KRAS

**KRAS** (skr. od eng. **K**irsten **ra**t **s**arcoma virus = Kirstenov virus pacovskog sarkoma) je gen daje upute za stvaranje proteina zvanog K-Ras, koji je dio RAS/MAPK puta. Protein prenosi signale izvan ćelije do ćelijskog jedra. Ovi signali upućuju ćeliju da raste i dijeli se (razmnožava) ili sazrijeva i preuzima specijalizirane funkcije (diferencira). K-Ras protein je GTPaza, što znači da pretvara molekulu koji se naziva GTP u drugu molekulu koji se naziva GDP. Na ovaj način protein K-Ras djeluje kao prekidač koji se uključuje i isključuje pomoću molekula GTP i GDP. Za prijenos signala, mora se uključiti pričvršćivanjem (vezivanjem) za molekulu GTP -a. Protein K-Ras se isključuje (inaktivira) kada pretvara GTP u BDP. Kada je protein vezan za BDP, ne šalje signale u ćelijsko jedro.

Zove se kao eng. skraćenica KRAS jer je prvi put identificiran kao onkogen u Kirstenov pacovski virusni sarkom. Virusni onkogrn je izvedenica ćelijskog genoma. Prema tome, gen KRAS u ćelijskom genomu zove se protoonkogen.

Genski proizvod je prvi put pronađen kao p21 GTPaza. Kao i drugi članovi potporodice ras, KRAS protein je GTPaza i rani je učesnik na mnogim putevima transdukcije signala. KRAS je obično vezan za ćelijske membrane, zbog prisutnosti izoprenske grupe na svom C-kraju. Postoje dva proteinska produkta gena KRAS u ćelijama sisara koji su rezultat pojave alternativnog egzona 4 (egzona 4A i 4B): K-Ras4A i K-Ras4B; ti proteini imaju različitu strukturu u svom C-terminalnom području i koriste različite mehanizme za lokalizaciju na ćelijske membrane, uključujući plazmamembrane.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 189  aminokiselina, a  molekulska težina   21.656 Da..

1020304050
MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGET
CLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQI
KRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQ
RVEDAFYTLVREIRQYRLKKISKEEKTPGCVKIKKCIIM

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Funkcija 
KRAS djeluje kao molekulski prekidač za uključivanje/isključivanje, prateći dinamiku proteina. Nakon što se alosterno aktivira, regrutira i aktivira proteine potrebne za razmnožavanje faktora rasta , kao i drugih ćelijskih signalizacijskih receptora poput c-Raf i PI 3-kinaza. KRAS smanjivanje i povećava djelovanje GLUT1 transportera glukoze, doprinoseći tako Warburgovom efektu u ćelijama raka. KRAS se veže za GTP u svom aktivnom stanju. Također ima intrinzičnu enzimsku aktivnost, koja cijepa terminalni fosfat nukleotida, pretvarajući ga u BDP. Nakon pretvaranja GTP -a u GDP, KRAS se deaktivira. Stopa konverzije je obično spora, ali se može dramatično povećati dodatnim proteinom iz klase GTPaza-aktivirajući proteini (GAP), naprimjer RasGAP.  Zauzvrat, KRAS se može vezati za proteine klase guanin-nukleotidnog faktora razmjene (GEF) (kao što je SOS1), što prisiljava oslobađanje vezanog nukleotida (GDP). Nakon toga, KRAS veže GTP prisutan u citosolu  i GEF se oslobađa iz ras-GTP.

Ostali članovi porodice Ras su: HRAS i NRAS. Svi ovi proteini regulirani su na isti način i izgleda da se razlikuju po mjestima djelovanja unutar ćelije.

## Klinički značaj  mutacija KRAS-a
Ovaj proto-onkogen je Kirstenov ras onkogeni  homolog iz porodice sisarskih gena ras. Zamjena jedne aminokiseline, a posebno jedna nukleotidna supstitucija, odgovorna je za aktiviranje mutacije. Transformirajući protein uključen je u različite maligne bolesti, uključujući adenokarcinom pluća, mucinozni adenom, duktusni karcinom  pankreasa i  rak debelog crijeva.

Utvrđeno je da je nekoliko zametnih linija KRAS-ovih mutacija povezano s Noonanovim i kardio-facio-kožnim sindromom.

Somatske mutacije KRAS-a  nalaze se u velikom brzinom u leukemijama. kolorektalom karcinomu, raku gušterače  raku pluća.

## Testiranje KRAS-a 
U julu 2009. godine, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) ažurirala je oznake dva anti-EGFR monoklonsko antitijelo,  lijekova naznačenih za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma, panitumumab (Vectibix) i cetuximab (Erbitux), kako bi uključili informacije o KRAS mutacijama.

U 2012., FDA je također očistila QIAGEN-ov teraskrin KRAS test, genetički test dizajniran za otkrivanje prisutnosti sedam mutacija u genu KRAS u ćelijsma kolorektalnog karcinoma. Ovaj test se koristi za pomoć ljekarima u identifikaciji pacijenata s metastatskim kolorektumskim karcinomom za liječenje Erbituxom. Prisutnost KRAS mutacija u tkivu raka debelog crijeva ukazuje na to da pacijent možda neće imati koristi od liječenja Erbituxom. Ako rezultat testa pokaže da KRAS mutacije nisu prisutne u ćelijama raka debelog crijeva, tada se pacijent može razmotriti za liječenje Erbituxom.

## Kao cilj lijeka 
Mutacije pokretača u KRAS-a temelj su patogeneze do 20% ljudskih karcinoma.  Stoga je KRAS privlačna meta lijeka,ali nedostatak očiglednih mjesta vezivanja ometao je razvoj lijekova. Jedno od potencijalnih mjesta interakcije lijekova je mjesto gdje se veže GTP/GDP. Međutim, zbog izuzetno visokog afiniteta GTP/GDP za ovu lokaciju, malo je vjerojatno da bi se inhibitori slični lijekovima malih molekula mogli natjecati s vezanjem GTP/GDP. Osim na mjestima gdje se veže GTP/GDP, ne postoje očigledna mjesta vezanja visokog afiniteta za male molekule.

## Interakcije 
Pokazano je da KRAS komunicira sa:
* C-Raf,
* PIK3CG,
* RALGDS, and
* RASSF2.
* Kalmodulin

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* KRAS Reference Standards  - Learn more about KRAS Reference Controls
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cardiofaciocutaneous Syndrome
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Noonan syndrome
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 12
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Onkogeni