ADHD1

Protein 1 osjetljivosti na poremećaj deficita pažnje s hiperaktivnošću je protein koji je kod ljudi kodiran genom **ADHD1**, sa hromosoma 16.

Otkriveno je, međutim,  da je nekoliko lokusa povezano sa osjetljivošću na ADHD, uključujući ADHD1 na hromosomu 16p13, ADHD2 na hromosomu 17p11, ADHD3  na hromosomu 6q12, ADHD4  na hromosomu 5p13, ADHD5 na 2q21.1, a ADHD6 na 13q12.11.

## Klinička obilježja ADHD
1.	ADHD je najčešći poremećaj ponašanja u djetinjstvu, koji pogađa približno 5 do 10% djece i adolescenata (Wolraich et al., 1996). U ovom stanju, uporna nepažnja i/ili hiperaktivno-impulzivno ponašanje rezultira oštećenim socijalnim i/ili akademskim funkcioniranjem. Dječaci su pogođeni oko osam puta češće od djevojčica (Zametkin et al., 1990). Pomoću pozitronsko-emisione tomografije (PET) mozga upotrebom (18F) -fluoro-2-deoksi-D-glukoze,  otkrili su da je globalni cerebralni metabolizam glukoze bio 8,1% niži kod odraslih osoba sa hiperaktivnošću nego u normalnim kontrolama. Metabolizam glukoze je značajno smanjen u 30 od 60 specifičnih regija mozga. Među regijama s najvećim smanjenjem bili su premotorni korteks i gornjii prečeoni korteks. Ova studija rađena je na odraslima zbog etičkih razmatranja o izlaganju djece radioaktivnom markeru; međutim, svaka od 25 hiperaktivnih odraslih osoba bila je biološki roditelj hiperaktivnog djeteta. Biederman et al. (1990) izvijestili su da je 28,6% bioloških roditelja hiperaktivne djece također imalo historiju hiperaktivnosti. Roditelji u ovom istraživanju i dalje su imali simptome kao odrasli.

Smalley (1997) pregledao je studije genetike ADHD-a i autističkih osoba. Zametkin i Ernst (1999) pregledali su dijagnostičke kriterije, diferencijalnu dijagnozu i liječenje ADHD-a.

Kuntsi et al. (2004) otkrili su da je 86% povezanosti između rezultata ADHD simptoma i IQ-a, a 100% povezanosti između dijagnoze ADHD-a i IQ-a otpadalo na genetičke utjecaje koji dijele ADHD i IQ. U velikom uzorku petogodišnjih blizanaca zasnovanih na populaciji (i monozigotnih i dizigotskih), blizanci su pojedinačno procjenjivali na IQ testovima, a podaci o simptomima ADHD-a dobiveni su iz ocjena majki i učitelja. Korelacija između simptoma ADHD-a i IQ-a bila je –0,3 (djeca u prosjeku dijagnosticirana ADHD-om postigla su IQ ocjenu 9 bodova niže od djece u usporedbi).

## Mapiranje
Fisher et al. (2002) izveli su prvo sistematsko skeniranje genomske veze za lokus koji utječe na ADHD u 126 pogođenih sib parova (ASP). Metodi povezivanja dijeljenjem alela omogućile su im da izuzmu bilo koji lokus sa lambda-s 3 ili više od 96% genoma i one sa lambda-s 2,5 ili više od 91%, što ukazuje na to da malo vjerojatno postoji glavni gen uključen u osjetljivost na ADHD u uzorku. Prema strogoj dijagnostičkoj shemi, mogli bi isključiti sve pregledane regije X hromosoma za lokus specifične lambde od 2 ili više u parovima brat-brat, pokazujući da višak zahvaćenih muškaraca s ADHD-om vjerojatno nije pripisan glavnom X-vezani efekat. Kvalitativne analize maksimalnog rezultata ocjene loda ukazale su na niz hromozomskih mjesta koja mogu sadržavati genetske faktore rizika umjerenog učinka. Nijedna nije premašila pragove genomske značajnosti.

Smalley et al. (2002) koristili su analizu zahvaćenog srodničkog para u 203 porodice za lokalizaciju prvog većeg lokusa osjetljivosti na ADHD na 12-cM regiji na hromosomu 16, pozicija p13 (maksimalni rezultat izračuna bio jr  4,2; p = 0,000005). Ova regija se preklapala s onim što je istaknuto u tri skeniranja genoma za autizam, poremećaj u kojem su nepažnja i hiperaktivnost česti i fizički mapirano u regiju od 7 Mb na poziciji 16p13. Sugeriraju da varijacije gena na 16p13 mogu doprinijeti uobičajenim deficitima utvrđenim i kod ADHD-a i kod autizma.

Ogdie et al. (2003), izvještavajući iz iste skupine kao i Smalley et al. (2002), izveli su analize veza 270 pogođenih blisko srodnih parova. MLS analiza identifikovala je sugestivnu vezu za 17p11 (MLS = 2,98) i za četiri druge regije sa MLS vrednostima većim od 1,0, uključujući 5p13, 6q14, 11q25 i 20q13. Ovi podaci, uzeti u obzir zajedno sa finim mapiranjem prethodno urađenim na 16p13, sugeriraju da dvije regije imaju veliku vjerovatnoću da sadrže gene rizika za ADHD: 16p13 i 17p11. Izvršili su fino mapiranje devet položajnih regija kandidata za ADHD na uzorku od 308 pogođenih parova braće i sestara - najveći uzorak vezanih porodica s ADHD-om objavljen u to vrijeme. Zajedno s prethodno zabilježenom značajnom vezom sa 16p13 (Smalley et al., 2002), pronašli su naznake da će tri druge hromosomske regije vjerojatno sadržavati gene osjetljivosti na ADHD: 5p13, 6q12 i 17p11.

U porodici s ranim poremećajima u ponašanju/razvoju, sa karakteristikama ADHD-a i intelektualnim invaliditetom, de Silva et al. (2003) otkrili su da se poremećaj kosegregirao s pericentričnom inverzijom hromosoma 3, inv (3) p14: q21. Sastavili su velike genomske klonove u kontige preko 2 inverzijske granične tačke koristeći molekulske i bioinformatičke tehnologije. Restrikcijski fragmenti koji prelaze spojeve identificirani su Southern analizom i ti su fragmenti pojačani inverznim PCR. Sekvenciranje produkata amplifikacije otkrilo je da se prijelomne tačke nalaze unutar introna gena DOCK3 na kratkoj tački prekida kraka i unutar introna gena SLC9A9  na dugom kraku. De Silva et al. (2003) primijetili su da se oba gena eksprimiraju u mozgu, ali da ni jedan ni drugi nisu bili uključeni u poremećaje u razvoju ili ponašanju.

Loo et al. (2004) primijetili su da su ADHD i invalidnost čitanja česti vrlo nasljedni poremećaji u djetinjstvu, koji se često događaju. Proučavali su uzorak od 233 pogođena srodničks para, koji su prethodno sudjelovali u genome skeniranju lokusa osjetljivosti na ADHD. QTL analiza kompozitnog faktora očitavanja identificirala je sugestivnu vezu (maksimalni rezultat više tačaka više od 2,2) na četiri hromosomske regije. Dvije regije (16p i 17q) preklapale su se s onima koje su bile uključene u prethodno genom-skeniranje ADHD-a (Ogdie et al., 2003), jedana regija (2p) pružala je replikaciju lokusa osjetljivosti na poremećaj čitanja (DYX3) i  regiju (10q) na približno 35 cM od skromno istaknute regije u neovisnom genomskom pregledu srodnika sa ADHD-om (Bakker et al., 2003). Istraživanje pojedinačne mjere očitavanja podržalo je vezu sa navodnim regijama osjetljivosti na hendikepirano čitanje na hromosomima 8p i 15q. Dakle, uobičajeni lokusi koji utiču na mjere čitanja i ADHD mogu se nalaziti na 16p, 17q, a možda i 10q, a lokusi koji jedinstveno doprinose promjeni u sposobnosti čitanja mogu se mapirati na 2p, 8p i 15q. Zaključili su da mjere čitanja mogu predstavljati korisne fenotipove u istraživanju ADHD-a.

## Nasljeđivanje ADHD-a
Farmakološki, neuroimaging i nalazi na životinjskim modelima sugeriraju neravnotežu u monoaminergičkoj (dopaminergičkoj, serotonergičkoj i noradrenergičkoj) neurotransmisiji kod ADHD-a. Nekoliko studija ispitivalo je monoaminergične gene kandidate za moguću genetsku povezanost sa ADHD-om u irskoj populaciji, posebno se fokusirajući na gene dopaminergičnog i serotonergičkog sistema. Nekoliko gena bilo je povezano s ADHD-om, uključujući SLC6A3, DBH, DRD4, DRD5 (126453) i 5HT1B . U studijama pojedinačnih gena uočen je ono što je izgledalo kao dosljedan obrazac preferencijalnog prenosa alela rizika s otaca na pogođenu djecu sa ADHD-om. Hawi et al. (2005) istraživali su ova zapažanja na sistematičniji način. Ispitivali su prijenos s oca na majku za sve ispitivane gene u irskom ADHD uzorku. Za 9 gena uključenih u analizu, ukupan omjer šansi za prenos s oca bio je 2, u usporedbi s 1,3 za prijenos s majke. Prenos na žene, od bilo kojeg roditelja, bio je znatno jači nego kod muškaraca. Mogući razlozi za ovaj preferencijalni prenos uključivali su pristranost utiskivanja i utvrđivanja, iako su rezultati daljih analiza pokazali da potonje nije vjerovatno.

## Reference
Kategorija:Geni na hromosomu 5
Kategorija:Geni na hromosomu 16
Kategorija:Geni na hromosomu 17
Kategorija:Geni na hromosomu X
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika