GBA (gen)

**β-Glukocerebrozidaza** ili **kisela  β-glukozidaza**, **D-glukozil-N-acilsfingozin glukohidrolaza** ili **GCasa** jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom sa  hromosoma 1.    To je enzim sa aktivnošću glukozilceramidaza (3.2.1.45) koji je neophodan da se hidrolizom rascijepi beta-glukozidna veza  glukocerebrozida, međuprodukta u metabolizmu glikolipida, koji je u izobilju u ćelijskim membranama (posebno ćelijama kože). Nalazi se  na lizosomima, gdje je vezana sa njihovom  membranom. 
                       
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 536 aminokiselina, a molekulska težina 59.716 Da.

1020304050
MEFSSPSREECPKPLSRVSIMAGSLTGLLLLQAVSWASGARPCIPKSFGY
SSVVCVCNATYCDSFDPPTFPALGTFSRYESTRSGRRMELSMGPIQANHT
GTGLLLTLQPEQKFQKVKGFGGAMTDAAALNILALSPPAQNLLLKSYFSE
EGIGYNIIRVPMASCDFSIRTYTYADTPDDFQLHNFSLPEEDTKLKIPLI
HRALQLAQRPVSLLASPWTSPTWLKTNGAVNGKGSLKGQPGDIYHQTWAR
YFVKFLDAYAEHKLQFWAVTAENEPSAGLLSGYPFQCLGFTPEHQRDFIA
RDLGPTLANSTHHNVRLLMLDDQRLLLPHWAKVVLTDPEAAKYVHGIAVH
WYLDFLAPAKATLGETHRLFPNTMLFASEACVGSKFWEQSVRLGSWDRGM
QYSHSIITNLLYHVVGWTDWNLALNPEGGPNWVRNFVDSPIIVDITKDTF
YKQPMFYHLGHFSKFIPEGSQRVGLVASQKNDLDAVALMHPDGSAVVVVL
NRSSKDVPLTIKDPAVGFLETISPGYSIHTYLWRRQ

## Struktura 
β-Glukocerebrozidaza je član porodice glikozid-hidrolaza 30 i sastoji se od tri različita domena (I-III). 

Structure of human beta-glucocerebrosidase @.png| Trodimenzijski PyMol prikaz glukocerebrozidaze sa tri istaknuta domena.
Glucocerebrosidase active site.png|Trodimenzijski PyMol prikaz glukocerebrozidaze s istaknutim katalitskim ostacima.

Domen I (ostaci 1–27 i 383–414) formira trolančani antiparalelni β-list. Ovaj domen sadrži dva disulfidna mosta koja su neophodna za pravilno savijanje, kao i glikozilirani ostatak (Asn19) koji je neophodan za katalitsku aktivnost *in vivo*. Domen II (ostaci 30–75 i 431–497) sastoji se od dva β-lista koji liče na imunoglobulinsko savijanje. Domen III (ostaci 76–381 i 416–430) je homologan TIM-barelu i visoko je konzerviran domen među glikozid-hidrolazama. Domen III sadrži aktivno mjesto, koje vezuje supstrat glukocerebrozid u neposrednoj blizini katalitskih ostataka E340 i E235. Domeni I i III su usko povezani, dok su domeni II i III povezani nesređenim linkerom.

## Svojstva 
β-Glukocerebrozidaza je maksimalno aktivna pri pH 5,5, pH lizosomnog odjeljka. Unutar lizozoma, GCase ostaje povezana s membranom, gdje se vezuje i razgrađuje svoj supstrat glukocerebrozid (GluCer). GCaza zahtijeva aktivirajući protein sapozin C kao i negativno nabijene lipide za maksimalnu katalitsku aktivnost. Uloga sapozina C nije poznata; međutim, pokazalo se da veže i lizosomnu membranu i lipidne dijelove GluCer-a, te stoga može regrutirati GluCer na aktivno mjesto enzima.

β-Glukocerebrozidaza je specifično i ireverzibilno inhibirana analogom glukoze, konduritol B-epoksidom. Konduritol B-epoksid vezuje se za aktivno mjesto GCase, gdje enzim cijepa svoj epoksidni prsten, formirajući trajnu kovalentnu vezu između enzima i inhibitora.

U početku se smatralo da je GCasa jedan od rijetkih lizosomnih enzima koji ne slijedi manoza-6-fosfatni put za promet u lizosoma. Studija bolesti I-ćelija fibroblasta (u kojoj je fosfotransferaza koja stavlja manoza 6-fosfat na proteine da ih usmjeri na lizosom neispravna) pokazala je ciljanje GCase do lizosoma nezavisno od M6P puta.  Pokazalo se da lizosomni transporter i integralni membranski protein LIMP-2 (lizosomni integralni membransku protein 2) vezuju GCase i olakšavaju transport do lizosoma, demonstrirajući mehanizam za M6P-nezavisni promet lizosoma. Ovaj zaključak je doveden u pitanje kada je kristalna struktura GCase u kompleksu sa LIMP-2 pokazala manoza 6-fosfatni dio na LIMP-2, sugerirajući da kompleks također može pratiti uobičajeni manoza-6-fosfatni put.

## Klinički značaj 
Mutacijeu glukocerebrozidaznom genu uzrokuju Gaucherovu bolest, lizosomsku bolest skladištenja koju karakterizira nakupljanje glukocerebrozida u makrofagima koji infiltriraju mnoge vitalne organe.

Mutacije gena za glukocerebrozidazu su takođe povezane sa Parkinsonovom bolešću.

Srodni pseudogen je otprilike 12 kb nizvodno od ovog gena na hromosomu 1. Alternativna prerada rezultira višestrukim varijantama transkripta koje kodiraju isti protein.

## Lijekovi 
Algluceraza (ceredaza) je bila verzija glukocerebrozidaze koja je sakupljena iz ljudskog placentnog tkiva, a zatim modificirana enzimima.  FDA ga  je odobrila 1991. i povučen je sa tržišta   zbog odobrenja sličnih lijekova napravljenih tehnologijom rekombinantne DNK, umjesto da se sakupljaju iz tkiva. Lijekovi napravljeni rekombinantno ne predstavljaju rizik od prenošenja bolesti iz tkiva koje se koristi u berbi i jeftiniji su za proizvodnju.
* Imigluceraza (Cerezim)

## Također pogledajte
* GBA2
* GBA3

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/UW/NIH entry on Gaucher disease
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:EC 3.2.1
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika