Bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa

**Bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa** (**MSUD**) jest autosomno recesivni metabolički poremećaj koji utječe na aminokiseline razgranatog lanca. To je tip organske acidemije. Ime je dobio po prepoznatljivom slatkastom mirisu mokraće oboljele novorođenčadi, posebno prije dijagnoze i u vrijeme akutne bolesti.

## Klasifikacija 
Bolest se može klasificirati prema obrascu znakova i simptoma ili genetičkom uzroku. Njen najčešći i najteži oblik jest klasični tip, koji se pojavljuje ubrzo nakon rođenja. Dok god se ne liječi, pojavljuju se progresivni simptomi u neprekidnom nizu. Različiti oblici poremećaja mogu se očitovati tek kasnije u djetinjstvu, s manje ozbiljnim simptomima koji se mogu pojaviti samo u vrijeme posta, stresa ili bolesti, ali i dalje uključuju mentalne i fizičke probleme ako se ne liječe.

Potkategorije MSUD-a:

# Klasični MSUD
# Intermedijerni MSUD
# Intermitentni MSUD
# MSUD koji reagira na tiamin

Općenito, većina pacijenata  klasificira se u jednu od ove četiri kategorije, ali neki pacijenti pogođeni MSUD-om ne odgovaraju kriterijima za navedene pododjeljke i smatraju se neklasificiranim MSUD-om.

### Intermedijarni MSUD 
Ovaj  MSUD ima veći nivo preostale aktivnosti enzima od klasičnog MSUD. Većina djece sa intermedijarnim MSUD-om dijagnosticira se u dobi između pet mjeseci i sedam godina. Simptomi povezani s klasičnim MSUD-om također se pojavljuju i u ovom MSUD-u.

### Intermitentni MSUD 
Suprotno klasičnom i srednjem MSUD-u, osobe s isprekidanim MSUD-om (na mahove) imat će normalan rast i intelektualni razvoj. Simptomi letargije i karakterističnog mirisa javorovog sirupa pojavit će se kada pogođeni doživi stres, ne jede ili razvije infekciju. Metabolička kriza koja dovodi do napada, u kojem je i oštećenja mozga i dalje je moguća. Neliječeni kod starijih osoba, a u vrijeme metaboličke krize, simptomi stanja uključuju nekarakteristično neprikladno, ekstremno ili nestalno ponašanje i raspoloženja, halucinacije, nedostatak apetita, mršavljenje, i druge smetnje, kao što su anemija, dijareja, povraćanje, dehidracija, letargija, brzi neurološki pad i koma. Ako ne bude liječenja, vjerovatno će nastupiti smrt od cerebralnog edema. Pored toga, MSUD pacijenti imaju nenormalan tok bolesti kod jednostavnih infekcija koje mogu dovesti do trajnih oštećenja.

## Uzroci 
.]]

Mutacije sljedećih gena uzrokuju bolest mokraće  javorovog sirupa:
* BCKDHA ()
* BCKDHB ()
* DBT ()
* DLD ()

Ova četiri gena proizvode proteine koji zajedno djeluju kao kompleks alfa-keto kiselina razgranatog lanca dehidrogenaze. Kompleks je neophodan za razgradnju aminokiselina leucin, izoleucin i valin. Prisutni su u određenoj količini u gotovo svim vrstama hrane, ali posebno, proteinima bogatoj hrani, kao što su mliječni proizvodi, meso, riba, soja, gluten, jaja, orasi, integrakno zrno, sjeme, avokado, alge, jestive morske alge, grah i mahunarke. Mutacija bilo kojeg od ovih gena smanjuje ili eliminira funkciju enzimskog kompleksa, sprečavajući normalno razgradnju izoleucina, leucina i valina. Kao posljedica, ove aminokiseline i njihovi nusproizvodi nakupljaju se u tijelu. Budući da je visok nivo ovih supstanci toksičan za mozak i druge organe, ova nakupina dovodi do ozbiljnih medicinskih problema povezanih s bolešću urina javorovog sirupa.

Ovo stanje ima obrazac autosomnog recesivnog nasljeđivanja, što znači da se oštećeni gen nalazi na autosomu, a dvije kopije gena – po jedna od svakog roditelja – moraju se naslijediti da  potomak bude pogođen poremećajem. Roditelji djeteta s autosomno recesivnim poremećajem su nositelji jedne kopije oštećenog gena, ali poremećaj obično na njih ne utječe.

## Patofiziologija 
MSUD je metabolički poremećaj uzrokovan nedostatkom kompleksa alfa-keto kiseline razgranatog lanca dehidrogenaze (BCKAD), što dovodi do nakupljanja aminokiselina razgranatog lanca (leucin, izoleucin i valin) i njihovih toksičnih nusproizvoda (ketokiseline) u krvi i urinu. Nakupljanje ovih BCAAS dovest će do mirisa javorovog sirupa koji je povezan s MSUD. BCKAD kompleks započinje razgradnjom leucina, izoleucina i valina upotrebom aminotransferaze granatog lanca u njihove relevantne α-ketokiseline. Drugi korak uključuje pretvaranje α-ketokiselina u acetoacetat, acetil-CoA i sukcinil-CoA, oksidativnom dekarboksilacijom α-ketokiselina. BCKAD kompleks sastoji se od četiri naznačene podjedinice E1α, E1β, E2 i  E3. Podjedinica E3 je također komponenta kompleksa piruvat dehidrogenaze i kompleksa oksoglutarat dehidrogenaze. MSUD može nastati kao posljedica mutacija bilo kojeg gena koji kodira ove enzimske podjedinice, E1α, E1β, E2 i E3. Mutacije ovih enzimskih podjedinica dovešće do BCKAD kompleksa koji neće moći razgraditi leucin, izoleucin i valin. Razine ovih aminokiselina razgranatog lanca postat će povišene i dovesti do simptoma povezanih s MSUD-om. Razine glutamata održavaju se u mozgu pomoću BCAA metaboličkih funkcija i ako se ne održavaju pravilno, mogu dovesti do neuroloških problema, koji se vide kod osoba sa  MSUD-om. Pokazano je i da visoke razine leucina utiču na homeostazu vode unutar subkorteksne sive mase, što dovodi do cerebralnog edema, koji se javlja kod pacijenata s MSUD-om, ako se ne liječe.

## Dijagnoza 
Prije lahke dostupnosti mjerenja aminokiselina u plazmi, dijagnoza se obično postavljala na osnovu sugestivnih simptoma i mirisa. Pogođene osobe sada se često identificiruju sa karakterističnim povišenjima aminokiselina u plazmi, koje nemaju karakterističan miris. Spoj koji je  odgovoran za miris je sotolon. Procjenjuje se da bolest pogađa 1/185.000 novorođenčadi širom svijeta, a učestalost se povećava s određenim nasljedstvom.

## Prevencija 
Ne postoje metodi za sprečavanje manifestacije patologije MSUD u novorođenčadi sa dvije oštećene kopije gena BCKD. Međutim, genetički savjetnici mogu se konsultirati sa parovima kako bi provjerili bolest putem DNK testiranja. DNK testiranje je također dostupno za identifikaciju bolesti kod nerođenog djeteta u maternici.

## Liječenje 
### Nadgledanje 
Održavanje MSUD-a pod kontrolom zahtijeva pažljivo praćenje hemijskih pokazatelja krvi, kod kuće i u bolnici. DNPH ili specijalizovana urinska test traka mjerne skale mogu se koristiti za testiranje pacijentovog urina na ketone (znake metaboličke dekompenzacije), kada je vjerovatno ili postoji sumnja na metabolički stres. Testovi prsta obavljaju se redovno i šalju u laboratoriju, da bi se odredili nivoi leucina, izoleucina i valina u krvi. Preporučuju se redovnw metaboličke konsultacije, uključujući vađenje krvi za potpunu nutritivnu analizu, posebno tokom puberteta i perioda brzog rasta. Upravljanje MSUD-om uključuje i posebno prilagođenu metaboličku formulu, modificiranu prehranu i mjere opreza u načinu života kao što su izbjegavanje umora i infekcija, kao i redovno konzumiranje dovoljnih kalorija proporcionalno fizičkom stresu i naporu. Bez dovoljno kalorija, katabolizam mišićnih proteina rezultirat će metaboličkom krizom. Oni koji boluju od MSUD-a moraju biti hospitalizirani zbog intravenske infuzije šećera i nosnoželudačnog hranjenja adaptiranim mlijekom, u slučaju metaboličke dekompenzacije ili nedostatka apetita, proljeva ili povraćanje. Izbjegavanje hrane, odbacivanje adaptiranog mlijeka i izbirljiva prehrana zajednički su problemi s MSUD-om. Neki pacijenti će možda trebati dobiti cijelu ili dio svoje svakodnevne prehrane kroz cijev za hranjenje.

### Uklanjanje toksina 
Nakon dijagnoze, brzo uklanjanje viška leucina iz tijela smanjuje uticaj bolesti na razvoj. Mogu se koristiti zamjenska transfuzija, hemodijaliza ili hemofiltracija.

### Kontrola ishrane 
Dijeta s pažljivo kontroliranim nivoima aminokiselina leucin, izoleucin i valin mora se održavati cijelo vrijeme kako bi se spriječila neurološka oštećenja. Budući da se ove tri aminokiseline javljaju u svim prirodnim proteinima, a većina prirodnih namirnica sadrži nešto proteina, svaki unos hrane mora se pažljivo nadzirati, a svakodnevni unos proteina izračunavati na kumulativnoj osnovi, kako bi se osiguralo da nivo individualne tolerancije nije premašen bilo kada. Kako je MSUD dijeta toliko ograničena na proteine, a adekvatni proteini su potrebni za sve ljude, prilagođena metabolička formula koja sadrži sve ostale esencijalne aminokiseline, kao i sve vitamine, minerala, omega-3 masne kiseline i elemente u tragovima (kojih možda nedostaje zbog ograničenog raspona dozvoljene hrane), bitni su aspekt upravljanja MSUD-om. Oni dopunjuju prirodni unos hrane za pacijenta sa MSUD-om, kako bi udovoljio normalnim prehrambenim potrebama, bez nanošenja štete.  Ako se iz prirodne hrane ne mogu dobiti odgovarajuće kalorije, bez prekoračenja tolerancije na proteine, mogu se propisati specijalizirani proizvodi s niskim udjelom proteina, poput mješavina za pečenje na bazi škroba, imitacije pirinča i tjestenine, često uz ugljikohidratni prah bez proteina koji se dodaje hrani i/ili piću i povećana u vrijeme metaboličkog stresa. Pacijenti s MSUD-om s MSUD-om koji reagira na tiamin mogu imati dijetu s većim unosom proteina, uz primjenu visokih doza tiamina, kofaktora enzima koji uzrokuje stanje. Tipska količina doziranja MSUD-a koji reagira na tiamin ovisi o prisutnoj aktivnosti enzima i može varirati od 10&nbsp;mg–100&nbsp;mg dnevno.

### Transplantacija jetre 
Obično pacijente s MSUD-om nadgleda dijetetičar. Transplantacija jetre je opcija liječenja koja može u potpunosti i trajno normalizirati metaboličku funkciju, omogućavajući ukidanje prehrambenih dodataka i strogo praćenje biohemijskih pokazatelja i unosa kalorija, opuštanje mjera opreza u vezi s MSUD-om i neograničenu prehranu. Ovaj postupak je najuspješniji kada se izvodi u mladosti, a odvikavanje od imunosupresiva može biti dugoročno moguće. Međutim, operacija je glavni poduhvat koji zahtijeva opsežnu hospitalizaciju i rigorozno poštivanje režima sužavanja upotrebe lijekova. Nakon transplantacije, rizik od periodičnog odbacivanja uvijek će postojati, kao i potreba za određenim stupnjem cjeloživotnog praćenja u tom pogledu. Uprkos normalizaciji kliničke slike, transplantacija jetre ne smatra se lijekom za MSUD. Pacijent će i dalje nositi dvije kopije mutiranog gena BKAD u svakoj od vlastitih ćelija, što posljedično i dalje neće moći proizvesti nedostajući enzim. Oni će i dalje prenositi po jednu mutiranu kopiju gena na svako svoje biološko dijete. Kao velika operacija, sam postupak transplantacije također nosi standardne rizike, iako su šanse za njegov uspjeh jako povećane kada je jedina indikacija za to urođena greška metabolizma. U slučaju odsustva transplantacije jetre, diojeta oboljelih od MSUD mora se strogo i trajno pridržavati. Međutim, u oba scenarija liječenja, uz pravilno upravljanje, oboljeli mogu živjeti zdrav, normalan život bez trpljenja ozbiljnih neuroloških oštećenja povezanih s bolešću.

### Trudnoća 
Kontrola metabolizma je vitalna tokom trudnoće žena s MSUD-om. Da bi se spriječile štetne abnormalnosti u razvoju embriona ili fetusa, potrebno je prilagoditi prehranu i pažljivo i često pratiti majčine koncentracije aminokiselina. Nedostatak aminokiselina može se otkriti praćenjem rasta fetusa, što je neophodno za pomno praćenje razvoja. Također se vjeruje da ima veću prevalenciju u određenim populacijama dijelom i zbog efekta osnivača  budući da MSUD ima mnogo veću prevalenciju kod djece porijeklom od Amiša, Menonita i Jevreja.

## Pravci istraživanja
### Genska terapija 
Genska terapija za prevladavanje genetičkih mutacija koje uzrokuju MSUD već je dokazana kao  sigurna u studijama na životinjama s MSUD-om. Genska terapija uključuje zdravu kopiju gena koji uzrokuje MSUD i koja se ubacuje u virusni vektor. Vektor adeno-asocirani virus se  isporučuje pacijentu intravenski. Hepatociti će uzeti vektor i funkcionalne kopije pogođenog gena će biti eksprimirani kod MSUD pacijenta. To će omogućiti pravilno razgradnju BCAA i spriječiti nakupljanje toksičnih proizvoda.

### Terapija fenilbutiratom 
Pokazalo se da natrij-fenilacetat/benzoat ili natrij-fenilbutirat smanjuju BCAA u kliničkom ispitivanju provedenom u februaru 2011. Tretman fenilbutiratom smanjio je koncentraciju BCAA u krvi i odgovarajući BCKA u krvi kod određenih grupa MSUD pacijenata i mogao bi biti dodatni tretman.

## Također pogledajte
* Izovalerijska acidemija
* Metilmalonska kiselina
* Propionska acidemija

## Reference
## Vanjski linkovi 
* 
* 

Kategorija:Poremećaji metabolizma aminokiselina
Kategorija:Kongenitalni poremećaji mokraćnog sistema
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Geni na hromosomu 19