PTEN

[right|thumbnail|350px|Regulcija i [posttranslacijske modifikacije  gena PTEN]]
**Homolog fosfataze i tenzina** (**PTEN**) je fosfataza koja je kod ljudi kodirana genom **PTEN**. Mutacije ovog gena korak su u razvoju mnogih kancera, posebno glioblastoma, raka pluća, dojke i prostate. Geni koji odgovaraju PTEN-u (ortolozi) su identificirani kod većine sisara za koje su dostupni potpuni podaci o genomu.

*PTEN* djeluje kao gen supresije tumora, djelovanjem svog proteinskog proizvoda fosfataze. Ova fosfataza uključena je u regulaciju ćelijskog ciklusa, sprječavajući ćelije da rastu i dijele se prebrzo.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 403 aminokiseline, а molekulska težina 47.166  Da.
1020304050
MTAIIKEIVSRNKRRYQEDGFDLDLTYIYPNIIAMGFPAERLEGVYRNNI
DDVVRFLDSKHKNHYKIYNLCAERHYDTAKFNCRVAQYPFEDHNPPQLEL
IKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGRTGVMICAYLLHRGKFLKAQE
ALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSYLLKNHLDYRPVALLFHKMMF
ETIPMFSGGTCNPQFVVCQLKVKIYSSNSGPTRREDKFMYFEFPQPLPVC
GDIKVEFFHKQNKMLKKDKMFHFWVNTFFIPGPEETSEKVENGSLCDQEI
DSICSIERADNDKEYLVLTLTKNDLDKANKDKANRYFSPNFKVKLYFTKT
VEEPSNPEASSSTSVTPDVSDNEPDHYRYSDTTDSDPENEPFDEDQHTQI
TKV

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

## Funkcija 
Protein PTEN djeluje kao fosfataza za defosforilaciju fosfatidilinozitol (3,4,5)-trisfosfata (PtdIns (3,4,5) *P*3 ili PIP3). PTEN specifično katalizira defosforilaciju 3' fosfatnog inozitolskog prstena u PIP3, što rezultira bifosfatnim proizvodom PIP2 (PtdIns (4,5) P2). Ova defosforilacija je važna jer rezultira inhibicijom Akt-signalnog puta, koji ima važnu ulogu u regulaciji ćelijskog ponašanja, poput rasta, preživljavanja i migracija.

PTEN također ima slabu aktivnost proteinskih fosfataza, ali je ta aktivnost također ključna za njegovu ulogu supresora tumora. Aktivnost proteinske fosfataze PTEN -a može biti uključena u regulaciju ćelijskog ciklusa, sprječavajući ćelije da rastu i dijele se prebrzo. Bilo je mnogo prijavljenih proteinskih supstrat za PTEN, uključujući IRS1 i neuređene.

PTEN je jedna od meta kandidata za lijekove kao što su onkomir i MIRN21.

## Struktura 
Struktura PTEN-ovog jezgra (riješeno kristalografijom rendgenskih zraka, vidi sliku u gornjem desnom uglu

Aktivno mjesto PTEN -a sastoji se od tri petlje, TI, P i petlja WPD, a sve su imenovane prema nomenklaturi PTPB1. Zajedno čine neobično dubok i širok džep, koji omogućava PTEN-u da primi glomaznu fosfatidilinozitol 3,4,5-trisfosfatmu podlogu. Smatra se da mehanizam reakcije defosforilacije PTEN-a prolazi kroz fosfoenzimski intermedijar, sa stvaranjem fosfodiesterske veze na aktivnom mjestu cisteina, C124.

U kristalnoj strukturi PTEN-a nije prisutan kratki 10-aminokiselinska nestrukturirana regija N-terminalnog domena fosfataze (od ostataka 6 do 15), poznata pod različitim imenima PIP2 vezni domen (PBD) ili PIP2 vezni motiv (PBM)  Ovo područje povećava afinitet PTEN-a za plazmamembranu vezivanjem za fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat ili eventualno bilo koji anionski lipid.

U kristalnoj strukturi također nije prisutan unutrašnje neuređena C-terminalna regija (CTR) (obuhvata ostatke 353–403). CTR je konstitutivno fosforiliran na različitim položajima, koji utiču na različite aspekte PTEN-a, uključujući njegovu sposobnost vezanja na lipidne membrane, a djeluju i kao protein ili lipidna fosfataza.

Osim toga, PTEN se može eksprimirati i kao PTEN-L (poznat kao PTEN-Long ili PTEN-α), alternativna varijanta početnog mjesta inicijatora leucina, koja dodaje dodatne 173 aminokiseline na N-kraj PTEN-a. Tačna uloga ovog produženja aminokiselina još nije poznata, niti uzrokujuće izlučivanje PTEN-a iz ćelije ili interakciju s mitohondrijama. Predviđeno je da će produžetak N-terminala biti u velikoj mjeri poremećen, iako postoje dokazi da ima neka struktura u posljednjih dvadeset aminokiselina ekstenzije (najproksimalnije do početka PTEN -ovog metionina). Brojna istraživanja otkrila su povećanu učestalost gubitka *PTEN*-a  u tumorima koji su jače vidljivi na dijagnostičkim snimcima kao što je mpMRI, što potencijalno odražava povećanu proliferaciju i ćelijske gustoće u ovim tumorima.

Tokom razvoja tumora dolazi do mutacija i delecija PTEN-a koje inaktiviraju njegovu enzimsku aktivnost što dovodi do povećane ćelijske proliferacije i smanjene ćelijske smrtnosti. Česta genetička inaktivacija PTEN -a javlja se kod glioblastoma, raka endometrija i raka prostate; smanjena ekspresija se nalazi u mnogim drugim tipovima tumora, poput raka pluća i dojke. Nadalje, mutacija *PTEN* također uzrokuje niz nasljednih predispozicija za rak.

### Neokancerozna neoplazija 
Identificirano je više od 70 mutacija u genu *PTEN* kod ljudi sa Cowdenovim sindromom.  Ove mutacije se mogu promijeniti u malom broju parova baza ili, u nekim slučajevima, delecijom velikog broja parova baza.  Većina ovih mutacija uzrokuje da gen *PTEN* pravi protein koji ne radi ispravno ili uopće ne radi. Neispravan protein ne može zaustaviti diobu črlija ili signalizirati abnormalnim ćelijama da umru, što može dovesti do rasta tumora, posebno u dojkama, štitnjači ili maternici.

Mutacije u genu "PTEN" uzrokuju nekoliko drugih poremećaja koje, poput Cowdenovog sindroma, karakterizira razvoj nekanceroznih tumora nazvanih hamartomi. Ovi poremećaji uključuju Bannayan-Riley-Ruvalcabain sindrom i sindrom sličan Proteusu. Zajedno, poremećaji uzrokovani mutacijama *PTEN*-a nazivaju se PTEN sindrom hamartomskog tumora ili PHTS. Mutacije odgovorne za ove sindrome uzrokuju da rezultirajući protein bude nefunkcionalan ili odsutan. Neispravan protein omogućava ćeliji da se nekontrolirano dijeli i sprječava umiranje oštećenih ćelija, što može dovesti do rasta tumora.

### Funkcija mozga i autizam 
Defekti gena *PTEN* navode se kao potencijalni uzrok poremećaja spektra autizma.

Kada je neispravan, protein *PTEN* stupa u interakciju s proteinom drugog gena poznatog kao *Tp53*, kako bi umanjio proizvodnju energije u neuronima. Ovaj teški stres dovodi do skoka štetnih promjena DNK u mitohondrijama i abnormalnih razina proizvodnje energije u malom mozgu i hipokampusu, regijama mozga koje su kritične za društveno ponašanje i spoznaju. Kada je protein PTEN nedovoljan, njegova interakcija sa p53 izaziva i nedostatke u drugim proteinima koji su takođe pronađeni kod pacijenata sa poteškoćama u učenju uključujući autizam.

Pacijenti s neispravnim *PTEN*-om  mogu razviti lezije cerebelarne mase zvane displazijski gangliocitom ili Lhermitte-Duclosovu bolest. dopušta regeneraciju živaca kod miševa.

## Kao cilj lijekova 
### PTEN inhibitori 
Spojevu bisperoksovanadija  mogu imati neuroprotektivni učinak nakon ozljede CNS-a. PTEN ise inhibira sarkopoterijem.

## Ćelijske linije
Ćelijske linije sa poznatim PTEN mutacijama uključuju:
* prostata: LNCaP, PC-3
* bubreg: 786-O
* glioblastom: U87MG 
* dojka : MB-MDA-468, BT549 
* CSNK2A1,
* MVP, 
* NEDD4,
* NR3C4,
* P53, i
* PTK2.

## Također pogledajte 
* Sindrom multiplog hamartoma

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS)
* 
* 
* 
*Research shows gene defect's role in autism-like behavior
*Dance Your PhD 2017 : A Story of Tumor Suppression Deepti Mathur. PTEN and cancer explained in dance. A metabolic pathway uses glutamine to create a component of DNA. This pathway is regulated in part by PTEN. Loss of PTEN allows the pathway to go into overdrive, leading to cancer. A drug that interrupts the PTEN pathway preferentially destroys cancer cells.
* PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN

Kategorija:Geni supresije tumora
Kategorija:Periferni membranski proteini
Kategorija:EC 3.1.3
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Proteomika