FXN

**Frataksin** je protein koji je kod ljudi kodiran genom **FXN**.

Nalazi se u mitohondrijama, a iRNK frataksina se uglavnom eksprimira u tkivima s visokom brzinom metabolizma. Funkcija frataksina nije jasna, ali je uključen u sastavljanje klastera gvožđa i sumpora. Predloženo je da djeluje ili kao gvožđev šaperon ili kao protein za skladištenje gvožđa. Smanjena ekspresija frataksina je uzrok Friedreichove ataksije.
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  210 aminokiselina, а molekulska težina  23.135 Da.

1020304050
MWTLGRRAVAGLLASPSPAQAQTLTRVPRPAELAPLCGRRGLRTDIDATC
TPRRASSNQRGLNQIWNVKKQSVYLMNLRKSGTLGHPGSLDETTYERLAE
ETLDSLAEFFEDLADKPYTFEDYDVSFGSGVLTVKLGGDLGTYVINKQTP
NKQIWLSSPSSGPKRYDWTGKNWVYSHDGVSLHELLAAELTKALKTKLDL
SSLAYSGKDA

## Struktura 
Rendgenska kristalografija pokazala je da se ljudski frataksin sastoji od β-listova koje podržava par paralelnih α-heliksa, tvoreći kompaktni αβ sendvič.  Frataksinski homolozi u drugih vrsta su slični, sa istom strukturom jezgra. Međutim, repne sekvence frataksina, koje se protežu od kraja jedne spirale, razlikuju se u sekvenci i razlikuju se po dužini. Ljudski frataksin ima dužu repnu sekvencu od frataksina koji se nalazi u bakterijama ili kvascima. Pretpostavlja se da je svrha repa stabilizacija proteina.

Frataksinska iRNK pretežno je eksprimirana u tkivima  sa visokom stopom metabolizma, uključujući jetru, bubrege, smeđe masti i srce. Mišji i kvaščevi frataksin homolozi sadrže potencijalnu N-terminalnu sekvencu ciljanja mitohondrija, a uočeno je da se ljudski frataksin lokalizira s proteinom mitohondrija. Nadalje, pokazalo se da poremećaj gena kvasaca dovodi do disfunkcije mitohondrija. Stoga se vjeruje da je Friedreichova ataksija mitohondrijska bolest uzrokovana mutacijom u jedarnom genomu (konkretno, ekspanzija intronskog ponavljanja tripleta GAA u genu FXN, koji kodira protein frataksin).

## Klinički značaj 
Smanjena ekspresija frataksina je uzrok Friedreichove ataksije (FRDA), neurodegenerativne bolesti. Smanjenje ekspresije gena frataksina može se pripisati bilo utišavanju transkripcije gena za frataksin zbog epigenetičkih modifikacija u hromosomskom entitetu  ili od nesposobnosti prerade produženog ponavljanja GAA u prvom intronu  pre-iRNK kao u bakterijama i ljudskim ćelijama ili oboma. Ekspanzija introna ponavljajućeg trinukleotida GAA rezultira Friedreichovom ataksijom.  Ovo prošireno ponavljanje uzrokuje stvaranje R-petlje, a upotreba oligonukleotida usmjerena na ponavljanje da poremeti R-petlju može reaktivirati ekspresiju frataksina.

Oko 96% pacijenata sa FRDA ima ponavljajuću ekspanziju trinukleotida GAA u intronu 1 oba alela FXN gena.  Sve u svemu, to dovodi do smanjenja sinteze frataksinske iRNK i smanjenja (ali ne i obustavlja) sintezu proteina frataksina kod ljudi sa FRDA. (Podgrupa pacijenata sa FRDA ima ekspanziju GAA u jednom hromosomu i tačkastu mutaciju u FXN egzonu u drugom hromosomu.) U tipskom slučaju, dužina alela sa kraćom ekspanzijom GAA obrnuto korelira sa nivoima frataksina . Periferno tkivo pacijenata sa FRDA obično ima manje od 10% nivoa frataksina koje pokazuju nepogođene osobe.

## Studije na životinjama 
Kod miševa je potpuna inaktivacija gena FXN smrtonosna u ranoj embrioskoj fazi.  Iako gotovo svi organizmi eksprimiraju homologe frataksina, ponavljanje GAA u intronu 1 postoji samo kod ljudi i drugih primata, pa se mutacija koja uzrokuje FDRA ne može prirodno pojaviti u drugim životinjama. Naučnici su razvili nekoliko opcija za modeliranje ove bolesti kod miševa. Jedan pristup je utišavanje ekspresije frataksina u samo jednom specifičnom tipu tkiva od interesa: srce (miševi modificirani na ovaj način nazivaju se MCK), svi neuroni (NSE) ili samo kičmena moždina i mali mozak (PRP).  Drugi pristup uključuje inserciju ekspanzije GAA u prvi intron mišjeg  gena FXN, koji bi trebao inhibirati proizvodnju frataksina, baš kao i kod ljudi. Miševi koji su homozigotni za ovaj modificirani gen nazivaju se KIKI (skr. od eng. **k**nock-**i**n **k**nock-**i**n), a složeni heterozigoti nastali križanjem KIKI miševa s frataksinom – KIKO (skr. eng. **k**nockout **i**n **k**nock-**o**ut). Međutim, čak i miševi KIKO i dalje eksprimiraju 25-36% normalne razine frataksina i pokazuju vrlo blage simptome. Konačni pristup uključuje stvaranje transgenih miševa sa GAA proširenom verzijom gena ljudskog frataksina. Ovi miševi se zovu YG22R (jedna GAA sekvenca od 190 ponavljanja) i YG22R (dvije GAA sekvence od 90 i 190 ponavljanja). Ovi miševi pokazuju simptome slične ljudskim pacijentima. podupirući teoriju da je uloga frataksina zaštititi mitohondrije od oksidativnog stresa i nastalog ćelijskog oštećenja.

Fibroblasti iz miševskog modela fibroblasta pacijenata sa FRDA i FRDA pokazuju povećane razine dvolančanih prekida DNK. Sistem isporuke gena za lentivirus je korišten za isporuku gena frataksina u FRDA model miša i ćelije ljudskih pacijenata, što je rezultiralo dugoročno obnovljenom ekspresijom frataksinske iRNK i proteina frataksina. Ova obnovljena ekspresija gena frataksina bila je praćena značajnim smanjenjem broja prekida dvostruke DNK.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Friedreich Ataxia 
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 9
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika