Li–Fraumenijev sindrom

**Li– Fraumenijev sindrom**je rijedak, autosomno dominantni, nasljedni poremećaj koji predisponira nositelje za razvoj raka. Ime je dobio po dvojici američkih ljekara (Frederick Pei Li i Joseph F. Fraumeni, Jr.), koji su prvi prepoznali sindrom nakon pregleda medicinskih kartona i smrtnih listova 648 pacijenata iz djetinjstva osoba sa rabdomiosarkomom. Ovaj sindrom poznat je i kao **sarkom dojke**, **leukemija nadbubrežnih žlijezda** (**sindrom SBLA**).

Sindrom je povezan sa mutacijom klica  p53, gena za supresiju tumora, koji kodira transkripcijski faktor (p53) za normalnu regulaciju ćelijskog ciklusa  i sprečava genomske mutacije. Mutacije mogu biti naslijeđene ili mogu nastati mutacijama rano u embriogenezi ili u jednom od roditeljskig germ-ćelija.

## Ispoljavanje
Li–Fraumenijev sindrom karakterizira rani početak raka, širok spektar tipova karcinoma i razvoj višestrukih karcinoma tokom cijelog života.

## Patologija
* Normalni uvjeti: *TP53* gen supresije tumora  je na hromosomu 17, koji obično pomaže u kontroli diobe i rasta ćelija, djelovanjem na normalni ćelijski ciklus. [TP53 se obično ispoljava zbog ćelijskih stresora, kao što je oštećenje DNK, a može zaustaviti ćelijski ciklus, kako bi pomogao ili u popravljanju popravljivog oštećenja DNK ili može izazvati apoptozu ćelije s nepopravljivim oštećenjem. Popravak "loše" DNK ili apoptoza ćelije sprečava proliferaciju oštećenih ćelija. 
* Uvjeti mutacije: Mutacije *TP53* mogu inhibirati njegovu normalnu funkciju i omogućiti ćelijama s oštećenom DNK da se nastave dijeliti. Ako se ove DNK mutacije ne kontroliraju, neke ćelije mogu se nekontrolirano dijeliti, stvarajući tumore (karcinome). Daljnje mutacije u DNK mogle bi dovesti do malignih ćelija koje mogu putovati i razviti rak u različitim dijelovima tijela. Pokazalo se da su mnoge osobe s Li–Fraumenijevim sindromom heterozigotne zbog mutacije *TP53*. Nedavna istraživanja pokazala su da 60% do 80% porodica sa klasičnim LFS ima mutacije zametne linije *TP53*,  koje se mogu utvrditi, a od kojih je većina misens mutacija u domenu koji veže DNK.  Ove misens mutacije uzrokuju smanjenje sposobnosti p53 da se veže za DNK, čime inhibiraju normalni mehanizam *TP53*.
* Jedinstvena brazilska mutacija: Iako su druge mutacije koje vode do Li–Fraumenijevog sindroma pronađene izvan domena koji veže DNK, mutacija kodona 337 tetramerizacijskog domena * TP53 * pokazala je posebno visoku učestalost. Domen tetramerizacije ima glavnu ulogu u oligomerizaciji proteina p53, koji postoji kao tetramer. Ova mutacija pronađena je samo u brazilskim porodicama i nalazi se u egzonu 10 gena * TP53 *. Mutacija uzrokuje promjenu aminokiselina, iz argininskog u histidinski kodon 337. S pH u fiziološkom opsegu od niskog do normalnog (do 7,5), mutirani protein stvara normalne oligomere i zadržava svoju supresorsku funkciju. Zbog mutanta p53 koji može inhibirati neki p53 divljeg tipa, oštećene ćelije imaju još veću osjetljivost na proliferaciju i transformiranje, što rezultira rakom.

**LFS2**: mutacije u *CHEK2 *

Druga varijanta Li–Fraumenijevog sindoma, koja ostaje pomalo kontroverzna je mutacija gena *CHEK2* (ili *CHK2*). * CHK2 * je takođe gen za supresiju tumora; reguliše djelovanje p53 i aktivira se pomoću ATM, koji otkriva oštećenje DNK, i na taj način se informacije o oštećenju DNK mogu prenijeti na p53 kako bi se u tom trenutku posredno zaustavio stanični ciklus za Popravak DNK da bi se mogao održati ili izazvati apoptozu (programirana smrt stanice).

**LFS-L**:

Porodice koje se ne uklapaju u kriterije klasičnog Li–Fraumenijevog sindroma nazvane su "LFS-olike". LFS-olike osobe uglavnom nemaju vidljive mutacije p53 i imaju tendenciju dijagnoze bilo po kriterijima Birch-a ili Eeles-a.

Treći lokus preslikan je na dugi krak hromosoma 1 (1q23), ali gen još nije identificiran.

Drugi  lokus koji povezan sa ovim sindromom je *CDKN2A-CDKN2B*.

### Klinička slika 
Klasični maligni LFS – sarkom , rak dojke, mozga i nadbubrežne žlijezde - čine oko 80% svih karcinoma koji se javljaju kod ovog sindroma.

Rizik od razvoja bilo kakvog invazivnog karcinoma (isključujući rak kože) je oko 50% do 30. godine (1% u općoj populaciji) i 90% do 70. godine. Rano nastali rak dojke ovog sindroma čini 25% svih karcinoma u ovoj regiji. Nakon toga slijede sarkomi mehkog tkiva (20%), sarkomi kostiju (15%) i tumori mozga – posebno glioblastomi (13%). Ostali tumori viđeni kod ovog sindroma uključuju leukemiju, limfom i adrenokorteksni karcinom.

Oko 90% žena sa LFS-om razvije rak dojke u dobi od 60 godina; većina njih se javlja prije 45. godine. Žene s ovim sindromom imaju gotovo 100% životnog rizika od razvoja karcinoma, sa 73%  pogođenih muškaraca. Razlika može biti posljedica mnogo manjeg tkiva dojke kod muškaraca i povećane razine estrogena kod žena.

Rizici sarkoma, raka dojke kod žena i hematopoetskih malignih bolesti kod nositelja mutacija više su od 100 puta veći od onih koji se viđaju u općoj populaciji.

Ostali tumori prijavljeni u ovom sindromu, ali za koje još nije dokazano da su povezani s njim, uključuju melanom, Wilmsov i druge tumore bubrega, hepatoćelijski karcinom, spolne ćelije gonada, pankreas, želudac, horoidni pleksus, kolorektumski i karcinom prostate. Otprilike 80% djece sa adrenokortikalni karcinom i 2–10% dječiji tumor mozga ima mutacije p53. Otprilike 2-3% osteosarkoma, 9% rabdomiosarkoma i 7-20% pacijenata sa višestrukim primarnim tumorima imaju mutacije p53.

Iako većina slučajeva ovog sindroma ima rani početak raka, slučajevi su zabilježeni i kasnije u životu.

## Dijagnoza 
Li–Fraumenijev sindrom dijagnosticira se ako su zadovoljena ova tri kriterija:
* Pacijentu je dijagnosticiran sarkom u mladoj dobi (ispod 45 godina).
* Rođaku prvog stepena dijagnosticiran je bilo koji rak u mladoj dobi (ispod 45 godina).
* Još jednom rođaku prvog ili drugog stepena dijagnosticiran je bilo koji rak u mladosti (ispod 45 godina) ili sarkom u bilo kojoj životnoj dobi.

Predloženi su i drugi kriteriji:
* Proband s bilo kojim karcinomom ili sarkomom u djetinjstvu, tumorom mozga ili karcinomom nadbubrežne korteksa dijagnosticiranim prije 45. godine
* Rođak prvog ili drugog stepena s tipskim LFS malignim (sarkom, leukemija ili karcinom dojke, mozga ili nadbubrežne kore) bez obzira na dob u dijagnozi
* Rođak prvog ili drugog stepena sa bilo kojim karcinomom dijagnosticiranim prije 60. godine

Predložen je i treći kriterij: 
* Dva rođaka prvog ili drugog stepena sa malignim oboljenjima povezanim sa LFS u bilo kojoj dobi.

## Upravljanje 
Genetičko savjetovanje i genetičko testiranje koriste se da bi se potvrdilo da neko ima ovu gensku mutaciju. Kada se takva osoba identifikuje, preporučuju se rani i redovni pregledi na rak za njih kao osobe s Li–Fraumenijevim sindromom koje će  vjerovatno u budućnosti razviti još jedan primarni malignitet (57% u roku od 30 godina od dijagnoze).

### Chompretovi kriteriji 
Predložena je revizija tradicionalnih Chompretovih kriterija za skrining iz 2015. godine – proband koji ima:
* Tumor koji pripada spektru LFS tumora (npr. rak dojke u premenopauzi, sarkom mehkog tkiva, osteosarkom, tumor CNS-a, adrenokortikalni karcinom) prije 46. godine i najmanje jednog rođaka prvog ili drugog stepena s tumorom LFS (osim raka dojke ako proband ima rak dojke) prije 56. godine ili s više tumora u bilo kojoj dobi
* Višestruki tumori (osim višestrukih tumora dojke), od kojih dva pripadaju LFS spektru, s početnim karcinomom koji se javlja prije dobi od 46 godina
* Adrenokorteksni karcinom, tumor horoidnog pleksusa ili rabdomiosarkom embrionskog anaplazijskog podtipa, u bilo kojoj životnoj dobi, bez obzira na porodičnu istoriju
* Rak dojke prije 31. godine

### Preporuke 
Preporuke za osobe iz porodica pogođenih sindromom uključuju: 
* Izbjegavanje terapije zračenjem radi smanjenja rizika od sekundarnih malignih bolesti izazvanih zračenjem
* Djeca i odrasli prolaze sveobuhvatan godišnji fizički pregled
* Žene se podvrgavaju starosnom nadzoru karcinoma dojke počevši od 25 godina
* Svi pacijenti se odmah posavjetuju s ljekarom radi procjene dugotrajnih simptoma i bolesti

### Prijedlozi 
* Odrasli bi trebali biti podvrgnuti rutinskom pregledu na rak debelog crijeva koji počinje najkasnije u dobi od 25 godina.
* Osobe bi trebale biti podvrgnute nadzoru organa na osnovu obrasca raka koji se uočava u njihovim porodicama.
*Opcija je i profilaksna mastektomija za smanjenje rizika od raka dojke.

## Epidemiologija 
Li–Fraumenijev sindrom (LFS) je relativno rijedak; od 2011. godine zabilježeni su slučajevi u više od 500 porodica. Sindrom je otkriven epidemiološkim pristupom. Li i Fraumeni identificirali su četiri porodice u kojima su braća i sestre rođaka osoba sa rabdomiosarkomom imali sarkom iz djetinjstva, što sugerira obiteljski sindrom karcinoma. Identifikacija *TP53* gena pogođenog mutacijom predložena je istim pristupom. Preko polovine karcinoma u porodicama sa LFS prethodno je bilo povezano sa inaktivirajućim mutacijama gena p53, a u jednoj primarnoj istraživačkoj studiji sekvenciranje DNK u uzorcima uzetim iz pet porodica Li–Fraumenijevog sindroma pokazalo je autosomno dominantno nasljeđivanje mutiranog gena *TP53*.

## Također pogledajte
* Sindrom OSLAM

## Reference
## Dopunska literatura
* Li–Fraumeni Syndrome by Katherine Schneider, MPH, Kristin Zelley, MS, Kim E Nichols, MD and Judy Garber, MD, MPH, in GeneReviews, a section of GeneTests, published online by the University of Washington with funds from the National Institutes of Health
* Li–Fraumeni syndrome, in the National Library of Medicine
* Li–Fraumeni syndrome; LFS1, entry in Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), published by Johns Hopkins University and the National Institutes of Health
* Living LFS is a 501(c)(3) non-profit organization that encourages, empowers and educates those living with Li-Fraumeni Syndrome (LFS) by connecting them with care, resources, and others who are Living LFS.
* Li-Fraumeni Syndrome Association LFS Association / LFSA is a non-profit, patient advocacy organization that provides patient and research support, and education, globally. 
* The George Pantziarka TP53 Trust is the UK Li-Fraumeni Syndrome patient support and advocacy organisation.

## Vanjski linkovi 
Kategorija:Nasljedni karcinomi
Kategorija:Sindromi s tumorima
Kategorija:Nedostaci faktora transkripcije
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Karcinom
Kategorija:Bolesti povezane sa jednonukleotidnim polimorfizmima
Kategorija:Replikacija DNK i poremećaji nedostatka popravka