Nonsens-posredovano propadanje iRNK

thumb|571x571px| Kanonski NMD put (kod ljudi)
**Nonsens-posredovano propadanje iRNK** (**NMD**) je put kontrole koji postoji kod svih eukariota. Njegova glavna funkcija je da smanji greške u ekspresiji gena eliminacijom transkripata iRNK koji sadrže preuranjene stop kodone  Translscijaovih aberantnih iRNK može, u nekim slučajevima, dovesti do štetnog povećanja funkcije ili dominantno-negativne aktivnosti rezultirajućih proteina.
NMD je prvi put opisano u ljudskim ćelijama i u kvascu gotovo istovremeno 1979. To je sugeriralo široku filogenetsku konzervaciju i važnu biološku ulogu ovog intrigantnog mehanizma. NMD je otkriveno kada se shvatilo da ćelije često sadrže neočekivano niske koncentracije iRNK koje su transkribovane iz alela koji nose nonsens mutacije. Nonsensne mutacije kodiraju preuranjeni stop kodon koji uzrokuje skraćivanje proteina. Skraćeni protein može ili ne mora biti funkcionalan, ovisno o ozbiljnosti onoga što nije prevedeno. U ljudskoj genetici, NMD ima mogućnost ne samo da ograniči translaciju abnormalnih proteina, već povremeno može uzrokovati štetne efekte u specifičnim genetičkim mutacijama.

NMD funkcionira tako da regulira brojne biološke funkcije u različitim ćelijama, uključujući sinapsnu plastičnost neurona koji mogu oblikovati ponašanje odraslih.

## Put 
Dok mnogi proteini uključeni u NMD nisu konzervirani između vrsta, u *Saccharomyces cerevisiae* (kvasac), postoje tri glavna faktora u NMD: UPF1, UPF2 i UPF3 (UPF3A i UPF3B kod ljudi), koji čine očuvano jezgro NMD puta. Sva tri ova faktora su trans-aktivirajući elementi koji se nazivaju proteini sa pomakom prema gore (UPF). Kod sisara, UPF2 i UPF3 su dio kompleksa egzonske spojnice (EJC) vezan za iRNK nakon spajanja zajedno s drugim proteinima, eIF4AIII, MLN51 i Y14/MAGOH heterodimerom, koji također funkcionišu u NMD. Fosforilaciju UPF1 kontrolišu proteini SMG-1, SMG-5, SMG-6 i SMG-7.

Proces otkrivanja aberantnih transkripata odvija se tokom translacije iRNK. Popularni model za detekciju aberantnih transkripata kod sisara sugeriše da tokom prve runde translacije, ribosom uklanja kompleks spoja egzon-egzon vezan za iRNK nakon spajanja. Ako nakon ovog prvog kruga translacije, bilo koji od ovih proteina ostane vezan za iRNK, NMD se aktivira. Kompleksi spoja egzon-egzon koji se nalaze nizvodno od stop kodona nisu uklonjeni iz transkripta jer se ribosom oslobađa prije nego što stigne do njih. Terminacija translacije dovodi do sklapanja kompleksa sastavljenog od UPF1, SMG1 i faktora oslobađanja, eRF1 i eRF3, na iRNK. Ako je EJC ostavljen na iRNK jer primarni transkript sadrži preuranjeni stop kodon, tada UPF1 dolazi u kontakt sa UPF2 i UPF3, pokrećući fosforilaciju UPF1. Kod kičmenjaka, lokacija posljednjeg kompleksa egzon-spoj u odnosu na terminacijski kodon obično određuje da li će transkript biti podvrgnut NMD-u ili ne. Ako je terminacijski kodon nizvodno od ili unutar oko 50 nukleotida od konačnog kompleksa egzon-spoj, transkript se normalno prevodi. Međutim, ako je terminacijski kodon dalje od oko 50 nukleotida uzvodno od bilo kojeg kompleksa egzon-spojnice, tada je transkript reguliran NMD na nižem nivou. Fosforilirani UPF1 zatim stupa u interakciju sa SMG-5, SMG-6 i SMG-7, koji promoviraju defosforilaciju UPF1. Smatra se da je SMG-7 završni efektor u NMD, jer se akumulira u P-tijelima, koja su citoplazmatska mjesta za raspad IRNK. I u ćelijama kvasca iu ljudskim ćelijama, glavni put raspada iRNK započinje uklanjanjem 5’ kap nakon čega slijedi razgradnja XRN1, enzimom egzoribonukleaza. Drugi put kojim se razgrađuje iRNK je deadenilacija od 3’-5'.NMD je prvi put opisano u ljudskim ćelijama i u kvascu gotovo istovremeno 1979. To je sugeriralo široku filogenetsku konzervaciju i važnu biološku ulogu ovog intrigantnog mehanizma. Predviđa se da će ove poruke biti NMD-mete, ali one (npr. protein povezan s citoskeletom reguliran aktivnošću, poznat kao ARC može imati ključne biološke funkcije, sugerirajući da NMD može imati fiziološki relevantne uloge.

Pored dobro prepoznate uloge NMD-a u uklanjanju aberantnih transkripata, postoje transkripti koji sadrže introne unutar svojih 3' UTR. Predviđa se da će ove poruke biti NMD-mete, ali one (npr. protein povezan s citoskeletom reguliran aktivnošću, poznat kao ARC može imati ključne biološke funkcije, sugerirajući da NMD može imati fiziološki relevantne uloge.

## Reference
Kategorija:Ekspresija gena