SUZ12P1

**Pseudogenska podjedinica 1 SUZ12 polikombnog represivnog kompleksa 2** je protein koji je kod ljudi kodiran genom **SUZ12P2**.

SUZ12 je komponenta kompleksa polikombne grupe (PRC) 2, 3 i 4, koji su kritični za pravilan razvoj embriona. Komponente PRC implicirane su u formiranju neoplazijskog fenotipa  zrelim ćelijama.

## Kloniranje i ekspresija
Nagase et al. (1995) izveli su sekvencu cDNK klona pune dužine iz ćelijske linije KG-1, koju su označili kao KIAA0160, za kodiranje predviđenog proteina od 803 aminokiseline. Northern blot analiza otkrila je ekspresiju u svim testiranim tkivima.
Zabilježene su razne citogenetičke abnormalnosti, koje uključuju hromosom 7 u stromskim sarkomima endometrija, uključujući rekurentni t (7; 17) (p15; q21). Koontz et al. (2001) identificirali su dva gena za cinkov prst, koje su nazvali JAZF1 i JJAZ1, na mjestima translokacija 7p15, odnosno 17q21. Analizom baza podataka dobili su JJAZ1 cDNK. Izvedena 739-aminokiselina ima domen cinkovog prsta u svojoj C-terminalnoj polovini.

## Funkcija gena
Birve et al. (2001) otkrili su da su mutanti Suz12 pokazali vrlo jake homeotske transformacije i da je funkcija Suz12 potrebna tokom cijelog razvoja, kako bi se održalo potisnuto stanje *Hox* gena u rodu *Drosophila*. Za razliku od većine drugih mutacija grupe polikomb, Suz12 mutacije snažno potiskuju šarenilo položaja, što sugerira da Suz12 također funkcionira u represiji, posredovanoj heterohromatinom. Nadalje, funkcija Suz12 potrebna je za razvoj zametnih ćelija. Protein SUZ12 visoko je konzerviran u kičmenjacima, a povezan je i s nekoliko proteina *Arabidopsis*. Primijetili su da je ljudski SUZ12 identičan KIAA0160 i da sadrži cinkov prst i VEFS-boks, konzervirani element na C-kraju proteina.

Cao et al. (2002) izvijestili su o pročišćavanju i karakterizaciji kompleksa EED-EZH2, ljudskog pandana kompleksa *Drosophila* ESC-E (Z). Pokazali su da kompleks specifično metilira nukleosomski histon H3 na lizinu-27 (H3-K27). Koristeći testove imunoprecipitacije hromatina,  pokazali su da se metilacija H3-K27 kolokalizira sa vezanjem E (Z) i ovisi o njemu na elementu polikombnog odgovora *Polycomb* 'Ultrabithorax' (Ubx) i da ta metilacija korelira s ekspresijom Ubx. Metilacija na H3-K27 olakšava vezanje polikomba, komponente polikombnog represivnog kompleksa-1 (kompleks PRC1), za histonski H3 N-terminalni rep. Dakle,  zaključili su da su njihove studije uspostavile vezu između metilacije histona i utišavanja gena posredovanih polikomb grupom. Kompleks odgovoran za aktivnost histon-metiltransferaze uključuje EZH2, SUZ12 i EED. EZH2 sadrži SET domen, motiv transkripcije za sve poznate histonske lizin-metiltransferaze, osim H3-K79 metiltransferaze DOT1, i zato je vjerovatno katalitska podjedinica.

Da bi stekli uvid u ulogu proteina grupe polikomba (PcG) u matičnim ćelijama embriona, Boyer et al. (2006) identificirali su gene koji zamjenjuju PcG proteine u mišjim ES ćelijama, izvodeći analizu lokacije širom genoma, korištenjem antitijela protiv osnovnih komponenti PRC1 (Phc1, 602978 i Rnf2, 608985) i PRC2 (Suz12 i Eed). Otkrili su da su polikomb represivni kompleksi PRC1 i PRC2 zajedno zauzimali 512 gena, od kojih mnogi kodiraju transkripcijske faktore s važnom ulogom u razvoju. Svi zajedno zauzeti geni sadržavali su modificirane nukleosome (trimetilirani H3-K27). U skladu s uzročnom ulogom u utišavanju gena u ES ćelijama, ciljni geni PcG derepresirani su u ćelijama deficitarnim za PRC2 komponentu Eed i preferencijalno su aktivirani indukcijom diferencijacije. Zaključili su da će za održavanje pluripotencije i plastičnosti ES ćelija tokom embrionskog razvoja biti potrebna dinamička represija razvojnih puteva putrm polikombnog kompleksa.
Koristeći testove imunoprecipitacije hromatina u pet različitih ćelijskih linija čovjeka i miša, Squazzo et al. (2006) otkrili su da su ciljni promotori SUZ12 specifični za ćelijski tip, pri čemu u embrionskim ćelijama prevladavaju transkripcijski faktori i homeoboksni proteini, a kod odraslih tumora prevladavaju glikoproteini i proteini povezani sa imunoglobulinom. U matičnim ćelijama mišjih embriona, neki ciljani geni Suz12 bili su vezani do OKT4 (POU5F1), što sugerira da OCT4 održava samoobnavljanje matičnih ćelija, dijelom regrutovanjem PRC-a u određene gene koji promoviraju diferencijaciju.

Lee et al. (2006) mapirali su lokaciju podjedinice PRC2 SUZ12 duž neponovljenog dijela genoma u ljudskim ES ćelijama. SUZ12 je distribuiran u velikim dijelovima od preko 200 gena koji kodiraju ključne razvojne regulatore. Ovi geni bili su zauzeti trimetiliranim nukleosomima na H3-K27, transkripcijski potisnuti i sadržavali visoko konzervirane nekodirajuće elemente. PRC2 ciljani geni su se preferencijalno aktivirali tokom diferencijacije ES ćelija, a ES ćelijski regulatori OCT4, SOX2 i NANOG  zauzimali su značajan podskup ovih gena. Zaključili su da PRC2 zauzima skup razvojnih gena u ES ćelijama, koji se moraju utišati, da bi se održala pluripotencija i koji su spremni za aktivaciju tokom diferencijacije ES ćelija.

Widschwendter  et al. (2007) izvijestili su da su ciljni geni polikombi matičnih ćelija do 12 puta vjerovatnije imali hipermetilaciju DNK promotora specifične za rak od neciljanih, podržavajući porijeklo matičnih ćelija raka u kojem je reverzibilna represija gena zamijenjena trajnim utišavanjem , zaključavajući ćeliju u trajno stanje samoobnavljanja i time predisponirajući za kasniju malignu transformaciju.

Koristeći 2-hibridni kvasac,  koimunoprecipitaciju i analizu pada proteina, Furuno et al. (2006) otkrili su da je SUZ12 komunicirao s mišem i ljudskim MEP50 (WDR77). Ljudski MEP50 specifično je komunicirao sa slobodnim histonom H2a ( iz telećeg timusa i argininskim proteinom N-metiltransferaza-5 (PRMT5) posredovanom transkripcijskom represijom reporter-gena ovisne o MEP50. Zaključili su da SUZ12 može imati ulogu u regulaciji transkripcije putem fizičke interakcije s MEP50, koji može biti adapter između PRMT5 i njegove H2A podloge.
Yuan et al. (2012) izvijestili su da je aktivnost PRC2 regulirana gustoćom niza nukleosomskih supstrata. Susjedni nukleosomi aktiviraju kompleks PRC2, fragmentom njihovih H3 histona  (ala31 do arg42). Također su identificirali mutacije na PRC2 podjedinici Suz12. koje narušavaju njeno vezanje i odgovor na aktivirajući peptid i njegovu sposobnost uspostavljanja nivoa trimetilacije H3K27 *in vivo*. U matičnim ćelijama mišjih embriona dolazi do lokalnog zbijanja hromatina prije stvaranja trimetiliranog H3K27, nakon prestanka transkripcije gena CYP26A1 reguliranog retinjskom kiselinom. Predložili su da PRC2 može osjetiti hromatinsko okruženje u održavanju transkripcijskih stanja.

De Raedt et al. (2014) pružili su podatke o modeliranju genomskih, ćelijskih i mišjih mišića koji pokazuju da gen polikombne grupe SUZ12 funkcionira kao supresor tumora u perifernoom nervnom sistemu, gliomima visokog stepena i melanomima, surađujući s mutacijama u NF1. NF1 kodira protein koji aktivira Ras GTPaze, a njegov gubitak pokreće rak, aktiviranjem Rasa. Pokazali su da gubitak SUZ12 pojačava efekte NF1 mutacija, pojačavanjem Ras-pokrenute transkripcije uticajem na hromatin. Važno je, međutim, da inaktivacija SUZ12 također pokreće epigenetički prekidač koji senzibilizira ove karcinome na inhibitore bromodomena. Zaključili su da ove studije ne samo da su otkrile neočekivanu vezu između kompleksa PRC2, NF1 i RAS, već su pružile i obrazloženje za terapijsku strategiju zasnovanu na epigenetskoj bolesti koja se može iskoristiti za razne karcinome.

## Struktura gena
Li et al. (2007) saopćili su da gen JJAZ1 sadrži 16 egzona. Kasinath et al. (2018) izvijestili su o krioelektronskoj mikroskopskoj strukturi ljudskog PRC2 u baznom stanju i dva različita aktivna stanja, dok su u kompleksu sa svojim kofaktorima JARID2  i AEBP2. Oba kofaktora oponašaju vezanje histonskih H3 repova. JARID2, metiliran pomoću PRC2, oponaša metilirani rep H3 da stimulira aktivnost PRC2, dok AEBP2 komunicira s podjedinicom RBAP48 (RBBP4), oponašajući nemodificirani H3 rep. SUZ12 komunicira sa svim ostalim podjedinicama unutar sklopa i na taj način doprinosi stabilnosti kompleksa.Analizom panela hibridnih ćelija čovjeka/glodara, Nagase et al. (1995) mapirali su gen KIAA0160 u hromosom 17.
Koontz et al. (2001), analizom sekvence, mapirali su gen JJAZ1 na regiju 17q21.
Blizina gena JJAZ1 na koju su ukazivale mnoge studije mikrodelecija 17q, uzrokujući neurofibromatozu tipa I (NF1) ukazuje da se gen nalazi na 17q11.2.
 
## Citogenetika
Velike delecije regije gena NF1  na 17q11,2 zabilježene su kod 5 do 20% svih pacijenata s neurofibromatozom tipa I  i najčešće su veličine oko 1,5 Mb. U većine ovih pacijenata, segment slične veličine koji ima 14 funkcionalnih gena eliminira se tokom [mejoza|[mejoze]],  homolognom rekombinacijom između ponavljanja sa malim kopijama (LCR) gena WI-12393 i sekvenci sa homologijom na hromosomu.19. Petek et al. (2003) izvijestili su o dva brata koji pate od teškog oblika NF1. Njihova majka koja nije imala opća dijagnostička obilježja NF1, pomoću markera i FISH analiza imala je mozaicizam velike mikrodelecije regije gena NF1. Mikrodelecija je prenesena na dva sina. Za razliku od prethodno okarakteriziranih mikrodelecija, pauze su uključivale još jedan duplirani segment regije NF1, gen KIAA0160 i njegov pseudogen. Marker analiza pokazala je da je u osnovi ove delecije mehanizam mitozne intrahromosomske rekombinacije. U detaljnim analizama 20 pacijenata sa sporadičnim NF1 mikrodelecijama, Kehrer-Sawatzki et al. (2004) otkrili su neočekivano visoku učestalost somatskog mozaicizma (8/20 ili 40%). Od ovih delecija, 16 je identificirano snimkom neizabranih pacijenata s NF1. Ni jedan od osam pacijenata sa delecijskim mozaicima nije pokazivao mentalnu invalidnost i dismorfizam lica koji je obično povezan sa NF1 mikrodelecijama. U bolesnika s mozaicizmom, udio ćelija s delecijom iznosio je 91 do 100%, u perifernim leukocitima, ali je bio mnogo niži (51 do 80%) u usnosluzničkim razmazima ili perifernim fibroblastima kože. Ove studije su takođe otkrile heterogenost graničnih vrijednosti. Klasična delecija od 1,4 Mb pronađena je kod 13 pacijenata. Ove delecije  tipa I obuhvatale su 14 gena i imala su tačke prekida u ponavljanjima sa niskom kopijom NF1. Međutim, identificirali su drugi glavni tip NF1 mikrodelecije, koji se prostire na 1,2 Mb i utiče na 13 gena. Ova delecija tipa II pronađena je kod 8 (38%) od 21 pacijenta, a posredovana je rekombinacijom između gena JJAZ1 i njegovog pseudogena. Gen JJAZ1, koji je u potpunosti deletiran kod pacijenata s mikrodelecijama tipa I NF1, a poremećen je u delecijama tipa II, visoko je eksprimiran u moždanim strukturama povezanim s učenjem i pamćenjem. Dakle, njegova haploinsuficijencija može doprinijeti mentalnom oštećenju kod pacijenata s konstitucijskim mikrodelecijama NF1. Uočljivo je da je sedam od osam mozaičnih delecij bilo tipa II, dok je samo jedna klasična delecija tipa I. Iako se mikrodelecije NF1 tipa I javljaju međuhromosomskom rekombinacijom tokom mejoze, novi nalazi su implicirali da su delecije tipa II posredovane unutarhromosomskom rekombinacijom tokom mitoze.

## Reference 
## Dopunska literatura 
*

Kategorija:Pseudogeni
Kategorija:Geni na hromosomu 17
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika