Krvno-moždana barijera

**Krvno–moždana barijera** (**BBB**) ili **krvno-moždana prepreka** ili **krvno-moždana zapreka** je visoko selektivna polupropusna granica endotelskih ćelija koja sprečava rastvore iz cirkulirajuće krvi da pređu u vanćelijsku tečnost centralnog nervnog sistema sa neuronima. Krvno-moždana barijera formirana je od endotelnih ćelija kapilarnog zida, astrocitnih krajnjih stopala koja štite kapilar, a periciti su ugrađeni u kapilarnu baznu membranu. Ovaj sistem omogućava prolazak nekih molekula pasivnom difuzijom, kao i selektivni transport različitih hranjivih sastojaka, iona, organskih aniona i makromolekula, kao što su glukoza, voda i aminokiseline, neophodne su za uravnoteženu nervnu funkciju.

Ova posebna razgraničenja krvi (intravaskularno) iz ekstravaskularnog prostora u mozgu i leđnoj moždini razvijena su kod svih kopnenih kičmenjaka (Tetrapoda) i omogućava živčanom tkivu da održi stabilne okolinske uslove (homeostaza). U suštini, ova prepreka se formira od endotelnih ćelija, koje su ovdje usko povezane u kapilarne krvne žile preko čvrstih spojeva.

Krvno-moždana barijera štiti mozak od patogena, toksina i glasničkih tvari koje cirkuliraju u krvi. To je visokoselektivan filter kroz koji se isporučuju hranjive tvari potrebne mozgu, a uklanjaju se nastali metabolički proizvodi. Snabdijevanje i odlaganje zagarantovani su nizom posebnih transportnih procesa.

S druge strane, ova zaštitna funkcija mozga otežava liječenje lijekovima za veliki broj neuroloških bolesti, jer mnoge aktivne tvari ne mogu da prelaze krvno-moždanu barijeru. Prelaz kroz krvno-moždanu barijeru je aktuelna tema istraživanja u svijetu nauke. Vrlo mali broj izuzetno rijetkih bolesti je izravno povezanih s krvno-moždanom barijerom, dok sama može uticati na znatno veći broj rasprostranjenih bolesti.

Prve eksperimente koji su ukazivali na postojanje ove barijere izveo je Paul Ehrlich 1885. Međutim, pogrešno je protumačio rezultate testa. Konačni dokaz krvno-moždane barijere uradio je 1967. elektronsko-mikroskopskim pregledima.
 
thumb|250px| Slika tankog presjeka kroztelencefalon]]  11-dnevnog mišjeg embrija ood elektronskim mikroskopom. U gornjoj polovini slike je bijeli lumen kapilarne žile. Endotelne ćelije međusobno su povezane uskim spojnicama (tamniji "kanali"). Ispod su Adhereni čvorovi. Širina slike odgovara oko 4,2&nbsp;µm.]]
 
[250px|thumb|Shematski prikaz nervnog tkiva: 1 – [epedimis , 2 – neuron, 3 – akson, 4 –  oligodendrocit, 5 – astrocit, 6 –  mijelin, 7 –  mikroglija,   8 –  kapilarni krvni sud]]
250px|thumb| Mreža kapilara opskrbljuje ćelije mozga hranjivim sastojcima.

## Funkcije
U ljudi, mozak čini oko 2% tjelesne mase. Međutim, udio potreba za hranjivim tvarima je oko 20%. Za razliku od drugih tjelesnih organa, mozak ima izuzetno ograničene rezerve hranjivih sastojaka ili kisika . Živčane ćelije također nisu u stanju da anaerobno ispune svoje energetske potrebe , tj. bez elementarnog kisika. Prekid u opskrbi mozga krvlju dovodi do nesvijesti nakon deset sekundi, a nervne ćelije umiru samo nekoliko minuta kasnije.  Ovisno o aktivnosti određenog  područja mozga, njegove energetske potrebe i rezerve mogu biti vrlo različite. Kako bi se mogla prilagoditi ponuda ovisno o potrebama, ova područja automatski reguliraju opskrbu krvlju.

Složene funkcije mozga vezane su za visoko osjetljive elektrohemijske i biohemijske procese koji se mogu odvijati u velikoj mjeri samo bez smetnji u konstantnom unutrašnjem okruženju, homeostazi. Naprimjer, fluktuacije vrijednosti pH krvi ne smiju se prenijeti na mozak. Fluktuacije koncentracije kalija izmijenit  će membranski potencijal nervnih ćelija. Neurotransmiteri koji kruže krvnim sudovima ne smiju ući u centralni nervni sistem jer bi značajno poremetili protok informacija u tamošnjim sinapsama . Osim toga, neuroni nisu sposobni za regeneraciju u slučaju oštećenja uzrokovanih fluktuacijom okoline.  Konačno, mozak kao centralno upravljajući organ mora biti zaštićen i od djelovanja egzogenih supstanci, poput ksenobiotika i patogena . Opsežna nepropusnost krvno-moždane barijere za patogene, antitijela i krvne leukocite,  čini je i imunskom barijerom.  
S druge strane, velike potrebe mozga za energijom – u usporedbi s drugim organima – proizvode natprosječne količine produkata metaboličke razgradnje. koje je potrebno ukloniti, ponovo preko krvno-moždane barijere.  Da bi se osigurale sve ove funkcije (napajanje, odlaganje i homeostaza), cerebralni sistem krvnih sudova kod kičmenjaka pokazuje niz strukturnih i funkcionalnih razlika u odnosu na sistem perifernih krvnih sudova. Ova diferencijacija uzrokuje da se mozak u velikoj mjeri odvoji od okolnog vanćelijskog prostora i od suštinske je važnosti za zaštitu osjetljivog neuronskog tkiva i za održavanje konstantnog unutarnjeg okruženja.

Promjene u funkciji krvno-moždane barijere uzrokuju promjene u stanju centralnog nervnog sistema, što zauzvrat može dovesti do disfunkcije ili bolesti u CNS-u.  Prema tome, niz neuroloških bolesti direktno je ili indirektno povezano s krvno-moždanom barijerom.

## Anatomija 
250px|thumb|Krvno-moždana barijera, od mozga do uskih međućelijskih veza
thumb|250px| Poređenje perifernih i moždanih kapilara
thumb|250px|Shema strukture krvnih sudova u mozgu od pia arterije preko arteriola do kapilara.
Esencijalni element krvno-moždane barijere su endotelne ćelije sa svojim uskim spojevima. Ipak, dvije druge vrste ćelija, periciti i astrociti , od velikog su značaja za funkciju, strukturu i razvoj krvno-moždane barijere .  Interakcije ćelija-ćelija između endotelnih ćelija, pericita i astrocita su bliže nego u bilo kojoj drugoj ćeliji. Ove tri vrste ćelija zajedno formiraju krvno-moždanu barijeru kod većine kičmenjaka, endotelnu krvno-moždanu barijeru .  Sljedeće anatomske informacije odnose se na endotelnu krvno-moždanu barijeru kičmenjaka. Glijina krvno-moždana barijera razvijena kod nekih kičmenjaka i mnogih beskičmenjaka navedena je odvojeno na kraju ovog poglavlja.

### Endotel
[thumb|250px|Presjek perifernog krvnog suda pod elektronskim mikroskopom. Promjer kapilara je 7 do 8 µm. U sredini je crni [eritrocit.]]
Kao i u perifernim krvnim sudovima, kapilare stvaraju endotelne ćelije. Endotel perifernih kapilara ima otvore (fenestracije) promjera oko 50&nbsp;nm i međućelijske praznine širine 0,1 do 1&nbsp;µm,  za razmjenu vode i tvari koje su u njemu otopljene ili suspendirane između krvi i vanćelijske tekućine okolnog tkiva. Suprotno tome, u mozgu nema fenestracija i unutarćelijskih praznina između endotelnih ćelija   Membrana suda okrenuta ka unutrašnjosti kapila znatno se razlikuje od apikalne strane koja je okrenuta prema intersticiju s obzirom na vrstu  membranskih proteina.
Broj pinocitotskih vezikula koji omogućavaju endocitozu otopljenih supstanci vrlo je mali u endotelu mozga. 
 
mini|250px| Poređenje  proizvoda propusnosti površine kapilarnih sudova različitih organa. Propusnost kapilara za pet različitih modelnih supstanci različitih veličina (polulogaritamska skala).
Suprotno tome, broj mitohondrija  je oko 5 do 10 puta veći nego u perifernim kapilarama. To je pokazatelj velike energetske potrebe endotela – između ostalog i za aktivne transportne procese – i  velike metaboličke aktivnosti .  Barijera između krvi i mozga nije samo fizička, već i metabolička ili enzimska barijera. U ćelijskoj membrani endotela nalazi se veći broj enzima u znatno većem broju nego, naprimjer, u ćelijama parenhima . Tu spadaju γ-glutamiltransferaza, alkalna fosfataza i glukoza-6-fosfataza. U metabolizmu enzima kao što su katehol-O-metiltransferaza , monoamin-oksidaza ili citohrom P450 također su aktivni u endoteu u relativno visokim koncentracijama. Na ovaj se način mnoge tvari metaboliziraju prije ili za vrijeme njihova unutarćelijskog transporta.  Endotelne ćelije su ekstremno tanke, svega 0,3 do 0,5 um. U odnosu, enterocite, u epitelnim ćelijama  crijeva, znatno je deblja i iznosi 17-30 μm.  Kao i u drugim endotelnim  ćelijama, omjer holesterola  u fosfolipidima iznosi 0,7.  Čisti difuzijski procesi kroz sćelijsku membranu su stoga jednako brzi kroz krvno-moždanu barijeru kao i kod ostalih endotelnih ćelija.  Endotelne ćelije imaju veliki broj akvaporina na ćelijskoj membrani, za reguliranje vodene ravnoteže mozga . Ovi kanali omogućavaju molekulama vode da difundiraju slobodno i prema mozgu i prema krvi. Nedostatak fenestracija i  pinocitotskih vezikula predstavljaju pasivnu barijeru krvno-moždane barijere. Ovaj barijerski efekat može se fizički kvantificirati njenim električnim otporom . Otpor kod zdravih odraslih pigmentiranih pacova iznosi oko 1500 do 2000 Ω cm². Suprotno tome, vrijednost za kapilare u mišićnom tkivu je oko 30 Ω cm². Aktivni transportni sistemi endotela, koji će biti detaljnije opisani kasnije, formiraju aktivnu barijeru krvno-moždane barijere.

### Čvrste međućelijske veze
left|mini|250px|Shema membranskih proteina u uskim vezama
[mini|Shema  uskih međućelijskih veza: 
A – lumen  
B – apikalna strana
C – bazalna strana
a  – [sluzi
b – apikalna strana
c  – bazolateralna površina
d  – čvrsta veza 
f  – paraćelijski prostor
g  – ćelijska membrana
e  – proteinski kompleks
1 –  okludin
2  – klaudin -1
3  –  E-kaderin
4  – ZO-1
5  – JAM-1
6 – katenini
7  – cingulin
8  – aktin]]

thumb|250px|Elektronsko-mikroskopski zamrznuta sliku loma uskih spojeva krvno-moždane barijere u pacova
Endotelne ćelije međusobno su povezane čvrstim vezama ćelija, takozvanim tijesnim spojevima. Ovi uski spojevi predstavljaju čvrste veze između susjednih ćelija i daju značajan doprinos zaprečnoj funkciji krvno-moždane barijere.   Budući da oni zabravljavaju prostor između ćelija i na taj način praktički isključuju paracelularni transport, omogućuju prolazak tvari duž međućelijskog prostora između susjednih endotelnih ćelija.

Nekoliko transmembranskih proteina , kao što su okludin , različiti klavidi i molekule spojne adhezije (JAM), povezuju endotel u apikalnom području bočnih ćelijskih zidova  obodnim proteinskim vrpcama u uskim spojnicama,  na taj način u velikoj mjeri sprječavajući paraćelijski prolaz kroz međućelijski razmak između dviju endotelnih ćelija za veće molekule. Pojedinačne veze protein-protein djeluju poput paralelnog osigurača. Od 24 poznata klaudina, endotelne ćelije krvno-moždane barijere imaju samo klaudin-5 i klaudin-12. Klaudin-5 koristi se kao najvažniji protein adhezije ćelija i smatra se krvno-moždanom barijerom.  Isključivanje (nokautom gena) gena CLDN5, koji kodira klaudin-5 , dovodi do krvno-stvaranje moždanih barijera kod miševa koje su propusne za molekule molarne mase do 800 g · mol –1 stanice. Genetički modificirane životinje uginule su za nekoliko sati od rođenja. Fiksacija endotela osigurava njihovo poravnanje na dvije vrlo različite strane: lumenska strana okrenuta prema krvi i obilna strana okrenuta prema mozgu.

### Bazna lamina
mini|thumb|Bazna lamina endotelne ćelije
Endotelne ćelije su u potpunosti okružene slojem proteina bazne lamine. [8] Ovaj dvostruki sloj je debljine oko 40 do 50&nbsp;nm i vidljiv je samo pod elektronskim mikroskopom. U osnovi se sastoji od kolagena tipa IV, heparin-sulfata – proteoglikana, laminine, fibronektina i drugih proteina vanćelijskog matriksa. Bazna lamina graniči s plazma membranom terminalnih krajeva  astrocita.

### Periciti
thumb|250px|Elektronsko-mikroskopski snimak pericita (desno), kapilara s tri eritrocita (lijevo)
[thumb|250px|Struktura [Adherens veza.]]
Periciti, koji se nazivaju Rougetovim ćelijama  posebno u starijoj literaturi nakon otkrića Charlesa Marieja Benjamina Rougeta (1824-1904) [32] , važan su dio krvno-moždane barijere.  Tri su osnovna svojstva u prvom planu: njihova sposobnost ugovaranja, regulacija endotela i aktivnost makrofaga.

Oko 20% vanjske endotelne površine moždanihnih kapilara prekriveno je relativno malim pericitima ovalnog oblika i svaka druga do četvrta endotelna ćelija povezana je s pericitom.  Periciti su poželjno smješteni na mjestu kontakta između dvije endotelne ćelijee. bezeichnet, sind ein wichtiger Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Periciti se nalaze na gotovo svim arteriolama, venulama i kapilarima – i to ne samo u moždanom endotelu. Stupanj pokrivenosti endotela pericitima direktno je u korelaciji sa nepropusnošću uskih spojnica . U fenestriranim kapilarima, naprimjer u skeletnim mišićima, odnos endotela i pericita iznosi 100: 1.
Poput endotelskih čelija,i periciti su također okruženi kontinuiranom baznom laminom.

### Kontakt pericit-endotel
thumb|250px|Shematski prikaz međućelijsog kontakta.
Ovi proteinski kompleksi koji formiraju kanal predstavljaju jednu vrstu veze pericita u endotelne ćelije.

Periciti su čvrsto usidreni u endotelnim ćelijama. Vezu između ove dvije vrste ćelija, tvore najmanje tri vrste pericite-endotelnog kontakta. To su jazni spojevi (proteinski kompleksi koji formiraju kanal), žarišna adhezija (adhezijski plakovi) i intuscepcijska spona .  Spojevi između praznina vežu dvije citoplazme i omogućavaju razmjenu iona i manjih molekula između dva tipaćelija, putem kanala. [39] Periciti su mehanički pričvršćeni na endotel, putem žarišne adhezije. Invazije u vidu klipova i utičnica sastoje se od međusobno isprepletenih izbočina dvije međusobno povezane ćelije.

Obje vrste ćelija međusobno utiču jedna na drugu, s obzirom na njihovu mitozu i vjerojatno se odnose i na fenotipsku ekspresiju. Ovaj tip međućelijskog kontakta također očito doprinosi mehaničkom sidrenju pericita u endotelu

### Kontrakcija
Periciti imaju visok udio kontraktilnog strukturnog proteina aktina . To im omogućuje promjenu promjera kapilara preko njihovih ekstenzija i na taj način lokalno reguliraju krvni pritisak.

## Makrocitna svojstva
Očigledno je da samo periciti na cerebralnim kapilarama imaju posebno svojstvo. Tamo djeluju kao makrofagi . Postoji mnogo lizozomi u citoplazmi u periciti i *in vivo* su pokazali sposobnost da se rastvorljivih trasera koji su intravenski ili intraventrikularni i na drugi način uzeti samo putem makrofaga. U kulturama tkiva pokazalo se da su periciti sposobni za fagocitozu i prezentaciju antigena.

Ta makrocitna svojstva su "druga linija obrane " protiv neurotoksičnih molekula koji su već prešli kroz endotelni sloj prema mozgu. Periciti, stoga, značajno doprinose imunskom sistemu centralnog nervnog sistema. S druge strane, posredstvom ovih svojstava oni sudjeluju i u razvoju različitih, posebno autoimunih bolesti . Raspravlja se i o indirektnom uključivanju u Alzheimerovu bolest.

## Astrociti
thumb|left|250px|Astrocit (zeleni) u ćelijskoj  kulturi
mini|Interleukin-6, glasnička supstanca u endotelu
Astrociti su zvjezdaste, razgranate ćelije iz porodice makroglija koje su znatno veće od pericita . Dodijeljeni su centralnom nervnom sistemu i još su se sposobni dijeliti se i nakon rođenja. Kod viših kičmenjaka, oni nemaju direktnu barijersku funkciju, čak i ako terminalnim stopalima pokrivaju oko 99% kapilara u mozgu.  [53] Međutim, oni su u direktnoj interakciji s endotelom. Astrociti induciraju funkciju krvno-moždane barijere u endotelu moždanih krvnih sudova. Bilo je do dokazanih pokušaja transplantacije. Moždani  krvni sudovi  koji su presađeni u periferne organe ponašale su se poput "normalnih" kapilara tamo i, naprimjer, formirale fenestracije. U obrnutom eksperimentu, periferni kapilari koji su presađeni u centralni nervni sistem, iformirali su tamošnji fenotip s uskim vezama.  Uticaj astrocita na fenotipsku ekspresiju endotela može se vidjeti i u testovima *in vitro*. U kokulturama  astrocita i endotelnih ćelija endotel je gušći nego u čistim endotelnim kulturama .

Astrociti oslobađaju brojne glasničke supstance koje mogu modulirati propusnost endotela u rasponu od sekunde do minute.  S druge strane, objavljeno je da endotelne ćelije leukemija-inhibitornog faktora (LIF) i citokina klase interleukin-6 koja izazivaju diferencijaciju astrociti. Udaljenost između podnožja astrocita i endotelnih ćelija i pericita je samo 20&nbsp;nm.  
Glavna funkcija astrocita je, međutim, selektivna opskrba neurona hranjivim tvarima i regulacija koncentracije vanćelijskih iona.  Većinu holesterola koji postoji u mozgu proizvode astrociti. Holesterol ne može prijeći krvno-moždanu barijeru, zbog čega ga se mora sintetizirati lokalno u mozgu. Oko 25% telesnog holesterola nalazi se u mozgu; u osnovi u mijelinu koji pokriva aksone neurona.  
thumb|250px|Prikaz terminalnih stopala astrocita na endotelnim ćelijama
Terminalna stopala astrocita sa endotelnim ćelijama formiraju osjetljiv kontakt poput rozete. Ovaj raspored je važan za međusobno uticaj i komunikaciju dva tipa ćelija. Moguća je i slobodna difuzija endotela i parenhima mozga.

Bolesti koje direktno ili indirektno utječu na astrocite, poput Alzheimerove ili astrocitoma , mogu značajno narušiti funkcioniranje krvno-moždane barijere, uslijed bliske interakcije astrocita i endotela.

## Područja mozga bez krvno-moždane barijere
mini|left|Bočni presjek mozga
mini|Ventikulski sistem ljudskog mozga
Nisu svi kapilari u mozgu izgrađene kao u krvno-moždanoj barijeri. Naprimjer, područja mozga koja oslobađaju neuroendokrine spojeve (hormone) u krv ili koja imaju senzornu funkciju – naprimjer za određene peptidne hormone – nužno su bez krvno-moždane barijere. To je slučaj sa šest cirkventrikularnih organa. Epifiza,  *eminentia mediana*, neurohipofiza, na području postrema je *organum vasculosum lamine terminalis* i *organum subfornicale*, imaju fenestrirane kapilare. Naprimjer, neuroni područja postrema otkrivaju za tijelo otrovne tvari i centar za povraćanje koji stimulira mučninu. U potkomisurnom organu, krvno-moždana barijera jedini je cirkumentikularni organ. Da bi zaštitili okolno moždano tkivo, cirkventrikularni organi su okruženi tanicitima. To su posebne ependimaske ćelije s vrlo gustim čvrstim međućelijskim vezama.

## Značajniji transporteri kroz krvno-moždanu barijeru i njihovi genetički determinatori
Interakcija različitih članova porodice nosača rastvora i ABC transportera izuzetno je efikasan zaštitni mehanizam za krvno- moždanu barijeru kako bi se spriječilo da ksenobiotici uđu u mozak.

## Također pogledajte
*Krv
*Mozak

## Reference
## Vanjski linkovi
*

Kategorija:Centralni nervni sistem
Kategorija:Neurologija
Kategorija:Fiziologija životinja
Kategorija:Farmakokinetika
Kategorija:Mozak
Kategorija:Kardiovaskularni sistem