Usherov sindrom

**Usherov sindrom**, znan i kao **Hallgrenov sindrom**, **Usher–Hallgrenov sindrom**, ***retinitis pigmentosa–dysacusis syndrome***  ili ***dystrophia retinae dysacusis syndrome***, je rijetki genetički poremećaj uzrokovan mutacijom bilo kojeg od najmanje 11 gena, što rezultira kombinacijom gluhoće i sljepila. To je glavni uzrok gluhoslijepoća i do sada je neizlječiv.

Usherov sindrom klasificiran je u tri podtipa (I, II i III), prema odgovornim genima i nastupu gluhoće. Sva tri podtipa uzrokovana su mutacijama gena koji su uključeni u funkciju unutrašnjeg uha i mrežnjače. Ove mutacije se nasljeđuju u autosomno recesivnom obrascu.

## Tipovi
### Usherov sindrom I 
Ljudi s poremećajem I rođeni su duboko gluhi i u prvoj deceniji života počinju gubiti vid. Oni takođe imaju poteškoće u ravnoteži i uče da polahko hodaju kao djeca, zbog problema u vestibulskom sistemu.

Usherov sindrom tipa I može biti uzrokovan mutacijama bilo kojeg od nekoliko različitih gena:  CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C  i USH1G . Ovi geni funkcioniraju u razvoju i održavanju struktura unutrašnjeg uha, kao što su trepljaste ćelije (stereocilie), koje prenose zvuk i signale pokreta u mozak. Promjene u ovim genima mogu uzrokovati nemogućnost održavanja ravnoteže (vestibulska disfunkcija) i gubitak sluha. Geni također imaju ulogu u razvoju i stabilnosti mrežnjače, utičući na strukturu i funkciju i štapičastih fotoreceptorskih i potpornih ćelija zvanih mrežnjačni pigmentirani epitel. Mutacije koje utiču na normalnu funkciju ovih gena mogu rezultirati bolešćuj  *retinitis pigmentosa* i rezultirajućim gubitkom vida.

Procijenjena prevalencija Usherovog sindroma tipa I,  u opštoj populaciji širom svijeta, je 3 do 6 na 100.000 ljudi. Utvrđeno je da je tip I češći kod ljudi porijeklom aškenazijskih Jevreja (srednje i istočne Evrope) i kod francuskog stanovništva – akadijske populacije (Louisiana, SAD).

### Usherov sindrom II 
Ljudi s Usherovim sindromom II nisu rođeni gluhi i uglavnom su nagluhi, a ne gluhi, a sluh im se vremenom ne pogoršava; šta više, čini se da nemaju primjetnih problema s ravnotežom. Oni također počinju gubiti vid kasnije (u drugoj deceniji života) i mogu sačuvati vid čak i u srednjim godinama.

Usherov sindrom tipa II može biti uzrokovan mutacijama bilo kojeg od tri različita gena: USH2A, GPR98  i DFNB31 . Protein kodiran genom USH2A, usherin, nalazi se u potpornom tkivu u unutrašnjem uhu i mrežnjači. Usherin je presudan za pravilan razvoj i održavanje ovih struktura, što može pomoći u objašnjavanju njegove uloge u gubitku sluha i vida. Položaj i funkcija druga dva proteina još nisu poznati.

Usherov sindrom tip II javlja se najmanje onoliko često koliko i tip I, ali budući da tip II može biti nedijagnosticiran ili ga je teže otkriti, mogao bi biti i do tri puta češći od tipa I.

### Usherov sindrom III 
Ljudi s Usherovim sindromom III ne rađaju se gluhi, već imaju progresivni gubitak sluha, a otprilike polovina ima poteškoće u ravnoteži.

Mutacije samo jednog gena, CLRN1 , povezane su s Usherovim sindromom tipa III. On kodira klarin-1, protein važan za razvoj i održavanje unutrašnjeg uha i mrežnjače. Međutim, funkcija proteina u tim strukturama i kako njegova mutacija uzrokuje gubitak sluha i vida još uvijek je slabo razumljiva.

Učestalost Usherovog sindroma tipa III značajna je samo u [finskoj populaciji i osoba [jevrejskog porijrkla Aškenazija. Rijetko je primijećen u nekoliko drugih etničkih grupa.

## Simptomi 
Usherov sindrom karakterizira gubitak sluha i postupno oštećenje vida. Gubitak sluha uzrokovan je oštećenjem unutrašnjeg uha, dok je gubitak vida posljedica *retinitis pigmentosa* (RP), degeneracije ćelija mrežnjače. Obično se prvo pogađaju štapiće u mrežnjačama, što dovodi do ranog noćnog sljepila (niktalopija) i postepenog gubitka perifernog vida. U drugim slučajevima dolazi do rane degeneracije čepića u makuli, što dovodi do gubitka centralne oštrina. U nekim slučajevima, *fovea* i vid je pošteđen, što dovodi do "vizije krafne"; centralni i periferni vid su netaknuti, ali anulus postoji oko centralne regije u kojoj je vid oštećen.

## Uzrok 
Usherov sindrom nasljeđuje se u autosomno recesivno obilježje. Nekoliko gena je povezano sa Usherovim sindromom, koristeći analize veza u porodicama pacijenata (tabela 1) i DNK sekvenciranje identificiranih lokusa. Mutacija bilo kojeg od ovih gena vjerovatno će rezultirati Usherovim sindromom.

Klinički podtipovi Usher I i II povezani su s mutacijama bilo kojeg od šest (USH1B - G), odnosno tri (USH2A, C-D ) gena, dok je samo jedan gen, USH3A , do sada povezan s Usherom III. Druga dva gena, USH1A  i USH2B , u početku su bili povezani s Usherovim sindromom, ali USH2B  nije provjeren, a USH1A je pogrešno utvrđen i ne postoji. Research in this area is ongoing.

Primjenom  tehnika interakcijske analize, može se pokazati da identificirani genski proizvodi međusobno komuniciraju u jednom ili više većih proteinskih kompleksa. Ako jedna od komponenti nedostaje, ovaj proteinski kompleks ne može ispuniti svoju funkciju u živoj ćeliji, a vjerojatno dolazi i do  njegove degeneracije . Predloženo je da funkcija ovog proteinskog kompleksa učestvuje u transdukciji signala ili u adheziujama senzornih ćelija.

## Patofiziologija 
Progresivno sljepilo Usherovog sindroma posljedica je bolesti *retinitis pigmentosa*. Fotoreceptorske ćelije obično počinju degenerirati iz vanjske periferije u središte mrežnjače, uključujući makulu. Degeneracija se obično prvo primijeti kao noćno sljepilo (niktalopija); periferni vid se postepeno gubi, ograničavajući vidno polje (tunelski vid, koje uglavnom napreduje do potpune sljepoće. Kvalifikator „pigmentoza“ odražava činjenicu da nakupine pigmenta, u naprednim fazama degeneracije, mogu biti vidljive pomoću oftalmoskopa.

Oštećenje sluha povezano s Usherovim sindromom uzrokovano je oštećenim trepljastim ćelijama k u pužnici unutrašnjeg uha koje sprečavaju električne impulse da dođu do mozga. To je oblik *dysacusis*.

## Dijagnoza 
Budući da je Usherov sindrom još uvijek neizlječiv, korisno je dijagnosticirati djecu prije nego što razviju karakteristično noćno sljepilo. Neke preliminarne studije sugeriraju da čak 10% urođeno gluhe djece može imati Usherov sindrom. Međutim, neki mutirani geni povezani sa Usherovim sindromom kodiraju vrlo velike proteine – najvažnije, '*USH2A* i **GPR98** protein, koji imaju otprilike po 6.000 aminokiselinskih ostataka. Terapija zamjene gena za tako velike proteine može biti teška.

## Epidemiologija 
Usherov sindrom odgovoran je za većinu gluhoslijepoća. U SAD, javlja se otprilike kod 1/23,000 ljudi u norveškoj  1/28.000, a u Njemačkoj 1/12.500. People with Usher syndrome represent roughly one-sixth of people with retinitis pigmentosa.

## Historija 
Usherov sindrom je dobio ime po škotskom oftalmologu Charlesu Usheru, koji je 1914. godine na osnovu 69 slučajeva ispitivao patološko ispoljavanje i nasljeđivanje ove bolesti.. However, it was first described in 1858 by Albrecht von Gräfe, a pioneer of modern ophthalmology. Izvijestio je o slučaju gluhog pacijenta sa *retinitis pigmentosa*, koji je imao dva brata s istim simptomima. Tri godine kasnije, jedan od njegovih učenika, Richard Liebreich, ispitivao je stanovništvo Berlina na oboljenja od gluhoće sa *retinitis pigmentosa*. Liebreich je primijetio da je Usherov sindrom recesivan, jer su se slučajevi kombinacija slijepila i gluhoće javljali posebno kod braće i sestara u krvnim vezama ili u porodicama s pacijentima različitih generacija. Njegova zapažanja pružila su prve dokaze za povezani prenos sljepoće i gluhoće, jer na porodičnim stablima nije pronađen nijedan izolirani slučaj nijednog od njih.

Životinjski modeli ove ljudske bolesti (kao što su nokaut-miševi i zebrica) nedavno su razvijeni za proučavanje efekata ovih mutacija i za ispitivanje potencijalnih lijekova za Usherov sindrom.

## Poznatije  osobe
*Rebecca Alexander,  psihoterapeut, autor,  dobitnica nagrade Helen Keller za postignuća.
* Christine "Coco" Roschaert, direktor Nepalskog projrkta  gluhosljepila.
* Catherine Fischer napisala je  autobiografiju odrastanja s Usherovim sindromom u Louisiani, pod naslovom *Orhideja iz Bayoua*.
* Vendon Wright napisao je dvije knjige koje opisuju njegov život s Usherovim sindromom, "Bio sam slijep, ali sada vidim" and *Through my eyes*.
* Christian Markovic, slijepo-gluhi ilustrator i dizajner; *Fuzzy Wuzzy Designs*.
* John Tracy, sin glumca Spencera Tracyija i imenjak doktora za bolesti usta u Klinike John Tracy.
*James D. Watson, suotkrivač DNK heliksa i nobelovac, ima homozigotnu mutaciju * USH1B *, prema njegovom objavljenom genomu. Nije jasno zašto nije razvio sindrom. Ovaj nedostatak genetičke penetracije pokazuje da je ekspresija fenotipa Usherovog sindroma možda složenija nego što se prvobitno pretpostavljalo.
* Izraelski gluhonijemi glumački ansambl Nalaga'at (dodirnite) gluho-slijepog glumačkog ansambla sastoji se od 11 gluhonijemih glumaca, od kojih je većini dijagnosticiran Usherov sindrom. Pozorišna grupa izvela je nekoliko predstava i pojavila se lokalno u Izraelu i inostranstvu u Londonu i Broadwayu.
* Katie Kelly, paraolimpijac koji je osvajio zlatnu medalju.
* Teigan Van Roosmalen, paraolimpijac.
* Cyril Axelrod, katolički svećenik.
* Rachel Chaikof, rana implantacija spužnicamwspužnice, primateljica i osnivačica potrala cochlearimplantonline.com.
* Robert Tarango, prva gluhoslijepa osoba koja je glumila u filmu, u ulozi Artija u kratkom filmu (*Feeling Through*), nominiranom za Oscara

## Reference
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Usher Syndrome Type I
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Usher Syndrome Type II
* NCBI Genetic Testing Registry
* General overview from the NIH
* Usher Syndrome Information from the National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD).

Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Sindromi
Kategorija:Citoskeletni defekti
Kategorija:Bolesti uha i mastoidnih procesa
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Geni na hromosomu 17
Kategorija:Sindromi koji utječu na sluh
Kategorija:Sindromi koji utječu na oči