Jedarni receptor

heterodimera nuklearnog receptora PPAR-γ (zeleno) i RXR-α (cijan) vezan za dvolančanu DNK (purpurnocrveno) i dvije molekule NCOA2 koaktivatora (crveno). PPAR-γ- antagonist (GW9662) i antagonist RXR-α retinoinske kiseline su u prostorno-popunjavajućim modelima (ugljik = bijelo, kisik = crveno, dušik = plavo, hlor = zeleno).]]

U oblast molekulske biologije, **jedarni receptori** su klasa proteina u ćelijama i koji su odgovorni za odgovor na steroidne i tiroidne hormone, kao i niz drugih molekula. Nakon aktivacije, ovi receptori, zajedno sa drugim proteinima, učestvuju u regulaciji ekspresije specifičnih gena, i na taj način kontroliraju razviće, homeostazu i metabolizam organizma.

Jedarni receptori imaju sposobnost direktnog vezanja za DNK i regulacije ispoljavanja obližnjih gena, zbog čega se ovi receptori klasificiraju kao transkripcijski faktori.

## Mehanizam djelovanja
a lociran u citosolu. Vezivanje hormona za NR inicira disocijaciju proteina toplotnog udara (HSP), dimerizaciju, i translokaciju u jedro, gde se NR vezuje za specifičnu sekvencu DNK poznatu kao HRE). Kompleks nuklearnog receptora i DNK zatim aktiviraju druge proteine koji su odgovorni za transkripciju nizvodnog DNK segmenta u iRNK, koja se konačno prevodi u protein, što dovodi do promkena u ćelijskoj funkciji.]]

) koji je heterodimeriziran sa RXR-om. U odsustvu liganda, TR se veže za korepresorski protein. Vezanje liganda za TR uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutaciju koaktivatorskog proteina, što zatim dovodi do regrutovanja dodatnih proteina kao što su RNK-polimeraze koje su odgovorne za transkripciju u nizvodnom DNK segmentu u iRNK i konačno u protein.]]

Nuklearni receptori su multifunkcijski proteini koji prenose signale svojih liganada. Jedarni receptori (NR) mogu se klasifikovati u dvije široke klase, prema njihovom mehanizmu dejstva i subćelijskoj distribuciji u odsustvu liganda.

Male lipofilne supstance kao što su prirodni hormoni prenose se difuzijom kroz memebrane i vež se za nuklearne receptore u citosolu (tip I NR) ili jedru (tip II NR) ćelije. Vezanje uzrokuje konformacijske promjene receptora koje, u zavisnosti od klase receptora, iniciraju specifičnu kaskadu daljih promjena kojima se usmjerava NR do DNK mjesta za regulaciju transkripcije. [To dovodi do povišenog ili umanjenog izražavanja gena. Oni općenito funkcioniraju kao homo/heterodimeri. Pored toga, poznate su i dvije dodatne klase: tip IIIkoja je varijanta tipa I i tip IV koja veže DNK kao monomer.

### Koaktivatori 
Vezanje agonista za jedarne receptore inducira konformacije receptora koje preferiraju vezanje za koaktivatorske proteine. Ti proteini često imaju intrinsično histonsko acetiltransferazno (HAT) dejstvo, kojom se slabi asocijacija histona i DNK, čim se pospešuje transkripcija gena.

### Korepresori 
Vezanje antagonista za jedarne receptore inducira konformacijske promjene receptore koje favoriziraju vezanje korepresorskih proteina. Ti proteini, zatim regrutuju histonske deacetilaze (HDAC), čime se pojačava asocijacija histona i DNK, a tako se represuje transkribirani gen.

## Agonizam – antagonizam 
) iz roda *Drosophila* i njegovi ortolozi, ali je kasnije spojena u grupu 2C zbog velike sličnosti, formirajući „grupu 2C/D”.

## Evolucija 
Već dugi niz godina, identitet predačkog nuklearnog receptora kao ligand-vezujućeg ili orfan-receptora je aktuelna tema rasprave, koja je započela prije više decenija kada su prvi ligandi identificirani kao steroidni i tiroidni hormoni sisara. Ubrzo nakon toga, identifikacijom receptora za ekdizon u pripadnicima roda *Drosophila* , postulirana je ideja da su jedarni receptori hormonski receptori koji vežu ligande s nanomolarnim afinitetom. U to vrijeme, tri poznata liganda jedarnih receptora bili su steroidi, retinoidi i hormoni štitaste žlijezde, a od ta tri, steroidi i retinoidi su proizvodi metabolizma terpenoida. Zato je pretpostavljeno je da je predački receptor bio ligandiran terpenoidnom molekulom.

Tek 1992., poređenje DNK-vezujućih domena svih poznatih jedarnih receptora dovelo je do stvaranja filogenetskog stabla ovih receptora koje je ukazivalo na to da svi imaju zajedničkog pretka. Kao rezultat toga, došlo je do pojačanog napora na otkrivanju stanja prvog nuklearnog receptora, a do 1997. sugerirana je alternativna hipoteza: predački jedarni receptor je bio orfan-receptor koji  je vremenom stekao sposobnost vezanja liganda.
* Dok orfanski receptori imaju poznate zglavkarske homologe, nisu poznati ortolozi kičmenjačkih receptora sa ligandima, što sugerira da su orfanski receptori stariji od receptora sa ligandima. 
* Orfanski receptori nalaze se među svih šest potporodica jedarnih receptora, dok se receptori koji zavise od liganda nalaze samo u tri. 
* Pronađeni su homolozi kičmenjačkih receptora zavisnih od liganda izvan kičmenjaka kod mehkušacama i pljosnatih glista (Platyhelminthes). Nadalje, otkriveno je da jedarni receptori kod Cnidaria imaju strukturne ligande kao  kod sisara, koji mogu odražavati predačke veze.
* Pronađena su dva moguća orfanska receptora, HNF4 i USP, analizom strukturne i masene spektrometrije, koji vežu masne kiseline i fosfolipide. 
* Otkriveno je da su jedarni receptori i ligandi mnogo manje specifični nego što se ranije mislilo. Retinoidi mogu da se vežu za receptore sisara koji nisu RAR i RXR, kao što su PPAR, RORb ili COUP-TFII. Pored toga, RXR je osjetljiv na širok spektar molekula, uključujući retinoide, masne kiseline i fosfolipide. 
* Studija evolucije steroidnih receptora otkrila je da su predački steroidni receptori mogli vezati ligand  estradiol. Suprotno tome, estrogeni receptor koji se nalazi u mehkušcima je konstitutivno aktivan i ne veže hormone srodne sa estrogenom. Stoga je ovo bio primjer kako predački receptor koji zavisi od liganda može izgubiti sposobnost vezanja liganda.

Kombinacija ovih nedavnih dokaza, kao i iscrpno proučavanje fizičke strukture domena vezanja jedarnih receptora, doveli su do nastanka nove hipoteze u pogledu predačkog stanja ovih receptora. Ova hipoteza sugerira da je predački receptor možda djelovao kao lipidni senzor sa sposobnošću da veže, iako prilično slabo, nekoliko različitih hidrofobnih molekula, kao što su retinoidi, steroidi, molekule hema  i masne kiseline. Sposobnošću da formira interakcije sa različitim spojevima, ovaj receptor, putem duplikacije, bi  izgubio svoju sposobnost aktiviranja ligandima ili bi se specijalizirao u visoko specifični receptor za određenu molekulu.

## Historija 
U nastavku je kratak izbor ključnih događaja u istraživanju jedarnih receptora.

* 1905. – Ernest Starling je skovao reč hormon
* 1926. – Edvard Kalvin Kendal i Tadeusz Reichstein su izolirali i odredili strukture kortizona i tiroksina
* 1929. – Adolf Butenant i Edvard Adelbert Doјzi su nezavisno izolirali i odredili strukturu estrogena
* 1958. – Elvud Jensen je izolirao estrogenski receptor
* 1980. – kloniniranje estrogenskog, glukokortikoidnog i tireoidnog hormonskog receptora uradili su Pierre Chambon, Ronald M. Evans, i Björn Vennström
* 2004. – Pierre Chambon, Ronald M. Evans  nagrađeni suAlbert Laskerovom nagradom za bazna medicinska istraživanja, nagradom koja ćesto prethodi Nobelovoj nagradi za medicinu

## Također pogledajte
*Receptor
* Obesogen
* Steroidni hormonski receptor

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Međućelijski receptori
Kategorija:Proteinske porodice
Kategorija:Transkripcijski faktori
Kategorija:Receptori