Apolipoprotein E

**Apolipoprotein E** (**APOE**) je protein  uključen u metabolizam masti u tijelu sisara. Podtip je uključen u Alzheimerovu i kardiovaskularne bolesti.

APOE pripada porodici proteina koji vežu masti, pod nazivom apolipoproteini. U cirkulaciji je prisutan kao dio nekoliko klasa lipoproteinskih čestica, uključujući ostatke hilomikrona, VLDL, IDL i neke HDL. APOE značajno komunicira sa lipoproteinskim receptorom male gustoće (LDLR), što je neophodno za normalnu preradu (katabolizam) lipoproteina bogatih trigliceridima. U perifernim tkivima  primarno ga  proizvode jetra i makrofagi i posreduje u metabolizmu holesterola. U centralnom nervnom sistemu, APOE uglavnom proizvode astrociti i transportuje holesterol u neurone putem APOE receptora, koji su članovi porodice gena lipoproteinskih receptora male gustoće. APOE je potreban za transport holesterola iz astrocita u neurone.

## Evolucija 
Apolipoproteini nisu jedinstveni za sisare. Mnogi kopneni i morski kičmenjaci imaju svoje verzije.  Proteini slične funkcije pronađeni su u hoanoflagelatama, što upućuje na to da su oni vrlo stara klasa proteina koji prethode zori svih živih životinja. Smatra se da je *APOE* nastao duplikacijom gena APOC-I,  prije nego što su se sisari i ribe podijelili, prije 400 miliona godina.

Tri glavna ljudska alela (*E4*, *E3*, *E2*) nastala su nakon razdvajanja ostalih primata i čovjeka, prije oko 7,5 miliona godina. Ovi aleli su nusprodukt nesinonimnih mutacija koje su dovele do promjena u funkcionalnosti. Prvi alel koji se pojavio bio je E4. Nakon razdvajanja primata i čovjeka, dogodile su se četiri aminokiselinske promjene u ljudskoj lozi, od kojih tri nisu uticale na funkciju proteina (V174L, A18T, A135V). Četvrta supstitucija zamjenjuje treonin za arginin, koji mijenja funkcionalnost proteina. Ova supstitucija dogodila se negdje u razmaku od oko šest miliona godina između razdvajanja primata i čovjeka i razdvajanja Denisovskih ljudi, jer su potpuno iste zamjene pronađene u Denisovskom *APOE*.

Prije oko 220.000 godina, dogodila se supstitucija arginina u cistein u aminokiselini  112 (Arg112Cys) gena *APOE4*, što je rezultiralo alelom *E3*. Konačno, prije 80.000 godina, druga supstitucija arginina u cistein na aminokiselini 158 (Arg158Cys) gena * APOE3 * stvorila je alel *E2*.

## Struktura 
### Gen 
Gen, * APOE *, mapiran je na hromosomu 19 u  klasteru sa apoliproteinom C1 (APOC1) i apolipoproteinom C2 (APOC2). Gen *APOE* sastoji se od četiri egzona i tri introna, što ukupno iznosi 3.597 baznih parova. *APOE* transkripcijski aktiviraju jetreni X receptor (važan regulator homeostaza holesterola, masnih kiselina i glukoze) i receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma γ, jedarni receptor koji tvore heterodimere sa retinoidnim X receptorima. U melanocitnim ćelijama ekspresija gena *APOE* može se regulirati pomoću transkripcijskog faktora povezanog sa mikroftalmijom ( MITF).

### Protein 
APOE je dugačak 299 aminokiselina i sadrži višestruke amfipatijske α-helikse. Prema studijama kristalografije, zglobna regija povezuje regije N– i C-kraja proteina. N-terminalno područje (ostaci 1–167) tvori antiparalelni snop od četiri zavojnice, tako da su nepolarne strane okrenute unutar proteina. U međuvremenu, C-terminalni domen (ostaci 206–299) sadrži tri α-heliksa koji čine veliku izloženu hidrofob nu površinu i u interakciji s onima u N-terminalnom domenu spirale vodikovih veza i mostova soli. C-terminalna regija takođe sadrži mjesto vezanja lipoproteinskog receptora male gustoće (LDLR).

;Aminokiselinska sekvenca

1020304050
MKVLWAALLVTFLAGCQAKVEQAVETEPEPELRQQTEWQSGQRWELALGR
FWDYLRWVQTLSEQVQEELLSSQVTQELRALMDETMKELKAYKSELEEQL
TPVAEETRARLSKELQAAQARLGADMEDVCGRLVQYRGEVQAMLGQSTEE
LRVRLASHLRKLRKRLLRDADDLQKRLAVYQAGAREGAERGLSAIRERLG
PLVEQGRVRAATVGSLAGQPLQERAQAWGERLRARMEEMGSRTRDRLDEV
KEQVAEVRAKLEEQAQQIRLQAEAFQARLKSWFEPLVEDMQRQWAGLVEK
VQAAVGTSAAPVPSDNH

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

### Polimorfizmi
*APOE* je polimorfan,  s tri glavna alela (epsilon 2, epsilon 3 i epsilon 4): *APOE-ε2* (cys112, cys158), *APOE-ε3* (cys112, arg158) i *APOE-ε4* (arg112, arg158).

Iako se ovi alelni oblici međusobno razlikuju po samo jednoj ili dvije aminokiseline na položajima 112 i 158, ove razlike mijenjaju strukturu i funkciju APOE-a.

Od 2007. godine još je mnogo toga trebalo naučiti o izoformama APOE, uključujući interakciju drugih potencijalno zaštitnih genetičkih polimorfizama, pa se savjetuje oprez prije davanja odlučujućih izjava o utjecaju polimorfizama APOE na kogniciju i razvoj Alzheimerove bolesti. Od 2007. godine nije bilo dokaza da APOE polimorfizmi utiču na kogniciju u mlađim dobnim skupinama (osim moguće povećane epizodne sposobnosti pamćenja i neuronske efikasnosti u mlađim dobnim skupinama APOE4), niti da izoforma APOE4 dovodi pojedince u povećani rizik od bilo koje zarazne bolesti.

## Funkcija 
APOE transportuje lipide, rastvorljive u mastima vitamine i holesterol u limfni sistem, a zatim u krvotok. Sintetizira se uglavnom u jetri, ali je pronađen i u drugim tkivima kao što su mozak, bubreg i slezena. U nervnom sistemu, tipovi neuronskih ćelija, posebno astroglija i mikroglija, su primarni proizvođači APOE, dok neuroni preferencijalno eksprimiraju receptore za APOE. Postoji sedam identificiranih sisarskih receptora za APOE, koji pripadaju evolucijski konzerviranoj porodici LDLR.

APOE je u početku prepoznat po  važnosti u metabolizmu lipoproteina i kardiovaskularna bolest. Defekti u APOE rezultiraju porodičnom disbetalipoproteinemijom aka tip III hiperlipoproteinemija (HLP III), u kojima su povećani plazmatski holesterol i trigliceridi posljedica oštećenog klirensa hilomikrona, VLDL i LDL. U novije vrijeme proučavan je zbog njegove uloge u nekoliko bioloških procesa koji nisu izravno povezani sa transportom lipoproteina, uključujući Alzheimerovu bolest (AD), imunoregulaciju i kogniciju.

Na polju imunske regulacije, sve veći broj studija ukazuje na interakciju APOE sa mnogim procesima, uključujući suzbijanje proliferacije T-ćelija, regulaciju funkcionisanja makrofaga, olakšavanje prezentacije lipidnog antigena (CD1) do T-ćelija prirodnih ubicea, kao i modulacij upala i oksidacija. APOE proizvode makrofagi, a pokazalo se da je sekrecija APOE ograničena na klasične monocite u PBMC, a sekrecija APOE monocitima dolje je regulirana upalnim citokinima, a pojačana putem TGF-beta.

## Klinički značaj 
### Alzheimerova bolest 
Od 2012. godine, varijanta E4 bila je najveći poznati genetički faktor rizika za sporadični kasni nastup Alzheimerove bolesti (AD) u različitim etničkim skupinama. However, the E4 variant does not correlate with risk in every population. Nigerian people have the highest observed frequency of the *APOE4* allele in world populations, but AD is rare among them. This may be due to their low cholesterol levels. Kavkazoidni i japanski nositelji dva alela E4 imaju između 10 i 30 puta veći rizik od razvoja AD do 75. godine života, u odnosu na one koji nemaju alele E4. To može biti uzrokovano interakcijom s amiloidom. Alzheimerovu bolest karakteriziraju nakupine agregata peptidnih beta-amiloida. Apolipoprotein E pojačava proteolitsku razgradnju ovog peptida, kako unutar tako i između ćelija. Izoforma APOE-ε4 nije toliko učinkovita kao ostali u podsticanju ovih reakcija, što rezultira povećanom ranjivošću na AD kod osoba s tom genskom varijacijom.

Iako 40–65% pacijenata sa AD ima barem jednu kopiju alela ε4, APOE4 nije determinanta bolesti. Najmanje jedna trećina pacijenata sa AD je negativna na APOE4, a neki homozigoti na APOE4 nikada ne razviju bolest. Ipak oni sa dva alela ε4 imaju i do 20 puta veći rizik od razvoja AD. Također postoje dokazi da alel * APOE2 * može imati zaštitnu ulogu u AD. Dakle, genotip koji je najugroženiji za Alzheimerovu bolest i u ranijoj dobi je APOE4,4. Koristeći genotip APOE3,3 kao referentnu vrijednost (s osobama za koje se ovaj genotip smatra rizikom od 1,0), osobe sa genotipom APOE4,4 imaju omjer šansi od 14,9 za razvoj Alzheimerove bolesti. Osobe s genotipom APOE 3,4 suočavaju se s omjerom šansi 3,2, a ljudi s kopijom 2 alela i 4 alela (APOE2,4) imaju omjer izgleda 2,6. Osobe s po jednom kopijom od 2 alela i 3 alela (APOE2,3) imaju omjer šansi 0,6. Osobe s dvije kopije alela 2 (APOE2,2) također imaju omjer šansi 0,6.

Iako je utvrđeno da ApoE4 uveliko povećava izglede da će osoba razviti Alzheimerovu bolest, istraživanje iz 2002. godine zaključilo je da su osobe s bilo kojom kombinacijom alela APOE, visoki ukupni holesterol u serumu i povišeni krvni pritisak u srednjem vijeku života neovisni faktori rizika, koji zajedno mogu gotovo utrostručiti rizik da će kasnije razviti AD. Projektirajući na osnovu svojih podataka, neki istraživači sugeriraju da snižavanje nivoa holesterola u serumu može smanjiti rizik osobe za Alzheimerovu bolest, čak i ako ima dva alela ApoE4, smanjujući tako rizik od devet ili deset puta veće šanse za smanjenje AD na samo dva puta veće šanse.

U žena je vjerovatnije da će razviti AD od muškaraca u većini dobnih skupina i APOE genotipova. Premorbidne žene sa alelom ε4 imaju znatno više nervne disfunkcije od muškaraca.

### Ateroskleroza 
Nokaut-miševi kojima nedostaje gen apolipoprotein-E (APOE– /–) razvija ekstremnu hiperholesterolemiju,  kada se hrani hranom sa puno masnoće.

### Malarija
Nokaut-miševi APOE−/− pokazuju izrazito slabljenje cerebralne malarije i povećano preživljavanje, kao i smanjenu sekvestraciju parazita i T-ćelija u mozgu, vjerovatno zbog zaštite krvno-moždane barijere. Studije na ljudima pokazale su da polimorfizam APOE2 korelira s ranijom infekcijom, a polimorfizmi APOE3 / 4 povećavaju vjerovatnoću teške malarije.

## Interakcije 
### Mapa interaktivnog puta
## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 
* apoe4.info – website for APOE-epsilon-4 carriers
* 
* 

Kategorija:Apolipoproteini
Kategorija:Alzheimerova bolest
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 19