Dravetin sindrom

**Dravetin sindrom** (**DS**), ranije poznat kao **teška mioklonska epilepsija djetinjstva** (**SMEI**), je autosomno dominantni genetički poremećaj koji uzrokuje katastrofalan oblik epilepsije, s produženim napadima koji su često izazvani visokim temperaturama ili groznicom. pri čemu se napadi, karakterizirani produženim konvulzijama i izazvani groznicom, obično počinju u dobi od šest mjeseci.

Produženi napadi u prvoj godini života su najindikativnija fizička manifestacija DS-a. Karakteriziraju ga kognitivni poremećaji, poremećaji u ponašanju i motorni deficiti. Poremećaji u ponašanju često uključuju hiperaktivnost i impulzivnost, a u rjeđim slučajevima i autistična ponašanja.

Febrilni napadi se dijele u dvije kategorije, poznate kao jednostavni i složeni. Febrilni napad bi se kategorizirao kao složeni ako se dogodio u roku od 24 sata od drugog napada ili ako traje duže od 15 minuta. Febrilni napad koji traje kraće od 15minuta smatrao bi se jednostavnim. Ponekad, blagi hipertermijski stresori poput fizičkog napora ili vruće kupke mogu izazvati napade kod pogođenih osoba. U mišjim modelima, uočeno je da ove mutacije gubitka funkcije rezultiraju smanjenjem natrijskih struja i oštećenom ekscitabilnošću GABAergičnih interneurona hipokampusa. poznato je da je groznica povezana s napadajima kod osoba s ovim sindromom. Kod nekih pacijenata koji su tvrdili da su vakcinom uzrokovane encefalopatijom, kasnije je, nakon testiranja, utvrđeno da imaju Dravetin sindrom.

### Genetika
Genotipsko objašnjenje poremećaja pronađeno je na specifičnim genima naponski kontroliranih natrijskih kanala poznatih kao SCN1A. Ovaj gen se nalazi na dugom (q) kraku hromosoma 2 na poziciji 24.3 i kodira alfa podjedinicu transmembranskog proteina natrijevog kanala. Mutacija u ovom genu uzrokovat će da pojedinac razvije disfunkcionalni natrijski kanal Nav 1.1, koji je ključan u putu slanja hemijskih signala u mozgu, uzrokujući fenotipsku sliku mioklonske epilepsije kod pojedinca. Ispravno funkcionirajući kanal bi reagovao na razliku napona na membrani i formirao poru kroz koju mogu proći samo natrijevi ioni. Priliv natrija inducira stvaranje akcijskog potencijala privremenom promjenom elektrohemijske ravnoteže ćelije. Kada je gen mutiran, na kraju prevedeni protein nepravilno savija svoj segment pore unutar ćelijske membrane jer ima drugačiju hemiju aminokiselina, što čini kanal neaktivnim. Također je moguće da mutacija smanji broj kanala koje proizvodi pojedinac, što dovodi do razvoja ovog sindroma. Obje disfunkcije, nepravilno savijanje ili transkripcija manje količine proteina, mogu uzrokovati Dravetin sindrom.

Svakako je gen SCN1A klinički najrelevantniji; najveći broj mutacija povezanih s DS-om, koje su do sada okarakterizirane, javlja se u ovom genu. Tipično, misens mutacija u S5 ili S6 segmentu pore natrijskog kanala rezultira gubitkom funkcije kanala i razvojem Dravetinog sindroma. Heterozigotno nasljeđivanje SCN1A mutacije je sve što je potrebno za razvoj defektnog natrijskog kanala; pacijenti sa Dravetinim sindromom će i dalje imati jednu normalnu kopiju gena.

## Dijagnoza
Prema Fondaciji za Dravetin sindrom, dijagnostički kriteriji za DS zahtijevaju da pacijent ima nekoliko sljedećih simptoma:
* Pojava napadaja u prvoj godini života kod inače zdravog dojenčeta
* Početni napadi su obično produženi i generalizirani ili unilateralni
* Prisustvo drugih vrsta napadaja (npr. mioklonični napadi)
* Napadi povezani s groznicom zbog bolesti ili vakcinacije
* Napadi izazvani produženim izlaganjem toplim temperaturama
* Napadi kao odgovor na jako osvjetljenje ili određene vizualne obrasce
* U početku normalni EEG, a kasnije EEG-ovi sa usporavanjem i teškim generaliziranim polišiljcima
* Normalan početni razvoj nakon čega slijedi spori razvoj tokom prvih nekoliko godina života
* Određeni stepen hipotonije
* Nestabilan hod i problemi s ravnotežom
* Pronacija skočnog zgloba i ravna stopala, i/ili razvoj pogrbljenog hoda s godinama
;Napomena: U gornjoj specifikaciji simptoma termin '*napad*/napadaj  odnoi s na epilepsijski napad.
## Liječenje
Napadi kod Dravetinog sindroma mogu biti teški za upravljanje, ali se mogu smanjiti antikonvulzivnim lijekovima kao što su klobazam, stiripentol, topiramat i valproat. Budući da se tok poremećaja razlikuje od osobe do osobe, protokoli liječenja mogu varirati. Prehrana bogata mastima i siromašna ugljikohidratima također može biti korisna, poznata kao ketogena dijeta. Iako prilagodbe prehrane mogu pomoći, one ne uklanjaju simptome. Dok se ne otkrije bolji oblik liječenja ili lijeka, osobe s ovom bolešću imat će mioklonsku epilepsiju do kraja života.

Budući da je još uvijek vrlo malo dostupnih randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT), terapija zasnovana na dokazima ostaje teška: RCT su sada dostupne samo za lijekove fenfluramin (FFA), kanabidiol (CBD) i stiripentol (STP). Sjevernoamerički konsenzusni panel, a potom i evropski stručni odbor, uspostavili su smjernice za liječenje.

Kao lijek prve linije, valproična kiselina (VPA) se preporučuje u obje objavljene preporuke. Američke preporuke nude monoterapiju klobazamom (CLB) kao alternativu; međutim, vrlo malo evropskih ustanova bi je koristilo. Rasprostranjena je zabluda da, budući da su prvi napadi obično hemiklonski (fokusni), antiepileptik (ASM) može biti dobar izbor za fokalne napade. Međutim, upotreba blokatora natrijskih kanala se ne preporučuje jer može dovesti do fatalnih posljedica tokom dužeg perioda.

Stiripentol je bio jedini lijek za koji je provedeno dvostruko slijepo placebo-kontrolirano randomizirano kontrolirano ispitivanje, a ovaj lijek je pokazao učinkovitost u ispitivanjima.

Kanabidiol (CBD) je odobren u Sjedinjenim Američkim Državama za liječenje Dravetovog sindroma 2014. i 2018. A 2017 study showed that the frequency of seizures per month decreased from 12 to 6 with the use of cannabidiol, compared with a decrease from 15 to 14 with placebo.

U 2020, fenfluramin je odobren za liječenje u Evropskoj uniji i SAD-u.

### Predstojeći napadi kod odraslih 
Što se tiče njege odraslih pacijenata sa DS-om, ne postoje posebne smjernice. Upotreba VPA, CLB i TPM nastavila se tokom djetinjstva, adolescencije i odrasle dobi, iako se upotreba STP smanjivala s godinama (31% kod odraslih), prema nalazima ankete provedene među njegovateljima pacijenata sa DS-om o njihovim iskustvima s liječenjem i zdravstvenim uslugama. Prema izvještajima, samo mali postotak odraslih pacijenata prima liječenje blokatorima natrijevih kanala, iako su mnogi od njih već bili izloženi ovoj klasi ASM-a. Pokazalo se da određeni pacijenti sa DS-om mogu reagovati na blokatore natrijevih kanala, posebno LTG, s većom učestalošću napadaja koji se primjećuju nakon prestanka uzimanja lijeka.

Stoke Therapeutics trenutno procjenjuje dugoročnu sigurnost i podnošljivost ponovljenih doza STK-001 kod pacijenata sa Dravetinim sindromom. Promjena u učestalosti napadaja, općem kliničkom stanju i kvalitetu života bit će mjereni kao sekundarni ciljevi u ovoj otvorenoj studiji. Nedavno je kompanija objavila pozitivne rezultate studija MONARCH i ADMIRAL, u kojima su pacijenti primili tri doze STK-001 i bili su praćeni šest mjeseci.

Paralelno s tim, Encoded Therapeutics razvija terapiju regulacije gena SCN1A serotipa 9 (AAV9) adeno-asocirani virus. Dizajnirana je da cilja ekspresiju transgena na GABAergičke inhibitorne neurone i smanji ekspresiju izvan cilja unutar ekscitatornih ćelija. U ovom slučaju, tretman bi se primjenjivao kao jedna doza intracerebroventrikularno. Ova kompanija je započela kliničko ispitivanje u fazama 1 i 2 kako bi procijenila sigurnost i efikasnost ETX101 kod učesnika sa SCN1A-pozitivnim Dravetinim sindromom u dobi od šest do 36 mjeseci.

## Prognoza 
Brojne istraživačke studije su provedene kako bi se procijenila prognoza DS-a. Prema dvije studije, status epilepticus i iznenadna neočekivana smrt kod epilepsije (SUDEP) su dva najčešća uzroka prerane smrtnosti među pacijentima sa DS-om. Smatra se da između deset i dvadeset posto ljudi sa DS-om umire prije 10. godine života. Međunarodna liga za akciju protiv epilepsije sa Dravetovim sindromom (IDEA League) provela je studiju u kojoj su zaključili da je 31 od 833 pacijenta sa DS-om umrlo u roku od 10 godina. Prosječna dob smrti bila je 4,6 godina, sa 19 od 31 smrtnog slučaja zbog SUDEP-a, 10 od statusa epilepticus, 1 od ketoacidoze i 1 od nesreće. Nije jasno koliko se predviđa da će ovi pacijenti živjeti. Prospektivna studija na 37 osoba pokazala je da se, smanjenjem pojave *status epilepticus* u ranoj dobi, prognoza za napade i mentalno oštećenje kod pacijenata sa DS-om može poboljšati.

## Epidemiologija
Dravetin sindrom je teški oblik epilepsije. Čini otprilike 10% slučajeva epilepsijskih encefalopatija kod djece. To je rijedak genetski poremećaj koji pogađa otprilike jedno od 20.000 do 40.000 rođenih.

## COVID-19
Iako nije jasno da li su osobe sa Dravetinim sindromom posebno podložne infekciji COVID-19, publikacije iz 2020. pokazale su da su pogođene osobe i njihove porodice pretrpjele neke indirektne posljedice tokom pandemije COVID-19, kao što su prepreke u zdravstvenoj zaštiti, gubitak terapija ili ekonomski problemi.

## Historija
Charlotte Dravet je prva opisala tešku mioklonsku epilepsiju u djetinjstvu u Centru Saint Paul, Marseille, Francuska, 1978.; naziv je kasnije promijenjen u Dravetin sindrom 1989. Slične opise dao je Bernardo Dalla Bernardina u Veroni.

Charlotte Figi, kojoj je dijagnosticiran Dravetin sindrom, bila je u fokusu poznate grupe koja je željela osigurati način upotrebe kanabidiola za osobe s teško lječivim napadima. Umrla je od upale pluća, moguće uzrokovane COVID-om-19, u aprilu 2020.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
Kategorija:Epilepsija
Kategorija:Neurološki poremećaji kod djece
Kategorija:Poremećaji koji uzrokuju epilepsijske napade
Kategorija:Rijetki sindromi
Kategorija:Sindromi koji utječu na nervni sistem
Kategorija:Sindromi sa intelektualnim invaliditetom