Romano–Wardov sindrom

**Romano–Wardov sindrom** najčešći je oblik urođenih sindroma dugog zupca QT (LQTS), genetičkog stanja srca koje utiče na električna svojstva ćelija srčanog mišića. Pogođeni su izloženi riziku od abnormalnih srčanih ritmova koji mogu dovesti do nesvjestica, napadaja ili iznenadne smrti. Romano–Wardov sindrom može se klinički razlikovati od ostalih oblika naslijeđenog LQTS-a, jer utječe samo na električna svojstva srca, dok njegovi drugi oblici mogu uticati i na druge dijelove tijela.

Romano–Wardov sindrom uzrokovan je abnormalnim varijantama u genima odgovornim za proizvodnju određenih protein,a koji se koriste za transport nabijenih čestica (ionski kanala u srcu. Ove abnormalnosti ometaju električne signale koje srčane ćelije koriste za koordinaciju kontrakcije, zbog čega srcu treba duže da se napuni između otkucaja. Stanje se obično dijagnosticira pomoću elektrokardiograma, ali drugi testovi koji se ponekad koriste uključuju Holterovo praćenje, testiranje vježbanjem i genetičko testiranje. Može se liječiti upotrebom lijekova kao što su beta-blokatori, implantabilni kardioverter-defibrilator ili operacija za ometanje simpatičkog nervnog sistema. Procjenjuje se da Romano–Wardov sindrom pogađa 1 na svakih 7.000 ljudi.

## Znaci i simptomi 
Romano–Wardov sindrom povećava rizik od abnormalnih srčanih ritmova ili aritmije. To su obično oblik komorske tahikardije poznat kao Torsades de Pointes koji može izazvati sinkope, spilepsijski napad ili čak iznenadnu smrt. Javljaju se i manje opasne aritmije kao šro je atrijska fibrilacija, uzrokujući simptome ubrzanog rada srca ili palpitacije. Međutim, mnogi od onih s Romano-Wardovim sindromom ostat će bez aritmija i stoga bez simptoma. Izvjesnije su situacije koje će ubrzati aritmije poput vježbanja ili mentalnog stresa u podtipu LQT1, iznenadne glasne buke u podtipu LQT2 i tokom spavanja ili neposredno nakon buđenja u podtipu LQT3.

Romano–Wardov sindrom može se razlikovati od ostalih oblika sindroma dugog QT-a jer jedino Romano-Wardovim zahvata srce. Dok su drugi oblici sindroma dugog QT-a povezani sa gluhoćama (Jervell i Lange-Nielsenov sindrom), povremena slabost i poremećaji kostiju (LQT7, Andersen-Tawilovog sindroma) i poremećaj iz autističnog spektra (LQT8, Timothyjev sindrom), ove vansrčane manifestacije nisu vidljive u Romano-Wardovom sindromu.

## Uzroci 
Romano–Wardov sindrom opisni je izraz za skupinu podtipova sindroma dugog QT, posebno podtipova LQT1-6 i LQT9-16. Nekoliko podtipova Romano-Wardovog sindroma opisano je na osnovu genetičke varijante. Ovi se podtipovi razlikuju u kliničkoj prezentaciji i odgovoru na liječenje. Postoje čvrsti dokazi da su genetićke varijante povezane s tri najčešća podtipa (LQT1, LQT2 i LQT3) zaista uzročnici sindroma. Međutim, postoji neizvjesnost da li neki od ostalih rjeđih podtipova sami po sebi zaista uzrokuju bolesti ili umjesto toga čine pojedince osjetljivijima na produženje QT-a, kao odgovora na druge faktore poput produženje QT-a uzrokovano lijekovima ili niskog nivoa kalija u krvi (hipokalemija).

### LQT1 
LQT1 je najčešći podtip Romano-Wardovog sindroma, odgovoran za 30 do 35% svih slučajeva.  Odgovorni gen, *KCNQ1*, izoliran je u hromosomu 11, pozicija p15.5 i kodira alfa podjedinicu KvLQT1 kalijevog kanala. Ova podjedinica stupa u interakciju s drugim proteinima (posebno minK beta-podjedinicom) da bi stvorila kanal koji nosi odgođenu struju kalijumskog ispravljača *I*Ks, odgovornu za fazu repolarizacije srčanog akcijskog potencijala.

Varijante u *KCNQ1* uzrokuje LQT1 podtip Romano-Wardovog sindroma, kada se naslijedi jedna kopija varijante (heterozigotno, autosomno dominantno nasljeđivanje). Kada se naslijede dvije kopije varijante (homozigotno, autosomno recesivno nasljeđivanje), nađe se teži Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom, povezan s izraženijim produženjem QT intervala, urođenom senzorinervnom gluhoćom i većim rizikom od aritmija.

LQT1 povezan je s visokim rizikom od nesvjestica, ali nižim rizikom od iznenadne smrti od LQT2.

LQT1 također može uticati na regulaciju glukoze. Nakon unosa glukoze, osobe s LQT1 proizvode više insulina nego što bi se očekivalo, nakon čega slijedi period insulinske rezistencije. Kada se otpor smanji, ponekad se uoče abnormalno niske razine glukoze u krvi (hipoglikemija).

### LQT2 
Podtip LQT2 drugi je najčešći oblik Romano-Wardovog sindroma, odgovoran za 25 do 30% svih slučajeva. Ovaj oblik sindroma uzrokovan je varijantama u genu *KCNH2* na hromosomu 7. *KCNH2* (poznat i kao *hERG*) kodira kalijev kanal koji nosi brzi unutrašnji ispravljač *I*Kr. Ova struja doprinosi završnoj fazi repolarizacije potencijala srčanog djelovanja, a time i dužini QT intervala.

### LQT3 
Podtip LQT3 Romano-Wardovog sindroma uzrokovan je varijantama gena *SCN5A* koji se nalazi na hromosomskoj poziciji  3p21-24. *SCN5A* kodira alfa-podjedinicu srčanog natrijevog kanala, NaV1,5, odgovornu za natrijevu struju *I*Na, koja depolarizira srčane ćelije na početak akcijskog potencijala. Srčani natrijevi kanali obično se brzo inaktiviraju, ali mutacije uključene u LQT3 usporavaju njihovu inaktivaciju što dovodi do male trajne 'kasne' natrijske struje. Ova kontinuirana unutrašnja struja produžava akcijski potencijal, a time i QT interval.

Veliki broj mutacija okarakteriziran je kao uzrok ili predisponirajući faktor LQT3. Kao regulator proteina *SCN5A predložen je kalcij, a njegovi efekti na *SCN5A* mogu početi objašnjavati mehanizam kojim neke od ovih mutacija uzrokuju LQT3. Nadalje, mutacije u *SCN5A* mogu izazvati Brugadaov sindrom, bolest srčane provodljivosti i dilatacijjsku kardiomiopatiju. U rijetkim situacijama neke pogođene osobe mogu imati kombinacije ovih bolesti.

### Ostali podtipovi
LQT5 je uzrokovan varijantama u genu *KCNE1*. Ovaj gen je odgovoran za beta-podjedinicu kalijevog kanala MinK koja je, zajedno s alfa-podjedinicom kodiranom KCNQ1, odgovorna za kalijevu struju *I*Ks i varijante povezane smanjenjs ovr struje, s produženim QT intervalima.  Iste varijante u *KCNE1* mogu izazvati teži Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom,  kada se naslijede dvije kopije (homozigotno nasljeđivanje) i blaži LQT5 podtip Romano-Wardovog sindroma kada se naslijedi jedna kopija varijante (heterozigotno nasljeđivanje).

Podtip LQT6 uzrokovan je varijantama gena *KCNE2*.  Ovaj gen je odgovoran za beta-podjedinicu kalijevog kanala MiRP1, koja generira kalijevu struju *I*Kr,  a  varijanta koja smanjuje ovu struju povezane su s produženjem QT intervala. Međutim, sljedeći dokazi poput relativno čestog pronalaska varijanti u genu kod onih bez sindroma dugog QT i općenita potreba da drugi stresor, poput hipokalemije, bude prisutan kako bi se otkrilo produženje QT-a, sugerira da je ovaj gen, umjesto toga,  modifikator osjetljivosti na produženje QT-a.  Neki, stoga, spore se da li su varijante gena dovoljne da same izazovu Romano-Wardov sindrom.

LQT9 je uzrokovan varijantama u membranskom strukturnom proteinu, kaveolinu . Kaveolini tvore specifične membranske domene zvane kaveole u kojima napon stvataju natrijevi kanali. Slično LQT3, ove varijante kaveolina povećavaju kasno održavanu natrijevu struju, što narušava ćelijsku repolarizaciju.

LQT10 je izuzetno rijedak podtip, uzrokovan varijantama u genu *SCN4B*. Proizvod ovog gena je pomoćna beta-podjedinica (NaV β4) koja formira srčane natrijeve kanale, čije varijante povećavaju kasno održavanu natrijevu struju. LQT13 je uzrokovan varijantama u * GIRK4 *, proteina koji je uključen u parasimpatičku modulaciju srca. Klinički, pacijente karakterizira samo skromno produženje QT intervala, ali povećana sklonost atrijskim aritmijama . LQT14, LQT15 i LQT16 uzrokovane su varijantama u genima odgovornim za kalmodulin (*CALM1, CALM2,* i *CALM3*). Kalmodulin stupa u interakciju s nekoliko ionskih kanala i njegove uloge uključuju modulaciju L-tipa kalcijske struje, kao odgovor na koncentraciju kalcija i promet proteinima proizvedenim genom *KCNQ1* i time utiču na kalijeve struje.  Precizni mehanizmi pomoću kojih ove genetičke varijante produžavaju QT-interval i dalje su neizvjesni.

**Uzročni geni**

## Mehanizam
U Romano-Wardovim oblicima sindroma  dugog QT, genetičke mutacije utiču na to kako se pozitivno nabijeni ioni, poput kalijevih, natrijevih i kalcijevih, transportuju iz i iz srčanih ćelija . Mnogi od ovih gena kodiraju proteine koji formiraju interakcije sa ionskim kanalima. U srčanom mišiću ovi ionski kanali imaju presudnu ulogu u održavanju normalnog ritma srca. Mutacije bilo kojeg od ovih gena mijenjaju strukturu ili funkciju kanala, što mijenja protok iona između ćelija, poremećaj u transportu iona mijenjajući način rada srca, što dovodi do abnormalnog srčanog ritma karakterističnog za sindrom.

Protein kodiran genom *ANK2* osigurava da se drugi proteini, posebno jonski kanali, na odgovarajući način umetnu u ćelijsku membranu. Mutacija gena ANK2 vjerovatno mijenja protok iona između ćelija u srcu, što narušava normalan ritam srca i rezultira karakteristikama Romano-Wardovog sindroma.

## Dijagnoza 
thumb|Karakteristični obrasci T-talasa u 3 glavna podtipa Romano-Wardovog sindroma
Romano–Wardov sindrom uglavnom se dijagnosticira mjerenjem QT intervala korigiranog za otkucaje srca (QTc) na elektrokardiogramu sa 12 olovskim (EKG). Romano–Wardov sindrom povezan je s produženim QTc, iako se u nekim genetički dokazanim slučajevima Romano-Wardovog sindroma ovo produženje može sakriti, poznato kao sindrom skrivenog dugog QT.  QTc je manji od 450 ms kod 95% normalnih muškaraca i manji od 460 ms kod 95% normalnih žena. Romano–Wardov sindrom se predlaže ako je QTc duži od ovih graničnih vrijednosti. Međutim, kako 5% normalnih ljudi također spada u ovu kategoriju, neki predlažu granične vrijednosti od 470, odnosno 480 ms za muškarce, odnosno žene, što odgovara 99. centila normalnih vrijednosti.

Glavni podtipovi Romano-Wardovog sindroma povezani su sa specifičnim EKG karakteristikama. LQT1 je obično povezan sa široko zasnovanim T-talasima, dok su T-talasi u LQT2 zarezani i niže amplitude, a u LQT3 T-TALASI često kasnE, kojima prethodi dugačak izoelektrični segment.

Pri utvrđivanju dijagnoze trebaju se uzeti u obzir i drugi faktori koji prelaze QT interval, od kojih su neki ugrađeni u bodovanje, kao što je Schwartzov rezultat.  Ti faktori uključuju Historiju karakterističnih abnormalnih srčanih ritmova (Torsades de Pointes), neobjašnjiva zatamnjivanja (Sinkopa) i porodičnu historiju potvrđenog LQT sindroma. Druga istraživanja koja mogu predložiti dijagnozu LQT1 oblika Romano-Wardovog sindroma uključuju paradoksalno produženje QT intervala kao odgovor na vježbu (QTc > 470 ms sa 2–4 minute oporavka) ili tokom vještačke infuzije adrenalina (produženje apsolutnog QT intervala >30 ms tokom niskih doza adrenalina).

## Liječenje 
Cilj tretmana Romano-Wardovog sindroma je smanjiti rizik od aritmija. Mjere životnog stila uključuju izbjegavanje vrlo napornih ili natjecateljskih vježbi. Oni koji imaju LQT2 oblik Romano-Wardovog sindroma trebaju izbjegavati iznenadne glasne zvukove poput budilica jer oni mogu pokrenuti aritmije.  Groznicu treba odmah tretirati paracetamolom. Sok od grejpa treba izbjegavati jer sadrži hemikaliju koja smanjuje *I''Kr i dalje produžava QT interval.  Treba izbjegavati lijekove koji dodatno produžuju QT interval, kao što je sotalol, čijese  liste mogu se naći u  javno dostupnkjm mrežnnjm bazama podataka.

Beta-blokator- kao što je propranolol ili nadolol otupljuju efekte adrenalina na srce i time smanjuju rizik od aritmija. Meksiletin , flekainid i ranolazin smanjuju kasnu natrijevu struju i posebno su korisni u LQT3 obliku Romano-Wardovogv sindroma, i meksiletini mogu također biti od koristi u ostale podtipovw. Suplementi kalija mogu se koristiti u slučajevima kada se kalij gubi, naprimjer kada se javlja proliv ili povraćanje, ali takođe biti potrebni i lijekovi koji podstiču zadržavanje kalija poput spironolaktona ili amilorida. 
Može se preporučiti implantabilni defibrilator, mali uređaj koji nadgleda srčani ritam i može automatski isporučiti električni udar za ponovno pokretanje srca. Ovi uređaji preporučuju se onima s Romano-Wardovim sindromom koji su doživjeli srčani zastoj ili nesvjesticu dok su uzimali beta-blokatore.  Kod onih koji imaju ponavljajuće aritmije unatoč medicinskoj terapiji, može se koristiti operativni postupak nazvan simpatička denervacija za prekidanje živaca koji stimuliraju srce.

## Epidemiologija 
Romano–Wardov sindrom najčešći je oblik nasljednog sindroma dugog QT-a, koji pogađa približno 1/ 7.000 ljudi širom svijeta.

## Također pogledajte 
* Sindrom dugog QT
* Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom
* Andersen-Tawilov sindrom
* Timothyjev sindrom

## Reference 
## Dopunska literatura
*  retrieved 2017-04-07
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Srčana aritmija
Kategorija:Kanalopatije
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Sindromi koji utječu na srce
Kategorija:Genetički poremećaji
Kategorija:Sindromi