HER2

**Receptor tirozin-protein kinaze erbB-2** je protein koji se normalno nalazi u ćelijskim membranama i kodiran je genom ***ERBB2***. ERBB je skraćenica od eritroblastnog onkogena B, gena prvobitno izolovanog iz ptičjeg genoma. Ljudski protein se također često naziva **HER2** (receptor 2 ljudskog epidermnog faktora rasta) ili **CD340** (klaster diferencijacije 340)

HER2 je član ljudske receptora epidermnog faktora rasta (HER/EGFR/ERBB). Ali za razliku od drugih članova porodice ERBB, HER2 se ne veže direktno za ligand. Aktivacija HER2 nastaje heterodimerizacijom s drugim članom ERBB ili homodimerizacijom kada je koncentracija HER2 visoka, naprimjer kod raka. Amplifikacija ili prekomjerna ekspresija ovog onkogena pokazala se važnom ulogom u razvoju i progresiji određenih agresivnih tipova raka dojke. Posljednjih godina protein je postao važan biomarker i meta terapije za otprilike 30% pacijenata s [rak dojkerakom dojke.

## Gen 
*ERBB2*, poznati proto-onkogen, nalazi se na dugom kraku ljudskog hromosoma 17 (sekvenca 17q12).

## Funkcija 
Porodica ErbB se sastoji od četiri pojedinačna sa plazmamembrana-vezana receptor tirozin kinaze receptora. Jedan od njih je erbB-2, a ostali članovi su erbB-1, erbB-3 (vezuje se za neuregulin; nema kinaznu domenu) i erbB-4. Sva četiri sadrže ekstrai domen vezivanja liganda, transmembranski i unutarćelijski domen koji može inter-ragovati sa mnoštvom signalnih molekula i pokazivati i ligand-zavisnu i ligand-nezavisnu aktivnost. Važno je napomenuti da još nisu identifikovani ligandi za HER2. HER2 se može heterodimerizirati s bilo kojim od ostala tri receptora i smatra se preferiranim partnerom za dimerizaciju ostalih ErbB receptora.

Dimerizacija rezultira autofosforilacijom tirozinskih ostataka unutar citoplazmatskog domena receptora i pokreće različite signalne puteve.

### Transdukcija signala 
Signalni putevi koje aktivira HER2 uključuju:
* mitogenom aktivirana protein kinaza (MAPK)
* fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K/Akt)
* fosfolipaza C γ
* protein kinaza C (PKC)
* Pretvarač signala i aktivator transkripcije (STAT)

Ukratko, signalizacija putem porodice ErbB receptora potiče proliferaciju ćelija i suprotstavlja se apoptozi, te stoga mora biti strogo regulirana kako bi se spriječio nekontrolirani rast ćelija.

## Klinički značaj 
### Kancer 
Amplifikacija, poznata i kao prekomjerna ekspresija gena *ERBB2*, javlja se kod približno 15-30% rakova dojke. HER2-pozitivni karcinomi dojke su dobro poznati po povezanosti s povećanim recidivom bolesti i lošom prognozom u usporedbi s drugim genetički prepoznatljivim karcinomima dojke s drugim poznatim, ili nedostatkom istih, genetičkim markerima za koje se smatra da su povezani s drugim karcinomima dojke; međutim, lijekovi koji ciljaju HER2 kod raka dojke značajno su i pozitivno promijenili inače lošu prognozu historijski problematičnih poteškoća povezanih s HER2-pozitivnim karcinomom dojke. Poznato je da se prekomjerna ekspresija javlja i u jajnicima, želucu, adenokarcinomu pluća  i agresivnim oblicima raka maternice, kao što su serozni karcinom materničnog endometrija, npr. HER2 je prekomjerno eksprimiran kod otprilike 7-34% pacijenata s rakom želuca. i u 30% slučajeva karcinoma pljuvačnih kanala.

HER2 je kolokaliziran i većinu vremena koamplificiran s genom GRB7, koji je protoonkogen povezan s tumorima dojke, testikularnih zametnih ćelija, želuca i jednjaka.

Pokazano je da HER2 proteini formiraju klastere u ćelijskim membranama koje mogu imati ulogu u tumorigenezi.

Dokazi također ukazuju na HER2 signalizaciju u rezistenciji na lijek protiv raka cetuksimab usmjeren na receptor epidermnog faktora rasta.
Visoka ekspresija HER2 korelira s boljim preživljavanjem kod adenokarcinoma jednjaka.

Visoka amplifikacija broja kopija HER2 pozitivno doprinosi vremenu preživljavanja pacijenata s adenokarcinomom kardialnog dijela želuca.

### Mutacije 
Nadalje, identificirane su različite strukturne promjene koje uzrokuju aktiviranje ovog receptora neovisno o ligandu, u odsustvu prekomjerne ekspresije receptora. HER2 se nalazi u raznim tumorima, a neki od ovih tumora nose tačkaste mutacije u sekvenci koja određuje transmembranski domen HER2. Zamjena valinom za glutaminsku kiselinu ili glutamin u transmembranskom domenu može rezultirati konstitutivnom dimerizacijom ovog proteina u odsustvu liganda.

HER2 mutacije su pronađene kod nemikroćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) i mogu usmjeriti liječenje.

## Kao meta lijeka 
HER2 je meta monoklonskog antitijela trastuzumaba (koji se prodaje kao Herceptin). Trastuzumab je efikasan samo kod karcinoma gdje je HER2 prekomjerno eksprimiran. |Preporučuje se jedna godina terapije trastuzumabom za sve pacijente sa HER2-pozitivnim rakom dojke koji također primaju hemoterapiju. Randomizirana ispitivanja nisu pokazala dodatnu korist nakon 12 mjeseci, dok se pokazalo da je šest mjeseci inferiornije u odnosu na 12. Trastuzumab se primjenjuje intravenski jednom sedmično ili svake tri sedmice.

Važan nizvodni efekat vezivanja trastuzumaba za HER2 je povećanje p27, proteina koji zaustavlja proliferaciju ćelija. Još jedno monoklonsko antitijelo, Pertuzumab, koje inhibira dimerizaciju HER2 i HER3 receptora, odobreno je od strane FDA za upotrebu u kombinaciji s trastuzumabom u junu 2012.

Od novembra 2015. godine, postoji niz tekućih i nedavno završenih kliničkih ispitivanja novih ciljanih lijekova za HER2+ metastatski rak dojke, npr. margetuksimab.

Osim toga, NeuVax (Galena Biopharma) je imunoterapija bazirana na  peptidima koja usmjerava "ubice" T-ćelije da ciljaju i uništavaju ćelije raka koje eksprimiraju HER2. Ušla je u fazu 3 kliničkih ispitivanja.

Utvrđeno je da pacijenti sa ER+ (estrogenski receptor pozitivni)/HER2+ u poređenju sa ER-/HER2+ karcinomom dojke mogu zapravo imati više koristi od lijekova koji inhibiraju molekularni put PI3K/AKT.

Prekomjerna ekspresija HER2 može se suzbiti i amplifikacijom drugih gena. Trenutno se provode istraživanja kako bi se otkrilo koji geni mogu imati ovaj željeni učinak.

Ekspresija HER2 regulirana je signalizacijom putem estrogenih receptora. Normalno, estradiol i tamoksifen koji djeluju putem estrogenog receptora smanjuju ekspresiju HER2. Međutim, kada omjer koaktivatora AIB-3 premaši omjer korepresora PAX2, ekspresija HER2 se povećava u prisustvu tamoksifena, što dovodi do raka dojke otpornog na tamoksifen.

Među odobrenim anti-HER2 terapijama su i inhibitori tirozin-kinaza (kao što su lapatinib, neratinib i tucatinib) i konjugati antitijela i lijeka (ado-trastuzumab emtanzin i trastuzumab derukstekan).

center|thumb|580px| Distribucija Her2 i Her3 na ćeliji dojke, (3D dvobojna superrezoluciona mikroskopija SPDMphymod / LIMON, označeno sa Alexa 488 i 568)

## Dijagnostika 
HER2 testiranje se provodi kod biopsija dojke pacijenata s rakom dojke kako bi se procijenila prognoza i utvrdila prikladnost za terapiju trastuzumabom. Važno je da se trastuzumab ograniči na HER2-pozitivne osobe jer je skup i povezan je sa srčanom toksičnošću. Za HER2-pozitivne tumore, koristi trastuzumaba jasno nadmašuju rizike.

Testovi se obično izvode na uzorcima biopsije dojke dobijenim aspiracijom tankom iglom, biopsijom jezgre iglom, vakuumski potpomognutom biopsijom dojke ili hirurškom ekscizijom.

Imunohistohemija (IHC) se općenito koristi za mjerenje količine HER2 proteina prisutnog u uzorku, pri čemu se fluorescentna hibridizacija in situ (FISH) koristi na uzorcima koji su sumnjivi u IHC-u. Međutim, na nekoliko lokacija, FISH se koristi prvo, a zatim IHC u sumnjivim slučajevima.

### Imunohistohemija
Imunohistohemijom se uzorku daje rezultat na osnovu obrasca bojenja ćelijske membrane.

Mikrografije koje prikazuju svaki rezultat:

File:HER2 immunohistochemistry with 0 pattern.png|0
File:HER2 immunohistochemistry with 1 plus pattern.png|1+
File:HER2 immunohistochemistry with 2 plus pattern.png|2+
File:HER2 immunohistochemistry with 3 plus pattern.png|3+

### Fluorescentna hibridizacija *in situ* 
FISH se može koristiti za mjerenje broja kopija gena koje su prisutne i smatra se pouzdanijim od imunohistohemije. I Obično se koristi „sonda za brojanje hromosoma 17“ (CEP17) za brojanje broja hromosoma. Stoga, odnos HER2/CEP17 odražava svaku amplifikaciju HER2 u poređenju s brojem hromosoma. Obično se broje signali 20 ćelija.

File:HER2 FISH with 2 HER2 signals and 3 CEP17 signals.png|Ova ćelija prikazuje dva signala HER2 (crveno) i tri signala CEP17 (zeleno)
File:Counting one or two signals on HER2 FISH.png|Dva signala koja su jedan drugom bliža od prečnika signala računaju se kao jedan.
File:HER2 FISH with debris.png|Jedan od ovih signala je previše slab i vjerovatno se radi o krhotinama.
File:HER2 FISH with only one signal type.jpg|Ćelije sa samo jednom vrstom signala su isključene iz brojanja..
File:HER2 FISH with overlapping cells.png|Preklapajuće ćelije su također isključene iz brojanja.
File:HER2 FISH with a yellow signal.png|Žuti signal se računa kao jedan crveni i jedan zeleni (koji se preklapaju)

File:Counting HER2 versus CEP17 probes in FISH of HER2 amplified cell.png
File:HER2 FISH algorithm.svg|Algoritam za procjenu HER2 na fluorescentna *in situ* hibridizacija (FISH).

Ako je početni rezultat HER2 biopsije iglom primarnog raka dojke negativan, novi HER2 test se može izvršiti prilikom sljedeće ekscizije dojke. Međutim, njegova sposobnost da utvrdi podobnost za terapiju trastuzumabom je manje jasna.

## Interakcije 
Pokazano je da HER2/neu interraguje sa:

* CTNNB1 
* DLG4 
* Erbin 
* GRB2 
* HSP90AA1 
* IL6ST 
* MUC1 
* PICK1 
* PLCG1 i
* SHC1

## Također pogledajte
* SkBr3 ćelijska linija, prekomjerno eksprimira

## Reference 
## Dodatni izvori 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* AACR Cancer Concepts Factsheet on HER2
* Breast Friends for Life Network - A South African Breast Cancer Support Forum for HER2 Positive Women
* HerceptinR : Herceptin Resistance Database for Understanding Mechanism of Resistance in Breast Cancer Patients. Sci. Rep. 4:4483 
* 
* PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2

Kategorija:Klasteri diferencijacije
Kategorija:Receptori tirozin kinaze
Kategorija:Liječenje raka
Kategorija:Onkogeni
Kategorija:Rak dojke
Kategorija:Enzimi