Barakatov sindrom

**Barakatov sindrom** je rijetka bolest koju karakteriziraju hipoparatireoidizam, senzorinervna gluhoća i bubrežna bolest, te stoga poznata i kao **HDR sindrom**. Prvi su ga opisali Amin J. Barakat et al. 1977. godine.

## Prezentacija
To je genetički razvojni poremećaj sa kliničkom raznolikošću koju karakterišu hipoparatireoza, senzorineurvna gluhoća i bubrežna bolest. Pogođene osobe obično imaju hipokalcemiju, tetaniju ili afebrilne konvulzije u bilo kojoj dobi.

Van Esch et al. (1999) opisali su dva pacijenta sa parcijalnim DiGeorgeovim sindromom (facijalni dismorfizam, hipoparatireoidizam, bubrežna ageneza, mentalna invalidnost) i preuređenjem hromodomskog kraka 10p. 
Fujimoto et al. (1999) opisali su japanskog dječaka sa HDR sindromom i rekurentnim cerebralnim infarktom u baznim ganglijama. Analiza hromosoma pokazala je *de novo* deleciju 10p15.1-p14, što sugerira da se navodni gen odgovoran za HDR sindrom nalazi na poziciji 10p15.1-p14.
Lichtner et al. (2000) izvijestili su o rezultatima kliničke i molekulske analize delecija pacijenta kojeg su opisali Hasegawa et al. (1997) i novi slučaj, oba sa HDR fenotipom: hipoparatireoza, gluhoća i bubrežna displazija. Utvrđeno je da imaju djelimičnu monosomiju za 10p zbog terminalnih delecija s prijelomnim tačkama između D10S585 i D10S1720. U poređenju sa prethodno objavljenim podacima o pacijentima sa DiGeorge/velokardiofacijalnim sindromom povezanim sa 10p monosomijom (vidi ), zaključili su da je HDR sindrom susednog gena. Hemizigotnost za proksimalni region može uzrokovati srčane defekte i nedostatak T-ćelija; hemizigotnost za distalniju regiju može uzrokovati hipoparatireozu, senzornervnu gluhoću i bubrežnu displaziju.
Bernardini et al. (2009) opisali su 14-mjesečnu djevojčicu sa HDR trijadom povezanom s psihomotornim kašnjenjem, facijalnim dismorfizmom, bilateralnim rascjepom usne/nepca, Fallotovom tetralogijom  i suženim prstima i nepravilno postavljenim nožnim prstima s kožnom sindaktilijom prstiju 2 i 3. Analiza genomske hibridizacije (CGH) je identifikovala 6,5-Mb deleciju hromosoma 10p15.3-p15.1, kao i 1,9-Mb duplikaciju hromosomskog segmenta  10p15.1-p14. Oba debalansa bila su *de novo*. Duplirana sekvenca je uključivala gen GATA3 i 1,5 Mb uzvodno i 0,3 Mb nizvodno od GATA3; PCR u realnom vremenu potvrdio je dva puta povećanje broja kopija GATA3 u poređenju sa kontrolama, a direktno sekvenciranje DNK nije pokazalo nikakvu promjenu u GATA3 sekvenci. Sugerirali su da i delecija i duplikacija GATA3 mogu dovesti do sličnog fenotipa.

## Molekulska genetika
Van Esch et al. (2000) izvršili su studije mapiranja delecije kod 2 HDR pacijenta (vidjeti  i ) i definirali kritičnu regiju od 200 kb koja sadrži GATA3 gen (131320). Ovaj gen pripada porodici transkripcijskih faktora cinkovog prsta koji su uključeni u embrionski razvoj kičmenjaka. Pretraga GATA3 mutacija u 3 druga HDR probanda identifikovala je jednu nonsens mutaciju  i dvije intragenske delecije (131320.0003, 131320.0004) koje su predviđale gubitak funkcije, što je potvrđeno odsustvom vezivanja mutantnog GATA3 proteina. Ovi rezultati pokazali su da je GATA3 neophodan u embrionskom razvoju paratireoidnih žlezda, slušnog sistema i bubrega, a pokazali da haploinsuficijencija GATA3 uzrokuje ljudski HDR sindrom.
Muroya et al. (2001) izvještavaju o analizi gena GATA3 u devet japanskih porodica sa HDR sindromom. Analiza sekvence je pokazala nove heterozigotne mutacije u tri porodice, uključujući misens (131320.0006), insercijske (131320.0007) i nonsens mutacije (). Delecije GATA3 pronađene su u četiri porodice; hromosom sa delecijom bio je očevog porekla u troje od njih. U dvije porodice nisu identifikovane mutacije. Fenotip je bio različito eksprimiran između i unutar porodica. Jedna osoba je imala ponovljeni moždani udar za koji su autori sugerirali da bi mogao biti povezan sa GATA3 haploinsuficijencijom, jer je GATA3 eksprimiran u centralnom nervnom sistemu. Od dvije porodice u kojima nisu otkrivene GATA3 abnormalnosti, tipske karakteristike HDR-a bile su prisutne u jednoj, ali su atipske, uključujući *retinitis pigmentosa* (268 000) i ozbiljno zatajenje rasta, pored HDR trijade, pronađene u drugoj. 
Hernandez et al. (2007) prijavili su majku i kćer sa HDR-om i malformacijama ženskog genitalnog trakta kod kojih su identificirali deleciju u GATA3 genu (131320.0009). Majka je imala nefunkcionalni desni bubreg i septiranu maternicu, dok je njena kćerka imala desnu bubrežnu agenezu i *uterus didelphys* sa septiranom vaginom. Nezahvaćena sestra i tetka po majci, koje nisu nosile mutaciju, nisu imale anomalije maternice.

Kod 14-godišnjeg dječaka s neurološkim simptomima, pored trijade HDR sindroma: hipoparatireoidizma, senzornervne gluhoće i bubrežne displazije, koji nije imao mikrodeleciju u regijama 22q11.2 ili 10p14, prema FISH analizi, Ferraris et al. (2009) identifikovali su heterozigotnost za *de novo* 2-bp deleciju (131320.0013) u egzonu 2 gena GATA3, za koju se predviđa da će izazvati prerano okončanje proteina. Zaključili su da haploinsuficijencija GATA3 može biti odgovorna za složenu neurološku sliku pored poznate trijade HDR sindroma. Naveli su da je prijavljeno 46 slučajeva HDR-a, od kojih je 44 podvrgnuto molekulskoj analizi, dok je još 31 slučaj poznat kod roditelja ili rođaka probanda; oni su prikazali kliničke i molekulske nalaze prijavljenih pacijenata do danas.

Sun et al. (2009) prijavili su brata i sestru Han Kineza s hipoparatireoidizmom i senzornervnim oštećenjem sluha, kod kojih su identificirali heterozigotnost za nonsens mutaciju GATA3 (R367X; 131320.0008), prethodno identificiranu kod Japanca sa HDR sindromom (Muroya et al., 2001.) . Kineski braća nisu imali nikakvu očiglednu bolest bubrega. Mutacija nije pronađena ni kod jednog od njihovih roditelja koji nisu bili pogođeni. Zaključili su da je jedan od roditelja vjerovatno imao germinalni mozaicizam mutantnog gena GATA3.

Kod 29-godišnje Portugalke koja je imala tešku hipoparatireozu, bilateralnu blagu neervnosenzornu gluhoću i agenezu vagine i materice, ali bez abnormalnosti bubrega, Moldovan et al. (2011) analizirali su GATA3 gen i identifikovali heterozigotnu misens mutaciju (C342Y; ). Autori su istakli da su ovaj slučaj, zajedno sa majkom i kćerkom, proučavali Hernandez et al. (2007) koji je također imao HDR i malformacije ženskog genitalnog trakta; potvrdili ulogu GATA3 u regulaciji razvojnih mehanizama materice i vagine.

Kod 52-godišnjeg Japanca sa HDR-om, Kamezaki et al. (2017) identificirali su heterozigotnost za misens mutaciju u genu GATA3 (C288Y; ). Mutacija, koja je identifikovana direktnim sekvenciranjem gena, takođe je identifikovana kod četiri druga pogođena člana porodice iz četiri generacije. Osim gubitka sluha i hipoparatireoze, pacijent je imao i membranoproliferativni nalaz sličan glomerulonefritisu na bubrežnoj histologiji. Pretpostavili su da se glomerulske abnormalnosti mogu pripisati neravnoteži T-pomoćnih ćelija.

Chenouard et al. (2013) identifikovali su heterozigotnost za mutaciju pomeranja okvira u genu GATA3 (131320.0016) kod pacijenta sa HDR. Mutacija je identifikovana direktnim sekvenciranjem gena. Funkcionalne studije nisu rađene.

## Genetika
Defekt se u većini slučajeva nalazi na hromosomu 10p (genski lokus: 10pter-p13 ili 10p14-p15.1). Haploinsuficijencija (delecije) faktora transkripcije cinkovog prsta GATA3 ili mutacije u genu GATA3 javlja  se kao osnovni uzrok ovog sindroma. To uzrokuje neuspjeh u specifikaciji prosenzornog domena i nakon toga dovodi do povećane smrti čelija u pužničnom kanalu, što uzrokuje gluhoću.
Budući da je spektar fenotipskih varijacija kod oboljelih osoba prilično velik, Barakatov sindrom (HDR) vjerovatno nastaje kao haplonedovoljni poremećaj niske penetrabilnosti u kojoj njihova genetička pozadina ima glavnu ulogu u težini bolesti.

Nasljeđivanje je vjerovatno autosomno dominantno.

## Dijagnoza
Trebalo bi izvršiti detaljnu dijagnozu svakom oboljelom, a braću i sestre treba ispitati na gluhoću, paratireoidnu i bubrežnu bolest. Sindrom treba uzeti u obzir kod novorođenčadi kojoj je prenatalno dijagnosticiran defekt na  kratkom (p) krakuhromosoma 10  i onih kojima je dijagnosticiran dobro definirani fenotip abnormalnosti mokraćnog trakta.

## Liječenje
Liječenje se sastoji od saniranja kliničkih abnormalnosti u vrijeme prezentacije i uključuje genetičko savjetovanje, korekciju kalcija, liječenje problema sa sluhom, praćenje funkcije bubrega i pažljivo praćenje bubrežnih cista. Zapaženo je da su pogođeni i muškarci i žene. hipoparatiroidizmom, senzorneurvnom gluhoćom i bubrežnombolešću. Međutim, specifični simptomi i težina mogu varirati. Oko 65% ljudi s Barakatovim sindromom zajedno ima hipoparatireoidizam, senzorneuralnu gluhoću i bolest bubrega.

## Reference
## Dopunska literatura
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Nedostaci faktora transkripcije
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Rijetki sindromi
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Sindromi koji utječu na sluh
Kategorija:Sindromi koji utječu na bubrege