ABO sistem krvnih grupa

## ABO sistem  krvnih grupa 
### Antigeni i genetika ABO sistema 
**Antigeni ABO sistema** krvnih grupa otkriveni su na osnovu efekata miješanja krvi različitih osoba, odnosno pojave ili odsustva aglutinacije u mogućim kombinacijama eritrocita i seruma ispitanika. Rezultati prvih istraživanja u ovoj oblasti dokazali su da se u humanim crvenim krvnim zrncima nalaze antigene supstance, a u serumu specifična antitijela, koja u međusobnom kontaktu izazivaju izoaglutinaciju (aglutinacija reakcija antigen – antitijelo) među pripadnicima iste vrste organizama), čime je objašnjena fiziološka priroda ovog višeslojno značajnog sistema individualne varijacije, posebno u transplantaciji u najširem smislu pojma (uključujući i transfuziju).

Nakon tri prvootkrivene grupe (*A*, *B*, *O*) ovog sistema, opisana je ubrzo i četvrta (*AB*) i pouzdano dokazano da se ovaj sistem antigene varijacije diferencira po prisustvu (ili odsustvu) supstanci *A* i *B*  (na eritrocitima) i odgovarajućih specifičnih antitijela: *anti–A* i *anti–B* (u serumu). Također je konstatirano da su, za razliku od većine ostalih sistema krvnih grupa (*Rh*i *MN*, naprimjer), antitijela za ove antigene (izuzimajući grupu *AB*) redovno prisutna u normalnom serumu. Oznake krvnih grupa ovog sustava, po zvaničnoj i danas općeprihvaćenoj nomenklaturi (koja se ranije bazirala i na slijedu rednih brojeva I – IV), indiciraju prisustvo specifičnih antigena na crvenim krvnim zrncima: krvna grupa *A*  sadrži antigenu supstancu *A*, eritrociti fenotipa *B*  nose antigen *B*; u krvnoj grupi *AB* nalaze se obje ove grupno–specifične supstance, a u *O*  (nula) – nijedna od njih. Suglasno tome, u serumu krvne grupe *A* moguće je prisustvo samo antitijela *anti–B*  i obrnuto – grupa *B*  sadrži samo *anti–A*  supstancu, dok serum *AB*  ne sadrži niti jedno od ovih specifičnih antitijela  *ABO*  sistema.

U normalnim okolnostima ne dolazi do autoaglutinacije, ali se izoaglutinacija  redovno javlja u inkompatibilnim (heterospecifičnim) kombinacijama miješanja krvi različitih osoba, kada dolazi do transfuzijskog šoka praćenog hemolizom. Prema tome, u transfuzijskim i drugim zahvatima, krv pripadnika grupe *O* se nesmetano može miješati sa krvlju osoba grupa *A*  i *B* jer u eritrocitima ne posjeduje ni *A* ni *B* antigen (*univerzalni davaoci*). Osobe krvne grupe *AB* su *univerzalni primaoci* (jer u serumu nemaju ni *anti–A* ni *anti–B* supstance), dok osobe krvnih grupa *A* i *B*, pored homospecifične, mogu primati i transfuziju krvi nulte grupe. Međutim, budući da kod takvih transfuzija postoji izvjestan stupanj rizika, favorizuju su aplikacije krvi homospecifičnih, istovjetnih grupa davatelja i primatelja.

Eritrocitni antigeni su glikolipidne prirode (topivi u alkoholu), a (pored krvi) široko su rasprostranjeni i u ostalim tkivima (osim mozga), ali se nikada ne javljaju u sekretima i ekskretima. Druga skupina antigena istih specifičnosti ima glikoproteinsku strukturu  (pa su rastvorljivi u vodi) i susreću se u većini tkiva  (osim krvi) i izlučevina (pljuvačka, znoj, suze, mlijeko, želučani sok, gnoj, mokraća, izmet itd.). Na temelju prisistva ili odsustva antigena *ABO(H)* sistema, osobe se dijele na *sekretore* i *nesekretore*. Sposobnost (ne)sekrecije ovih supstanci u te tjelesne izlčevine, genetički je kontrolirana sa nezavisnog genskog lokusa (osobina sekrecija ABO(H) antigena).

Detaljnije analize ovih grupno specifičnih supstanci su pokazale da njihova antigena specifičnost ovisi o strukturi terminalne gliko–komponente odgovarajućih molekula (glikolipida i glikoproteina). U njenoj osnovi je zajednička četveročlana sekvenca prostih šećera, koja također ispoljava antigenu aktivnost (označenu sa *H*) i koja je prisutna i u fenotipu *O*. Antigen *H* ustvari predstavlja prekursornu supstancu u sintezi antigena *A* i *B* koji nastaju terminalnim dodavanjem specifičnih prostih aminošećera, dok u krvnoj grpi *O*  on ostaje nealteriran. Samo u izuzetno rijetkim slučajevima, na odgovarajućem lokusu javlja se mutantna varijanta (alel *h*), koja je izgubila mogućnost kodiranja enzima za katalizu sinteze antigena *H* iz prekursorne substance. To se manifestira kao *Bombay* fenotip (svrstan u kategoriju *private* krvnih grupa). Također treba napomenuti da se u vodi rastvorljivi antigeni *ABO(H)* sistema u tjelesnim izlučevinama javljaju samo kod "sekretora", dominantne fenotipske oznake u nasljednom dimorfizmu (po) sposobnosti njihove ekskrecije (koji je nezavisan od *ABO*  sistema krvnih grupa).

Antitjela *ABO* sistema krvnih grupa (*anti–A*  i  *anti–B*) su bjelančevine tipa globulina *III–1*  frakcije plazme i skupa sa specifičnim antigenima imaju veliki značaj u transfuziji, transplantaciji, forenzičkoj antropologiji i drugim oblastima osnovnih i primijenjenih bioloških nauka.
     
*ABH* antigeni, dakle, nisu primarni produkti gena već nastaju u enzimatskim reakcijama koje kataliziraju  glikoziltransferaze. Imunodominantne strukture *A* i *B* antigena, *GanNAc alpha1–>3 (Fuc alpha1–>2) Gal– i Gal alpha1–>3 (Fuc alpha 1–>2) Gal–*, nastaju u seriji reakcija;  *A*  i  *B*–transferaze koje kodiraju funkcionalni aleli (*I*A i *I*B aleli) jednog gena *ABO* lokusa, kataliziraju posljednji korak u sintezi. Protein  koji kodira alel *I*O nije funkcionalan, pa stoga akceptorni supstrat (*H*  antigen: * Fuc alpha 1->2 Gal-*) ostaje nemodificiran.

*ABO* alelogeni se sastoje od najmanje sedam egzona, a njihova kodirajuća sekvenca proteže se na 18 *kb* genomske DNK. Delecija jednog nukleotida u egzonu *6* susreće se u većini (ali ne svim)  *I*0 alela i odgovorna je za gubitak aktivnosti enzima. Prva od sedam supstitucija nukleotida, po kojoj se razlikuju *A* i *B* transferaze, nalazi se u egzonu *6*. Najveći je egzon *7*, koji sadrži preostalih šest supstitucija nukleotida, uzrokuje četiri diferencirajuće aminokiselinske supstitucije transferaza  *A*  i  *B*. Među ovim supstitucijama nalaze se i one koje određuju *A* ili *B* specifičnost enzima (aminokiselinski ostaci *266* i *268*). Pored četiri uobičajena alela (*I*A1, *I*A2, *I*B i *I*0) identificirani su i brojni aleli koji kodiraju sintezu glikoziltransferaza sa promijenjenom aktivnošću ili specifičnošću. 
**ABO*  lokus je na dugom kraku hromosoma 9: *9q34*.

Na osnovu stupnja antigenosti, unutar fenotipa A registrirane su njegove varijante *A*1, *A*2,  *A*3, *A*4 i *A*5, (sa opadajućim gradijentom antigene aktivnosti), koje se međusobno serološki jasno diferenciraju i ne prepokrivaju. Odnos učestalosti antigena *A*1, i *A*2 je oko 4:1; *A*3,  čini manje od 1% učestalosti krvne grupe *A*; *A*4 je dvostruko rjeđa, dok je *A*5 specifičnost pravi raritet.

Osnovu genetičke kontrole prikazane varijacije antigena *ABO* sistema (prema danas općeprihvaćenoj hipotezi, kojom je oborena prva teorija o dva lokusa) čine tri (multipla) alela (*I*A, *I*B, *I*0) odgovarajućeg genskog lokusa (*I*), čiju interakciju karakterizira kodominantnost ( *I*A,  *I*B) u odnosu na recesivni *I*0, dok u tom paru nema *dominantnosti – recesivnosti*.  Zato se prisustvo svakog od njih u genotipu redovno i fenotipski manifestira pojavom odgovarajućih antigena na eritrocitima. Prema tome, multipli aleli ovog lokusa kombinuju se u šest mogućih genotipova, čiju fenotipsku ekspresiju čine četiri krvne grupe. A i B grupa, dakle, mogu biti (dominantni) homozigoti (*I*A*I*A, *I*B*I*B) i heterozigoti (*I*A*I*0, *I*B  *I*0); različiti genotipovi iste krvne grupe serološki se ne mogu međusobno diferencirati. Nulta (*O*) krvna grupa je recesivni homozigot (*I*0*I*0), a  *AB*  je heterozigotna kombinacija kodominantnih alela (*I*A*I*B). Zato (imajući u vidu ovakve relacije genetičkih determinatora ovog sistema antigena), osobe krvnih grupa *O* i *AB*  u međusobnoj vezi ne mogu imati homospecifično potomstvo (svoje krvne grupe).

Polimorfizam antigena *ABO*  sistema je zabilježen kod mnogih vrsta primata. Tako je uočeno da je kod šimpanzi najfrekventnija krvna grupa *A*, dok je *O* mnogo rjeđa, a *B*  krvne grupe uopće nema. Nasuprot tome,  gorile imaju samo krvnu grupu *B*. Na osnovu takvih relacija, pretpostavlja se da determinirajući alelogeni ovih fenotipova kod hominoida odavno nisu pod značajnijim selekcijskim pritiskom. Istovremeno, evolutivno udaljeniji babuni imaju krvne grupe *A*, *B*  i *O*,  s tom razlikom što su kod čovjeka i ostalih antropomorfnih majmuna *ABO(H)*  antigeni registrirani u crvenim krvnim zrncima, a kod babuna na drugim tipovima ćelija. Iako se i kod njih javlja grupa *O*, ona je mnogo rjeđa nego kod ljudi. Postoji mogućnost da kod babuna postoji negativna selekcija fenotipa *O*.

Suglasno prethodnim nalazima, formulirane su dvije teorije evolucione diversifikacije gena za krvne grupe *ABO* sistema:
**transpecijska evolucija* – pretpostavlja da genetička sličnost potiče od zajedničkog  primatskog pretka, a 
**hipoteza o paralelnoj evoluciji*  počiva na uvjerenju da su *ABO*  alelogeni istovremeno i nezavisno evoluirali – u paralelnoj filogenezi različitih vrsta primata, u odgovoru na pozitivni selekcijski pritisak.

Druga teorija ima više pristalica zbog prisustva specifičnih mutacija u unutargenskim sekvencama *ABO* gena.

***Podgrupe**

desno|mini|350px|**ABO sistem krvnih grupa** - dijagram pokazuje ugljikohidratne lance koji određuju ABO krvnu grupu
Od desetak "*public*" sistema krvnih grupa, u transfuziji je  **ABO sistem** najbitnijiji.

desno|mini|350px|**ABO sistem krvnih grupa** - dijagram pokazuje ugljikohidratne lance koji određuju ABO krvnu grupu

### Kompatibilnost eritrocita i plazme 
a'* Pored doniranja istoj grupi krvi, donatori *O*  krvne grupe mogu dati krv i *A*, *B* i *AB*; davatelji krvi fenotipova *A* i *B* mogu dati krv osobama *AB*.]]
[desno|200px|mini|**Kompatibilnost plazme**Pored doniranja istoj [krvnoj grupi, plazma tipa *AB* može se dati u *A*, *B* i *O*; plazme *A*, *B* i *AB* može se dati *O*.]]

### Isključivanje roditeljstva 
### Distribucija krvnih grupa ABO sistema 
**A* je uobičajena u Centralnoj i Istočnoj Evropi. U zemljama kao što su Austrija, Danska, Norveška i Švicarska ove grupe u ukupnoj populaciji  ima oko 45–50%, dok je u Poljskoj i Ukrajini ima oko 40%. Najviše učestalosti su evidentirane u malim nesrodnim populacijama. Primjerice, oko 80% "Blackfoot" Indijanaca iz Montane imaju krvnu grupu *A*. Frekvencija krvne grupe *A* je visoka (25–55%) u cijeloj Evropi, posebno u Centralnoj i Skandinaviji. Visoka učestalost grupe *A* je također evidentirana i kod Aboridžina južne Australije (do 45%)  i u nekim plemenima američkih Indijanaca (35%). U Evroaziji, gradijent učestastalosti krvne grupe *A* (i alela *I*A) opada prema istoku.
*Maksimalna učestalost *I**B* je u Centralnoj Aziji i sjevernoj Indiji. Ovaj alelogen je vjerovatno odsutan kod sjevernoameričkih Indijanaca i Australskih aboridžina prije invazije bijelaca. Smatra se da ovog alela prije toga kod njih nije uopće bilo. U Evroaziji, gradijent učestastalosti krvne grupe *A* i (alelogena *I**B*) raste prema istoku.
### Medicinski značaj krvnih grupa ABO sistema 
Medicinski značaj krvnih grupa ovog sistema antigena posebno se ogleda u transfuziji krvi, zbog moguće inkompatibilnosti antigena i antitijela donora i primatelja, kao što je prikazano u prethodnom poglavlju. Pored toga, zapažena je značajna asocijcija pojedinih krvnih grupa i prijemčivosti osoba za određene bolesti.

Najčešće je proučavana povezanost *ABO* fenotipova i gastričnih i duodenalnih ulcera. Pri tome je primijećena veća incidenca gastričnih i duodenalnih ulcera (30 %) kod individua *O* krvne grupe, u odnosu na pripadnike grupa *A* i *B*. Ta otkrića su, između ostalog, inicirala niz istraživanja mogućih veza *ABO* sistema krvnih grupa i nekih bolesti. U ovakvim istraživanjima primjenjivane su različite statističke metode. Kasnije su te studije proširene na relacije i nekih drugih gena i bolesti, ali od svih njih jedino je bila značajna veza između *HLA* i nekih bolesti. Proučavane su distribucije različitih infekcijskih, parazitskih, neoplastičnih, degenerativnih i raznih drugih oboljenja po fenotipovima *ABO* sistema krvnih grupa. Tako je, npr., uočena visoka korelacija između sifilisa (osobito cerebrospinalnog) i antigena *A*, dok su osobe krvne grupe *O* značajno rjeđe aficirane. Moguća povećana otpornost individua krvne grupe *O* na ovu bolest može se objasniti skoro potpunim odsustvom individua krvnih grupa *A* i *B* u nekim populacijama nativnih Amerikanaca, (neoindijanida), izuzimajući Eskime i neke druge sjevernoameričke skupine. Dugo se vjerovalo da je u ostali dio svijeta sifilis “uvezen“ iz Evrope nakon Kolumbovog putovanja (1492. godine). Ako je tačno da su individue krvne grupe *O* rezistentnije na sifilis od pripadnika ostalih krvnih grupa i da je sifilis već dugo endemična bolest u Americi, može se pretpostaviti da je prirodna selekcija eliminirala većinu individua koje nemaju ovu krvnu grupu. Nedavno su u Podsaharskoj Africi otkriveni dokazi pretpostavke da je sifilis “prenesen” i u ta područja. 
 
Neki pokazatelji nagovještavaju da i neke druge bolesti kao što su kuga, kolera i dijareja (uzrokovana patogenim *E. coli*) favorizuju osobe sa krvnom grupom *O*. Također se pretpostavlja da su i male boginje povezane sa *ABO* sistemom krvnih grupa, pri čemu su individue *A* krvne grupe rijemčivije. Neki pokazatelji indiciraju veću podložnost virozama individua krvne grupe *A*, uspoređujući ih sa pripadnicima *B* i *O*. Ipak, neophodno je konstatirati da odgovarajuće statističke analize dokazuju vrlo veliku heterogenost rezultata različitih istraživača, što znatno otežava jasnije zaključivanje o povezanosti *ABO* sistema krvnih grupa i  nekih oboljenja.
     
Izgleda da mnoge neoplazme imaju različitu frekvenciju među *ABO* fenotipovima. Zabilježena je manja heterogenost rezultata nego u adekvatnim studijama infektivnih oboljenja. Neki efekti su dosta specifični, kao npr., rjeđa opažanja maligne neoplazme pljuvačne žlijezde, jednjaka i pilorusa kod osoba krvne grupe *O*, koje su, izgleda, rezistentnije nego pripadnici grupa *A* i *B*. Pri tome, ostatak gastrointestinalnog trakta nije diferencijalno inficiran s obzirom na pripadnost *ABO* fenotipovima. Postoje i dokazi da su osobe krvne grupe *O* rezistentnije na adenokarcinome.

Među ostalim oboljenjima, dijabetes ispoljava nešto veću prijemčivost za *A* i *B* u odnosu na *O* krvnu grupu, perniciozna anemija je 4–5, a miopija dva i po puta češća kod *A* i *B* u usporedbi sa *O*. Zabilježena je i veća stopa reumatičnih i srčanih oboljenja, tromboze, embolije i ciroze jetre kod osoba sa *A* i *B* krvnom grupom u odnosu na *O'', a suprotni nalazi su registrirani za reumatoidni artritis.

## Reference
## Također pogledajte
*Krvna grupa

Kategorija:Krvni antigenski sistemi
Kategorija:Glikoproteini
Kategorija:Hematopatologija
Kategorija:Transfuzijska medicina
Kategorija:Geni na hromosomu 9