L-tip kalcijskog kanala

(CACNA1D) u čovjekovoj kori nadbubrežne žlijezde. Izražena imunoreaktivnost otkrivena je u *zona glomerulosa*. ZG = *zona glomerulosa*, ZF = * zona fasciculata *, AC = nadbubrežna kapsula. Imunohistokemijska analiza izvedena je prema objavljenim metidama.
"L" označava dugotrajno označavanje dužine aktivacije. Ovaj kanal ima četiri podjedinice (Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3, Cav1.4).

Kalcijevi kanali L-tipa odgovorni su za pobudu – kontrakcije spregnutih skeletnih, glatkih isrčanih mišića, te  za sekreciju aldosterona u endokrinih ćelija u kori nadbubrežne žlijezde. Nalaze se i u neuronima, a uz pomoć kalcijevih kanala L-tipa u endokrinim ćelijama reguliraju neurohormone i neurotransmitere. Također je primijećeno da imaju ulogu u ekspresiji gena, stabilnosti iRNK, preživljavanju neurona, aksonskom ozljedom izazvanoj ishemijom, sinapsnoj djelotvornosti i aktiviranju, te deaktiviranju drugih ionskih kanala.

U srčanim miocitima, L-tip kalcijevog kanala prolazi unutrašnju struju Ca2+ i pokreće oslobađanje kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma,  aktiviranjem rianodinskog receptora 2 (RyR2) (otpuštanjee kalcij-induciranog kalcija). Fosforilacija ovih kanala povećava njihovu propusnost za kalcij i povećava kontraktilnost njihovih srčanih miocita.

L-tip blokatora kalcijskih kanala koriste se kao srčani antiaritmici ili antihipertenzivi, ovisno o tome imaju li veći afinitet za srce (fenilalkilamini, kao što je  verapamil), ili za krvne sudove (dihidropiridini, poput nifedipina).

U skeletnim mišićima postoji vrlo visoka koncentracija kalcijevih kanala L-tipa, koji se nalaze u T-tubulama. Depolarizacija mišića rezultira velikim protocima strujanja, ali s anomalijski malim protokom kalcija, što se sada objašnjava vrlo sporim aktiviranjem ionskih struja. Zato, malo ili nimalo Ca2+ prolazi kroz membranu T-tubula, tokom pojedinačnog potencijala djelovanja.

## Historija 
Godine 1953., Paul Fatt i Bernard Katz otkrili su u mišićima rakova naponske kalcijske kanale. Kanali su pokazivali različite napone aktivacije i svojstva provodljivosti kalcija, pa su tako razdvojeni na visokonaponske (HVA) i niskonaponske aktivacijske kanale (LVA). Nakon daljnjeg eksperimentiranja, utvrđeno je da  se HVA kanali otvaraju za 1,4-dihidropiridin 
(DHP-ove). Kalcijski kanali L-tipa sekvencirani su peptidom i utvrđeno je da postoje četiri tipa kalcijskih kanala L-tipa: α1S (skeletni mišići), α1C ( srčani), α1D (u mozgu) i α1F (u mrežnjači). U 2000., nakon što je obavljeno više istraživanja na podjedinicama α1 u naponski usmjerenim kalcijevim kanalima, korištena je nova nomenklatura koja je nazvala L-tip kalcijevih kanala CaV1, sa podjedinicama CaV1.1, Cav1.2, CaV1.3 i CaV1.4.

## Struktura 
L-tip kalcijevih kanala sadrži pet različitih podjedinica: α1 (170–240 kDa), α2 (150kDa), δ (17-25 kDa), β (50-78 kDa) i γ (32 kDa). Podjedinice α2, δ i β su nekovalentno povezane sa α1 podjedinicom i moduliraju promet iona i biofizička svojstva α1 podjedinice. Podjedinice α2 i δ nalaze se u vanćelijskom prostoru, dok su podjedinice β i γ smještene u citosolu. Kao i većina naponski ograničenih ionskih kanala, α-podjedinica se sastoji od četiri podjedinice. Svaka podjedinica je formirana od po šest alfa-heliksa, transmembranskih domena koji prelaze membranu (pod brojem S1-S6). Podjedinice S1-S4 čine senzor napona, a podjedinice S5-S6 –  filter selektivnosti. Da bi se osjetio napon ćelije, S1-S3 spirala sadrži mnogo negativno nabijenih aminokiselina, dok S4 heliks sadrži uglavnom pozitivno nabijene aminokiseline s P-petljama koje povezuju S4 sa S5 spiralama. Nakon S1-6 domena, postoji šest C-domena, koji se sastoje od dvije EF-motiva ruke (C1-2 i C3-4) i pre-IQ domen (C5) i IQ domen (C6). Na N-kraju se nalaze i dva motiva EF-šake. I N i C-kraj nalaze se u citosolnom prostoru, a C-kraj je mnogo duži od N-kraja. Svaka izoforma sadrži src homologijui 3 domena (SH3) i domen poput gvanilat-kinaze (GK), koji su odvojeni HOOK domenom i tri nestrukturirana regiona. Kako se pora otvara i uzrokuje priliv kalcija, on se veže za kalmodulin, a zatim stupa u interakciju s petljom koja povezuje susjedna motive EF-ruke i uzrokuje konformacijsku promjenu u motivu EF-ruketa ko da u interakciji s porama uzrokuje brzu inhibiciju u kanalu. Još uvijek se raspravlja o tome gdje i kako pore i EF ruka djeluju. Hidrofobni džepovi u kompleksu Ca(2+)/Cam također se vežu za tri odjeljka IQ domen poznat kao „aromatska sidra“.  Kompleks Ca(2+)/Cam ima visok afinitet za L-tip kalcijskih kanala, omogućavajući mu blokiranje čak i kada u ćeliji ima male količine kalcija. Pora se na kraju zatvara dok se ćelijaa repolarizira i uzrokuje konformacijsku promjenu u kanalu da je dovede u zatvorenu konformaciju.

## Inhibicija i modulacija 
Jedna od najpriznatijih karakteristika kalcijskog kanala L-tipa je njegova jedinstvena osjetljivost na 1,4-dihidropiridine (DHP). Za razliku od ostalih kalcijskih kanala s naponom, kalcijevi kanali L-tipa otporni su na lijekove koji inhibiraju ⍵-CT X (GVIA) i ⍵-AG A (IVA).

Dobro uočeni oblik modulacije je posljedica alternativne prerade. Uobičajeni oblik modulacije od alternativne prerade je C-krajev modulator (CTM). ]]Ima pozitivno nabijen [α-heliks na C-kraju, koja se naziva DCRD,  i negativno nabijenu zavojnicu odmah nakon motiva IQ (interakcijsko mjesto CaM) zvanog PCRD. Dvija  heliksa mogu formirati strukturu koja se kompetitivno veže sa [Kalmodulin|CaM,  kako bi se smanjila vjerovatnoća otvorenog stanja i smanjila inhibicija ovisna o kalciju (CDI).

Alternativna  prerada se također vidi u na podjedinicama β,  kako bi se stvorili različiti izoforme i kanali dobili različita svojstva zbog palitolilacije  i editiranja RNK. Ostali oblici modulacije na β-podjedinici uključuju povećanje ili smanjenje ekspresije podjedinice. To je zbog činjenice da β-podjedinice povećavaju otvorenost kanala, aktivnost u plazemamembrani i antagoniziraju ubikvitinaciju  kanala.

L-tip kalcijevih  kanala je također moduliran od G-protein spregnutog receptora i adrenergičnog dijela nervnog sistema. Protein-kinaza A (PKA ) aktivirana kaskadom receptora povezanih sa G-proteinima može fosforilirati kalcijske kanale tipa L, nakon što oni formiraju signalni kompleks sa A-kinaza-sidrećim proteinom (AKAP), da bi se povećao struja kalcija kroz kanal, povećavajući vjerovatnoću otvorenog stanja i ubrzani period oporavka. Aktivirana fosfolipaza C (PLC) iz receptora povezanih sa G-proteinima može razbiti polifosfoinozitide da smanji kanalsku struju za 20% – 30%.

Uočeno je da adrenergični nervni sistem modulira kalcijeve kanale tipa L, cijepajući fragment C-kraja, kada se β-adrenergički receptor stimulira povećanje aktivacije kanala. 

## Geni
* ,  , , 

## Također pogledajte
* CACNA1C
* CACNA1D
* CACNA1S
* CACNA1F

## Reference
## Dopumska literatura 
* 

## Vanjski linkovi
* 
* 

Kategorija:Ionski kanali
Kategorija:Elektrofiziologija
Kategorija:Membranska biologija
Kategorija:Integralni membranski proteini
Kategorija:Kalcijevi kanali