Rh sistem krvnih grupa

Prisustvo i karakterizacija osnovnih krvnih grupa *Rh* (rezus) sistema definirani su u vezi sa njihovom ulogom u pojavi hemolitske bolesti fetusa i novorođenčeta (*erythroblastosis fetalis*, *morbus haemolyticus neonatorum*), koja se manifestuje u intrauterinoj ili perinatalnoj destrukciji (aglutinaciji) eritrocita ploda antitijelima za odgovarajuću antigenu supstancu . U takvim slučajevima crvena krvna zrnca djeteta sadrže rezus protein, koji se redovno susreće kod rezus majmuna, ali i kod oko 85% pripadnika kavkazoidnog stanovništva. Prva reakcija antigen – antitijelo u ovom sistemu varijacija detektirana je nakon eksperimentalnog injiciranja krvi rezus makaki majmuna (*Macaca rhesa* = *Macacus rhesus* = *Macacus mulattus*) u cirkulacijski sistem kunića. Prisustvo rezus proteina na eritrocitima označava se kao *Rh*+’’,  a njegovo odsustvo kao *Rh*–.
## Antigeni
Antigeni *Rh* sistema krvnih grupa predstavljaju proizvod dva čvrsto vezana i visoko homologna gena: *RHD* i *RHCE* (zajednički se nazivaju *RH30* ili *RHCED*). RhD nosi antigen *D* koji je najsnažniji imunogen krvnih grupa ali je također i odsutan u relativno velikom dijelu populacije (tj. *Rh*– fenotip) što je rezultat delecije *RHD* gena ili drugog tipa promjena. *RHCE* postoji u četiri alelne forme i svaki alel određuje ekspresiju dva antigena u kombinacijama *Ce*, *ce*, *cE* ili *CE*  (*RHCE* je zajednički naziv za četiri alela). Geni *RHD* i *RHCE* se sadrže 10 egzona i protežu se duž 75 *kb* *DNK*  sekvence. Za antigenu aktivnost *Rh * neophodno je formiranje kompleksa sa *Rh50* glikoproteinom, produktom još jednog funkcionalnog gena *RHAG * (naziva se još *i RH50*. *RHAG*  je slično organiziran u 10 egzona i sličan je *RHCED*  u 36% sekvence ali se nalazi na zasebnom lokusu. Dok su alteracije *RHAG* lokusa relativno rijetke, lokus *RHCED*  raspolaže širokom paletom alelnog diverziteta na nivou populacija.

*Open reading frames*  (*ORF*), tj. funcionalni okviri za transkripciju, *RHCE* i *RHD* su suprotno orijentirani – njihovi 3' krajevi su okrenuti jedan prema drugome i razdvojeni dijelom *DNK* (veličine 30 *kb*) u kojem je smješten gen *SMP1*. Osim toga, na 5’ i 3’ krajevima  *RHD*  nalaze se i dvije visoko homologe sekvence (veličine 9 *kb*), koje se nazivaju  *Rhesus kutije * (*Rhesus boxes*). Pretpostavlja se da do delecije *RHD*, koja se često susreće u populaciji, dolazi usljed inekvalne homologe rekombinacije ograničene na ove sekvence.

Produkti *RHCED* i *RHAG* su integralni membranski proteini sa sličnom 12–transmembranskom helikoidnom topologijom. *Rh 30*  polipeptidi su palmitolirani i njihove epitope definira pet specifičnih aminokiselina u ekstracelularnim petljama.  *Rh50* je *N–glikoziliran* u jednom mjestu – *Asn37*.  Dokazano je postojanje dva ne-eritrocitna homologa *RHAG* nazvana *RHBG* i *RHCG*. Imaju visok nivo homologije, ali njihovi načini ekspresije nisu identični.

Genski  lokusi *Rh* sistema antigena nalaze na kratkom kraku hromosoma 1: *RHD* i *RHCE* na *1p36.2–p34*, a lokus za *RHAG*  (za Rezus asocirani glikoprotein) je na kratkom kraku hromosoma 6: *6p21.1–p11*.
## Genetika
Prema najjednostavnijoj (i prvoformuliranoj) hipotezi o prirodi nasljeđivanja krvnih grupa rezus sistema, baziranoj na proučavanju distribucije dva osnovna fenotipa u potomstvu pojedinih tipova braka, oni su izraz interakcije samo dvije genske varijante (*R*, *r*) jednog autosomalnog lokusa sa kompletnom funkcionalnom dominacijom alela koji determinira prisustvo odgovarajuće (*R*) proteinske supstance u eritrocitima. Iako su kasnija istraživanja pokazala da se ovdje radi o daleko složenijem sistemu kvalitativne varijacije (i njegove genetičke kontrole), u široj upotrebi se još uvijek održava njegova kategorizacija na dvije pomenute glavne grupe (kao pojednostavljeni izraz savremenih hipoteza o njihovoj feno–genotipskoj prirodi). Tako su dosadašnja proučavanja pokazala da klasični dominantni fenotip (*R*) obuhvata najmanje sedam osnovnih antigenih supstanci, tj. da se ovo svojstvo javlja u ne manje od osam glavnih grupno–specifičnih varijanti, od kojih se neke diferenciraju i u više subkategorija . Teorijsko objašnjenje konstatiranih nalaza suvremena genetika nalazi u dvije (gotovo jednako) prihvatljive hipoteze. Prema multiplo–alelnoj teoriji (Wiener; popularnija u referentnoj američkoj literaturi) ovaj sistem antigene varijacije određuje serija od osam multiplih alela odgovarajućeg lokusa, koji se ispoljavaju u isto toliko antigenih specifičnosti (*r*, *R*1, *R*2, *R*0, R', R* *, *R*y*R*z, od kojih *R*1), *R*2 i *r*  svojom ukupnom frekvencijom čine ogromnu većinu (preko 95%), dok su ostali "rijetki" ili "veoma rijetki".

U identifikaciji fenotipova i genotipova *Rh* sistema:
*   svako od poznatih antitijela aglutinira više nego jedan antigeni tip, 
*   svaki antigen reaguje sa više nego jednim specifičnim antitijelom, i 
*   svaki set antigenih osobenosti (*R*1, *r*, itd.) nasljeđuje se kao jedinstvena cjelina.

Jedna od neposrednih posljedica tog fenomena je i konstatirana učestalost ovih antigena (koja nije u suglasnosti sa hipotezom alternativne varijacije ovog svojstva).  Imajući to u vidu, teorija gen–kompleksa (Fisher; šire prihvaćena u Evropi) minimum prihvatljivih objašnjenja genetičkih osnova ovog sustava krvnih grupa nalazi u pretpostavci da individualni *Rh* fenotip kontroliraju tri alelna para iz odgovarajuće serije blisko vezanih autosomnih  lokusa (hromosoma 1  humane garniture) sa različitim haploidnim kombinacijama – *haplotipovima*. Općenito gledano, a prema standardnoj definiciji, haplotip je set svih alela različitih lokusa jednog hromosoma, koji su odgovorni za ekspresiju posmatranog svojstva. Pošto je među njima mogućnost rekombinacija i teorijski zanemarljiva, u *Rh*  sistemu krvnih grupa svaki tročlani set alela se praktično nasljeđuje kao cjelovita funkcionalna jedinica (kao u primjerima jednostavnog monogenskog nasljeđivanja). Kako u parovima alela *C* – *c*, *D* – *d*  i  *E* – *e*  nema odnosa dominantnosti, prisustvo svakog od njih u genotipu redovno se i fenotipski manifestuje kao prisustvo odgovarajućeg antigena u eritrocitima. Prema tome u klasičnom rezus negativnom fenotipu koji ne sadrži ni *C*, ni *D*, ni *E* antigen također su prisutne grupno–specifične supstance (značajno slabije antigene aktivnosti) ovog sustava, tj. u ovoj nomenklaturi odgovara mu kombinacija *cde*. Kao veoma rijetki aleli (i odgovarajući antigeni “specifikumi”) registrirani su *Cw*, *Cx*, *Cu*, *Cv*, *Du*, *Dw*, *Eu*, *Ev*, i dr. Antigenost opada u smjeru *D–C–c–E–Cw–e*. 
     
Međusobnim kombinovanjem 8 haplotipova tri pomenuta lokusa nastaje 36 različitih individualnih genotipova (teorijski izvodivih iz hibridizacije genotipa *CDE/cde*); respektujući, međutim, njihov genski sastav, taj broj se svodi na 28, budući da su neki od njih  (*CDE/cde*  i *Cde/cDE*, naprimjer) u tom pogledu ekvivalentni. Suglasno tome, a prema ovom viđenju prirode nasljeđivanja krvnih grupa rezus sistema, broj mogućih kombinacija roditeljskih genotipova (tipova braka) iznosi 666. Alelni tripleti *Cde* (*R1*), *cde*  (*r*) i *Cde* (*R2*) čine ukupno čine preko 95% genskog fonda evropskog stanovništva.

## Rasprostranjenje

### Rh–  fenotip
### Haplotipski fenotipovi CDE sistema

### Bosna i Hercegovina
*N=450

## Medicinski značaj Rh sistem krvnih grupa 
mini|desno|450px|Distribucija genotipova i fenotipova u potomstvu mogućih kombinacija bračnih partnera, prema genima na tri blisko susjedna lokusaRh**+** - crveno Rh**-** - plavo
mini|desno lijevo|300px|Ilustracija razvoja hemoragijske bolesti (*erythroblastosis fetalis*) novorođenčeta
mini|desno|300px|Rh–senzibilizacija tokom plodonošenja i nakon pogrešne transfuzije

Ako u eritrocitima majke nedostaje takav protein (tj. ako je rezus–negativan: *Rh*–) imuni odgovor njenog organizma na rezus–pozitivne *Rh*+ krvne ćelije ploda je produkcija odgovarajućih antitijela. Senzibilizacija sa identičnim posljedicama moguća je i nakon transfuzije krvi rezus–pozitivnog donatora rezus–negativnom recipijentu. Studioznija istraživanja ovog značajnog sistema kvalitativne varijacije bila su posebno stimulirana činjenicom da je neposredno nakon otkrića dimorfizma prisustvo – odsustvo rezus proteina u ljudskim eritrocitima (Landsteiner, Wiener 1940) registrovano da se u preko 90% slučajeva hemolitičke bolesti radi o inkopatibilnosti između rezus–negativne majke i rezus–pozitivnog ploda  (Levine 1941). Također je konstatirano da se imunološke komplikacije i hemolitska bolest obično javljaju u takvim konstelacijama druge i narednih trudnoća (odnosno nakon višekratnih transfuzija krvi) jer producirana količina antitijela u prvoj trudnoći najčešće nije dostatna za ozbiljnije posljedice. Prema tome, za razliku od antitijela *ABO* sustava, koja su redovno prisutna u normalnom serumu, produkcija *Rh* antitijela se javlja kao imuni odgovor na unošenje odgovarajućih antigena u organizam. Inače, osim krvi (eritrocita),  *Rh *antigeni se nalaze i u ostalim tkivima i nekim izlučevinama.

Kada je riječ o Rh sistemu eritrocitnih antigena, oni su, ustvari, i detektirani u pokušajima objašnjenja uzroka prenatalne i [hemolitska bolest novorođenčeta|[perinatalne hemolitičke anemije]] (*erythroblastosis fetalis*) u slučajevima kada *Rh***-** majka nosi plod krvne grupe *Rh***+**. To se dešva zbog inkompatibilnosti seruma majke i *Rh* antigena djeteta. Iz istog razloga, osobe krvne grupe *Rh***-**, prilikom transfuzije,  ne smiju primati krv *Rh***+**.

Također je zabilježeno da su osobe sa rezus–antigenom *D*  i *MNS* antigenom *N* naročito podložniji malim boginjama.

## Međusobna kompatibilnost kombinacija antigena ABO i Rh sistema 
## Reference
## Također pogledajte
*Krvna grupa
*Antigen
*Antitijelo

Kategorija:Genetika
Kategorija:Fiziologija
Kategorija:Imunologija
Kategorija:Krv
Kategorija:Krvni antigenski sistemi
Kategorija:Transfuzijska medicina