Von Gierkeov sindrom

**Bolest skladištenja glikogena tip I** (**GSD I**) je nasljedna bolest koja rezultira time da jetra ne može pravilno razgraditi uskladišteni glikogen. Ovo oštećenje remeti njenu sposobnost da razgradi uskladišteni glikogen koji je neophodan za održavanje odgovarajućeg nivoa šećera u krvi. GSD I ima dva glavna tipa, GSD Ia i GSD Ib, koji se razlikuju po uzroku, obliku i liječenju. GSD Ia je uzrokovan nedostatkom enzima glukoza-6-fosfataza, dok GSD Ib izaziva nedostatak enzima glukoza-6-fosfat translokaza. Budući da je glikogenoliza glavni mehanizam metabolizma kojim jetra opskrbljuje tijeluo glukozom tokom perioda posta,  oba nedostatka uzrokuju ozbiljno smanjenje nivoa šećera u krvi i, s vremenom, višak glikogena u jetri i (u nekim slučajevima) bubrezima.

Pacijenti sa GSD I tipski se javljaju sa povećanom jetrom zbog bezalkoholne bolesti jetre kao posljedice ovog glikogena.] Ostale funkcije jetre i bubrega,  u početku su netaknute u GSD I, ali su podložne raznim drugim problemima.  Bez odgovarajućeg liječenja, GSD I dovodi do hroničnog niskog nivoa šećera u krvi, koji može rezultirati poremećajima koji uključuju prekomjerne nivoe mliječne kiseline i abnormalno visoki nivoi lipida u krvotoku. Česta konzumacija kukuruznog škroba ili drugih ugljikohidrata glavni su tretman svih oblika GSD I.

GSD Ib također ima hroničnu neutropeniju zbog disfunkcije u proizvodnji neutrofila u koštanoj srži. Ako se ova imunodeficijencija ne liječi, pacijenti sa GSD Ib postaju osjetljivi na infekcije. Glavni tretman ove osobine GSD Ib je filgrastimom; međutim, pacijenti često još uvijek trebaju liječenje zbog čestih infekcija, a i hronična povećana slezena je česta. Pacijenti sa GSD Ib često se imaju upalnu bolest crijeva.

To je najčešća od bolesti skladištenja glikogena. GSD I ima incidenciju približno 1/100.000 rođenih u američkoj populaciji i približno 1/20.000 rođenih među Aškenazi Jevrejima. Bolest je dobila ime po njemačkom ljekaru Edgaru von Gierkeu, koji ju je prvi opisao 1929. godine.

## Znaci i simptomi 
Rano istraživanje GSD-a identificiralo je  brojne kliničke manifestacije za koje se lažno smatra da su primarne odlike genetičkog poremećaja. Međutim, kontinuirano istraživanje otkrilo je da su ove kliničke karakteristike posljedice samo jedne (u GSD Ia) ili dvije (u GSD Ib) temeljne abnormalnosti:

* oštećenje sposobnosti jetre da pretvori uskladišteni glikogen u glukozu .putem glikogenolize 

Ove temeljne abnormalnosti dovode do malog broja primarnih kliničkih manifestacija, koje su osobine uzete u obzir u dijagnozi GSD I:

* Nizak šećer u krvi (hipoglikemija), uslijed oštećenja razgradnja glikogena (glikogenoliza), uzrokujući nedovoljno  glukoze u krvi 
* hepatomegalija neakloholne bolesti masnih kiselinana u jetri, zbog oštećenja glikogenolize, koje uzrokuje akumulaciju glikogena u jetri  i prateći rizik od anemija, sa sumnjom  da su uzrokovane poremećajem regulacije glukoze u krvi u prisustvu bezalkoholnoj bolrdti masnoj bolesti jetre
* u GSD Ib, upalna bolest crijeva i prateći rizik od anemije,
* u GSD Ib, splenomegalija, zbog dugotrajne upotrebe filgrastima za liječenje neutropenije, uzrokujući sekvestraciju krvnih faktora u slezeni 
* u GSD Ib, anemija, zbog dugotrajne upotrebe filgrastima, koja izaziva sekvestraciju hemoglobina u slezeni, potencijalno pogoršanu nekontrolisanom upalnom bolesti crijeva 

## Patofiziologija
Glavni metabolički efekti nedostatka glukoza-6-fosfataze su hipoglikemija, laktacidoza, hipertrigliceridemija i hiperurikemija.
thumb|280px| Mapa efekata na GSDIa iz nefunkcionalne glukoze-6-fosfataze.
**Hipoglikemija** GSD I naziva se "post" ili "post-apsorpcijska", obično oko četiri sata nakon potpune probave obroka. Ova nesposobnost održavanja odgovarajuće razine glukoze u krvi tokom posta rezultat je kombiniranog oštećenja i glikogenolize i glukoneogeneze. Hipoglikemija natašte često je najznačajniji problem GSD I, i obično problem koji dovodi do dijagnoze. Hronična hipoglikemija proizvodi sekundarne metaboličke adaptacije, uključujući hronično niske nivoe insulina i visoke nivoe glukagona i kortizola.

**Laktacidoza**nastaje oštećenjem glukoneogeneze. Mliječna kiselina se generira u jetri i mišićima, a NAD+ oksidirajuči u piruvatnu kiselinu, a zatim se glukoneogenim putem pretvara u G6P. Akumulacija G6P inhibira pretvaranje laktata u piruvat. Nivo mliječne kiseline raste tokom posta kako pada glukoza. Kod ljudi s GSD I možda neće pasti u potpunosti na normalu, čak i kada se obnove normalni nivoi glukoze.

**Hipertrigliceridemija** koja je posljedica pojačane proizvodnje triglicerida je još jedan indirektni efekat poremećene glukoneogeneze, pojačan hronično niskim nivoima insulina. Tokom posta oštećena je normalna konverzija triglicerida u slobodne masne kiseline, ketone i na kraju acetil-CoA. Nivo triglicerida u GSD I može dostići nekoliko puta normalnu razinu i služiti kao klinički indeks "metaboličke kontrole".
**Hiperurikemija** jeposljedica kombinacije povećanog stvaranja i smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline, koja nastaje kada se povećane količine G6P metaboliziraju putem u putu pentoza fosfata. Također je nusprodukt razgradnje purina. Mokraćna kiselina se takmiči s mliječnom kiselinom i drugim organskim kiselinama za bubrežno izlučivanje mokraćom. U GSD I povećana dostupnost G6P za put pentoza-fosfata, povećane stope katabolizma i smanjeno izlučivanje mokraće, zbog visokog nivoa mliječne kiseline, što sve zajedno stvara nekoliko puta veće normalne nivoe mokraćne kiseline. Iako je hiperurikemija godinama asimptomatska, oštećenja bubrega i zglobova postupno se povećavaju.

## Dijagnoza 
Nekoliko različitih problema može inixcirati potrebu za dijagnozom, obično do dvije godine starosti:
* napadi ili druge manifestacije teške hipoglikemije natašte
* hepatomegalija sa trbušnom izbočinom
* hiperventilacija i prividni respiratorni distres zbog metaboličke acidoze
* epizode povraćanja zbog metaboličke acidoze, često taložene manjom bolešću i praćene hipoglikemijom

Kada se posumnja na dijagnozu, mnoštvo kliničkih i laboratorijskih karakteristika obično predstavlja jak slučajan uzorak. Ako hepatomegaliju, hipoglikemiju natašte i slab rast prate laktacidoza, hiperuricemija, hipertrigliceridemija i povećani bubrezi  na ultrazvuku, GSD I je najvjerojatnija dijagnoza. Popis diferencijalne dijagnoze uključuje glikogenoze tipa III i VI, nedostatak fruktoze 1,6-bisfosfataze i nekoliko drugih stanja, ali nijedan neće proizvesti sve karakteristike GSD-a I.

Sljedeći korak je obično pažljivo praćen brzinom. Hipoglikemija se često javlja u roku od šest sati. Kritični uzorak krvi dobijen u vrijeme hipoglikemije obično otkriva blagu metaboličku acidozu, visoku količinu slobodnih masnih kiselina i beta-hidroksibutirata, vrlo nisku razinu insulina i visoku razinu glukagona, kortizola i hormona rasta. Primjena intramuskularnog ili intravenskog glukagona (0,25 do 1&nbsp;mg, ovisno o dobi ili epinefrina proizvodi mali porast šećera u krvi.

Dijagnoza je definitivno potvrđena biopsijom jetre elektronskom mikroskopijom i ispitivanjem aktivnosti glukoze-6-fosfataze u tkivu i/ili određenim ispitivanjem gena, dostupnih posljednjih godina.

## Liječenje 
Primarni cilj liječenja je prevencija hipoglikemije i sekundarnih metaboličkih poremećaja, čestim uzimanjem hrane koja sadrži puno glukoze ili škroba (koji se lahko probavlja do glukoze). Da bi se nadoknadila nesposobnost jetre da obezbijedi šećer, ukupna količina dijetalnih ugljikohidrata trebala bi biti približno 24-satna brzina proizvodnje glukoze. Dijeta bi trebala sadržavati približno 65–70% ugljikohidrata, 10–15% proteina i 20–25% masti. Barem trećinu ugljikohidrata treba dostaviti tokom noći, tako da malo dijete ne ostane duže od 3-4 sata bez unosa ugljikohidrata.

Kada se postavi dijagnoza, prioritet u liječenju GSD I je održavanje odgovarajuće razine glukoze u krvi. Pacijenti teže održavanju glukoze u krvi iznad 72 &nbsp;mg/dL (4,0&nbsp;mmol / L) granične vrijednosti za hipoglikemiju. Pacijenti sa GSD Ib imaju dodatni prioritet u liječenju, koji se odnosi na neutropeniju. Pravilno upravljanje glukozom u krvi kod GSD I presudno je za izbjegavanje ozbiljnijih učinaka visokih nivoa mliječne kiseline i mokraćne kiseline u krvi, te razvoja jetrenih adenoma.

U posljednjih 30 godina za postizanje ovog cilja kod male djece koriste se dva metoda: (1) kontinuirana noćna želučana infuzija glukoze ili škroba i (2) noćno prihranjivanje nekuhanim kukuruznim škrobom. Elementarna formula, polimer glukoze i / ili kukuruzni škrob mogu se neprekidno ubrizgavati tokom noći, brzinom od 0,5-0,6 g/ kg/h glukoze za novorođenče ili 0,3-0,4 za starije dijete. Ova metoda zahtijeva nazoželudačnu ili želudačnu sondu i pumpu. Iznenadna smrt zbog hipoglikemije dogodila se zbog kvara ili prekida veze, a periodično hranjenje kukuruznoim škrobom sada je poželjnije od kontinuirane infuzije.

Kukuruzni škrob je jeftin način da se postepeno probavi glukoza. Jedna kašika sadrži skoro 9 g ugljenikohidrata (36 kalorija). Iako je sigurniji, jeftiniji i ne zahtijeva opremu, ovaj metod ipak zahtijeva da se roditelji pojavljuju svaka 3-4 sata, kako bi primijenili kukuruzni škrob. Tipska potreba za malo dijete je 1,6 g/kg svaka 4 sata.

Dugotrajno liječenje treba eliminirati hipoglikemijske simptome i održavati normalan rast. Tretmanom treba postići normalnu razinu glukoze, mliječne kiseline i elektrolita, te samo blaga povišenja mokraćne kiseline i triglicerida.

## Prognoza 
Bez adekvatnog metaboličkog tretmana, pacijenti sa GSD I umru kao dojenčad ili u djetinjstvu od silne hipoglikemije i acidoze. Oni koji su preživjeli zaostali su u fizičkom rastu i kasnili u pubertetu zbog hronično niskih nivoa insulina. Intelektualna invalidnost koja nastaje kao posljedica ponavljajuće teške hipoglikemije smanjuje se odgovarajućim preventivnim liječenjem.

Komplikacije jetre bile su ozbiljne kod nekih pacijenata. Adenomi  jetre mogu se razviti u drugoj deceniji ili kasnije, s malom šansom za kasniju malignu transformaciju u hepatome ili karcinome jetre (otkrivene skriningom alfa-fetoproteina). Nekoliko djece s naprednim jetrenim komplikacijama poboljšalo se nakon transplantacije jetre.

Dodatni problemi prijavljeni kod adolescenata i odraslih s GSD-om su hiperurikemijski giht, pankreatitis i hronični bubrežna insuficijencija. Uprkos hiperlipidemiji, aterosklerotske komplikacije su neuobičajene.

S dijagnozom prije nego što se dogode ozbiljna oštetećenja, brzim preokretom acidotskih epizoda i odgovarajućim dugotrajnim liječenjem, većina djece će biti zdrava. Uz iznimke i kvalifikacije, zdravlje i životni vijek odraslih također mogu biti prilično dobri, iako nedostatak efikasnog liječenja prije sredine 1970-ih znači da su informacije o dugoročnoj efikasnosti ograničene.

## Epidemiologija 
U Sjedinjenim Državama,  GSD I ima incidencu približno 1/50.000 do 1/100.000 novorođenih. Nijedna od glikogenoza nije otkrivena standardnim ili produženim skriningom novorođenčadi.

Bolest je češća kod Jevreja Aškenazi, meksičkog, kineskog i japanskog porijekla.

## Reference
## Dopunska literatura
*GeneReview/NIH/UW entry on Glycogen Storage Disease Type I

## Vanjski linkovi
*

Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Hepatologija
Kategorija:Urođene greške metabolizma ugljikohidrata
Kategorija:Geni na hromosomu 17