PCCB

**Propionil-CoA karboksilaza** jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **PCC**  
Katalizira reakcije karboksilacija propionil CoA u mitohondrijskom matriksu. Enzim je biotin-zavisan. Produkt reakcije je (S)-metilmalonil CoA. Propionyl CoA je krajnji proizvod metabolizma neparnih masnih kiselina, a također je i metabolit većine metil-razgranatih masnih kiselina. Također je glavni metabolit valina, a zajedno sa acetil-CoA, je metabolit izoleucina, kao i metioninski metabolit. Propionil-CoA je stoga od velike važnosti kao prekursor glukoze. (S)-Metilmalonil-CoA se ne može direktno koristiti kod životinja; na njega djeluje racemaza, dajući (R)-metilmalonil-CoA. Potonji se pretvara pomoću metilmalonil-CoA mutaze (jedan od rijetkih enzima zavisnih od vitamina B12) da se dobije sukcinil-CoA. Ovaj se pretvara u oksaloacetat, a zatim malat u Krebsovom ciklusu. Eksport malata u citosol dovodi do stvaranja oksaloacetata, fosfoenol piruvataa i drugih glukoneogenih intermedijera.

: ATP + propionil-CoA + HCO3−  ADP + fosfat + (S)-metilmalonil-CoA

Klasificiran je i u  ligaze i u  lijaze.

## Struktura enzima
Propionil-CoA karboksilaza (PCC) je alfa(6)-beta(6)-dodekamer od 750 kDa. (Samo oko 540 kDa je prirodni enzim). ) Alfa podjedinice raspoređene su kao monomeri, ukrašavajući centralno beta-6 heksamerno jezgro. Navedeno jezgro je orijentirano kao kratak cilindar sa rupom duž svoje ose.
 
Alfa podjedinica PCC sadrži domene biotin-karboksilaze (BC) i biotinskog karboksilnog proteina nosača (BCCP). Domen poznat kao BT-domen se također nalazi na alfa podjedinici i od suštinskog je značaja za interakciju sa beta podjedinicom. Osmolančani antiparalelni beta barelni nabor ovog domena je posebno zanimljiv. Beta podjedinica sadrži aktivnost karboksiltransferaze (CT)..

BC i CT lokacije su udaljene otprilike 55 Å, što ukazuje na translociranje cijelog BCCP domena tokom katalize karboksilacija propionil-CoA. U 1979., inhibicijom fenilglioksalom utvrđeno je da fosfatna grupa iz propionil-CoA ili ATP-a reagira s esencijalnim ostatkom arginina na aktivnom mjestu tokom katalize. Kasnije (2004.) sugerirano je da arginin-338 služi za orijentaciju karboksifosfatnog intermedijera za optimalnu karboksilaciju biotina.

KM vrijednosti za ATP, propionil-CoA i bikarbonat  su 0,08 mM, 0,29 mM i 3,0 mM. izoelektrična tačka pada na pH 5,5. Strukturni integritet PCC-a  održava se u temperaturnom opsegu od –50 do 37 stepeni Celzijusa i pH opsegu od 6,2 do 8,8. Pokazalo se da je optimalni pH između 7,2 i 8,8 bez vezivanja za biotin.

## Enzimski mehanizam
Normalni mehanizam katalitske reakcije uključuje karbanionski intermedijer i ne prolazi kroz usklađen proces. Figure 3 shows a probable pathway.

Pokazalo se da je reakcija malo reverzibilna pri niskom fluksu propionil-CoA.

## Isozimi 
Ljudi eksprimiraju sljedeća dva propionil-CoA karboksilazna izozima:

## Klinički značaj
Nedostatak PPC povezan je sa propionskom acidemijom.

Aktivnost PCC-a je najosjetljiviji pokazatelj statusa biotina koji je testiran do sada. U budućim studijama o trudnoći, upotreba podataka o PCC aktivnosti limfocita bi se trebala pokazati vrijednim u procjeni statusa biotina.

### Intragenska komplementacija
Kada više kopija polipeptida kodiranog genom formiraju agregat, ova struktura proteina naziva se multimer. Kada se multimer formira od polipeptida proizvedenih od dva različita mutantna alela određenog gena, miješani multimer može pokazati veću funkcionalnu aktivnost od nepomiješanih multimera formiranih  svakim od mutanata posebno. U takvom slučaju, fenomen se naziva intragenska komplementacija.

PCC je heteropolimer sastavljen od α i β podjedinica u strukturi α6β6. Mutacije u PCC, bilo u α podjedinici (PCCα) ili β podjedinici (PCCβ) mogu uzrokovati propionsku acidemiju kod ljudi. Kada su različite ćelijske linije kožnih fibroblasta defektne u PCCβ spojene u parovima, β heteromultimerni protein formiran kao rezultat često je pokazivao viši nivo aktivnosti nego što bi se očekivalo na osnovu aktivnosti roditeljskih enzima.  Ovaj nalaz intagene komplementacije ukazuje da multimerna struktura PCC dozvoljava kooperativne interakcije između konstitutivnih PCCβ monomera koji mogu generirati funkcionalniji oblik holoenzima.

## Regulacija
### Propionil-CoA karboksilaze
a. Karbamazepin (antiepileptik): značajno snižava nivoe enzima u jetri.

b. šaperoninski proteini *E. coli*  groES i groEL: neophodni za savijanje i sastavljanje ljudskih PCC heteromernih podjedinica 

c. Bikarbonat: negativna kooperativnost 

### Pomoću propionil-CoA karboksilaze
a. 6-deoksieritronolid B: smanjenje nivoa PCC dovodi do povećane proizvodnje

b. Glukokinaza u beta ćelijama pankreasa: pokazalo se da prekursor beta-PCC smanjuje KM i povećava Vmax; aktivacija 

## Također pogledajte
* Anaplerotske reakcije
* Propionska acidemija

## Reference
## Vanjski linkovi
* 

Kategorija:EC 6.4.1
Kategorija:Geni na hromosomu 3
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika