Hirschsprungova bolest

## Definicija i simptomi
**Hirschsprungova  bolest** (**HD** ili **HSCR**) je urođena mana u kojoj nedostaju živci u dijelovima crijeva. Najistaknutiji simptom je konstipacija (zatvor stolice).

## Uzrok i dijagnoza 
Poremećaj se može pojaviti sam po sebi ili u saradnji sa drugim genetičkim poremećajima, kao što je Downov ili Waardenburgov sindrom. Males are more often affected than females. a nazvana je po danskom ljekaru Harald Hirschsprungu prema njegovom opisu iz 1888.

## Znaci i simptomi 
Tipski, Hirschsprungova bolest dijagnosticira se ubrzo nakon rođenja, iako se može razviti i u odrasloj dobi, zbog prisustva megakolona ili zato što beba ne uspije imati prvu stolicu (*meconium*)  u roku od 48 sati od hranjnja. Obično 90% beba prođe svoj prvi mekonijum u roku od 24 sata, a 99% u roku od 48 sati. Ostali simptomi uključuju povraćotine zelene ili smeđe boje, oticanje trbuha, prekomjerne plinove i krvavi proljev.

Neki slučajevi dijagnosticiraju se kasnije, u djetinjstvu, ali obično prije 10. godine života. Dijete može doživjeti zadržavanje fekalija, zatvor ili trbušno natezanje.

### Pridruženi sindromi 
Hirschsprungova bolest može se predstaviti i kao dio multisistemskih poremećaja, kao što su:  Downov sindrom, Bardet-Biedlov sindrom, Waardenburg-Shahov sindrom, Mowat-Wilsonov sindrom, Goldberg-Shprintzenov megakolonski sindrom, hipoplazija hrskavice i dlake, multipla endokrina neoplazija tip 2, Smith-Lemli-Opitzov sindrom i kongenitalni sindrom centralne hipoventilacije.
* Bardet-Biedlov sindrom
* Hipoplazija hrskavice i dlake 
* Kongenitalni sindrom centralne hipoventilacije
* MEN2
* Mowat-Wilsonov sindrom
* Smith-Lemli-Opitzov sindrom
* Trisomija 21 (Downov sindrom) 
*  Waardenburgov sindrom

## Uzrok 
Poremećaj se može pojaviti sam po sebi ili u interakciji sa drugim genetičkim poremećajima, kao što je Downov sindrom. A proto-oncogene  can cause cancer if it is mutated or overexpressed.

### *RET* proto-onkogen 
*RET* je gen koji kodira proteine koji pomažu ćelije nervnog grebena u njihovom kretanju kroz probavni trakt tokom razvoja embriona. Te ćelije nervnog grebena na kraju formiraju snopove nervnih ćelija koje se nazivaju ganglijama. *EDNRB* kodira proteine koji povezuju ove nervne ćelije sa probavnim traktom. Tako bi mutacije ova dva gena mogle direktno dovesti do odsustva određenih nervnih vlakana u debelom crijevu. Istraživanja sugeriraju da je nekoliko gena povezano s Hirschsprungovom bolešću. Takođe, novo istraživanje sugerira da mutacije genomskih sekvenci uključenih u regulaciju * EDNRB * imaju veći uticaj na Hirschsprungovu bolest nego što se ranije mislilo.

* RET * može mutirati na mnogo načina i povezan je s Downovim sindromom. Budući da je Downov sindrom komorbidan u 2% slučajeva Hirschsprunga, postoji vjerojatnost da je "RET" u velikoj mjeri uključen i u Hirschsprungovu bolest i u Downov sindrom. * RET * je takođe povezan sa medularni karcinom štitnjače i neuroblastom, što je vrsta karcinoma česta kod dece. Oba ova poremećaja su češća kod pacijenata Hirschsprunga nego kod opće populacije. Jedna od funkcija koju „RE“ kontroliše je putovanje ćelije nervnog grebena kroz crijeva u razvoju fetusa. Što se ranije dogodi mutacija *RET* kod Hirschsprungove bolesti, to izaziva  teži poremećaj .

### Ostali geni 
Uobičajene i rijetke varijacije DNK u neuregulinu 1 (*NRG1*) i NRG3 (*NRG3*) prvi put su pokazane kao povezane sa bolešću kod kineskih pacijenata putem studije genomskog udruživanja hongkonškog tima 2009., odnosno  2012. Naknadne studije na pacijentima iz Azije i sa Kavkaza potvrdile su početne nalaze Univerziteta u Hong Kongu. I rijetke i uobičajene varijante u ova dva gena identificirane su u dodatnom kineskom jeziku, Thai, pacijentima iz Koreje, Indonezije i Španije. Poznato je da ova dva gena imju ulogu u stvaranju crijevnog nervnog sistema; stoga će vjerovatno biti uključeni u patologiju Hirschsprungove bolesti, barem u nekim slučajevima.

Drugi gen povezan sa ovim stanjem je NADPH-oksidaza, domen EF-šake vezanja kalcija 5 (NOX5). Ovaj gen lociran je na dugom (q) kraku hromosoma 15 (pozicija: 15q23).

## Patofiziologija 
Tokom normalnog prenatalnog razvoja, ćelije nervnog grebena migriraju u debelo crijevo,  formirajući mreže živaca zvane mezenterni pleksus (Auerbachov pleksus), između slojeva glatkih mišića zidova gastrointestinalnog trakta i submukoznog pleksusa (Meissnerov pleksus) (unutar submukoznog zida gastrointestinalnog trakta). Kod Hirschsprungove bolesti migracija nije potpuna, a dijelu debelog crijeva nedostaju ova nervna tijela koji reguliraju aktivnost debelog crijeva. Pogođeni segment debelog crijeva ne može se opustiti i propustiti izmet, stvarajući opstrukciju.

Najprihvaćenija teorija uzroka Hirschsprungove bolesti je defekt u kraniokaudalnoj migraciji neuroblasta porijeklom iz nervnog grebena, koji se javlja tokom prvih 12 sedmica gestacije. Defekti u diferencijaciji neuroblasta u ganglijskim ćelijama i ubrzano uništavanje ganglijskih ćelija u crijevu mogu također doprinijeti poremećaju.

Ovaj nedostatak ganglijskih ćelija u mijenternom i submukoznom pleksusu dobro je dokumentiran kod Hirschsprungove bolesti.

## Dijagnoza
Definitivna dijagnoza postavlja se biopsijom usisavanja distalno suženog segmenta debelog crijeva. Histološki pregled tkiva pokazuje nedostatak ganglijskih nervnih ćelija. Dijagnostičke tehnike uključuju anorektumsku nanometriju, barij-klistir i rektumsku biopsiju.

Usisna rektumska biopsija smatra se sadašnjim međunarodnim “zlatnim standardom“ u dijagnozi Hirschsprungove bolesti.

U dijagnozi takođe mogu pomoći i raadiološki nalazi. Sineanografija (fluoroskopija kontrastnog medija prolazi anorektumsku regiju) pomaže u određivanju stepena pogođenosti crijeva.

## Liječenje 
Liječenje Hirschsprungove bolesti sastoji se u hirurškom uklanjanju (resekciji) abnormalnog dijela debelog crijeva, nakon čega slijedi reanastomoza.

### Kolostomija 
Prva faza liječenja bila je reverzibilna kolostomija. U ovom pristupu, zdravi kraj debelog crijeva se prereže i pričvrsti na otvor stvoren na prednjoj strani trbuha. Sadržaj crijeva ispušta se kroz rupu na trbuhu i u vreću. Kasnije, kada su težina, dob i stanje pacijenta zadovoljavajući, "novi" funkcionalni kraj crijeva povezivan je s anusom. Prvo hirurško liječenje koje uključuje hiruršku resekciju praćeno reanastomozom bez kolostomije dogodilo se već 1933., navodno u izvedbi doktora Bairda, u Birminghamu na jednogodišnjem dječaku.

### Ostali postupci 
Švedsko-američki hirurg Orvar Swenson (1909–2012), koji je otkrio uzrok Hirschsprungo e bolesti, prvi je  izvršio hirurško liječenje, izvlačnom operacijom, 1948. Pulsni postupak popravlja debelo crijevo povezivanjem funkcionalnog dijela crijeva s anusom. Provlačenje je tipski metod za liječenje bolesti kod mlađih pacijenata. Swenson je osmislio originalni postupak, a povučna operacija je mnogo puta modificirana.'

Sada se koristi nekoliko različitih hirurških pristupa, koji uključuju Swensonov, Soaveov, Duhamelov i Boleyov.  Duhamelov postupak, nazvan po francuskom dječjem hirurgu Bernardu Duhamelu (1917–1996), za povezivanje dobrog i lošeg dijela crijeva koristi hiruršku klamericu.

Za 15% djece koja nemaju potpunu kontrolu crijeva dostupni su drugi tretmani. Zatvor se može otkloniti laksativima ili prehranom bogatom vlaknima. Kod tih pacijenata ozbiljna dehidracija može biti glavni faktor u njihovom načinu života. Nedostatak kontrole crijeva može se riješiti pomoću ileostomije – slično kolostomiji, ali koristi kraj tankog, umjesto debelog crijeva. Mogućnost je i Maloneov antegradni klistir debelog crijeva (ACE). U tom postupku, cijev prolazi kroz trbušni zid do slijepog crijeva ili, ako je moguće, do debelog crijeva. Crijevo se zatim ispire svakodnevno. Djeci mlađoj od šest godina može se samostalno obavljati svakodnevno ispiranje.

Ako je zahvaćeni dio donjeg dijela crijeva ograničen na donji dio rektuma, mogu se izvesti i drugi hirurški zahvati, poput stražnje rektumsk mijektomije. Prognoza je dobra u 70% slučajeva. Hronični postoperativni zatvor prisutan je u 7 do 8% operiranih slučajeva. Postoperativni enterokolitis, teška manifestacija, prisutan je kod 10–20% operiranih pacijenata.

## Epidemiologija 
Prema studiji iz 1984., provedenoj u Marylandu, Hirschsprungova bolest se pojavljuje u 18,6/100.000 živorođenih. Češća je kod muškaraca nego kod žena (4,32: 1) i kod kavkazoida  nego kod ostalih.  Devet posto slučajeva Hirschsprunga također je dijagnosticirano kao da ima Downov sindrom. Većina slučajeva dijagnosticira se prije nego što pacijent navrši 10 godina.

## Također pogledajte
* Ahalazija
* Ileus
* Crijevna nervna displazija

## Reference
## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Poremećaji gastrointestinalnog trakta
Kategorija:Kongenitalni poremećaji probavnog sistema
Kategorija:Rijetke bolesti