Niemann–Pickova bolest

** Niemann–Pickova bolest** uklučuje  grupu teških nasljednih metaboličkih poremećaja, u kojima se sfingomielin akumulira u lizosommima ćelija (lizosomi normalno razgrađuju materijal koji dolazi iz ćelija).

Ovi poremećaji uključuju disfunkcionalni metabolizam sfingolipida, a to su masti koje se nalaze u ćelijskim membranama (dakle, to je oblik sfingolipidoza, koji je uključen u širu porodicu bolesti lizosomskog skladištenja.

## Znaci i simptomi 
Simptomi su povezani sa organima u kojima se akumulira sfingomijelin. Povećanje jetre (hepatosplenomegalija) i slezene može uzrokovati smanjeni apetit, rastezanje trbuha i bolove. Povećanje slezine (splenomegalija) također može prouzrokovati nizak nivo trombocita u krvi (trombocitopenija).

Akumulacija sfingomielina u centralnom nervnom sistemu (uključujući mali mozak) rezultira nesigurnim hodom (ataksija), nerazgovjetavanjem govora (dizartrija) i poteškoćama gutanje (disfagija). Disfunkcija baznih ganglija uzrokuje abnormalno držanje udova, trupa i lica (distonija. Bolest gornjeg dijela moždanog stabla rezultira oslabljenim voljnim brzim pokretima očiju (paraliza supranuklearnog pogleda). Raširenija bolest koja uključuje moždani korteks i subkorteksen strukture uzrokuje postepeni gubitak intelektualnih sposobnosti, uzrokujući demenciju i napade.

Kosti također mogu biti zahvaćene, a bolest uzrokuje proširenje šupljine koštane srži, stanjivanje korteksne kosti ili iskrivljenje kosti kuka zvano *coxa vara*. Sa tim stanjem javljaju se i poremećaji povezani sa spavanjem, kao što su inverzija sna, pospanost danju i budnost noću. Kada se pogođeni pacijent nasmije, također se uočavaju se mlohavost, katapleksija,nagli gubitak mišićnog tonusa.

## Uzroci 
Mutacije u genu  SMPD1  uzrokuju Niemann-Pick-ovu bolest tipa A i B. One uzrokuju nedostatak u aktivnosti lizosomskog enzima kisela sfingomijelinaza, koja razgrađuje sfingomielinske lipide. što znači da obje kopije ili oba alela gena moraju biti recesivna da uzrokuju bolest. "Neispravno" znači da su izmijenjeni tako da je narušena  njihova izvorna funkcija. Najčešće su roditelji djeteta s autosomno recesivnim poremećajem nositelji: oni imaju jednu kopiju promijenjenog gena, ali nisu pogođeni,  jer druga kopija proizvodi enzim. Ako su oba roditelja nositelji, svaka trudnoća ima 25% šanse da rodi dijete koje je pogođeno. Porodicama koje mogu biti nositelji mutantnog gena (bolesti) preporučuju se genetičko savjetovanje i genetičko testiranje.

## Patofiziologija 
[thumb|Ćelije [slezena|slezene kod pacijenta sa  Niemann-Pickovom bolesti]]
Niemann-Pick-ove bolesti su podskupina poremećaja skladištenja lipida zvanih sfingolipidoza, kada se štetne količine masnih supstanci ili lipida nakupljaju u slezeni, jetri, plućima, koštanoj srži i mozgu.

U klasičnoj infantnoj varijanti tipa A, misens mutacija uzrokuje potpuni nedostatak sfingomielinaza. Sfingomijelin je komponenta ćelijske membrane, uključujući membran organela, pa nedostatak enzima blokira razgradnju lipida, što rezultira akumulacijom sfingomijelina unutar lizosoma u lozi makrofago-monocitnih fagocita. Pogođene ćelije se povećavaju, ponekad i do promjera od 90 μm, sekundarno zbog napuhavanja lizozoma s sfingomijelinom i holesterolom.

Histološki nalazi  pokazuje makrofage opterećene lipidima u srži i "morsko plave histiocite", ukazujući na  patološke promjene. Stvaraju s brojne male vakuole relativno ujednačene veličine, dajući citoplazmi pjenast izgled.

## Dijagnoza 
Za tipove A i B, nivo sfingomilinaze može se izmjeriti iz uzorka krvi. Da bi se dijagnosticirao tip C, uzorak kože Filipin test može pokazati da li je zahvaćen transporter, jer otkriva nakupljanje nesterificiranog holesterola, pomoću fluorescentnog bojenja.

### Klasifikacija 
Postoje četiri tipa Niemann-Pickove bolesti u dvije kategorije. Pacijenti s nedostatkom ASM klasificirani su u tip A i B. Pacijenti tipa A pokazuju hepatosplenomegaliju u djetinjstvu i duboko zahvaćeni centralni živčani sistem i nisu u stanju preživjeti nakon dvije godine. Pacijenti tipa B također pokazuju hepatosplenomegaliju i patološke promjene na plućima, ali obično bez uključivanja  centralnog nervnog sistema. Neki mogu razviti značajne opasnosti po život, uključujući zatajenje jetre, krvarenje, ovisnost o kisiku, plućne infekcije i puknuće slezene. Neki od njih razvijaju bolest koronarnih arterija ili bolest srćanih zalistaka. U longitudinalnoj prirodnohistorijskoj studiji gotovo 20% pacijenata je umrlo. Klasificirani u tip C mogu imati blagu hepatosplenomegaliju, ali njihov centralnii živčani sistem je duboko pogođen Type C2 is a rare form of the disease.

Za Niemann-Pickovu bolest tipa D (ili novoškotski oblik) sada se vjeruje da je isto stanje kao i Niemann–Pickova bolest tip C. Dva slabo okarakterizirana oblika Niemann-Pickove bolesti  opisana su kao tipovi E i F.

## Liječenje 
Kod odraslih pacijenata sa tipom B, ljekari pokušavaju održati nivo holesterola na normalnom nivou. Ako se koriste statini, oni nadgledaju funkciju jetre. Ako je slezena povećana, a nivo trombocita nizak, akutne epizode krvarenja mogu zahtijevati transfuziju krvnih proizvoda. Ako imaju simptome intersticijske bolesti pluća, možda će im trebati kisik.

Anegdotno je da je transplantacija organa pokušana s ograničenim uspjehom. Budući izgledi uključuju zamjenu enzima i gensku terapiju. Pokušana je transplantacija koštane srži za tip B.

U januaru 2009. Godine, kompanija *Actelion* objavila je da je lijek miglustat (Zavesca) odobren u Evropskoj uniji za liječenje progresivnih neuroloških manifestacija kod odraslih pacijenata i dječjih bolesnika s NPC-om. Lijek je eksperimentalno dostupan pacijentima u Sjedinjenim Državama. U martu 2010., FDA je od *Acteliona* zatražila dodatne pretkliničke i kliničke informacije u vezi sa Zavescom prije donošenja konačne odluke o odobravanju lijeka u Sjedinjenim Državama za NPC.

## Prognoza 
Veoma varijabilna, infantilna neurovisceralna Niemann–Pickova bolest (tip A ASMD) obično je fatalna prije navršene tri godine života. Kod tipa B ASMD smrtnost prije odrasle dobi je česta. Ali mnogi pacijenti dobro žive u odrasloj dobi i mogu doseći normalan životni vijek. Dijagnoze su postavljene i u 7. deceniji života. 
Tip C je potpuno drugačiji poremećaj, koji takođe ima vrlo varijabilnu prognozu.

## Epidemiomogija 
Procjenjuje se da je učestalost Niemann-Pickove bolesti među Jevrejima Aškenazima približno 1/40.000 za tip A. Incidencija A i B tipa  Niemann-Pickove bolesti u svim ostalim populacijama procjenjuju se na 1/250.000. Učestalost Niemann-Pickove bolesti tipa C procjenjuje se na 1/150.000.

## Također pogledajte 
* Niemann-Pickova bolest tip C
* Gaucherova bolest
* Medicinska genetika

## Reference
## Vanjski linkovi 
*
*Genetics Home Reference on Niemann–Pick Disease 
* The U.S. National Library of Medicine''

Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Poremećaji skladištenja lipida
Kategorija:Stanja kože koja su posljedica grešaka u metabolizmu
Kategorija:Neurodegenerativni poremećaji
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Geni na hromosomu 18