Mukopolisaharidoza

**Mukopolisaharidoze** su grupa metaboličkih poremećaja uzrokovanih odsutnošću ili kvarom lizosomskih enzima potrebnih za razgradnju molekula zvanih glikozaminoglikani (GAG ). Ovi dugi lanci šećernih ugljikohidrata javljaju se unutar ćelija i pomažu u izgradnji kosti, hrskavice, tetiva, rožnjače, koža i vezivnih tkiva. GAG-ovi (ranije zvani mukopolisaharidi) se takođe nalaze u tečnosti koje podmazuju zglobove.

Osobe s mukopolisaharidozom ili ne proizvode dovoljno jednog od jedanaest enzima potrebnih za razgradnju ovih lanaca šećera u jednostavnije molekule, ili proizvode enzime koji ne rade ispravno. Vremenom se skupljaju u ćelijama, krvi i vezivnom tkivu. Posljedica je trajno, progresivno oštećenje ćelija koje utiče na izgled, fizičke sposobnosti, funkcionisanje organa i sistema.

Mukopolisaharidoze su dio porodice lizosomskih bolesti skladištenja, grupe od više od 40 genetičkih poremećaja koji nastaju kada organela lizosom u životinjskim ćelijama ne funkcionira. Lizosom se može smatrati centrom za reciklažu ćelije jer prerađuje neželjeni materijal u druge supstance koje ćelija može iskoristiti. Lizosomi razgrađuju ovu neželjenu materiju putem enzima, visoko specijalizovanih proteina neophodnih za preživljavanje. Lizosomni poremećaji poput mukopolisaharidoze pokreću se kada određeni enzim postoji u premaloj količini ili potpuno nedostaje.

## Znakovi i simptomi
Mukopolisaharidoze dijele mnoge kliničke karakteristike, ali imaju različite stepene ozbiljnosti. Ova obulježja mogu ne biti očigledne pri rođenju, ali napreduju kako skladištenje GAG-a utiče na kosti, skeletnu strukturu, vezivno tkivo i organe. Neurološke komplikacije mogu uključivati oštećenje neurona (koji šalju i primaju signale po cijelom tijelu), kao i bol i oštećenu motornu funkciju. Ovo je posljedica kompresije živaca ili njihovih korijena u kičmenoj moždini ili u perifernom nervnom sistemu, dijelu nervnog sistema koji povezuje mozak i kičmena moždina na senzorne organe kao što su oči i na druge organe, mišiće i tkiva u cijelom tijelu.

Ovisno o podtipu mukopolisaharidoze, oboljele osobe mogu imati normalan intelekt ili kognitivna oštećenja, mogu imati zaostajanje u razvoju ili ozbiljne probleme u ponašanju. Mnogi pogođeni imaju gubitak sluha, bilo provodljivog (pri čemu pritisak iza bubne opne uzrokuje nakupljanje tekućine iz sluznice srednjeg uha i na kraju se zgušnjava), neurosenzorni (u kojem su oštećene sitne trepljaste ćelije u unutrašnjem uhu) ili oboje. Komunikacijski hidrocefalus — u kojem je normalna reapsorpcija cerebrospinalne tekućine blokirana i uzrokuje povećani pritisak u glavi — čest je kod nekih mukopolisaharidoza. Hirurškim umetanjem šanta u mozak može se isprazniti tekućina. Očna rožnjača često postaje zamućena zbog unuterćelijskog skladištenja, a glaukom i degeneracija retine također mogu uticati na vid pacijenta.

Fizički simptomi općenito uključuju grube ili grube crte lica (uključujući ravan nosni most, debele usne i uvećana usta i jezik), nizak rast,  s neproporcionalno kratkim trupom (patuljastost), displazijom (abnormalna veličina kostiju i /ili oblik) i druge nepravilnosti skeleta, zadebljala koža, uvećani organi kao što su jetra (hepatomegalija) ili slezena (splenomegalija), hernije i prekomjeran rast dlačica na tijelu. Kratke i često kandžaste ruke, progresivna ukočenost zglobova i sindrom karpusnog tunela mogu ograničiti pokretljivost i funkciju šake. Ponavljajuće respiratorne infekcije su česte, kao i opstruktivna bolest disajnih puteva i opstruktivna apneja u snu. Mnogi pogođeni također imaju srčano oboljenje, koje često uključuje uvećane ili oboljele srčane zaliske.

Još jedna bolest lizosomnog skladištenja koja se često miješa sa mukopolisaharidozama je mukolipidoza. U ovom poremećaju, pored šećera, pohranjuju se prekomjerne količine masnih materijala poznatih kao lipidi (još jedna glavna komponenta živih ćelija). Osobe s mukolipidozom mogu dijeliti neke od kliničkih karakteristika povezanih s mukopolisaharidozama (određene crte lica, abnormalnosti koštane strukture i oštećenje mozga), a u krvi nalaze se povećane količine enzima potrebnih za razgradnju lipida.

## Genetika
Procjenjuje se da će 1/25.000 beba rođenih u Sjedinjenim Državama imati neki oblik mukopolisaharidoze. Većina mukopolisaharidoza su autosomno recesivni poremećaji, što znači da su pogođene samo osobe koje su naslijedile defektni gen od oba roditelja. (Izuzetak je MPS II, ili Hunterov sindrom, u kojem majka sama prenosi defektni gen na sina.) Kada obje osobe u paru imaju defektni gen, svaka trudnoća sa sobom nosi 25% šanse da dijete  bude pogođeno. Roditelji i braća i sestre oboljelog djeteta možda nemaju znakova poremećaja. Nezahvaćena braća i sestre i odabrani rođaci djeteta s jednom od mukopolisaharidoza mogu nositi recesivni gen i mogu ga prenijeti na svoju djecu.

## Dijagnoza
Dijagnoza se često može postaviti kliničkim pregledom i testovima mokraće (višak mukopolisaharida se izlučuje urinom). Enzimski testovi (testiranje različitih ćelija ili tjelesnih tekućina u kulturi na nedostatak enzima) koriste se također za pružanje konačne dijagnoze jedne od mukopolisaharidoza. Prenatalna dijagnoza pomoću amniocenteze i uzimanje horionskih resica može potvrditi da li fetus ili nosi kopiju defektnog gena ili je zahvaćen poremećajem. Genetičko savjetovanje može pomoći roditeljima koji imaju porodičnu povijest mukopolisaharidoze da utvrde da li nose mutirani gen koji uzrokuje poremećaje.

### Tipovi
Identificirano je sedam različitih kliničkih tipova i brojni podtipovi mukopolisaharidoza. Iako se svaka mukopolisaharidoza (MPS) klinički razlikuje, većina pacijenata općenito doživljava period normalnog razvoja praćen opadanjem fizičke i/ili mentalne funkcije. (Napomena: MPS-V i MPS-VIII se više ne koriste kao oznake za bilo koju bolest.)

### Pregled
### MPS I
Na osnovu težine simptoma, MPS I podijeljena je u tri podtipa. Sva tri tipa posljedicat su odsustva ili nedovoljnog nivoa enzima alfa-L-iduronidaza. Djeca rođena od roditelja MPS I nose neispravan gen.
* MPS I H (također zvana Hurlerov sindrom ili nedostatak α-L-iduronidaze) je najteži od podtipova MPS I. Zaostajanje u razvoju je evidentno do kraja prve godine, a pacijenti obično prestaju da se razvijaju između 2. i 4. godine. Nakon toga slijedi progresivni mentalni pad i gubitak fizičkih vještina. Jezik može biti ograničen zbog gubitka sluha i uvećanog jezika. Vremenom, čisti slojevi rožnjača postaju zamagljeni i retina može početi da degenerira. Sindrom karpalnog tunela (ili slična kompresija nerava drugdje u tijelu) i ograničeno kretanje zglobova su česti.

: Pogođena djeca mogu biti prilično velika pri rođenju i izgledati normalno, ali mogu imati ingvinalnu (u preponama) ili umbilikusnu (gdje pupčana vrpca prolazi kroz abdomen) kilu. Rast u visinu može biti brži od normalnog, ali počinje usporavati prije kraja prve godine i često se završava oko 3. godine. Mnoga djeca razviju kratko trup i maksimalni rast manji od četiri stope. Izrazite crte lica (uključujući ravno lice, depresivan nosni most i ispupčeno čelo) postaju očiglednije u drugoj godini. Do druge godine, rebra su se proširila i imaju oblik vesla. jetra, slezena i srce su često uvećani. Djeca mogu imati bučno disanje i ponavljajuće infekcije gornjih disajnih puteva i uha. Hranjenje neke djece može biti teško, a mnoga imaju periodične probleme sa crijevima. Djeca s Hurlerovim sindromom često umiru prije 10. godine od opstruktivne bolesti dišnih puteva, respiratornih infekcija i srčanih komplikacija.
* MPS IS, Scheiejev sindrom, jest najblaži oblik MPS I. Simptomi općenito počinju da se pojavljuju nakon 5. godine, a dijagnoza se najčešće postavlja nakon 10. godine. Djeca sa Scheieovim sindromom imaju normalnu inteligenciju ili mogu imati blage smetnje u učenju ; neki mogu imati psihijatrijske probleme. Glaukom, degeneracija mrežnjača i zamagljena rožnjača mogu značajno oštetiti vid. Ostali problemi uključuju sindrom karpusnog tunela ili drugu nervnu kompresiju, ukočenost zglobova, šake i deformisana stopala, kratak vrat i bolest aortnog zalistka. Neki pogođeni pojedinci također imaju opstruktivnu bolest disajnih puteva i apneju u snu. Osobe sa Scheiejevim sindromom mogu doživjeti odraslu dob.
* MPS I H-S, Hurler-Scheiejev sindrom, manje je ozbiljan od samog Hurlerovog sindroma. Simptomi obično počinju između 3. i 8. godine. Djeca mogu imati umjerene intelektualne teškoće i teškoće u učenju. Skeletne i sistemske nepravilnosti uključuju nizak rast, izraženu malenost čeljust, progresivnu ukočenost zglobova, komprimiranu kičmenu moždinu, zamagljene rožnjače, gubitak sluha, bolesti srca, grube crte lica i pupčanu kilu. Problemi s disanjem, apneja u snu i srčana oboljenja mogu se razviti u adolescenciji. Nekim osobama sa MPS I H-S potreban je kontinuirani pozitivan pritisak u disajnim putevima tokom spavanja da bi olakšali disanje. Očekivano trajanje života je uglavnom u kasnim tinejdžerskim ili ranim dvadesetim godinama.

Iako nisu rađene studije za utvrđivanje učestalost MPS I u Sjedinjenim Državama, studije u Britanskoj Kolumbiji procjenjuju da 1/100.000 rođenih beba ima Hurlerov sindrom. Procjena za Scheiejev sindrom je 1/500.000 porođaja, a za Hurler-Scheie sindrom  1/115.000 porođaja.

### MPS II
MPS II, Hunterov sindrom ili nedostatak iduronat-sulfataze, uzrokovan je nedostatkom enzima iduronat-sulfataza. Hunterov sindrom ima dva klinička podtipa i (pošto pokazuje X-vezano recesivno nasljeđivanje) i  jedina je od mukopolisaharidoza u kojoj majka sama može prenijeti defektni gen sinu. Učestalost Hunterovog sindroma procjenjuje se na 1/100.000 do 1/150.000 muških porođaja.

### MPS III
MPS III, Sanfilippoov sindrom, obilježen je teškim neurološkim simptomima. To uključuje progresivnu demenciju, agresivno ponašanje, hiperaktivnost, napade, izvjesnu gluhoću i gubitak vida i nemogućnost neprekinutog spavanja više od nekoliko sati. Ovaj poremećaj obično ima tri glavna stadija. Tokom prve faze, rani razvoj mentalnih i motoričkih sposobnosti može biti donekle odgođen. Pogođena djeca pokazuju značajan pad u učenju između 2. i 6, godine, nakon čega slijedi gubitak jezičnih vještina i gubitak dijela ili cijelog sluha. Neka djeca mogu nikada ne naučiti govoriti. U drugoj fazi sindroma, agresivno ponašanje, hiperaktivnost, duboka demencija i nepravilan san mogu otežati upravljanje djecom, posebno onom koja zadržava normalnu fizičku snagu. U posljednjoj fazi sindroma, djeca postaju sve nesigurnija na nogama i većina ne može hodati do 10. godine.

Zadebljana koža i blage promjene u crtama lica, kostima i skeletnim strukturama postaju uočljive s godinama. Rast u visinu obično prestaje do 10. godine. Ostali problemi mogu uključivati sužavanje prolaza disajnih puteva u grlu i povećanje tonzila i adenoida, što otežava jelo ili gutanje. Ponavljajuće respiratorne infekcije su česte.

Postoje četiri različita tipa Sanfilippoovog sindroma, a svaki je uzrokovan promjenom drugog enzima potrebnog za potpuno razbijanje heparan-sulfatnog lanca šećera. Postoji mala klinička razlika između ova četiri tipa, ali simptomi se pojavljuju kao najteži i čini se da brže napreduju kod djece sa tipom A. Prosječno trajanje Sanfilippoovog sindroma je osam do 10 godina nakon pojave simptoma. Većina osoba sa MPS III doživi tinejdžerske godine, a neke i duže.
* Sanfilippoov sindrom  A je najteži poremećaj MPS III i uzrokovan je nedostatkom ili izmijenjenim enzimom heparan N-sulfatazom. Djeca sa Sanfilippo A imaju najkraću stopu preživljavanja među onima s MPS III poremećajima.
* Sanfilippoov sindrom B je uzrokovan nedostatkom ili smanjenjem razine enzima alfa-N-acetilglukozaminidaze.
* Sanfilippoov sindrom  C jest posljedica nedostatka ili izmijenjenog enzima acetil-CoAlfa-glukozaminid-acetiltransferaze.
* Sanfilippoov sindrom D uzrokovan je nedostatkom ili smanjenjem lučenja enzima N-acetilglukozamin 6-sulfataze.

Incidencija Sanfilippo sindroma (za sva četiri tipa zajedno) je oko 1/70.000 porođaja.

### MPS IV
MPS IV, Morquioov sindrom, procjenjuje se da se javlja kod 1/700.000 rođenih. Njegova dva podtipa su posljedica nedostajućih ili manjkavih enzima N-acetilgalaktozamin-6-sulfataze (GALNS) (tip A) ili beta-galaktozidaze (tip B), potrebnih za razgradnju keratan-sulfatnog lanca šećera. Kliničke karakteristike su slične kod oba tipa, ali su blaže kod Morquio tipa B. Početak je između 1. i 3. godine. Neurološke komplikacije uključuju kompresiju kičmenuh živaca i korijena živaca koja je posljedica ekstremnih, progresivnih promjena skeleta, posebno rebara i grudi; konduktivni i/ili neurosenzitivni gubitak sluha i zamagljena rožnjača. Inteligencija je normalna, osim ako se hidrocefalus ne razvije i ne liječi.

Fizički rast se generalno usporava sa oko 18 mjeseci, a potpuno prestaje do 8.godine. Skeletne abnormalnosti uključuju zvonasta prsa, spljoštenost ili zakrivljenost kičme, skraćene duge kosti i displaziju kukova , koljena, gležnjeva i zapešća. [Kosti koje stabilizuju vezu između glave i vrata mogu biti deformisane (odontoidna hipoplazija); u ovim slučajevima, hirurški zahvat koji se zove fuzija kičmene vratne kosti može biti spasonosna. Ograničeno disanje, ukočenost zglobova i srčana oboljenja su takođe česti. Djeca sa težim oblikom Morkiovog sindroma možda neće preživjeti dvadesete ili tridesete.

### MPS VI
Djeca sa MPS VI, Maroteaux-Lamyjev sindrom, obično imaju normalan intelektualni razvoj, ali dijele mnoge fizičke simptome koji se nalaze u Hurlerovom sindromu. Uzrokovan nedostatkom enzima N-acetilgalaktozamin 4-sulfataze, Maroteaux-Lamyjev sindrom ima varijabilan spektar teških simptoma. Neurološke komplikacije uključuju zamagljene rožnjača, gluhoću, zadebljanje dure (membrane koja okružuje i štiti mozak i kičmenu moždinu) i bol uzrokovan komprimiranim ili traumatiziranim živcima i korijenima živaca.

Rast je u početku normalan, ali se iznenada zaustavlja oko 8. godine. Do 10. godine djeca imaju skraćeno trup, pogrbljen stav i ograničeno kretanje u zglobovima. U težim slučajevima, djeca također razvijaju izbočeni trbuh i kičmu koja se savija naprijed. Promene skeleta (posebno u predelu karlica) su progresivne i ograničavaju kretanje. Mnoga djeca također imaju pupčane ili ingvinalne kile. Gotovo sva djeca imaju neki oblik srčanih oboljenja.

Enzimska zamjenska terapija testirana je na pacijentima s MPS VI i bila je uspješna u tome što je poboljšala rast i pokretljivost zglobova. Zatim je sproveden eksperiment da se vidi da li će injekcija enzima koji nedostaje u kukove pomoći u opsegu pokreta i boli.

### MPS VII
MPS VII, Slyijev sindrom, jedan od najmanje čestih oblika mukopolisaharidoze, procjenjuje se da se javlja kod manje od 1/250.000 porođaja. Poremećaj je uzrokovan nedostatkom enzima beta-glukuronidaze. U svom najrjeđem obliku, Slyijev sindrom uzrokuje da se djeca rađaju sa *hydrops fetalis*, pri čemu se u tijelu zadržavaju ekstremne količine tekućine. Preživljavanje je obično nekoliko mjeseci ili manje. Većina djece sa tim sindromom je manje teško pogođena. Neurološki simptomi mogu uključivati blagu do umjerenu intelektualnu onesposobljenost do treće godine, komunikacijski hidrocefalus, uklještenje živaca, zamućenje rožnjača i određeni gubitak perifernog i noćnog vida. Ostali simptomi uključuju nizak rast, neke skeletne nepravilnosti, ukočenost zglobova i ograničeno kretanje, te pupčane i/ili ingvinalne kile. Neki pacijenti mogu imati ponovljene napade pneumonije tokom prvih godina života. Većina djece sa Slyjevim sindromom živi u tinejdžerskim ili mlađim odraslim godinama.

### MPS IX
Od 2001. godine, prijavljen je samo jedan slučaj MPS IX (). Poremećaj je rezultat nedostatka hijaluronidaze. Simptomi su uključivali čvorovske mehkotkivne mase locirane oko zglobova, s epizodama bolnog oticanja masa i bolova koji su spontano prestajali u roku od 3+tri dana. Radiografija karlice pokazala je višestruke mehkotkivne mase i neke erozije kostiju. Ostale osobine uključivale su blage promjene na licu, stečeni nizak rast kao što se vidi kod drugih poremećaja MPS-a i normalno kretanje zglobova i inteligenciju.

## Liječenje
Još uvijek ne postoji lijek za ove poremećaje. Medicinska njega je usmjerena na liječenje sistemskih stanja i poboljšanje kvaliteta života osobe. Fizioterapija i svakodnevna vježba mogu odgoditi probleme sa zglobovima i poboljšati sposobnost kretanja.

Promjene u ishrani neće spriječiti napredovanje bolesti, ali ograničenje mlijeka, šećera i mliječnih proizvoda pomoglo je nekim nekima da imaju prekomjernu sluz.

Operacija uklanjanja krajnika i adenoida može poboljšati disanje kod oboljelih osoba s opstruktivnim poremećajima disajnih puteva i apnejom u snu. Studije spavanja mogu procijeniti status disajnih puteva i moguću potrebu za noćnim kisikom. Nekim pacijentima može biti potrebno hirurško umetanje endotrahijalne cijevi kako bi se olakšalo disanje. Hirurgija također može ispraviti kile, pomoći u odvodu viška likvora iz mozga i slobodnim živcima i nervnim korijenima komprimiranim skeletnim i drugim abnormalnostima. Transplantacije rožnjače mogu poboljšati vid kod pacijenata sa značajnim zamućenjem rožnjača.

Terapija zamjene enzima pokazala se korisnom u smanjenju neuroloških simptoma i boli. *BioMarin Pharmaceutical* proizvodi enzimske zamjenske terapije za MPS tip I i VI. Aldurazyme je enzimska nadomjesna terapija za alfa-L-iduronidazu koju proizvodi BioMarin za upotrebu u tipu I MPS. U maju 2005., galsulfaza [Naglazyme®], rekombinantna enzimska nadomjesna terapija koju također proizvodi Biomarin, odobrena je za MPS VI (Marateaux-Lamyjev sindrom). U julu 2006. Sjedinjene Države (Uprava za hranu i lijekove) odobrile su sintetsku verziju I2S koju proizvodi *Shire Pharmaceuticals Group*, zvanu Elaprase, kao tretman za MPS tipa II (Hunterov sindrom). Vestronidaza alfa (Mepsevii) je rekombinantna ljudska lizosomska beta-glukuronidaza za MPS VII (Slyijev sindrom) odobrena u Sjedinjenim Državama u novembru 2017. (Ultragenyx).

Transplantacija koštane srži (BMT) i transplantacija krvi pupčane vrpce (UCBT) imale su ograničen uspjeh u liječenju mukopolisaharidoza. Abnormalne fizičke karakteristike, osim onih koje utječu na skelet i oči, mogu se poboljšati, ali neurološki ishodi su varirali. BMT i UCBT su visokorizične procedure i obično se izvode tek nakon što članovi porodice dobiju opsežnu evaluaciju i savjetovanje.

## Također pogledajte 
* Alder-Reillyjeva anomalija — morfološka abnormalnost bijelih krvnih ćelija povezana s mukopolisaharidozom
* Bolest lizosomskog skladištenja

## Reference 
## Vanjski linkovi 
Kategorija:Geni na hromosomu 3
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Poremećaji metabolizma proteoglikana