Implantacija (zametak)

**Implantacija**, znana i kao **nidacija** (=ugnježđivanje) je faza embrionskog razvoja sisara sa placentom u kojoj blastocist nastaje, pričvrsti, priljubii i upadne u zid materica ženki. Implantacija je prva faza gestacije i, kada je uspješna, ženka se smatra trudnom. Kod žena implantirani embrion se otkriva prisustvom povećanih nivoa ljudskog horionskog gonadotropina (hCG) u testu trudnoće. Od pet priznatih faza implantacije, uključujući dvije preimplantacijske faze koje prethode placentaciji, prva četiri su slična za sve vrste. Pet faza su migracija i izlijeganje, prekontakt, vezanje, adhezija i invazija.
 
Kod ljudi, nakon faze izlijeganja koja se odvija oko četiri do pet dana nakon oplodnje, počinje proces implantacije. Do kraja prve sedmice, blastocista je površno pričvršćena za maternični endometrij. Do kraja druge sedmice implantacija je završena.
 
## Faze implantacije
Postoji pet prepoznatih faza implantacije kod sisara, uključujući dvije preimplantacijske faze koje prethode formiranju posteljice. To su: migracija i izlijeganje, pretkontakt, vezanje, adhezija i invazija. Prve četiri faze su slične kod svih vrsta s promjenjivim procesom invazije. Ove tri faze *apozicije*, *privrženosti* i *invazije* se također alternativno nazivaju *kontakt* (apozicija), *adhezija* (vezanost) i *penetracija* (invazija), Oplodnja oocita, odvija se u ampuli jajovoda. Ciliije na sluznici jajovoda pomjeraju zigot u migraciji prema materici.
 
Tokom ove migracije, zigot prolazi kroz izvjestan broj dioba i stvara klupko od 16 kompaktiranih blastomera koje se naziva morula. Morula ulazi u maternicu nakon tri ili četiri dana, a pri tome se u moruli formira šupljina koja se zove blastocel koja proizvodi blastocistu. Blastocista sadrži unutrašnju ćelijsku masu koja će se dalje razviti u pravi embrion, i vanjski ćelijski sloj trofoblasta koji će se razviti u vanembrionske membrane (fetusne membrane).
 
Blastocista je i dalje zatvorena u omotaču jajeta poznatom kao *zona pellucida*, i da bi mogla da se implantira u zid maternice, mora se osloboditi ovog omotača. Ova faza je poznata kao **zona izlijeganja**, i kada se dovoljno rastvori, blastocista je u stanju da započne fazu apozicije implantacije. Lizni faktori u šupljini maternice, kao i faktori iz same blastociste su bitni za razgradnju omotača jajeta. Mehanizmi u potonjem su naznačeni time da *zona pellucida* ostaje netaknuta ako se neoplođeno jaje stavi u maternicu pod istim uslovima.
 
Među poznatim molekulskim regulatorima koji podstiču izlijeganje su pretežno proteaze koje su stimulisane raznim faktorima rasta. Blastocista takođe proizvodi citokine, i proupalne i antiupalne, koji imaju ključnu ulogu tokom implantacije i drugih faza trudnoće. Oba tipa citokina moduliraju aktivnost proteaza, uključujući MMP, plazminogenske aktivatore i katepsine.
 
### Apozicija
Nakon zone izlijeganja, prva labava veza ili kontakt između blastociste i endometrija naziva se apozicija. Apozicija se obično vrši tamo gdje postoji mala kripta u endometriju, kao i tamo gdje je došlo do dovoljnog razbijanja *zona pellucida* da bi se omogućilo blastocistnom trofoblastu da direktno kontaktira endometrij koji leži ispod. Na kraju, unutrašnja ćelijska masa (također zvana embrioblast), unutar sloja trofoblasta, je najbliže decidui. Ako unutrašnja ćelijska masa nije poravnata sa deciduom pri apoziciji, ona ima sposobnost da se slobodno rotira unutar trofoblasta i postigne ovo poravnanje. Apozicija je samo slaba interakcija trofektoderma sa epitelom maternice koja je nestabilna na smicanje. Apozicija je također reverzibilna što omogućava repoziciju blastociste u maternici.
 
Mucin-16 je transmembranski mucin eksprimiran na apikalnoj površini materničnog epitela. Ovaj mucin sprečava da se blastocista implantira u nepoželjno locirano na epitelu. Dakle, MUC-16 inhibira adheziju ćelija-ćelija. Pokazalo se da njegovo uklanjanje tokom formiranja pinopoda olakšava invaziju trofoblasta *in vitro*.
 
Identitet molekula na trofoblastu i epitelu endometrija koji posreduju u početnoj interakciji između njih ostaje neidentifikovan. Međutim, brojne istraživačke grupe su predložile da je uključen MUC1, član mucinske porodice glikozilovanih proteina. MUC1 je transmembranski glikoprotein koji se eksprimira na apikalnoj površini epitelnih ćelija endometrija tokom perioda implantacije kod ljudi i pokazalo se da je različito izražen između plodnih i neplodnih subjekata tokom tog vremena. Model implantacije *n vitro* dao je dokaze koji podržavaju hipotezu da L-selektin posreduje apoziciju blastociste na epitel materice, interakcijom sa njegovim ligandima.

### Invazija
Invazija je dalje uspostavljanje blastociste u endometriju. Protruzije ćelija trofoblasta koje se prianjaju u endometrij nastavljaju da se razmnožavaju i prodiru u u njega pomoću želatinaze A i B. Trofoblasti invadiraju matericu, pokušavajući da dođu do majčinog dotoka krvi, za postavljanje temelja za fetusni protok krvi.
Kako ovi trofoblasti prodiru, oni se konačno diferenciraju u višejedarno tkivo, sincicij poznato kao sincitiotrofoblast. Između ovog sloja i blastociste leži citotrofoblast.
 
Kada sincitiotrofoblast dostigne baznu membranu ispod  ćelija decidue, istisne ih kako bi dalje invadirao u stromu materice. Pomjeranje se postiže razgradnjom molekula ćelijske adhezije (CAM) koji povezuju ćelije decidue i pripadajući vanćelijski matriks. Degradacija se postiže lučenjem faktora nekroze tumora-alfa iz sincitiotrofoblasta, koji inhibira ekspresiju CAM-a i beta-katenina. Vanćelijski matriks razgrađuje metaloproteinaze kao što su kolagenaze, želatinaze i matriksne metaloproteinaze, te serinska proteaza. Također je dokumentovano da trofoblasti migriraju u različita tkiva majke. Zbog toga su trofoblasti uključeni u fenomen poznat kao fetomaterinski mikrohimerizam gdje fetusne ćelije uspostavljaju ćelijske linije u tkivima majke.
 
Blastocista luči faktore za različite svrhe tokom invazije. Luči nekoliko autokrinih faktora, ciljajući se i stimulirajući ga da dalje napadne endometrij. Horionski gonadotropin je autokrini faktor rasta za blastocistu, dok insulinoliki faktor rasta 2 stimuliše njenu invazivnost.
* Transformirajući faktor rasta alfa
* Inhibin
* Preimplantacijski faktor

## Receptivnost materice
Da bi se omogućila implantacija, maternica prolazi kroz promjene kako bi mogla primiti koncept. Receptivnost uključuje promjene u ćelijama endometrija u formiranju pinopoda koji pomažu u apsorpciji materične tekućine; promjene u debljini endometrija i razvoju njegove opskrbe krvlju, te formiranju deciduu. Kolektivno su ove promjene poznate kao transformacija plazmamembrane i približavaju blastocist endometriju i imobiliziraju ga. Tokom ove faze blastocista se još uvijek može eliminirati ispiranjem iz maternice.
 
Uspješna implantacija koovisna je o održivosti embrija i receptivnosti materice. Kritičan uključen faktor je razvojna sinhronija između embrija i materice. Sinhronija daje kratak period receptivnosti poznat kao prozor implantacije i uključuje mnogo usaglašavanja između blastociste i endometrija u ovoj fazi. Tokom adhezije ova komunikacija se prenosi interakcijom receptor-ligand, kako integrin-matriksnj tako i proteoglikanski. Proteoglikanski receptori se nalaze na površini decidua, a njihovi dvojnici, proteoglikani, nalaze se oko ćelija trofoblasta blastociste. Ovaj ligand-receptorski sistem je takođe prisutan samo na prozoru implantacije. In humans the window of implantation is only available for 24–36 hours.
 
mikrobiom endometrija ima važnu ulogu u uspešnoj implantaciji u kontroli funkcije ćelija endometrija i funkcije lokalnog imunskog sistema koji sprečava rast patogena. To je povezano sa lučenjem zaštitnih supstanci.
 
#### Pinopode
Pinopode se formiraju na početku prozora implantacije i nalaze se kod mnogih vrsta. Pinopode se formiraju oticanjem ovih epitelnih ćelija i spajanjem niza mikroresica, kako bi se postigla maksimalna veličina.
 
Njihov razvoj pojačava progesteron, a inhibiraju estrogeni. Tokom perioda implantacije, adheziju ćelije na ćeliju inhibira MUC1 glikoprotein na površini ćelije, koji pripada glikokaliksu. Pinopode su više od mikroresica i strše kroz glikokaliks, omogućavajući direktan kontakt sa prianjajućim trofoblastom. Najvažniji atribut pinopoda je ovo uklanjanje glikoproteina sa ćelijskih površina epitelnih ćelija maternice. Ove ćelije se nazivaju decidualne ćelije, što naglašava da se cijeli njihov sloj odvaja tokom svake menstruacije ako ne dođe do trudnoće, baš kao i lišće listopadnog drveća. Žlijezde materice, s druge strane, smanjuju aktivnost i degeneriraju oko 8 do 9 dana
 
#### Dijelovi decidue
Decidue se mogu organizovati u zasebne sekcije, iako imaju isti sastav.
* *Decidua basalis* – Ovo je dio decidua koji se nakon implantacije nalazi bazalolateralno u odnosu na embrion.
* *Decidua capsularis* – Raste preko embriona na lumenskoj strani, zatvarajući ga u endometrij. Okružuje embrion zajedno sa decidua basalis.
** Decidua parietalis* – Sve ostale decidue na površini materice pripadaju decidua parietalis.
 
### Decidua tokom trudnoće
Nakon implantacije, decidua ostaje, barem u prvom tromjesečju. Smatra se da je neuspjeh implantacije uzrokovan neadekvatnom receptivnošću materice u dvije trećine slučajeva, a problemima sa samim embrionom u preostaloj trećini. Većina postupaka IVF ne uspijeva zbog neuspjeha implantacije, što čini skoro polovinu svih neuspjeha trudnoće. Kao dio programa zvanog organ na čipu, razvijen je endometrij na čipu za modeliranje funkcioniranja endometrija koji bi mogao jasnije identificirati uzroke neuspjeha implantacije. Za modeliranje endometrija i njegove uloge u implantaciji razvijeni su također organoidi.
 
Kod žena sa više od tri neuspjeha implantacije u potpomognutoj reprodukciji, pregled nekoliko malihrandomiziranih kontroliranih studija procijenio je da je upotreba pomoćnog niskomolekulskog heparina poboljšava stopu živorađanih za približno 80%. Podrška lutealnoj fazi može uključivati upotrebu progesterona i ljudskog horionskog gonadotropina (hCG) kako bi se poboljšale šanse za uspješnu implantaciju.

### Nedostatak cinka
Cink je ključan za pre začeća (i uspješnu trudnoću), a njegov nedostatak može dovesti do nesposobnog razvoja blastocista. Jednom kada je jaje oplođeno, cink se oslobađa u „cinkovoj iskri“ koja podstiče promjene koje uključuju stvrdnjavanje *zona pellucida*, sprečavajući polispermiju.

### Implantacijsko krvarenje
Krvarenje i mrlje su uobičajene tokom luteusne faze menstruacijskog ciklusa i ranih faza trudnoće, ali nisu povezane sa implantacijom. Implantacijsko krvarenje se javlja između 7 i 14 dana nakon oplodnje, i predstavlja malu količinu blijedog vaginskog krvarenenja ili mrlje koje se mogu pojaviti u ranoj trudnoći zbog prodiranja blastociste u sluznicu materice tokom implantacije. Do 13. dana mjesto penetracije u endometriju obično je zatvoreno fibrinskim čepom, ali pojačan protok krvi u sincitiotrofoblastne prostore ponekad može uzrokovati krvarenje na tom mjestu. Implantacijsko krvarenje se može razlikovati od krvarenje u periodu menstruacije po boji, zgrušavanju, jačini i trajanju protoka.

## Također pogledajte
* Embrionalna dijapauza
* Hofbauerova ćelija
* Reichertova membrana
 
## Reference 
### Knjige
*
 
## Dopunska literatura 
* "Implantation of the blastocyst..."
* "Implantation " 
 
## Vanjski linkovi 
* Virtual human embryo detailing stages of development
 

Kategorija:Embriologija
Kategorija:Akušerstvo
Kategorija:Ljudska reprodukcija
Kategorija:Plodnost
Kategorija:Primalje