RMDN3

**Protein 3 regulacije dinamičnosti mikrotubula** (RMDN3), mnogo poznatiji kao **interaktivni protein 51 tirozin-fosfataze**  (PTPIP51), je  protein  koji je kod ljudi kodiran genom **RMDN3** sa hromosoma 15.

Lv wet al. (2006) utvrdili su da gen FAM82C sadrži 13 egzona i da se proteže na skoro 20 kb, a Stenzinger et al. (2005) objavili su da se gen FAM82C nalazi na hromosomu 15, regija q15.1.

Ovaj protein doprinosi višestrukim biološkim funkcijama, uključujući ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju, pokretljivost, stvaranje citoskeleta i apoptozu, a povezan je s brojnim karcinomima.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  470  aminokiselina, a molekulska težina   52.118 .

1020304050
MSRLGALGGARAGLGLLLGTAAGLGFLCLLYSQRWKRTQRHGRSQSLPNS
LDYTQTSDPGRHVMLLRAVPGGAGDASVLPSLPREGQEKVLDRLDFVLTS
LVALRREVEELRSSLRGLAGEIVGEVRCHMEENQRVARRRRFPFVRERSD
STGSSSVYFTASSGATFTDAESEGGYTTANAESDNERDSDKESEDGEDEV
SCETVKMGRKDSLDLEEEAASGASSALEAGGSSGLEDVLPLLQQADELHR
GDEQGKREGFQLLLNNKLVYGSRQDFLWRLARAYSDMCELTEEVSEKKSY
ALDGKEEAEAALEKGDESADCHLWYAVLCGQLAEHESIQRRIQSGFSFKE
HVDKAIALQPENPMAHFLLGRWCYQVSHLSWLEKKTATALLESPLSATVE
DALQSFLKAEELQPGFSKAGRVYISKCYRELGKNSEARWWMKLALELPDV
TKEDLAIQKDLEELEVILRD

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Struktura 
PTPIP51 sadrži dva konzervirana domena, zvana konzerviranom regijom 1 (CR1) i konzerviranom regijom 2 (CR2), koje služe kao mjesta vezanja za 14-3-3 proteina. Blizu ovih konzerviranih domena nalaze se dva tirozinska ostatka, tirozin 53 i 158, koji služe kao mjesta fosforilacije za različite kinaze. Takođe sadrži domen upreden zavojnice sa 33 ostatka na položajima 92 – 124.
Lv et al. (2006) pokazali su da je prekomjerna ekspresija PTPIP51 u i HeLa HEK293T ćelijama rezultirala apoptozom, koju karakterizira eksternalizacija fosfatidilserina, aktivacija kaspaze-3 (CASP3), cijepanje PARP  i kondenzacija jedarne DNK. Nadalje, prekomjerna ekspresija PTPIP51 uzrokovala je smanjenje potencijala mitohondrijske membrane i oslobađanje citohroma c, što sugerira da PTPIP51 može biti uključen u put apoptoze posredovanog mitohondrijama/ citohromom c.
Koristeći testove kosedimentacije, Oishi et al. (2007) pokazali su da ljudski proteini RMD1, RMD2 i RMD3 komuniciraju s mikrotubulama.
Koristeći 2-hibridne analize kvasca i koimunoprecipitaciju, De Vos et al. (2012) otkrili su da je endogeni ljudski PTPIP51 komunicirao s membranskim proteinom endoplazmatskog retikuluma (ER) VAPB. Citoplazmatski C-terminalni domen PTPIP51 komunicirao je s citoplazmatskim N-terminalnim domenom VAPB. Utvrdili su da je dio VAPB lokaliziran na membranama povezanim s mitohondrijama, koje su specijalizirani ER domeni u neposrednoj blizini mitohondrija. Nokdaun ili VAPB ili PTPIP51 u ćelijama HEK293 odložio je unos kalcija u mitohondrije, nakon IP3R (ITPR1) induciranog oslobađanja kalcija iz zaliha ER, što je rezultiralo povećanom vršnom koncentracijom citosolnog kalcija. Zaključili su da PTPIP51 usmjerava lokalizaciju VAPB na membrane povezane s mitohondrijama i da su i VAPB i PTPIP51 uključeni u razmjenu kalcija između ER i mitohondrija.
## Kloniranje i ekspresija
Stenzinger et al. (2005) dobili su djelimičnu cDNK koja kodira FAM82C i  nazvali  je PTPIP51, na 2-hibridnom skriningu kvasca u biblioteci ljudskih T-ćelija Jurkat, koristeći proteinsko-tirozin-fosfatazu-1B (PTPN1) i T-ćelijsku protein-tirozin-fosfatazu ( PTPN2) kao sonu. Analizom baze podataka identificirali su cDNK pune dužine. Izvedeni protein pune dužine sadrži 470 aminokiselina i ima izračunatu molekulsku masu od 52,1 kD. PTPIP51 ima navodni N-terminalni signalni peptid, motiv potencijalne DNK fotolizaze, motiv cinkovog prsta i N– i C-terminalni tetratrikopeptidni ponavljač. Northern blot analiza Jurkat ćelija otkrila je 3-kb PTPIP511 transkript, a Western blot analiza otkrila je 52 kD protein. Hibridizacija *in situ*, Western blot analiza, imunohistojemija i imunozlatna elektronska mikroskopija tkiva ljudi i glodara pokazali su visok nivo ekspresije PTPIP51 u epidermi i seminifernom epitelu, pretežno u keratinocitima i diferenciraju spermatocite prvog reda do spermatida. U skeletnim mišićima, ekspresija PTPIP51 bila je ograničena na vlakna koja se brzo trzaju, sa pretežnom lokalizacijom na A-trakama. U površinskim epitelima koji sadrže trepljaste ćelije, PTPIP51 iRNK i protein lokalizirani u malom obodu ispod adlumnske ćelijske membrane i na površinama trepavičastih membrana, a elektronska mikroskopija je pokazala PTPIP51 pored mikrotubula i baznog tijela. PTPIP51 je također eksprimiran u hipokampusim neuronima, ganglijskim ćelijama autonomnog nervnog sistema i aksonima perifernog nervnog sistema.

PCR-analizom, Lv et al. (2006) klonirali su PTPIP51 iz biblioteke cDNK bubrega. Identificirali su transmembranski domen i sekvencu ciljanja mitohondrija blizu N-kraja PTPIP51. Northern blot analizom otkriven je transkript od 2,4 kb u svim ispitivanim tkivima, s manjim transkriptima od 4 i 8 kb u malom mozgu. RT-PCR je detektirao ekspresiju PTPIP51 u svim ispitivanim tkivima tumora i ljudskim ćelijskim linijama. Fluorescentno označeni PTPIP51 kolokalizovan je mitohondrijskim markerom u transficiranim ljudskim HEK293T ćelijama.
Pretragom baze podataka, Oishi et al. (2007) identificirali su tri ljudska proteina koja se odnose na porodicu proteina povezanih s mikrotubulama u *C. elegans*: RMD1 (FAM82B), RMD2 (FAM82A) i RMD3. Izvedeni proteini u obje vrste sadrže više domena sa upredenom zavojnicom i lokalizuju se u vretenaste mikrotubule i vretenske polove tokom diobe ćelija.

Koristeći probavu proteazama i diferencijalnu solubilizaciju, De Vos et al. (2012) pokazali su da je endogeniljudskii PTIP51 vanjski protein mitohondrijske membrane sa C-terminalnim domenom koji se projicira u citosol.

## Klinički značaj 
Malo poznatog o proteinu RMDN3, s obzirom na njegov klinički značaj, osim očigledne uloge u onkološkim promjenama. Glavni mehanizam za protein RMDN3 je njegova uloga kao apoptotskog sastojka. Tokom normalnih embrionskih procesa ili tokom povrede ćelija (poput povrede ishemijom-reperfuzijom tokom srčanih i moždanih udara) ili tokom razvoja i procesa u karcinoma, apoptotske ćelije imaju strukturne promjene, uključujući skupljanje ćelija, uvijanje plazmamembrane, jedarnu kondenzaciju i fragmentaciju DNK i jedra. Nakon toga slijedi fragmentacija u apoptotska tijela koja fagociti brzo uklanjaju, sprečavajući tako upalni odgovor. To je način ćelijske smrti definiran karakterističnim morfološkim, biohemijskim i molekulnim promjenama. Prvo je opisana kao "skupljajuća nekroza", a zatim je ovaj izraz zamijenjen apoptozom kako bi se naglasila njena uloga suprotna mitozi u kinetici tkiva. U kasnijim fazama apoptoze, cijela ćelija postaje fragmentirana, formirajući niz apoptotnih tijela ograničenih plazmamembranom, koja sadrže jedarne i/ili citoplazmatske elemente. Ultrastrukturni izgled nekroze prilično je različit, a glavne karakteristike su oticanje mitohondrija, raspad plazmamembrane i ćelijska dezintegracija. Apoptoza se javlja u mnogim fiziološkim i patološkim procesima. Ima važnu ulogu tokom embrionskog razvoja kao programirana ćelijska smrt i prati razne normalne involutivne procese u kojima služi kao mehanizam za uklanjanje "neželjenih" ćelija.

I protein i iRNK PTPIP51 upleteni su u različite karcinome, uključujući rak prostate (PCa), karcinom keratinocita, karcinom baznih ćelija i karcinom pločastih ćelija.

## Reference 
Kategorija:Geni na hromosomu 15
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika