MSH6

**MSH6** ili **mutS homolog 6** jest gen koji se kod ljudi  nalazi na   hromosomu 2.   To  je gen koji kodira  protein Msh6 za popravak neusklađenosti DNK u pupajućem kvascu  *Saccharomyces cerevisiae*. To je homolog ljudskog "G/T vezujućeg proteina" (GTBP) koji se također naziva p160 ili hMSH6 (ljudski MSH6). Protein MSH6 je član mutatora S (MutS), porodice proteina koji su uključeni u popravku oštećenja DNK.

Defekti u hMSH6 su povezani sa atipskim nasljednim nepolipoznim kolorektumskim karcinomom koji ne ispunjava Amsterdamske kriterije za HNPCC. Mutacije hMSH6 su takođe povezane sa karcinomom endometrija i razvojem karcinoma endometrijuma.

## Otkriće 
MSH6 je prvi put identificiran u kvascu *S. cerevisiae* zbog svoje homologije sa MSH2. Identifikacija ljudsog gena GTBP i naknadna dostupnost aminokiselinske sekvence pokazala je da su MSH6 kvasca i ljudski GTBP više povezani jedni s drugima nego bilo koji drugi MutS homolog, sa 26,6% aminokiselinskog identiteta. Tako je GTBP dobio ime ljudski MSH6 ili hMSH6.

## Amiokiselininska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 1.360 aminokiselina, a molkekulska iežina  152.786 Da.

1020304050
MSRQSTLYSFFPKSPALSDANKASARASREGGRAAAAPGASPSPGGDAAW
SEAGPGPRPLARSASPPKAKNLNGGLRRSVAPAAPTSCDFSPGDLVWAKM
EGYPWWPCLVYNHPFDGTFIREKGKSVRVHVQFFDDSPTRGWVSKRLLKP
YTGSKSKEAQKGGHFYSAKPEILRAMQRADEALNKDKIKRLELAVCDEPS
EPEEEEEMEVGTTYVTDKSEEDNEIESEEEVQPKTQGSRRSSRQIKKRRV
ISDSESDIGGSDVEFKPDTKEEGSSDEISSGVGDSESEGLNSPVKVARKR
KRMVTGNGSLKRKSSRKETPSATKQATSISSETKNTLRAFSAPQNSESQA
HVSGGGDDSSRPTVWYHETLEWLKEEKRRDEHRRRPDHPDFDASTLYVPE
DFLNSCTPGMRKWWQIKSQNFDLVICYKVGKFYELYHMDALIGVSELGLV
FMKGNWAHSGFPEIAFGRYSDSLVQKGYKVARVEQTETPEMMEARCRKMA
HISKYDRVVRREICRIITKGTQTYSVLEGDPSENYSKYLLSLKEKEEDSS
GHTRAYGVCFVDTSLGKFFIGQFSDDRHCSRFRTLVAHYPPVQVLFEKGN
LSKETKTILKSSLSCSLQEGLIPGSQFWDASKTLRTLLEEEYFREKLSDG
IGVMLPQVLKGMTSESDSIGLTPGEKSELALSALGGCVFYLKKCLIDQEL
LSMANFEEYIPLDSDTVSTTRSGAIFTKAYQRMVLDAVTLNNLEIFLNGT
NGSTEGTLLERVDTCHTPFGKRLLKQWLCAPLCNHYAINDRLDAIEDLMV
VPDKISEVVELLKKLPDLERLLSKIHNVGSPLKSQNHPDSRAIMYEETTY
SKKKIIDFLSALEGFKVMCKIIGIMEEVADGFKSKILKQVISLQTKNPEG
RFPDLTVELNRWDTAFDHEKARKTGLITPKAGFDSDYDQALADIRENEQS
LLEYLEKQRNRIGCRTIVYWGIGRNRYQLEIPENFTTRNLPEEYELKSTK
KGCKRYWTKTIEKKLANLINAEERRDVSLKDCMRRLFYNFDKNYKDWQSA
VECIAVLDVLLCLANYSRGGDGPMCRPVILLPEDTPPFLELKGSRHPCIT
KTFFGDDFIPNDILIGCEEEEQENGKAYCVLVTGPNMGGKSTLMRQAGLL
AVMAQMGCYVPAEVCRLTPIDRVFTRLGASDRIMSGESTFFVELSETASI
LMHATAHSLVLVDELGRGTATFDGTAIANAVVKELAETIKCRTLFSTHYH
SLVEDYSQNVAVRLGHMACMVENECEDPSQETITFLYKFIKGACPKSYGF
NAARLANLPEEVIQKGHRKAREFEKMNQSLRLFREVCLASERSTVDAEAV
HKLLTLIKEL

## Struktura 
U ljudskom genomu, hMSH6 nalazi se na hromozomu 2. Sadrži strukturni motiv koji vezuje Walker-A/B adeninski nukleotid, što je najkonzerviranija sekvenca pronađena u svim MutS homolozima.

## Funkcija 
### Značaj popravke neusklađenosti
Nepodudarnosti se obično javljaju kao rezultat grešaka u replikaciji DNK, genetičke rekombinacije ili drugih hemijskih i fizičkih faktora. Prepoznavanje tih neusklađenosti i njihovo popravljanje izuzetno je važno za ćelije, jer neuspjeh u tome rezultira nestabilnošću mikrosatelita, povećanom stopom spontanih mutacija (fenotip mutatora) i osjetljivošću na HNPCC..
hMSH6 se kombinuje sa hMSH2 i formira aktivni proteinski kompleks, hMutS alfa, koji se također naziva i hMSH2-hMSH6.

### Prepoznavanje neusklađenosti 
Prepoznavanje neusklađenosti putem ovog kompleksa regulirano je transformacijom ADP → ATP, što pruža dokaz da hMutS alfa kompleks funkcionira kao molekulni prekidač. U normalnoj DNK, adenin (A) se vezuje za timin (T), a citozin (C) se vezuje za guanin (G). Ponekad će doći do neusklađenosti u kojoj će se T povezati sa G, što se naziva G/T neusklađenost. Kada se prepozna G/T neusklađenost, hMutS alfa kompleks se veže i razmjenjuje ADP za ATP.

## Epigenetička kontrola MSH6 kod kancera
Dvije mikroRNK, miR21 i miR-155, ciljaju gene *hMSH6* i *hMSH2*  za popravak DNK neusklađenosti (MMR), da uzrokuju smanjenu ekspresiju njihovih proteina.  Ako je jedna ili druga od ove dvije mikroRNK pretjerano eksprimirana, proteini hMSH2 i hMSH6 su nedovoljno eksprimirani, što rezultira smanjenom popravkom neusklađenosti DNK i povećanom nestabilnošću mikrosatelita.

Jedna od ovih mikroRNK, miR21, regulirana je epigenetički metilacijskoh stanja CpG-ostrva u jednj ili drugoj od svoje dvije promotorske regije. Hipometilacija njegovog promotorskog regionapovezana je se povećanom ekspresijom miRNK.  Visoka ekspresija mikroRNK izaziva represiju tih ciljnih gena (vidi mikroRNK utišavanje gena).  U 66% do 90% oslučajeva raka debelog crijeva, miR-21 je nadeksprimiran, PCNA i BRCA1.

## Također pogledajte 
* Reparacija DNK

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* FAQs on HNPCC  from the National Institute of Health
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome
* 

Kategorija:Geni Saccharomyces cerevisiae
Kategorija:Geni na hromosomu 2
Kategorija:Ljudski geni
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika