HTT

**Huntingtin** **(Htt)** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **HTT**  sa hromosoma 4. Gn je poznat i kao  **IT15** ("'i**nteresni **t**ranskript **15'"). Mutirani *HTT* je uzrok Huntingtonove bolesti (HD), a eksprimirana je zbog ove uloge i uključenosti u dugotrajno skladištenje memorije.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 3.142  aminokiseline, а molekulska težina  347.603 Da.

1020304050
MATLEKLMKAFESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPPPPPPPPPPPQ
LPQPPPQAQPLLPQPQPPPPPPPPPPGPAVAEEPLHRPKKELSATKKDRV
NHCLTICENIVAQSVRNSPEFQKLLGIAMELFLLCSDDAESDVRMVADEC
LNKVIKALMDSNLPRLQLELYKEIKKNGAPRSLRAALWRFAELAHLVRPQ
KCRPYLVNLLPCLTRTSKRPEESVQETLAAAVPKIMASFGNFANDNEIKV
LLKAFIANLKSSSPTIRRTAAGSAVSICQHSRRTQYFYSWLLNVLLGLLV
PVEDEHSTLLILGVLLTLRYLVPLLQQQVKDTSLKGSFGVTRKEMEVSPS
AEQLVQVYELTLHHTQHQDHNVVTGALELLQQLFRTPPPELLQTLTAVGG
IGQLTAAKEESGGRSRSGSIVELIAGGGSSCSPVLSRKQKGKVLLGEEEA
LEDDSESRSDVSSSALTASVKDEISGELAASSGVSTPGSAGHDIITEQPR
SQHTLQADSVDLASCDLTSSATDGDEEDILSHSSSQVSAVPSDPAMDLND
GTQASSPISDSSQTTTEGPDSAVTPSDSSEIVLDGTDNQYLGLQIGQPQD
EDEEATGILPDEASEAFRNSSMALQQAHLLKNMSHCRQPSDSSVDKFVLR
DEATEPGDQENKPCRIKGDIGQSTDDDSAPLVHCVRLLSASFLLTGGKNV
LVPDRDVRVSVKALALSCVGAAVALHPESFFSKLYKVPLDTTEYPEEQYV
SDILNYIDHGDPQVRGATAILCGTLICSILSRSRFHVGDWMGTIRTLTGN
TFSLADCIPLLRKTLKDESSVTCKLACTAVRNCVMSLCSSSYSELGLQLI
IDVLTLRNSSYWLVRTELLETLAEIDFRLVSFLEAKAENLHRGAHHYTGL
LKLQERVLNNVVIHLLGDEDPRVRHVAAASLIRLVPKLFYKCDQGQADPV
VAVARDQSSVYLKLLMHETQPPSHFSVSTITRIYRGYNLLPSITDVTMEN
NLSRVIAAVSHELITSTTRALTFGCCEALCLLSTAFPVCIWSLGWHCGVP
PLSASDESRKSCTVGMATMILTLLSSAWFPLDLSAHQDALILAGNLLAAS
APKSLRSSWASEEEANPAATKQEEVWPALGDRALVPMVEQLFSHLLKVIN
ICAHVLDDVAPGPAIKAALPSLTNPPSLSPIRRKGKEKEPGEQASVPLSP
KKGSEASAASRQSDTSGPVTTSKSSSLGSFYHLPSYLKLHDVLKATHANY
KVTLDLQNSTEKFGGFLRSALDVLSQILELATLQDIGKCVEEILGYLKSC
FSREPMMATVCVQQLLKTLFGTNLASQFDGLSSNPSKSQGRAQRLGSSSV
RPGLYHYCFMAPYTHFTQALADASLRNMVQAEQENDTSGWFDVLQKVSTQ
LKTNLTSVTKNRADKNAIHNHIRLFEPLVIKALKQYTTTTCVQLQKQVLD
LLAQLVQLRVNYCLLDSDQVFIGFVLKQFEYIEVGQFRESEAIIPNIFFF
LVLLSYERYHSKQIIGIPKIIQLCDGIMASGRKAVTHAIPALQPIVHDLF
VLRGTNKADAGKELETQKEVVVSMLLRLIQYHQVLEMFILVLQQCHKENE
DKWKRLSRQIADIILPMLAKQQMHIDSHEALGVLNTLFEILAPSSLRPVD
MLLRSMFVTPNTMASVSTVQLWISGILAILRVLISQSTEDIVLSRIQELS
FSPYLISCTVINRLRDGDSTSTLEEHSEGKQIKNLPEETFSRFLLQLVGI
LLEDIVTKQLKVEMSEQQHTFYCQELGTLLMCLIHIFKSGMFRRITAAAT
RLFRSDGCGGSFYTLDSLNLRARSMITTHPALVLLWCQILLLVNHTDYRW
WAEVQQTPKRHSLSSTKLLSPQMSGEEEDSDLAAKLGMCNREIVRRGALI
LFCDYVCQNLHDSEHLTWLIVNHIQDLISLSHEPPVQDFISAVHRNSAAS
GLFIQAIQSRCENLSTPTMLKKTLQCLEGIHLSQSGAVLTLYVDRLLCTP
FRVLARMVDILACRRVEMLLAANLQSSMAQLPMEELNRIQEYLQSSGLAQ
RHQRLYSLLDRFRLSTMQDSLSPSPPVSSHPLDGDGHVSLETVSPDKDWY
VHLVKSQCWTRSDSALLEGAELVNRIPAEDMNAFMMNSEFNLSLLAPCLS
LGMSEISGGQKSALFEAAREVTLARVSGTVQQLPAVHHVFQPELPAEPAA
YWSKLNDLFGDAALYQSLPTLARALAQYLVVVSKLPSHLHLPPEKEKDIV
KFVVATLEALSWHLIHEQIPLSLDLQAGLDCCCLALQLPGLWSVVSSTEF
VTHACSLIYCVHFILEAVAVQPGEQLLSPERRTNTPKAISEEEEEVDPNT
QNPKYITAACEMVAEMVESLQSVLALGHKRNSGVPAFLTPLLRNIIISLA
RLPLVNSYTRVPPLVWKLGWSPKPGGDFGTAFPEIPVEFLQEKEVFKEFI
YRINTLGWTSRTQFEETWATLLGVLVTQPLVMEQEESPPEEDTERTQINV
LAVQAITSLVLSAMTVPVAGNPAVSCLEQQPRNKPLKALDTRFGRKLSII
RGIVEQEIQAMVSKRENIATHHLYQAWDPVPSLSPATTGALISHEKLLLQ
INPERELGSMSYKLGQVSIHSVWLGNSITPLREEEWDEEEEEEADAPAPS
SPPTSPVNSRKHRAGVDIHSCSQFLLELYSRWILPSSSARRTPAILISEV
VRSLLVVSDLFTERNQFELMYVTLTELRRVHPSEDEILAQYLVPATCKAA
AVLGMDKAVAEPVSRLLESTLRSSHLPSRVGALHGVLYVLECDLLDDTAK
QLIPVISDYLLSNLKGIAHCVNIHSQQHVLVMCATAFYLIENYPLDVGPE
FSASIIQMCGVMLSGSEESTPSIIYHCALRGLERLLLSEQLSRLDAESLV
KLSVDRVNVHSPHRAMAALGLMLTCMYTGKEKVSPGRTSDPNPAAPDSES
VIVAMERVSVLFDRIRKGFPCEARVVARILPQFLDDFFPPQDIMNKVIGE
FLSNQQPYPQFMATVVYKVFQTLHSTGQSSMVRDWVMLSLSNFTQRAPVA
MATWSLSCFFVSASTSPWVAAILPHVISRMGKLEQVDVNLFCLVATDFYR
HQIEEELDRRAFQSVLEVVAAPGSPYHRLLTCLRNVHKVTTC

## Pregled
Promjenjiv je u svojoj strukturi, jer mnogi polimorfizmi gena mogu dovesti do promjenjivog broja glutaminskih ostataka u proteinu. U svom divljem tipu (normalnom obliku), sadrži 6-35 ostataka glutamina. Međutim, kod osoba pogođenih Huntingtonovom bolešću (autosomno dominantni genetički poremećaj), sadrži više od 36 glutaminskih ostataka (najveća prijavljena dužina ponavljanja je oko 250). Njegovo uobičajeno ime je izvedeno od ove bolesti; ranije se običnono koristila oznaka *IT15*.

Masa huntingtinskog proteina u velikoj meri zavisi od broja glutaminskih ostataka koje ima; predviđena masa je oko 350&nbsp;kDa. Općenito je prihvaćeno da normalni huntingtin ima 3144 aminokiseline. Tačna funkcija ovog proteina nije poznata, ali on igra važnu ulogu u nervnim ćelijama. Unutar ćelija, huntingtin može, ali i ne mora biti uključen u signalizaciju, transport materijala, vezivanje proteina i drugih struktura, i zaštitu od apoptoza oblika programirane ćelijske smrti. Huntingtinski protein je potreban za normalan razvoj prije rođenja. Izražava se u mnogim tkivima u tijelu, s najvišim nivoima ekspresije u mozgu.

## Gen 
Usmjernost 5′-kraj (pet primarnih krajeva) "HTT" gena ima sekvencu od tri DNK baze, citozin-adenin-]]guanin (CAG), za kodiranje aminokiseline glutamin, što se ponavlja više puta. Ova regija se naziva trinukleotidno ponavljanje. Uobičajeni broj ponavljanja CAG je između sedam i 35 puta.

*HTT* gen nalazi se na kratkom kraku (p) hromosoma 4, na poziciji 16.3, od baznog para 3,074.510 do baznog para 3,243.960.

## Protein 
### Funkcija 
Funkcija huntingtina (Htt) nije dobro shvaćena, ali je uključena u aksonski transport. Huntingtin je neophodan za razvoj, a njegovo odsustvo je smrtonosno za miševe. Huntingtin pojačava regulaciju ekspresije moždanog neutrotrofnog faktora  (BDNF) na nivou transkripcije, ali mehanizam kojim huntingtin reguliše ekspresiju gena nije određen. Iz imunohistohemijske, elektronske mikroskopije i subćelijske frakcionacije studija molekula, otkriveno je da je huntingtin prvenstveno povezan sa [              vezikulama i mikrotubulama. Ukazuju na funkcionalnu ulogu u citoskeletnom sidrenju ili transportu mitohondrija. Htt protein je uključen u promet vezikula jer je u interakciji sa HIP1, proteinom koji vezuje klatrin, da posreduje endocitozu, promet materijala u ćeliju. Takođe se pokazalo da huntingtin ima ulogu u uspostavljanju polarnosti epitela preko interakcije sa RAB11A.

### Interakcije 
Utvrđeno je da huntingtin direktno stupa u interakciju s najmanje 19 drugih protein a, od kojih se šest koristi za transkripciju, četiri za transport, tri za ćelijdku signalizaciju i šest ostalih je nepoznate funkcije (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 i CGI-125).  Pronađeno je preko 100 interakcijskih proteina, kao što su huntington-vezani protein 1 (HAP1) i huntingtin interaktivni protein 1 (HIP1), obično pronađeni korištenjem dvohibridnog skrininga i potvrđeni imunoprecipitacijom.

Također je pokazano da je huntingtin u interakciji sa:

* HIP2,
* MAP3K10,
* OPTN,
* PRPF40A,
* TRIP10, i
* ZDHHC17.

## Mitohondrijska disfunkcija
Mutant huntingtin (mHtt) ima ključnu ulogu u mitohondrijalnoj disfunkciji, uključujući inhibiciju mitohondrijski transport elektrona, viši nivo reaktivnih vrsta kisika i povećan oksidativni stres.  Mutantni protein huntingtin također podstiče oksidativno oštećenje DNK koje može doprinijeti patološkim promjenama u Huntingtonovoj bolesti.

## Klinički značaj 
Huntingtonova bolest (HD) je uzrokovana mutiranim oblikom gena huntingtin, gdje prekomjerno (više od 36) CAG ponavljanja rezultira stvaranjem nestabilnog proteina. Ova proširena ponavljanja dovode do proizvodnje proteina huntingtin koji sadrži abnormalno dug poliglutaminski trakt na N-terminalu. To ga čini dijelom klase neurodegenerativnih poremećaja poznatih kao poremećaji trinukleotidnih ponavljanja ili poliglutaminski poremećaji. Ključna sekvenca koja se nalazi kod Huntingtonove bolesti je ponovljena ekspanzija trinukleotida ostataka glutamina koji počinju od 18. aminokiseline. Kod nepogođenih osoba, sadrži između devet i 35 glutaminskih ostataka bez štetnih efekata.

Enzimi u ćeliji često sjeku ovaj izduženi protein na fragmente. Fragmenti proteina formiraju abnormalne nakupine, poznate kao neuronske unutarjedarne inkluzije (NII), unutar nervnih ćelija, i mogu privući druge, normalne proteine u nakupine. Smatralo se da karakteristično prisustvo ovih nakupina kod pacijenata doprinosi razvoju Huntingtonove bolesti.  Međutim, kasnija istraživanja postavila su pitanja o ulozi inkluzija (grudica), pokazujući da je prisustvo vidljivih NII produžilo život neurona i djelovalo na smanjenje unutarćelijskog mutantnog huntingtina u susjednim neuronima. Jedan od zbunjujućih faktora je to što se sada prepoznaje da različiti tipovi agregata formiraju mutantni protein, uključujući proteinske naslage koje su premale da bi se prepoznale kao vidljive  u gore navedenim studijama. I dalje je teško predvidjeti vjerovatnoću neuronske smrti. Vjerovatno je važno više faktora, uključujući: (1) dužinu CAG ponavljanja u huntingtinskom  genu i (2) izloženost neurona difuznom unutarćelijskom mutantnom proteinu huntingtin. NII (skupljanje proteina) mogu biti od pomoći kao mehanizam za suočavanje – a ne samo kao patogeni mehanizam – za zaustavljanje smrti neurona, smanjenjem količine difuznog huntingtina. Za ovaj proces je posebno vjerovatno da će se dogoditi prvenstveno u strijatumu (dio mozga koji koordinira kretanje) i čeonom korteksu (dio mozga koji kontrolira razmišljanje i emocije).

Ljudi sa 36 do 40 CAG ponavljanja mogu, ali i ne moraju razviti znakove i simptome Huntingtonove bolesti, dok će oni s više od 40 ponavljanja razviti poremećaj tokom normalnog života. Kada ima više od 60 CAG ponavljanja, osoba razvija teški oblik HD poznat kao juvenilna HD. Stoga broj ponavljanja CAG (sekvencije koja kodira aminokiselinu glutamin) utiče na dob početka bolesti. Nijedan slučaj HD nije dijagnosticiran s brojem manjim od 36.

Kako se izmijenjeni gen prenosi s jedne generacije na drugu, veličina CAG ponovljene ekspanzije može se promijeniti; često se povećava u veličini, posebno kada je naslijeđen od oca. Nije prijavljeno da ljudi sa 28 do 35 CAG ponavljanja razviju poremećaj, ali njihova djeca su u riziku da obole od bolesti ako se ekspanzija ponavljanja poveća.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* 
* The Huntingtin Protein and Protein Aggregation at HOPES  : Huntington's Outreach Project for Education at Stanford
* The HDA  Huntington's Disease Association UK
* 
* 
* GeneCard
* iHOP

Kategorija:Huntingtonova bolest
Kategorija:Geni na hromosomu 4
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika