Metilmalonska acidemija

**Metilmalonska acidemija** ili **metilmalonska acidurija**, je autosomno  recesivni metabolički poremećaj koji remeti normalan metabolizam aminokiselina. To je klasični tip acidemije. Posljedica ovog stanja je nemogućnost pravilnog varenja specifičnih masti i proteina, što zauzvrat dovodi do nakupljanja toksičnog nivoa metilmalonske kiseline u krvi.

Metilmalonska acidemija posljedica je nekoliko genotipova, svi oblici poremećaja koji se obično dijagnosticira u ranom neonatusnom periodu, koji predstavljaju progresivnu encefalopatiju i sekundarnu hiperamonemiju. Poremećaj može dovesti do smrti ako se ne dijagnosticira ili ne liječi. Procjenjuje se da ovaj poremećaj ima učestalost od 1/48.000 porođaja, iako visoka stopa smrtnosti u dijagnosticiranim slučajevima otežava precizno određivanje.

## Simptomi i znaci
Ovisno o zahvaćenom gen(ima), ovaj poremećaj može imati simptome koji variraju od blagih do životno opasnih.
* Moždani udar

Vitamin B12 je također potreban za konverziju metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA. Mutacije koje dovode do poremećaja u metabolizmu vitamina B12 ili u njegovom transportu često dovode do razvoja metilmalonske acidemije.

Ovaj poremećaj ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja, što znači da je defektni gen lociran na autosomu, a dvije kopije gena – po jedna od svakog roditelja – moraju biti naslijeđene da bi bili pogođeni poremećajem. Roditelji djeteta sa autosomno recesivnim poremećajem su nositelji jedne kopije defektnog gena, ali obično nisu pogođeni poremećajem.

### Prehrambeni
Iako nije uvijek grupiran zajedno sa naslijeđenim verzijama, ozbiljan nutritivni nedostatak vitamina B12 također može rezultirati sindromom s identičnim simptomima i tretmanima kao i genetičke metilmalonske acidemije. Metilmalonil-CoA zahtijeva vitamin B12 da bi se formirao sukcinil-CoA. Kada je količina B12 nedovoljna za konverziju kofaktora metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA, nakupljanje neiskorištenog metilmalonil-CoA na kraju dovodi do metilmalonske acidemije. Ova dijagnoza koristi se često kao pokazatelj nedostatka vitamina B12 u serumu.

## Mehanizam 
### Patofiziologija 
Kod metilmalonske acidemije, organizam nije u stanju da razgradi aminokiseline metionin, treonin, izoleucin i valin; kao posljedica toga, metilmalonska kiselina se nakuplja u krvi i tkivima. Oni koji pate od ovog poremećaja ili nemaju funkcionalne kopije ili adekvatne nivoe jednog ili više od sljedećih enzima: metilmalonil-CoA mutaza, metilmalonil-CoA epimeraza, ili onih koji su uključeni u sintezu adenozilkobalamina.

#### Metilmalonil-CoA mutaza 
Procjenjuje se da je čak 60% slučajeva rezultat mutiranog *MUT* gena koji kodira protein metilmalonil-CoA mutazu. Ovaj enzim odgovoran je za probavu potencijalno toksičnih derivata razgradnje gore navedenih aminokiselina i masti, prvenstveno holesterola, Bez ovog enzima, organizam nema sredstva za neutralizaciju ili uklanjanje metilmalonske kiseline i srodnih spojeva. Djelovanje ovog enzima također može biti osakaćeno mutacijama u genima *MMAA*, *MMAB* i *MMADHC*, od kojih svaki kodira protein potreban za normalno funkcionisanje metilmalonil-CoA mutaze.

#### Adenozilkobalamin 
Poznat i kao vitamin B12, ovaj oblik kobalamina je neophodan kofaktor metilmalonil-CoA mutaze. Čak i sa funkcionalnom verzijom enzima na fiziološki normalnim nivoima, ako se B12 ne može pretvoriti u ovaj aktivni oblik, mutaza neće moći funkcionirati. metilmalonska acidemija nije očigledna pri rođenju jer se simptomi obično ne pojavljuju sve dok se u ishranu bebe ne dodaju proteini.

Zbog nemogućnosti potpunog razlaganja aminokiselina, nusprodukt probave proteina, spoj metilmalonska kiselina, nalazi se u nesrazmjernoj koncentraciji u krvi i urinu oboljelih. Ovi abnormalni nivoi koriste se kao glavni dijagnostički kriteriji za dijagnosticiranje poremećaja. Ovaj poremećaj se obično utvrđuje analizom mokraće ili krvnog panela. Na prisustvo metilmalonske acidemije može se posumnjati i putem korištenje CT ili MRI skeniranja]] ili testa na amonijak; međutim ovi testovi nikako nisu specifični i zahtijevaju kliničku i metaboličku/korelaciju. Povišeni nivoi amonijaka, glicina i ketonska tijela također mogu biti prisutni u krvi i urinu.

### Tipovi
Metilmalonska acidemija ima različite dijagnoze, potrebe liječenja i prognoze, koje su određene specifičnom genetičkom mutacijom koja uzrokuje nasljedni oblik poremećaja. Za metilmalonsku acidemiju odgovorni su sljedeći su poznati genotipovi:

Tip MUT se dalje može podijeliti na mut0 i mut-podtipove, pri čemu mut0 karakterizira potpuni nedostatak metilmalonil-CoA mutaze i teži simptomi i mut- karakterizira smanjena količina mutazne aktivnosti.

Utvrđeno je da mut –, cblB i cblA verzijuće metilmalonske acidemije reaguju na kobalamin. Mut0 je varijanta koja ne reaguje.

## Liječenje 
### Dijeta 
Liječenje svih oblika ovog stanja prvenstveno se oslanja na niskoproteinsku dijetu, a ovisno o tome od koje varijante poremećaja osoba boluje, razne dijetetske suplemente. Sve varijante reaguju na levo izomere karnitina, jer nepravilna razgradnja zahvaćenih supstanci dovodi do toga da oboljeli razvijaju nedostatak karnitina. Karnitin također pomaže u uklanjanju acil-CoA, čije je nakupljanje uobičajeno u dijetama s niskim sadržajem proteina, pretvarajući ga u acil-karnitin koji se može izlučiti urinom. Iako svi oblici metilmalonil acidemije ne reagiraju na kobalamin, suplementi cijanokobalamina koriste se često u liječenju prve linije za ovaj poremećaj. Ako se pokaže da pogođeni reagiraju i na suplemente kobalamina i karnitina, onda **možda** im je moguće da unose supstance koje uključuju male količine problematičnih aminokiselina: izoleucin, treonin, metionin i valin bez izazivanja napada.

### Hirurški 
Ekstremniji tretman uključuje transplantaciju bubrega ili jetre od donora bez tog stanja. Strani organi će proizvesti funkcionalnu verziju defektnih enzima i probaviti metilmalonsku kiselinu, ali svi nedostaci transplantacije organa su naravno primjenjivi u ovoj situaciji. Postoje dokazi koji upućuju da centralni nervni sistem može metabolisati metilmalonil-CoA u sistemu izolovanom od ostatka tijla. Ako je to slučaj, transplantacija možda neće poništiti neurološke učinke metilmalonske kiseline prije transplantacije ili spriječiti daljnje oštećenje mozga kontinuiranim nagomilavanjem.

## Prognoza 
Prognoza varira ovisno o ozbiljnosti stanja i individualnom odgovoru na liječenje. Prognoza je tipski bolja za one sa varijantama koje reaguju na kobalamin, a ne obećavajuća kod onih koji pate od varijanti koje ne reaguju na kobalamin. Blaže varijante imaju veću učestalost pojavljivanja u populaciji od težih. Čak i uz modifikaciju ishrane i kontinuiranu medicinsku njegu, možda neće biti moguće spriječiti neurološka oštećenja kod osoba s acidemijom koja ne reagira. Bez odgovarajućeg liječenja ili dijagnoze , nije neuobičajeno da prvi acidemijski napad bude fatalan.

Unatoč ovim izazovima, otkako je prvi put identificirano 1967. godine, liječenje i razumijevanje ovog stanja poboljšali su se do te mjere da nije nečuveno da čak i oni s nereagirajućim oblicima metilmalonske acidemije mogu doživjeti odraslu dob, pa čak i nositi i sigurno rađati djecu.

## Također pogledajte
* Kombinovana malonska i metilmalonska acidurija (CMAMMA)
* Izovalerična acidemija
* Propionska acidemija
* Bolest urina s mirisom javorovog sirupa

## Napomene
## Reference 
## Dopunska literatura
* GeneReviews article on Methylmalonic Acidemia
* GeneReviews article on Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 4
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Poremećaji metabolizma aminokiselina
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Poremećaji metabolizma vitamina, koenzima i kofaktora