVDRGGNGCLMAPEVSTARPGPRAVIDYSKADAWAVGAIAYEIFGLV
NPFYGQGKAHLESRSYQEAQLPALPESVPPDVRQLVRALLQREASKRPSA
RVAANVLHLSLWGEHILALKNLKLDKMVGWLLQQSAATLLANRLTEKCCV
ETKMKMLFLANLECETLCQAALLLCSWRAAL

## Struktura 
PINK1 se sintetizira kao protein od 63000 Da koji se često cijepa pomoću PARL, između ostataka 103-alanina i 104-fenilalanina, u fragment od 53.000 Da. PINK1 sadrži N-terminalnu sekvencu na mitohondrijama, pretpostavljenu transmembransku sekvencu, domen Ser/Thr kinaze i C-terminalnu regulatornu sekvencu. Utvrđeno je da se protein nalazi na vanjskoj membrani mitohondrija, ali se također može naći u cijelom citosolu. Eksperimenti sugeriraju da je domen Ser/Thr kinaze okrenut prema van prema citosolu, što ukazuje na moguću tačku interakcije s parkinom.

Struktura PINK1 je riješena i pokazuje kako protein veže i fosforilira svoj supstrat ubikvitin.

## Funkcija 
PINK1 je blisko uključen u kontrolu kvaliteta mitohondrija, tako što identifikuje oštećene mitohondrije i cilja specifične  za degradaciju. Zdrave mitohondrije održavaju membranski potencijal koji se može koristiti za import PINK1 u unutrašnju membranu, gdje ga PARL cijepa i čisti od vanjske membrane. Jako oštećene mitohondrije nemaju dovoljan membranski potencijal za unos PINK1, koji se zatim akumulira na vanjskoj membrani. PINK1 zatim regrutuje parkin da cilja oštećene mitohondrije za degradaciju putem autofagija.  Zbog prisustva PINK1 u cijeloj citoplazmi, sugerirano je da PINK1 funkcionira kao "izviđač" za ispitivanje oštećenih mitohondrija.

ima.]]

PINK1 također može da kontrolira kvalitet mitohondrija putem mitohondrijske fisije. Time stvara se određeni broj kćeri mitohondrija, često s neravnomjernom raspodjelom u membranskom potencijalu. Vjerovatnije je da će mitohondrije sa jakim, zdravim membranskim potencijalom biti podvrgnute fuziji nego mitohondrije s niskim membranskim potencijalom. Interferencija s mitohondrijskim fisijskim putem dovela je do povećanja oksidiranih proteina i smanjenja disanja. Bez PINK1, parkin se ne može efikasno lokalizirati na oštećene mitohondrije, dok prekomjerna ekspresija PINK1 uzrokuje da se parkin lokalizira čak i na zdravim mitohondrijama.  Nadalje, mutacije u Drp1, mitohondrijskom faktoru fisije i PINK1 bile su fatalne u *Drosophila* modelima. Međutim, prekomjerna ekspresija Drp1 mogla bi spasiti subjekte s nedostatkom PINK1 ili parkina, što sugerira da fisija mitohondrija koju je pokrenuo Drp1 rekreira iste efekte PINK1/parkin puta.

Pored fisije mitohondrija, PINK1 je uključen u njihovu pokretljivost. Akumulacija PINK1 i regrutovanje parkina cilja mitohondrije za degradaciju, a PINK1 može poslužiti za povećanje stope degradacije, zaustavljanjem pokretljivosti mitohondrija. Prekomjerna ekspresija PINK1 proizvela je slične efekte kao i utišavanje Miro-a, proteina blisko povezanog s mitohondrijskom migracijom.

Drugi mehanizam kontrole kvaliteta mitohondrija može nastati putem vezikula, izvedenih iz mitohondrija. Oksidativni stres u mitohondrijama može proizvesti potencijalno štetne spojeve, uključujući nepropisno presavijene proteine ili reaktivne vrste kisika. Pokazalo se da PINK1 olakšava stvaranje vezikula izvedenih iz mitohondrija, koje mogu odvojiti reaktivne vrste kisika i prebaciti ih prema lizosomima radi razgradnje.

## Klinički značaj 
Parkinsonovu bolest često karakteriše degeneracija dopaminskih neurona i povezana je sa nagomilavanjem nepropisno presavijenih proteina i Lewyjevih tijela. Pokazalo se da mutacije u PINK1 proteinu dovode do nakupljanja takvih nepropisno presavijenih proteina u mitohondrijama mišjih i ljudskih ćelija. Konkretno, mutacije u domenu serin/treonin kinaze pronađene su kod brojnih pacijenata oboljelih od Parkinsonove bolesti kod kojih PINK1 ne uspijeva zaštititi od stresom izazvane mitohondrijske disfunkcije i apoptoze.

## Farmakološka manipulacija 
Do danas je bilo nekoliko izvještaja o malim molekulama koje aktiviraju PINK1 i njihovo obećavajuće djelovanje kao potencijalnog tretmana za Parkinsonovu bolest. Prvi izvještaj pojavio se 2013. godine kada su Kevan Shokat i njegov tim iz UCSF identificirali nukleobazu zvanu kinetin kao aktivator PINK1. Kasnije su drugi pokazali da nukleozidni derivat kinetina, tj. kinetin ribozid, pokazuje značajnu aktivaciju PINK1 u ćelijama. Osim toga, monofosfatni prolijekovi kinetin-ribozida, ProTides, također su pokazali aktivaciju PINK1.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika