LRRK2

**Leucinom bogata ponavljajuća kinaza 2** (**LRRK2**), znano i kao **dardarin** (od baskijske riječi *dardara* što znači drhtanje) i **PARK8** (od ranije identificirane povezanosti s Parkinsonovom bolešću), je kinazni enzim koji je kod ljudi kodiran genom **LRRK2**.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  2.527 aminokiselina, a  molekulska težina   286.103 Da.

1020304050
MASGSCQGCEEDEETLKKLIVRLNNVQEGKQIETLVQILEDLLVFTYSER
ASKLFQGKNIHVPLLIVLDSYMRVASVQQVGWSLLCKLIEVCPGTMQSLM
GPQDVGNDWEVLGVHQLILKMLTVHNASVNLSVIGLKTLDLLLTSGKITL
LILDEESDIFMLIFDAMHSFPANDEVQKLGCKALHVLFERVSEEQLTEFV
ENKDYMILLSALTNFKDEEEIVLHVLHCLHSLAIPCNNVEVLMSGNVRCY
NIVVEAMKAFPMSERIQEVSCCLLHRLTLGNFFNILVLNEVHEFVVKAVQ
QYPENAALQISALSCLALLTETIFLNQDLEEKNENQENDDEGEEDKLFWL
EACYKALTWHRKNKHVQEAACWALNNLLMYQNSLHEKIGDEDGHFPAHRE
VMLSMLMHSSSKEVFQASANALSTLLEQNVNFRKILLSKGIHLNVLELMQ
KHIHSPEVAESGCKMLNHLFEGSNTSLDIMAAVVPKILTVMKRHETSLPV
QLEALRAILHFIVPGMPEESREDTEFHHKLNMVKKQCFKNDIHKLVLAAL
NRFIGNPGIQKCGLKVISSIVHFPDALEMLSLEGAMDSVLHTLQMYPDDQ
EIQCLGLSLIGYLITKKNVFIGTGHLLAKILVSSLYRFKDVAEIQTKGFQ
TILAILKLSASFSKLLVHHSFDLVIFHQMSSNIMEQKDQQFLNLCCKCFA
KVAMDDYLKNVMLERACDQNNSIMVECLLLLGADANQAKEGSSLICQVCE
KESSPKLVELLLNSGSREQDVRKALTISIGKGDSQIISLLLRRLALDVAN
NSICLGGFCIGKVEPSWLGPLFPDKTSNLRKQTNIASTLARMVIRYQMKS
AVEEGTASGSDGNFSEDVLSKFDEWTFIPDSSMDSVFAQSDDLDSEGSEG
SFLVKKKSNSISVGEFYRDAVLQRCSPNLQRHSNSLGPIFDHEDLLKRKR
KILSSDDSLRSSKLQSHMRHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDAL
SQKCCISVHLEHLEKLELHQNALTSFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSF
PSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKCPTLKQFNLSYNQLSFVPE
NLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHISSLSENFLE
ACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRS
LDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKL
HLSHNKLKEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLD
ELHLNFDFKHIGCKAKDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTL
LQQLMKTKKSDLGMQSATVGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREE
FYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVILV
GTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDYHFVNATEESDALAKL
RKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDR
KRLLQLVRENQLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEP
KWLCKIMAQILTVKVEGCPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYF
KLLEKFQIALPIGEEYLLVPSSLSDHRPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYF
PMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWRQGIYLNWSPEAYCLV
GSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILLGQVVDHIDSLMEEWFPGLLEIDI
CGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTI
PISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEG
EEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELA
SKGSLDRLLQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNV
LLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIY
NQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYG
CAPWPMVEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILNSAELVCLTRRILLPKNV
IVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADSRIL
CLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYC
NSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPL
MCLSESTNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFS
DSNIITVVVDTALYIAKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKE
NKESKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYN
FCNSVRVMMTAQLGSLKNVMLVLGYNRKNTEGTQKQKEIQSCLTVWDINL
PHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Funkcija 
Gen LRRK2 kodira protein sa ponavljajućom armadilo (ARM) regijom, pnavljajućom ankirinskom (ANK) regijom, domenima  leucinski bogatog ponavljanja (LRR),  kinaze, RAS, GTPaza i WD40. Protein je prisutan uglavnom u citoplazmi, ali se povezuje i sa vanjskom mitohondrijskom membranom.

LRRK2 stupa u interakciju sa C-terminalnim R2 domenom RING prsta parkin, a parkin u interakciju sa COR domenom LRRK2. Ekspresija se javlja u mutantima apoptotske ćelijske smrti, izazvane mutacijom LRRK2 u ćelijama neuroblastoma i u mišjim korteksnim neuronima.

Ekspresija mutanata LRRK2 upletena u autosomno dominantnu Parkinsonovu bolest uzrokuje skraćivanje i pojednostavljivanje dendritskog stabla *in vivo* i u kultiviranim neuronima (*in vitro*). Posredovano je djelimično i izmjenama u makroautofagiji, i može se  prevenirati protein-kinazom A, putem  regulacije autopfagijskog proteina LC3. Mutacije G2019S i R1441C izazivaju postsinapsnu neravnotežu kalcija, što mitofagijom dovodi do viška mitohondrijskog klirensa dendrita.  LRRK2 je također supstrat za šaperonski posredovanu autofagiju.

## Klinički značaj 
Mutacije u ovom genu su povezane sa Parkinsonovom bolešćutype 8.

Mutacija Gly2019Ser rezultira povećanom aktivnošću kinaze i relativno je čest uzrok porodične Parkinsonove bolesti kod kavkazoida. Može uzrokovati i sporadičnu Parkinsonovu bolest. Mutirana Gly aminokiselina konzervirana je u svim kinaznim domenima svih vrsta.

Mutacija Gly2019Ser jedna je od malog broja mutacija LRRK2 za koje je dokazano da uzrokuju Parkinsonovu bolest. Od njih, Gly2019Ser je najčešći u zapadnom svijetu i čini ~2% svih slučajeva Parkinsonove bolesti u sjevernoameričkih kavkazoida. Ova mutacija je učestalija je u određenim populacijama, a nalazi se u približno 20% svih pacijenata s Aškenazi jevrejskom Parkinsonovom bolešću i u približno 40% svih pacijenata s Parkinsonovom bolešću  sjevernoafričkog berberskog porijekla.

Neočekivano, studije pridruživanja širom genoma otkrile su povezanost između LRRK2 i Crohnove bolesti, kao i s Parkinsonovom bolešću, što ukazuje na to da dvije bolesti imaju zajedničke puteve.

Napravljeni su pokušaji uzgoja kristala LRRK2 na brodu Međunarodne svemirske stanica, jer okruženje niske gravitacije čini protein manje osjetljivim na sedimentaciju i konvekciju, pa se stoga može kristalizirati.

Mutacije u genu LRRK2 glavni su faktor koji doprinosi genetičkoj osnovi i razvoju Parkinsonove bolesti (PD), a pokazalo se da preko 100 mutacija u ovom genu povećava šanse za razvoj PD. Ove mutacije najčešće su u sjevernoafričkim arapskim berberskim, kineskim i japanskim populacijama.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
*GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on LRRK2-Related Parkinson Disease
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 12
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika