Filadelfija hromosom

**Filadelfija hromosom** ili **filadelfija translokacija** (**Ph**) je specifična genetička abnormalnost u hromosomu 22 ćelija karcinoma leukemije (posebno ćelija hronične mijeloidne leukemije (CML)). Ovaj hromosom je neispravan i neobično kratak zbog recipročne translokacije, t(9;22)(q34;q11), genetičkog materijala između hromosoma 9 i hromosoma 22, i sadrži fuzijski gen zvani *BCR-ABL1*. Ovaj gen je *ABL1* na hromosomu 9 klasterske regije tačke prekida gena *BCR* sa  hromosoma 22, kodirajući za hibridni protein: tirozin-kinaza signalizacijskog proteina koji je "uvijek uključen", uzrokujući da se ćelija dijeli nekontrolirano, prekidajući stabilnost genoma i narušavajući različite signalne puteve koji upravljaju ćelijskim ciklusom.

Za dijagnozu CML-a potrebno je prisustvo ove translokacije; drugim riječima, svi slučajevi CML-a su pozitivni za* BCR-ABL1*. Neki slučajevi su zbunjujući ili sa skrivenom translokacijom koja je nevidljiva na G-pruganim preparatima hromosoma ili varijantnom translokacijom koja uključuje drugi hromosom ili hromosome, kao i dugi krak hromosoma 9 i 22. Druga slična ali prava Ph-negativna stanja smatraju se mijeloproliferativnim neoplazmama sličnim CML-u. Međutim, prisustvo filadelfija (Ph) hromosoma nije dovoljno specifično da bi se dijagnosticirala CML, budući da se nalazi i u akutnoj limfoblastnoj leukemiji (zvanoj ALL, 25&ndash;30% odraslih slučajeva i 2&ndash;10% pedijatrijski slučajeva) i povremeno u akutnoj mijelogenoj leukemiji (AML) kao i akutnoj leukemiji mješovitog fenotipa (MPAL).

## Molekulska biologija
Hromosomski defekt u filadelfija hromosomu je recipročna translokacija, u kojoj dijelovi dva hromosoma, 9 i 22, zamjenjuju mjesta. Rezultat je da se stvara fuzijski gen, suprotstavljanjem *ABL1* gena na hromosomu 9 (regija q34) sa dijelom gena *BCR* (region klastera tačke prekida) na hromosomu 22 (regija q11). Ovo je recipročna translokacija, stvarajući izduženi hromosom 9 (zvani derivatnim hromosomom ili *der 9*) i skraćeni hromosom 22 (*filadelfija hromosom, 22q–).* U skladu sa Međunarodnim sistemom za ljudsku citogenetičku nomenklaturu (ISCN), ova hromosomska translokacija označena je kao t(9;22)(q34;q11). Naziv leukemijski virus nosi sličan protein. Simbol BCR je izveden iz regiona klastera tačke prekida, gena koji kodira protein koji deluje kao faktor razmjene guaninskih nukleotida za proteine Rho GTPaza.

Translokacija rezultira onkogenom fuzijom gena BCR-ABL1 koja se može naći na kraćem derivatu hromosoma 22. Ovaj gen kodira fuzijski protein BCR-ABL1. Ovisno o preciznoj lokaciji fuzije, molekulska težina ovog proteina može se kretati od 185 do 210 kDa. Shodno tome, hibridni BCR-ABL1 fuzijski protein naziva se p210 ili p185.

Tri klinički važne varijante kodirane fuzijskim genom su izoforme p190, p210 i p230.  p190 je općenito povezan je s B-ćelijama akutne limfoblastne leukemije (ALL), dok je p210 općenito povezan s hroničnom mijeloidnom leukemijom, ali također može biti povezan i sa ALL i sa AML. A  p230 je obično povezan sa hroničnom mijelogenom leukemijom povezanom sa neutrofilijom i trombocitozom (CML-N).

ABL1 gen eksprimira protein povezan sa membranom, tirozin-kinazom, a BCR-ABL1 transkript je takođe preveden u tirozin-kinazu koja sadrži domene iz oba gena, i BCR i ABL1. Aktivnost tirozin-kinaza je tipski regulirana na autoinhibicijski način, ali fuzijski gen BCR-ABL1 kodira protein koji je "uvijek uključen" ili konstitutivno aktiviran, što dovodi do narušenog vezivanja DNK i neregulirane diobe ćelija (tj. raka). To je zbog zamjene regije miristoilirane kape, koja kada je prisutna inducira konformacijsku promjenu koja čini kinazni domen neaktivnim, skraćenim dijelom BCR proteina. Iako BCR regija također eksprimira serin/treonin kinaze, funkcija tirozin-kinaza je vrlo relevantna za terapiju lijekovima. Kako N-terminalni Y177 i CC domeni iz BCR kodiraju konstitutivnu aktivaciju ABL1 kinaze, ovi regioni su ciljani u terapijama za smanjenje aktivnosti BCR-ABL1 kinaze. Inhibitori tirozin kinaze specifični za domene kao što su CC, Y177 i Rho (npr. imatinib i sunitinib) važni su lijekovi protiv različitih karcinoma uključujući CML, karcinom bubrežnih ćelija (RCC) i gastrointestinalni stromni tumor (GIST).

Prerađeni protein *BCR-ABL1* stupa u interakciju sa beta(c) podjedinicom receptora interleukina-3 i moderira aktivacijsku petlju unutar svog SH1 domena, koja je uključena kada je vezana na ATP i pokreće nizvodne puteve. Aktivnost ABL1 tirozin-kinaze "BCR-ABL1" povišena je u odnosu na divlji tip ABL1.  Budući da ABL aktivira brojne kontrolne proteine i enzime ćelijskog ciklusa, rezultat *BCR-ABL1* fuzije je ubrzanje diobe ćelije. Štaviše, on inhibira popravak DNK, uzrokujući genomsku nestabilnost, potencijalno izazivajući mogućnost blastne krize kod CML-a.

## DNK vezivanje i apoptoza
C-Abl gen u ćelijama divljeg tipa uključen je u vezivanje DNK, što utiče na procese kao što su transkripcija DNK, popravci, apoptoze i ostali procesi koji leže u osnovi ćelijskog ciklusa. Iako se raspravlja o prirodi ove interakcije, postoje dokazi koji ukazuju na to da c-Abl fosforilira HIPK2, serin/treonin kinazu, kao odgovor na oštećenje DNK i podstiče apoptozu u normalnim čelijama. Za razliku od toga, pokazalo se da fuzija BCR-ABL inhibira apoptozu, ali je njen učinak posebno na vezivanje DNK nejasan. 
U apoptotskoj inhibiciji, pokazalo se da su ćelije BCR-ABL otporne na apoptozu izazvanu lijekom, ali također imaju proapoptotski profil ekspresije povećanjem nivoa ekspresije p53, p21 i Bax. Funkcija ovih proapoptoznih proteina je, međutim, poremećena i apoptoza se takvim čelijama ne događa. BCR-ABL je također uključen u sprečavanje prerade kaspaza 9 i  3, što doprinosi inhibitornom efektu. Još jedan faktor koji sprečava napredovanje ćelijskog ciklusa i apoptozu je delecija gena IKAROS, koji je prisutan u >80% SVIH slučajeva pozitivnih na Ph hromosom. IKAROS gen je kritičan za zaustavljanje ćelijskog ciklusa, posredovano receptorom pre-B ćelija u SVIM ćelijama pozitivnim na Ph, što, kada je oštećeno, obezbeđuje mehanizam za nekontroliranu progresiju ćelijskog ciklusa i proliferaciju defektnih ćelija što je podstaknuto signalizacijom BCR-ABL tirozin-kinaze.

## Nomenklatura 
Filadelfija hromosom je označen kao **Ph (ili Ph) hromosom** i označava skraćeni hromosom 22 koji kodira BCR-ABL fuzijsku gen/protein kinazu. Ona proizlazi iz translokacije, koja se naziva **t(9;22)(q34.1;q11.2)**, između hromooma 9 i hromozoma 22, sa prekidima koji se dešavaju u regionu (3), pojasu (4 ), podopsegu (1) dugog kraka (q) hromosoma 9 i regije (1), pojas (1), podopseg (2) dugog kraka (q) hromosoma 22. Otuda i hromosomske tačke prekida se zapisuju kao (9q34.1) i (22q11.2), koristeći ISCN standarde.

## Terapija
### Inhibitori tirozin-kinaze
  (TKI) nilotinibom (crveno)]]

Kasnih 1990-ih, STI-571 (imatinib, Gleevec/Glivec) je identificirala farmaceutska kompanija Novartis (tada poznata kao Ciba Geigy) u visokopropusnim pregledima za nhibitore tirozin-kinaze. Naknadna klinička ispitivanja koju je vodio dr Brian J. Druker na Oregon Health & Science University, u saradnji sa dr Charlesom Sawyersom i dr. Mosheom Talpazom, pokazala su da STI-571 inhibira proliferaciju BCR-a hematopoetskih ćelija koje eksprimiraju ABL. Iako nije iskorijenio CML ćelije, uveliko je ograničio rast tumorskog klona i smanjio rizik od zastrašujuće "blastne krize".

U 2000. dr John Kuriyan utvrdio je mehanizam kojim STI-571 inhibira domen Abl kinaze. 
Novartis ga je 2001. godine plasirao na tržište kao imatinib mezilat (Gleevec u SAD-u, Glivec u Evropi).

Razvijaju se i drugi farmakološki inhibitori, koji su jači i/ili aktivniji protiv Gleevec/Glivec rezistentnih BCR-abl klonova u liječenim pacijentima. Većina ovih rezistentnih klonova imaju tačkaste mutacije u kinazi BCR-abl. Novi inhibitori uključuju dasatinib i nilotinib, koji su značajno jači od imatiniba i mogu prevladati rezistenciju. Kombinovane terapije nilotinibom i ruksolitnibom su također pokazale uspjeh u suzbijanju rezistencije, ciljanjem na JAK-STAT i BCR-ABL faze istovremeno. Inhibitori malih molekula, kao što su analozi arsenik-trioksida i geldanamicin, također su identificirani u smanjenju regulacije translacije BCR-ABL kinaze i podsticanju njene degradacije proteazama.

Axitinib, lijek koji se koristi za suzbijanje karcinoma bubrežnih ćelija, pokazao se efikasnim u inhibiciji aktivnosti Abl kinaze kod pacijenata sa BCR-ABL1(T315I).] Mutacija T315I u fuzijskom genu daje rezistenciju na druge inhibitore tirozin-kinaze kao što je imatinib, ali aksitinib je uspješno korišten za liječenje pacijenata sa ALL koja nosi ovu mutaciju, kao i CML ćelija u kulturi.

Liječenje pedijatrijskog Ph+ ALL kombinacijom standardnih hemoterapije i inhibitora RTK može rezultirati remisijom, ali potencijal liječenja je nepoznat.

Asciminib (Scemblix) je odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Državama u oktobru 2021.

## Historija
Filadelfija hromosom je prvi otkrio i opisao David Hungerford, 1959. godine u Lankenau Medical Centeru, koji se spojio sa Američkom onkološkom bolnicom 1974. da bi stvorio Fox Chase Cancer Centar, zajedno sa Peterom Nowellom sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Pensilvaniji. Genetička abnormalnost koju su otkrili Hungerford i Nowell dobila je ime po gradu u kojem su obje organizacije bile smještene.

## Također pogledajte
*Hronična mijelogena leukemija

## Reference
## Vanjski linkovi 
* 
* 

Kategorija:Hromosomske abnormalnosti
Kategorija:Hromosomi