C-jun

**c-Jun** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **JUN** sa  hromosoma 1. c-Jun, u kombinaciji sa c-Fos, formira AP-1 transkripcijski faktor za rani odgovor, Prvo je identificiran kao Fos-vezujući protein **p39** i tek kasnije ponovo otkriven kao proizvod gena JUN. c-jun je bio prvootkriveni onkogeni transkripcijski faktor. The proto-oncogene c-Jun je ćelijski homolog virusnog onkoproteina v-jun (P05411). Virusni homolog v-jun je otkriven u virusu 17ptičjeg sarkoma  i dobio je ime po , japanski riječ za 17. Ljudski JUN kodira protein veoma sličan virusnom proteinu, koji direktno stupa u interakciju sa specifičnim ciljnim sekvencama DNK,  kako bi regulirao ekspresiju gena. Ovaj gen je bez introna i mapiran je na 1p32-p31, hromozomsku regiju koja je uključena u translokacije i delecije kod ljudskih malignosti.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 331 aminokiselina, a molekulska težina 35.676 Da.

1020304050
MTAKMETTFYDDALNASFLPSESGPYGYSNPKILKQSMTLNLADPVGSLK
PHLRAKNSDLLTSPDVGLLKLASPELERLIIQSSNGHITTTPTPTQFLCP
KNVTDEQEGFAEGFVRALAELHSQNTLPSVTSAAQPVNGAGMVAPAVASV
AGGSGSGGFSASLHSEPPVYANLSNFNPGALSSGGGAPSYGAAGLAFPAQ
PQQQQQPPHHLPQQMPVQHPRLQALKEEPQTVPEMPGETPPLSPIDMESQ
ERIKAERKRMRNRIAASKCRKRKLERIARLEEKVKTLKAQNSELASTANM
LREQVAQLKQKVMNHVNSGCQLMLTQQLQTF

## Funkcija 
### Regulacija 
I Jun i njegovi dimerizacijski partneri u formiranju AP-1 podložni su regulaciji različitim vanćelijskim stimulansima, koji uključuju peptidne faktore rasta, proupalne citokine, oksidativni i druge oblike ćelijskog stresa i UV-zračenje. Naprimjer, UV-zračenje je moćan induktor za povišenu ekspresiju c-juna.

Također, aktivnosti c-juna mogu se regulirati putem ERK-a. Utvrđeno je da konstitutivno aktivan ERK povećava transkripciju i stabilnost c-juna preko CREB i GSK3. Ovo rezultira aktiviranim c-jun i njegovim nizvodnim ciljevima kao što su RACK1 i ciklin D1. RACK1 može poboljšati JNK aktivnost, a aktivirana JNK signalizacija naknadno regulira aktivnost c-juna.

Aktivira se dvostrukom fosforilacijom putem JNK puta, ali ima i funkciju neovisnu od fosforilacije. Nokaut c-juna je smrtonosan, ali transgene životinje s mutiranim c-junom koji ne može biti fosforiliran (nazvan c-junAA) mogu preživjeti.

Fosforilacija Juna na serinima 63 i 73 i treoninima 91 i 93 povećava transkripciju c-jun ciljnih gena. Stoga, regulacija aktivnosti c-juna može se postići fosforilacijom na N-terminalnom spoju pomoću Jun N-terminalnih kinaza (JNK). Pokazalo se da je Junova aktivnost (aktivnost AP-1) u apoptozi izazvanoj stresom i ćelijskoj proliferaciji regulirana njegovom N-terminalnom fosforilacijom. Druga studija pokazala je da onkogena transformacija ras i fos također zahtijeva jun N-terminalnu fosforilaciju na serinima 63 i 73.

### Progresija ćelijskog ciklusa
Studije su pokazale da je c-jun neophodan za napredovanje kroz G1-fazu ćelijskog ciklusa, a c-jun nulte ćelije pokazuju povećano zaustavljanje G1. C-jun regulira nivo transkripcije ciklina D, koji je glavna Rb-kinaza. Rb je supresor rasta, a inaktivira se fosforilacijom. Stoga je c-jun neophodan za održavanje dovoljne aktivnosti ciklin D- kinaze i omogućavanje napredovanja ćelijskog ciklusa.

### Antiapoptozna aktivnost
UV zračenje može aktivirati ekspresiju c-jun i JNK signalni put. C-jun štiti ćelije od apoptoza izazvanih UV-zračenjem i sarađuje sa NF-κB, kako bi sprečio apoptozu izazvanu putem TNFα. Zaštita od apoptoze pomoću c-juna zahtijeva serine 63/73 (uključene u fosforilaciju Juna), što nije potrebno u napretku G1 posredovanom c-junom. Ovo sugerira da c-jun regulira progresiju ćelijskog ciklusa i apoptozu putem dva odvojena mehanizma.

### Kancer 
U studiji koja je koristila nemaloćelijski karcinom pluća (NSCLC), utvrđeno je da je c-jun prekomjerno izražen u 31% slučajeva kod primarnih i metastatskih tumora pluća, dok je normalan provodni disajni put i alveolni epitel općenito nije eksperimirao c-jun.

Studija sa grupom koja se sastojala od 103 slučaja faze I/II invazivnih karcinoma dojke pokazala je da je aktivirani c-jun eksprimiran pretežno na invazivnom prednjem dijelu raka dojke i povezan je sa proliferacijom i angiogenezom.

### Inicijacija tumora 
Urađena je studija sa specifičnom inaktivacijom c-juna za jetru, u različitim fazama razvoja tumora kod miševa sa hemijski izazvanim hepatoćelijskim karcinomom. Rezultat ukazuje da je c-jun potreban u ranoj fazi razvoja tumora, a delecija c-juna može u velikoj mjeri potisnuti formiranje tumora. Također, c-jun je neophodan za preživljavanje tumorskih ćelija između faze inicijacije i progresije. Za razliku od toga, inaktivacija c-juna kod uznapredovalih tumora ne ometa progresiju tumora.

### Rak dojke 
Prekomjerna ekspresija c-juna u ćelijama MCF-7 može rezultirati ukupnom povećanom agresivnošću, što je prikazano povećanom ćelijskom pokretljivošću, povećanom ekspresijom enzima koji razgrađuje matriks MMP-9, povećanom *in vitro* hemoinvazijom i formiranjem tumora na golim miševima u odsustvu egzogenih estrogena. Ćelije MCF-7 sa prekomjernom ekspresijom c-jun postale su nereaaktivne na estrogen i tamoksifen, tako da se pretpostavlja da prekomjerna ekspresija c-juna dovodi do fenotipa neovisnog od estrogena u ćelijama raka dojke. Uočeni fenotip za MCF-7 ćelije s prekomjernom ekspresijom c-juna sličan je onom koji je klinički uočen kod uznapredovalog karcinoma dojke, koji nije reagirao na hormone.

Invazivni fenotip kojem doprinosi prekomjerna ekspresija c-juna potvrđen je u drugoj studiji. Osim toga, ova studija pokazala je povećane *in vivo* metastaza u jetri zbog raka dojke s prekomjernom ekspresijom c-juna. Ovo otkriće sugerira da c-jun ima ključnu ulogu u metastazama raka dojke.

Kod tumora dojke, endogeni c-jun ima ključnu ulogu u ErbB2-indukovanoj migraciji i invaziji epitelnih ćelija dojke. Jun transkripcijski aktivira promotore SCF (faktor matičnih ćelija) i CCL5. Indukovana ekspresija SCF i CCL5 promovira samoobnavljajuću populaciju epitela dojke. To sugerira da c-jun posreduje u ekspanziji matičnih ćelija raka dojke, kako bi se povećala invazivnost tumora.

### Kancer vulve
Uočeno je da je C-jun prekomjerno eksprimiran u uzorcima karcinom pločastih ćelija vulve, u vezi sa inaktivacijom gena za supresiju tumora RARB izazvanom hipermetilacijom.

### Regeneracija nerava i kičmene moždine 
Povreda perifernih živaca kod glodara brzo aktivira JNK signalizaciju koja zauzvrat aktivira c-Jun. Nasuprot tome, povreda nerava u centralnom nervnom sistemu nema tgakv e posljedice. c-Jun je dovoljan da podstakne regeneraciju aksona i u perifernom i u centralnom nervnom sistemu, jer prekomjerna ekspresija u neuronima ganglija dorzalnog korijena i  neuronima kore dovodi do povećane regeneracije.

## Kao cilj lijeka protiv raka 
Budući da je c-jun uočen prekomjerno izražen kod raka,

## Antikancerska svojstva c-jun
Većina rezultata istraživanja pokazuje da c-jun doprinosi inicijaciji tumora i povećanju invazivnosti. Međutim, nekoliko studija je otkrilo neke alternativne aktivnosti c-juna, sugerirajući da bi c-jun zapravo mogao biti mač sa dvije oštrice kod raka.

### p16 
p16INK4a je supresor tumora i inhibitor ćelijskog ciklusa, a studija pokazuje da c-jun djeluje kao “tjelohranitelj” p16INK4a, sprečavajući metilaciju promotora p16INK4a. Stoga, c-jun može spriječiti utišavanje gena p16INK4a.

### Tiloforin 
Tiloforin je tip alkaloida biljnog porijekla s antikancerogenim djelovanjem, izazivanjem zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Studija je pokazala da tretman tiloforinom povećava akumulaciju c-jun proteina. Zatim ekspresija c-juna u sprezi sa tiloforinom podstiče zaustavljanje G1 u ćelijama karcinoma kroz smanjenje ciklina A2. Stoga, rezultat ukazuje da je antikancerogeni mehanizam tiloforina posredovan  c-junom.

## Interakcije 
Pokazalo se da  je C-jun u interakciji sa:

* ATF2 
* AR 
* ASCC3 
* ATF3 
* BCL3 
* BCL6 
* BRCA1 
* C-Fos 
* CSNK2A1 
* CREBBP 
* CSNK2A2 
* DDX21, 
* DDIT3 
* ERG 
* ETS2, 
* FOSL1 
* MyoD 
* NACA 
* NELFB 
* NFE2L1 
* NCOA1 
* PIN1 
* RBM39 
* RELA 
* RFWD2 
* RUNX1 
* SMAD3 
* STAT1 
* STAT3
* TGIF1 

## Također pogledajte 
* c-Jun N-terminalne kinaze

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 
* 
* *Drosophila* *Jun-related antigen* - The Interactive Fly
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Transkripcijski faktori
Kategorija:Proteomika