Ciklosporin

## Definicija 
**Ciklosporin** je prirodni proizvod, inhibitor kalcineurina, koji se koristi kao imunosupresivni lijek. Uzima se na usta ili injekcijama u venu za reumatoidni artritis, psorijazu, Crohnovu bolest i nefrotski sindrom, a u transplantacijama organa s za sprečavanje odbacivanja. Takođe se koristi kao kapi za oči za *keratoconjunctivitis sicca* (suhe oči).

## Nuspojave
Uobičajene nuspojave uključuju visoki krvni pritisak, glavobolju, bubrežne problema, pojačan rast dlake i povraćanje. Ostale ozbiljnije nuspojave uključuju povećani rizik od infekcije, probleme s jetrom i povećani rizik od limfoma. Potrebno je provjeriti nivo lijeka u krvi, kako bi se smanjio rizik od neželjenih efekata. Upotreba tokom trudnoće može rezultirati prijevremenim porođajem. Međutim, čini se da ciklosporin ne uzrokuje urođene mahane.

## Mehanizam djelovanja
Smatra se da ciklosporin djeluje tako što smanjuje funkciju limfocita. U SAD-u takođe je odobren za liječenje reumatoidnog artritisa i psorijaze, upornog numularnog keratitisa, nakon adenovirusnog keratokonjunktivitisa, i kao kapi za oči za liječenje suhih očiju, uzrokovanih Sjögrenovim sindromom i disfunkcijom meibomske žlijezde disfunkcijom.

Pored ovih indikacija, ciklosporin se koristi i kod teških atopijskih dermatitisa, Kimurine bolesti, *pyoderma gangrenosum*, hroničnih urtikarija, akutnih sistemskih mastocitoza i stražnjeg  ili srednjeg uveitisa sa neinfektivnim uzrokom. Također se, iako rijetko koristi, kod teških reumatoidnih artritisa i srodnih bolesti.

Ciklosporin se također koristi kod ljudi s akutnim teškim ulceroznim kolitisom i utrikarijama koje ne reagiraju na liječenje steroidima.

## Farmakologija 
### Mehanizam djelovanja 
Glavni efekt ciklosporina je da smanji aktivnost T-ćelija; to čini inhibirajući kalcineurin u putu kalcineurin-fosfataza i sprečavajući otvaranje pora tranzicijske pore mitohondrija. Ciklosporin se veže za citosolni protein ciklofilin (imunofilin) limfocita, posebno T-ćelija. Ovaj kompleks ciklosporin-ciklofilin inhibira kalcineurin, koji je normalno odgovoran za aktiviranje transkripcije interleukina-2. U T-ćelijama, aktivacija receptora za T-ćelije obično povećava unutarćelijski kalcij, koji preko kalmodulina aktivira kalcineurin. Kalcineurin zatim defosforiluje transkripcijski faktor NF-AT (jedarni faktor aktiviranih T-ćelija), koji se seli u jezgro T-ćelija i povećava transkripciju gena za IL-2 i srodne citokine. Ciklosporin, sprečavanjem defosforilaciju NF-AT, dovodi do smanjenja efektorskih funkcija T-ćelija; to ne utiče na citostatsku aktivnost.

Ciklosporin se također veže za protein ciklofilin D, koji čini dio prijelazne pore mitohondrijske propusnosti (MPTP). MPTP se nalazi u mitohondrijskoj membrani ćelija srčanog mišića i pomjera ione kalcija () u mitohondrije. Kada je otvoren,  ulazi u mitohondrije i dovodi do kontrakcije mišićnih ćelija (a time i srca). Ako nije reguliran, priliv  može doprinijeti oticanju i disfunkciji mitohondrija.

### Farmakokinetika 
Ciklosporin je ciklični peptid od 11 aminokiselina; sadrži jednu D -aminokiselina, koja se u prirodi rijetko susreće. Za razliku od većine peptida, ribosomi ne sintetiziraju ciklosporin.

Ciklosporin se nakon uzimanja jako metabolizira u ljudima i životinjama. Metaboliti, koji uključuju ciklosporin B, C, D, E, H, i L, imaju manje od 10% imunosupresivne aktivnosti ciklosporina i povezani su s većom toksičnošću za bubrege. Pojedinačni metaboliti ciklosporina su izolirani i okarakterizirani, ali izgleda da nisu detaljnije proučavani.

## Biosinteza
Ciklosporin sintetizira  neribosomski peptid sintetaza, ciklosporinska sintetaza. Enzim sadrži domene  adenaliranja,  tiolacije, domen kondenzacije i N-metiltransferaze . Domen adeniliranja odgovoran je za prepoznavanje i aktivaciju supstrata, dok se domen tiolacije kovalentno veže za adenilirane aminokiseline, za fosfopantetein, a kondenzacijski domen produžava lanac peptida. Supstrati ciklosporin-sintetaze uključuju L–valin, L–leucin, L–alanin, glicin, 2-aminobuternu kiselinu, 4- metil treonin i D-alanin, koji je početna aminokiselina u procesu biosinteze. Sa domenom adenilacije, ciklosporin-sintetaza generira acil-adenilirane aminokiseline, a zatim kovalentno veže aminokiseline na fosfopantetein preko tioesterske veze. Neki od aminokiselinskih supstrata postaju N-metilirani od S-adenozil metionina. Korak ciklizacije oslobađa ciklosporin od enzima. Aminokiseline poput D-Ala i butenil-metil-L-treonina (Bmt) ukazuju na to da ciklosporin-sintetaza zahtijeva djelovanje drugih enzima. Racemizacija L-Ala u D-Ala pomoću alanin-racemaza ovisi o piridoksal-fosfatu. Formiranje butenil-metil-L-treonina vrši  Bmt poliketid-sintaza koja kao početni materijal koristi acetat / malonat.

### Genski klaster 
*Tolypocladium inflatum*, vrsta koja se  koristi za masovnu proizvodnju ciklosporina, ima biosintetske gene raspoređene u klaster od 12 gena. Od ovih 12 gena, SimA (Q09164) je ciklosporin-sintetaza, SimB je alanin-racemaza i SinG je alanini racemaza, a SimG (ličnan ) is the polyketide synthase. Ovi geni povezani su sa aktivnim retrotransposonom. Iako su ove sekvence slabo označene u GenBank-u i drugim bazama podataka, 90% sličnih sekvenci može se naći za *Beauveria felina* (ili *Amphichorda ~*). SimB ima dva paraloga u istom organizmu s različitim, ali preklapajućim funkcijama, zahvaljujući njihovoj maloj specifičnosti.

## Također pogledajte
* Jean-François Borel
* Kremofor EL 
* Ricinusovo ulje 
* Etanol 
* Voklosporin, analog ciklosporina

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* 
* ChemSub Online : Cyclosporin A

Kategorija:AbbVie brendovi
Kategorija:Novartis brendovi
Kategorija:Ciklični peptidi
Kategorija:IARC grupa 1 karcinogena
Kategorija:Imunosupresivi
Kategorija:Oftalmološki lijekovi
Kategorija:Esencijalni lijekovi Svjetske zdravstvene organizacije
Kategorija:Wikipedijini članci o medicini spremni za prevođenje
Kategorija:Nefrotoksini
Kategorija:Lijekovi