Opioidni receptor

[thumb|right|Animirani prikaz ljudskog κ-opioidnog receptora u kompleksu s antagonistom [JDTic.]]
**Opioidni receptori** su grupa inhibitornih G-proteon spregnutih recaptora s opioidima kao ligandima. Endogeni opioidi su dinorfini, enkefalini, endorfini, endomorfini i nociceptin. Opioidni receptori su ~40% identični somatostatinskim receptorima (SSTR). Opioidni receptori su široko rasprostranjeni u mozgu, u kičmenoj moždini, na perifernim neuronima i probavnom traktu.

## Otkriće 
Do sredine 1960-ih, farmakološkim studijama je postalo očigledno da opioidi vjerovatno djeluju na specifičnim receptorskim mjestima i da vjerovatno postoji više takvih mjesta. Rane studije su pokazale da se opijati akumuliraju u mozgu. Receptori su prvi put identificirani kao specifične molekule korištenjem studija vezivanja, u kojima je utvrđeno da se opijati obilježeni radioizotopima vežu za homogenate moždane membrane. Prva takva studija objavljena je 1971. godine, koristeći 3H-levorfanol. U 1973., Candace Pert  i  Solomon H. Snyder objavili su  prvu detaljnu studiju vezivanja onoga što će se ispostaviti kao μ opioidni receptor, koristeći 3H-nalokson. Ta studija se široko smatra prvim konačnim otkrićem opioidnog receptora, iako su ubrzo nakon toga uslijedile još dvije studije.

## Prečišćavanje 
Prečišćavanje receptora dodatno je potvrdilo njegovo postojanje. Prvi pokušaj pročišćavanja receptora uključivao je upotrebu novog opioidnog antagonista nazvanog klornaltreksamin za koji je dokazano da se veže za opioidni receptor. Caruso je kasnije pročistio deterdžentom ekstrahiranu komponentu moždane membrane pacova koja se eluirala sa specifično vezanim 3H-klornaltreksaminom.

## Glavni podtipovi
Postoje četiri glavna podtipa opioidnih receptora. OGFr je prvobitno otkriven i nazvan kao novi opioidni receptor zeta (ζ). Međutim, kasnije je otkriveno da dijeli malu sličnost u sekvenci s drugim opioidnim receptorima i da ima sasvim drugačiju funkciju.

(I). Naziv zasnovan na redoslijedu otkrivanja 

## Evolucija 
Porodica opioidnih receptora (OR) nastala je iz dva događaja duplikacije jednog pretka opioidnog receptora u ranoj evoluciji kičmenjaka. Filogeneza pokazuje da je porodica opioidnih receptora već bila prisutna kod vilica kičmenjaka prije više od 450 miliona godina. Kod ljudi, ovaj paralogon je rezultat dvostrukog događaja tetraploidizacije rezultirao je time da se geni receptora nalaze na hromosomima 1, 6, 8 i 20. Događaji tetraploidizacije često rezultiraju gubitkom jednog ili više dupliciranih gena, ali u ovom slučaju, gotovo sve vrste zadržavaju sva četiri opioidna receptora, što ukazuje na biološki značaj ovih sistema. Stefano je pratio koevoluciju OR-a i imunskog sistema koja leži u osnovi činjenice da su ovi receptori pomogli ranijim životinjama da prežive bol i upalni šok u agresivnim okruženjima.

Receptorske porodice delta, kappa i mu pokazuju 55–58% identičnosti jedna s drugom i 48–49% homologije s nociceptinskim receptorom. Uzeto zajedno, ovo ukazuje na to da gen NOP receptora, OPRL1, ima jednako evolucijsko porijeklo, ali veću stopu mutacija od ostalih receptorskih gena.

Iako porodice opioidnih receptora dijele mnoge sličnosti, njihove strukturne razlike dovode do funkcionalnih razlika. Dakle, mu-opioidni receptori izazivaju opuštanje, povjerenje, zadovoljstvo i analgeziju. Ovaj sistem može također pomoći u posredovanju stabilnih, emocijski predanih veza. Eksperimenti s mladim zamorcima pokazali su da je socijalna vezanost posredovana opioidnim sistemom. Evolucijska uloga opioidne signalizacije u ovim ponašanjima potvrđena je kod pasa, kokoši i pacova. Opioid receptors also have a role in mating behaviors. Međutim, mu-opioidni receptori ne kontrolišu samo društveno ponašanje, već i opuštaju pojedince u širokom spektru drugih situacija.

Kappa- i delta-opioidni receptori mogu biti manje povezani sa opuštanjem i analgezijom jer kappa-opioidni receptor potiskuje aktivaciju mu-opioidnih receptora, a delta-opioidni receptor različito interraguje sa agonistima i antagonistima. Kappa-opioidni receptori su uključeni u perceptivnu mobilizaciju hronične anksioznosti, dok delta-opioidni receptori indukuju inicijaciju akcije, impulsivnost i mobilizaciju ponašanja. Ove razlike navele su neka istraživanja da sugerišu da su pojačane ili smanjene regulacije unutar tri porodice opioidnih receptora osnova različite dispozicione emocionalnosti koja se vidi kod psihijatrijskih poremećaja.

Kognitivne karakteristike specifične za ljude, modulirane opioidima, ne mogu se pripisati razlikama u kodiranju receptora ili liganada, koji dijele 99% sličnosti s primatima, već regulatornim promjenama u nivoima ekspresije.

## Nomenklatura
Receptori su nazvani po prvom slovu prvog liganda za koji je utvrđeno da se veže za njih. ***M***orfin je bila prva hemikalija za koju je dokazano da se veže za "mu" receptore. Prvo slovo lijeka morfina je **m**, što se prevodi kao odgovarajuće grčko slovo μ. Na sličan način, prvi put je pokazano da se lijek poznat kao ***k***etociklazocin veže za "κ" (kappa) receptore, dok je "δ" (delta) receptor nazvan po mišjem tkivu vas ***d***eferens u kojem je receptor prvi put okarakteriziran. Dodatni opioidni receptor je kasnije identificiran i kloniran na osnovu homologije sa cDNK. Ovaj receptor je poznat kao nociceptinski receptor ili ORL1 (sličan opioidnom receptoru 1).

Tipovi opioidnih receptora su skoro 70% identični, s razlikama koje se nalaze na [N- i [C-krajevima. μ receptor je možda najvažniji. Smatra se da se G-protein veže za treću unutarćelijsku petlju svih opioidnih receptora. I kod miševa i kod ljudi, geni za različite podtipove receptora nalaze se na odvojenim hromosomima.

Odvojeni podtipovi opioidnih receptora identificirani su u ljudskom tkivu. Istraživanja do sada nisu uspjela identificirati genetske dokaze o podtipovima, a smatra se da oni nastaju iz posttranslacijske modifikacije kloniranih tipova receptora.

Pododbor IUPHAR  je preporučio da odgovarajuća terminologija za 3 klasična (μ, δ, κ) receptora i neklasični (nociceptinski) receptor bude MOP ("**M**u **OP**iatni receptor"), DOP, KOP i NOP, respektivno.

## Dodatni receptori
Sigma (σ) receptori su se nekada smatrali opioidnim receptorima zbog antitusivnih djelovanja mnogih opioidnih lijekova posredovanih putem σ receptora, a prvi selektivni σ agonisti bili su derivati opioidnih lijekova (npr. alilnormetazocin). Međutim, utvrđeno je da σ receptori nisu aktivirani endogenim opioidnim peptidima i prilično se razlikuju od ostalih opioidnih receptora i po funkciji i po genskoj sekvenci, tako da se sada obično ne klasificiraju s opioidnim receptorima.

Postojanje dodatnih opioidnih receptora (ili podtipova receptora) također je sugerirano zbog farmakoloških dokaza o djelovanju endogenih opioidnih peptida, ali je pokazano da nije posredovano ni putem jednog od četiri poznata podtipa opioidnih receptora. Postojanje podtipova receptora ili dodatnih receptora osim klasičnih opioidnih receptora (μ, δ, κ) temelji se na ograničenim dokazima, budući da su identificirana samo tri gena za tri glavna receptora. The only one of these additional receptors to have been definitively identified is the zeta (ζ) opioid receptor, which has been shown to be a cellular growth factor modulator with met-enkephalin being the endogenous ligand. This receptor is now most commonly referred to as the opioid growth factor receptor (OGFr).

### Epsilon (ε) opioidni receptor 
Drugi pretpostavljeni opioidni receptor je ε opioidni receptor. Postojanje ovog receptora posumnjalo se nakon što je pokazano da endogeni opioidni peptid beta-endorfin proizvodi dodatne akcije koje, čini se, nisu posredovane ni putem jednog od poznatih opioidnih receptora. Activation of this receptor produces strong analgesia and release of met-enkephalin; a number of widely used opioid agonists, such as the μ agonist etorphine and the κ agonist bremazocine, have been shown to act as agonists for this effect (even in the presence of antagonists to their more well known targets), dok je dokazano da buprenorfin djeluje kao epsilon antagonist. Sada je dostupno nekoliko selektivnih agonista i antagonista za pretpostavljeni epsilon receptor; međutim, napori da se locira gen za ovaj receptor bili su neuspješni, a efekti posredovani epsilon-om nisu bili prisutni kod μ/δ/κ "trostruko nokoutiranih", > što sugerira da je epsilon receptor vjerovatno ili varijanta splajsovanja izvedena iz alternativne posttranslacijske modifikacije ili heteromer izveden iz hibridizacije dva ili više poznatih opioidnih receptora.

### GPR139
GPR139 je identificiran kao novi opioidni receptor, posebno dinorfina.

## Mehanizam aktivacije 
Opioidni receptori su tio receptora spregnutih sa G proteinom (GPCR). [Ovi receptori su raspoređeni po cijelom centralnom nervnom sistemu i unutar perifernog tkiva nervnog i neneurvnog porijekla. Također se nalaze u visokim koncentracijama u periakveduktalnoj sivoj koži, *locus coeruleus* i rostralnoj ventromedijalnoj meduli. Receptori se sastoje od ekstracelularne aminokiseline N-kraja, sedam transmembranskih spiralnih petlji, po tri vanćelijske i unutarčelijske petlje i unutarćelijskog karboksilnog C-kraja. Tri vanćelijske petlje GPCR-a pružaju odjeljak gdje se signalne molekule mogu vezati kako bi generirale odgovor. Heterotrimerni G-protein sadrži tri različite podjedinice, koje uključuju alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinicu. Gama i beta podjedinice su trajno povezane, stvarajući jednu Gβγ podjedinicu. Heterotrimerni G-proteini djeluju kao "molekularni prekidači", koji imaju ključnu ulogu u transdukciji signala, jer prenose informacije od aktiviranih receptora do odgovarajućih efektorskih proteina. Sve α podjedinice G-proteina sadrže palmitat, koji je zasićena masna kiselina sa 16 ugljikovih atoma, a koja je vezana blizu N-kraja putem labilne, reverzibilne tioesterske veze za aminokiselinu cistein. Upravo ta palmitoilacija omogućava G-proteinu interakciju s membranskim fosfolipidima zbog hidrofobne prirode alfa podjedinica. Gama podjedinica je također lipidno modificirana i može se vezati i za plazmamembranu. Ova svojstva dvije podjedinice omogućavaju G-proteinu opioidnog receptora trajnu interakciju s membranom putem lipidnih sidara.

Kada se agonistički ligand veže za opioidni receptor, dolazi do konformacijske promjene i GDP molekula se oslobađa iz Gα podjedinice. Ovaj mehanizam je složen i predstavlja glavnu fazu u putu prenosa signala. Kada je GDP molekula vezana, Gα podjedinica je u svom neaktivnom stanju, a džep za vezivanje nukleotida je zatvoren unutar proteinskog kompleksa. Međutim, nakon vezivanja liganda, receptor prelazi u aktivnu konformaciju, a to je potaknuto intermolekularnim preuređenjem između transmembranskih heliksa. Aktivacija receptora oslobađa "jonsku bravu" koja drži zajedno citoplazmatske strane transmembranskih heliksa tri i šest, uzrokujući njihovu rotaciju. Ova konformacijska promjena izlaže intracelularne domene receptora na citosolnoj strani, što dalje dovodi do aktivacije G-proteina. Kada se GDP molekula disocira od Gα podjedinice, GTP molekula se veže za slobodni džep za vezivanje nukleotida i G-protein postaje aktivan. Formira se Gα(GTP) kompleks, koji ima slabiji afinitet za Gβγ podjedinicu nego Gα(GDP) kompleks, što uzrokuje odvajanje Gα podjedinice od Gβγ podjedinice, formirajući dva dijela G-proteina. Podjedinice su sada slobodne za interakciju s efektorskim proteinima; međutim, one su i dalje vezane za plazmamembranu lipidnim sidrima. Nakon vezivanja, aktivne podjedinice G-proteina difundiraju unutar membrane i djeluju na različite unutarćelijske efektorske puteve. To uključuje inhibiciju aktivnosti neuronske adenilat-ciklaze, kao i povećanje hiperpolarizacije membrane. Kada se stimuliše enzimski kompleks adenilil-ciklaza, to rezultira stvaranjem cikličnog adenozin 3', 5'-monofosfata (cAMP), iz adenozin 5' trifosfata (ATP). cAMP djeluje kao sekundarni glasnik, dok se kreće iz plazmamembrane u ćeliju i prenosi signal.

cAMP se veže za i aktivira cAMP-zavisnu protein-kinazu A (PKA), koja se nalazi intracelularno u neuronu. PKA se sastoji od holoenzima– to je spoj koji postaje aktivan zbog kombinacije enzima i koenzima. Enzim PKA također sadrži dvije katalitičke PKS-Cα podjedinice i dimer regulatorne PKA-R podjedinice. PKA holoenzim je neaktivan pod normalnim uvjetima, međutim, kada se molekule cAMP-a, koje se ranije proizvode u mehanizmu prijenosa signala, kombiniraju s enzimom, PKA prolazi kroz konformacijsku promjenu. To ga aktivira, dajući mu sposobnost kataliziranja fosforilacije supstrata. > CREB (protein koji veže cAMP element odgovora) pripada porodici transkripcijskih faktora i nalazi se u jezgru neurona. Kada se PKA aktivira, on fosforilira CREB protein (dodaje visokoenergetsku fosfatnu grupu) i aktivira ga. CREB protein se veže za cAMP elemente odgovora CRE i može povećati ili smanjiti transkripciju određenih gena. Gore opisani signalni put cAMP/PKA/CREB ključan je u formiranju pamćenja i modulaciji bola. Također je značajan u indukciji i održavanju dugoročne potencijacije, što je fenomen koji je u osnovi sinapsne plastičnost – sposobnosti sinapsi da se vremenom ojačaju ili oslabe.

Naponski zavisni kalcijski kanal, (VDCC), ključni su u depolarizaciji neurona i imaju glavnu ulogu u promovisanju oslobađanja neurotransmitera. Kada se agonisti vežu za opioidne receptore, G-proteini se aktiviraju i disociraju na svoje sastavne Gα i Gβγ podjedinice. Gβγ podjedinica se veže za unutarćelijsku petlju između dvije transmembranske spirale VDCC-a. Kada se podjedinica veže za naponski zavisni kalcijski kanal, ona proizvodi naponski zavisni blok, koji inhibira kanal, sprječavajući protok kalcijskih iona u neuron. U ćelijsku membranu ugrađen je i G-proteinom spregnuti kalijski kanal za unutrašnje ispravljanje. Kada se molekula Gβγ ili Gα(GTP) veže za C-terminalni kraj kalijskog kanala, ona postaje aktivna i kalijevi ioni se ispumpavaju iz neurona. Aktivacija kalijskog kanala i naknadna deaktivacija kalcijskog kanala uzrokuje hiperpolarizaciju membrane. To je promjena membranskog potencijala, tako da on postaje negativniji. Smanjenje kalcijumovih iona uzrokuje smanjenje oslobađanja neurotransmitera jer je kalcij neophodan za odvijanje ovog događaja. To znači da se neurotransmiteri poput glutamata i supstance P ne mogu osloboditi iz presinapsnog terminala neurona. Ovi neurotransmiteri su vitalni u prenosu bola, tako da aktivacija opioidnih receptora smanjuje oslobađanje ovih supstanci, stvarajući tako snažan analgetski efekat.

## Patologija 
Neki oblici mutacija u δ-opioidnim receptorima rezultirali su stalnom aktivacijom receptora.

## Interakcije protein-protein 
### Heteromeri receptora 
* δ-κ
* δ-μ
* κ-μ
* μ-ORL1
* δ-CB1
* μ-CB1
* κ-CB1
* δ-α2A
* δ-β2
* κ-β2
* μ-α2A
* δ-CXCR4
* δ-SNSR4
* κ-APJ
* μ-CCR5
* μ1D-GRPR
* μ-mGlu5
* μ-5-HT1A
* μ-NK1
* μ-sst2A

## Također pogledajte 
* Lista opioida
* Opioidni antagonist
* Opioidergici

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Opioidi
Kategorija:Receptori