Interleukin 33

**Interleukin 33 (IL-33)** je protein koji je kod ljudi kodiran genom IL33.

Interleukin 33 je član porodice IL-1 koji snažno podstiče proizvodnju citokina povezanih sa T helper-2 (Th2) ćelijama (npr. IL-4). IL33 je ligand za ST2 (IL1RL1), receptor iz porodice IL-1 koji je visoko izražen na Th2 ćelijama, mastocitima i grupi 2 urođenih limfocita.

IL-33 je izražen kod širokog spektra tipova ćelija, uključujući fibroblaste, mastocite, dendritične ćelije, makrofage, osteoblaste, endotelne ćelije i epitelne ćelije.

## Struktura 
IL-33 je član superporodice IL-1 citokina, što je određeno dijelom na osnovu β-trefolne strukture molekula, konzerviranog tipa strukture koja je opisana i kod drugih IL-1 citokina, uključujući IL-1α, IL-1β, IL-1Ra i IL-18. U ovoj strukturi, 12 β-nitina β-trefola su raspoređena u tri pseudo-ponavljanja od po četiri β-nitine jedinice, pri čemu su prva i posljednja β-nitina antiparalelne šipke u šestonitnoj β-bačvi, dok druga i treća β-nitina u svakom ponavljanju formiraju β-heparin koja sjedi na vrhu β-bačve. IL-33 je ligand koji se veže za člana porodice receptora visokog afiniteta, ST2. Kompleks ove dvije molekule sa IL-1RAcP ukazuje na formiranje ternarnog kompleksa. Područje vezivanja izgleda kao mješavina polarnih i nepolarnih regija koje stvaraju specifičnu vezu između liganda i receptora. Pokazano je da je interfejs između molekula opsežan. Strukturni podaci o molekulu IL-33 određeni su pomoću NMR u rastvoru i raspršenja X-zraka pod malim uglom.

## Funkcija 
Interleukin 33 (IL-33) je citokin koji pripada IL-1 superporodici. IL-33 indukuje T pomoćne ćelije, mastocite, eozinofile i bazofile da proizvode citokine tipa 2. Ovaj citokin je ranije bio nazvan NF-HEV, odnosno „nuklearni faktor (NF) u visokim endotelijalnim venulama“ (HEV), jer je prvobitno identifikovan u tim specijalizovanim ćelijama. IL-33 djeluje unutarćelijski kao nuklearni faktor, a vanćelijski kao citokin.

### Uloga kao alarmin 
Alarmini, poznati i kao obrasci molekula povezani s opasnošću (DAMPs), su endogene molekule koje se oslobađaju iz stresiranih, oštećenih ili umirućih ćelija. One igraju ključnu ulogu u imunološkom odgovoru tako što upozoravaju imuni sistem na oštećenje tkiva ili prisustvo opasnosti. Biološki aktivni proinflamatorni oblik IL-33 se oslobađa iz nekrotičnih, ali ne i apoptotskih ćelija, što ga svrstava u grupu alarmina. IL-33 koji se oslobađa iz oštećenog tkiva tokom virusne infekcije direktno stimuliše citotoksične CD8+ T ćelije kako bi se efikasno stvorio memorijski odgovor i postigla antivirusna imunost.

### Nuklearna uloga 
IL-33 se konstitutivno nalazi u jedru strukturnih ćelija kod ljudi i miševa, a posjeduje heliks-okret-heliks (helix-turn-helix) domenu, IL-33 također stupa u interakciju s histon metiltransferazom SUV39H1, a kod miševa se čini da IL-33 interaguje i s NF-κB.

### Uloga citokina 
Kao citokin, IL-33 stupa u interakciju s receptorima ST2 (poznat i kao IL1RL1) i pomoćnim receptorom za IL-1 (IL1RAP), aktivirajući unutarćelijske molekule u NF-κB i MAP kinaznim signalnim putevima, koji podstiču proizvodnju citokina tipa 2 (npr. IL-5 i IL-13) iz polarizovanih Th2 ćelija. Smatra se da indukcija citokina tipa 2 putem IL-33 *in vivo* dovodi do ozbiljnih patoloških promjena u mukoznim organima nakon primjene IL-33. Također, IL-33 je pokazao efikasnost u ublažavanju simptoma sličnih Alzheimerovoj bolesti kod APP/PS1 miševa, djelujući tako što smanjuje postojeće i sprečava nastanak novih amiloidnih plakova.

### Regulacija 
Vanćelijski, IL-33 se brzo oksidira. Tokom procesa oksidacije dolazi do formiranja dva disulfidna mosta i promjene konformacije molekula, što mu onemogućava vezivanje za receptor ST2. Vjeruje se da ovaj mehanizam ograničava domet i trajanje djelovanja IL-33.

## Klinički značaj 
IL-33 je povezan s nekoliko bolesti prema rezultatima Genome Wide Association Studies (GWAS): astmom, alergijama, endometriozom i polenskom groznicom. Posebno se ističe jednobazni polimorfizam (SNP) rs928413 (A/G), koji se nalazi u 5′ uzvodnom području gena IL33, a njegov manji alel “G” identifikovan je kao rizična varijanta za razvoj astme u ranom djetinjstvu i atopijske astme. Alela rs928413(G) stvara vezno mjesto za transkripcijski faktor cAMP responsive element-binding protein 1 (CREB1), što može objasniti negativan uticaj manjeg “G” alela rs928413 na razvoj astme. Alela “T” polimorfizma rs4742170, koji se nalazi u drugom intronu gena IL33, povezana je sa specifičnim fenotipom piskanja pri disanju (fenotip sa srednje ranim početkom simptoma). Rizični alel “T” rs4742170 remeti vezivanje transkripcionog faktora GR (glukokortikoidnog receptora) za potencijalni pojačivač gena IL33, što može objasniti negativan uticaj rizičnog alela rs4742170 (T) na razvoj fenotipa piskanja koji je snažno povezan s alergijskom senzibilizacijom u djetinjstvu.

Ovaj protein je jedan od mnogih koji djeluju kao citokini i signaliziraju upalu u organizmu djelujući na makrofage, neutrofile, B ćelije, Th2 ćelije, eozinofile, bazofile i mastocite. Također se smatra da ovaj protein uzrokuje svrab koji je povezan s dermatitisom. IL-33 protein se nalazi u keratinocitima kože, a kada dođe do iritacije ili alergijskih stanja, komunicira s obližnjim senzornim neuronima i izaziva osjećaj svraba. Kod IL-33 knockout miševa (miševi kod kojih je gen za IL-33 isključen), otkriveno je da je jedarni IL-33 povezan s procesom zarastanja rana, budući da su miševi bez ovog proteina zarastali značajno sporije u poređenju s miševima koji posjeduju IL-33. Povišeni nivoi IL-33 povezani su s astmom.

Kod miševa je utvrđeno da IL-33 utiče na proizvodnju metionin-enkefalinskih peptida u grupi 2 urođenih limfocita, što posljedično podstiče nastanak bež adipocita, što dovodi do povećane potrošnje energije i smanjenja masnog tkiva.

Povišeni nivoi IL-33 zabilježeni su kod nekih pacijenata s karcinomom pluća nesitnih ćelija. Izvor povišenih nivoa IL-33 u serumu u ranim fazama bolesti može biti bronhijalni i vaskularni epitel. Smanjenje ekspresije IL-33 dovelo je do manjeg rasta karcinoma pluća nesitnih ćelija, dok je prekomjerna ekspresija IL-33 rezultirala povećanim rastom. Blokiranjem IL-33 smanjen je rast karcinoma pluća nesitnih ćelija kod ljudi. U mišjem modelu, blokiranje IL-33 inhibiralo je rast tumora kod miševa s oslabljenim imunitetom.

U mišjem modelu karcinom debelog crijeva, IL-33 su izražavale stromalne ćelije tumora, dok ćelije karcinoma debelog crijeva nisu izražavale ST2, ni sa ni bez stimulacije IL-33. Model s deaktiviranim IL-33 imao je veći rast tumora u odnosu na divlji tip. Slično tome, ekspresija IFN-γ bila je povećana u modelu bez IL-33, kao i broj T regulatornih ćelija i CD8+ T ćelija.

Degeneracija makule povezane sa starenjem je bolest mrežnjače koja dovodi do neovaskularizacije i posljedično do narušenog vida. Trenutni tretman uključuje primjenu anti-VEGF terapije, ali ona nije dovoljna. Ćelije retinalnog pigmentnog epitela mogu izražavati IL-33 na nivou i mRNA i proteina. Ekspresija IL-33 se povećava tokom upalnih stimulusa. IL-33 može inhibirati fibroblaste i endotelne ćelije koje izražavaju ST2, što može dovesti do smanjene angiogeneze.

U mišjem modelu hronične astme, primjena anti-IL-33 smanjila je antigenom inducirani imunološki odgovor. Slični rezultati su zabilježeni kod miševa koji nemaju ST2 receptor. IL-33 aktivirane prirođene limfoidne ćelije tipa 2 (ILC2) ostale su u limfnim čvorovima nekoliko sedmica. CD4+ Th2 ćelije su se formirale nakon ponovljenog izlaganja IL-33. Ova vrsta ćelija je proizvodila velike količine IL-5.

Hronična upala je karakteristična za inflamatorne bolesti crijeva (IBD). Pod normalnim uslovima, IL-33 je prisutan u zdravom tkivu crijeva, ali tokom upalnih stanja njegova ekspresija se povećava. Međutim, IL-33 ima i zaštitnu ulogu tokom upalnih stanja i učestvuje u procesu zarastanja rana.

U mozgu, IL-33 se izražava u oligodendrocitima i astrocitima i povezan je sa patofiziologijom intracerebralnog krvarenja.

## Reference 
Kategorija:Geni na hromosomu 9
Kategorija:Interleukini