Wolframov sindrom

**Wolframov sindrom**, također zvani **DIDMOAD** (skr. od engleskog **D**iabetes **I**nsipidus, **D**iabetes **M**ellitus, **O**ptic **A**trophy, and **D**eafness = šećerna bolest tipa *insipidus* i *mellitus* sa očnom atrofijom i [gluhoćom), je rijedak autosomno-recesivan [genetički poremećaj koji uzrokuje pojavu djetinjstvenog  diabetes mellitus, atrofiju vida i gluhost, kao i razne druge moguće poremećaje.

Prvi put ga je opisao dr Don J. Wolfram, MD,  kod četvero braće i sestara 1938. i Wolframov sindrome 2 (WFS2).

### WFS1
WFS1 ili gen za volframin  daje uputstva za sintezu proteina volframina. WFS1 gen je aktivan u ćelijama u celom organizmu, sa snažnom aktivnošću u srcu, mozgu, plućima, unutrašnjem uhu i gušterači. Gušterača osigurava enzime koji pomažu u varenju hrane, a također proizvodi hormon insulin. Insulin kontrolira koliko se glukoze (monosaharidnog  šećera) prenosi iz krvi u ćelije radi pretvaranja u energiju.

Unutar ćelija, volframin nalazi se u strukturi koja se zove endoplazmatski retikulum. Među svojim brojnim aktivnostima, endoplazmatski retikulum savija i modificira novoformirane proteine, tako da imaju ispravan trodimenzijski oblik za pravilno funkcioniranje. Endoplazmatski retikulum također pomaže u transportu proteina, masti i drugih materijala do određenih mjesta unutar ćelije ili do njene površine. Funkcija volframina je nepoznata. Međutim, na osnovu lokacije u endoplazmatskom retikulumu, može imati ulogu u savijanju proteina ili ćelijskom transportu. U pankreasu, volframin može pomoći da se proteinski prekursor insulina (zvani proinsulin) pretvori u zreli hormon koji kontrolira nivo glukoze u krvi. Nalazi istraživanja također sugeriraju da volframin može pomoći u održavanju ispravnog ćelijskog nivoa nabijenih atoma kalcija (ionskog kalcija) kontroliranjem količine pohranjene u endoplazmatskom retikulumu. U unutrašnjem uhu, volframin može pomoći u održavanju odgovarajućeg nivoa kalcijevih iona ili drugih nabijenih čestica koje su neophodne za sluh.

Identificirano je više od 30 mutacija WFS1 kod osoba s oblikom nesindromske gluhoće (gubitak sluha bez povezanih znakova i simptoma koji utiču na druge dijelove tijela) koji se naziva DFNA6. Osobe sa gluhoćom DFNA6 ne mogu čuti niske tonove (zvukove niske frekvencije), kao što su tuba ili "m" u mjesecu. Za razliku od većine oblika nesindromske gluhoće koji utiču na visoke tonove (visokofrekventne zvukove), DFNA6 gubitak sluha je kao što je cvrkut ptica ili sve frekvencije zvuka. Većina mutacija WFS1 zamjenjuje jedan od proteinskih gradivnih blokova (aminokiselina) koji se koriste za pravljenje volframina pogrešnom aminokiselinom (tačkasta mutacija). Jedna mutacija deletira aminokiselinu iz volframina. Mutacije WFS1 vjerovatno mijenjaju 3-dimenzijski oblik volframina, što bi moglo uticati na njegovu funkciju. Međutim, budući da je funkcija volframina nepoznata, nejasno je kako mutacije WFS1 uzrokuju gubitak sluha. Neki istraživači sugeriraju da izmijenjeni volframin remeti ravnotežu nabijenih čestica u unutrašnjem uhu, što ometa proces  funkcionitanja sluha.

### Ostali poremećaji – uzrokovani mutacijama gena WFS1 
Mutacije gena WFS1 uzrokuju Wolframov sindrom, koji je također poznat pod akronimom DIDMOAD. Ovaj sindrom karakterizira dijabetes melitus (DM) u djetinjstvu, koji je rezultat nepravilne kontrole glukoze zbog nedostatka insulina; postupni gubitak vida uzrokovan očnom atrofijom (OA), u kojoj se gubi živac koji povezuje oko s mozgom,  i gluhoća (D). Ovaj sindrom ponekad može uzrokovati dijabetes insipidus (DI), stanje u kojem bubrezi ne mogu sačuvati vodu. Mogu se javiti i druge komplikacije koje utiču na bešiku i nervni sistem. Istraživanja su identificirala više od 100 WFS1 mutacija koje uzrokuju Wolframov sindrom. Neke mutacije deletitaju ili ubacuju DNK iz/u gen(a) WFS1. Kao posljedica toga, malo ili nimalo volframina prisutno je u ćelijamama. Druge mutacije zamjenjuju jedan od proteinskih gradivnih blokova (aminokiselina) koji se koriste za proizvodnju volframina s pogrešnom aminokiselinom. Čini se da ove mutacije dramatično smanjuju aktivnost volframina. Sugerirano je da gubitak volframina remeti proizvodnju insulina, što dovodi do loše kontrole glukoze i *diabetes mellitus*. Nije jasno kako WFS1 mutacije dovode do drugih obilježja Wolframovog sindroma.

### WFS2 
Disfunkcija gena CISD2 može uzrokovati WFS2.

## Dijagnoza 
Pacijenti koji su prošli anamnezu mogu pomoći u postavljanju dijagnoze jer mogu ukazivati na simptome kao što su *diabetes melitus* i gubitak vida. Krvni testovi mogu pomoći u dijagnozi jer utvrđuju da li su sistemi u tijelu pogođeni. MRI- skeniranje također može pomoći u dijagnosticiranju i određivanju nivoa oštećenja mozga i tjelesnih sistema.

## Liječenje
Ne postoji poznati direktni tretman. Dosadašnji napori u liječenju usmjereni su na upravljanje komplikacijama Wolframovog sindroma, kao što su *diabetes melitus* i *diabetes insipidus*. Međutim, brojni simptomi mogu se kontrolirati, kako bi se poboljšao kvalitet života. To uključuje: insulin za dijabetes,  zajedno s drugim lijekovima. Desmopresin za liječenje *diabetesa insipidus*, antibiotici za UTI, slušni aparati pužbničnih implantata za gubitak sluha i pomoćni uređaji za gubitak vida, kao što su povećala. Novi napredak u liječenju uključuje istraživanja koja procjenjuju stabilizatore kalcija u ER i prenamijenjene lijekova/malih molekula, kako bi se smanjio stres ER i smanjila apoptoza, čime se usporava napredovanje Wolframovog sindroma.

Trostepeni pristup liječenju Wolframovog sindroma uključuje zaustavljanje progresije bolesti, zaštitu i ponovni rast preostalog tkiva, te zamjenu i popravak patogenih gena.

## Prognoza
Prvi tipski simptom je *diabetes mellitus*, koji se obično dijagnosticira oko 6. godine. Sljedeći simptom koji se često pojavljuje je atrofija vida, trošenje optičkih živaca, oko 11. godine. Prvi znakovi toga su gubitak vida u boji i perifernog vida. Stanje se vremenom pogoršava, a ljudi s očnom atrofijom obično su slijepi u roku od osam godina od prvih simptoma. Očekivana dužina života pogođenih ovim sindromom je oko 30 godina.

## Također pogledajte
* WFS1
* Poremećaji hromosoma 4
* Nesindromna gluhoća
* Lista rijetkih bolesti

## Reference
## Vanjski linkovi 
* OMIM DIDMOAD search
* Genetics Home Reference WFS1 

Kategorija:Geni na hromosomu 4
Kategorija:Mitohondrijske bolesti
Kategorija:Gluhoća
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Sindromi