Epizodna ataksija

**Epizodna ataksija** (**EA**) je autosomno dominantni poremećaj karakteriziran sporadičnim napadima ataksije (teške diskoordinacije) sa ili bez miokimija (kontinuirano kretanje mišića). Priznato je sedam tipova, ali većina je zbog dva priznata entiteta. Ataksija može biti izazvana psihološkim stresom ili preneraženošču ili teškim naporom, uključujući vježbanje. Simptomi se prvi put mogu pojaviti u djetinjstvu. Postoji najmanje šest lokusa za EA, od kojih su četiri poznata gena. Neki pacijenti sa EA takođe imaju migrenu ili progresivne cerebelumske degenerativne poremećaje, simptomske ili porodičnu hemiplegijsku migrenu ili spinocerebelumsku ataksiju. Neki pacijenti reaguju na acetazolamid, dok drugi ne.

## Znakovi i simptomi
Tipski, epizodna ataksija manifestuje se kao napadi ataksija izazvani strepnjom, stresom ili naporom. Neki pacijenti imaju i kontinuirani tremor različitih motorinih grupa, poznat kao miokimija. Drugi  imaju patološki nistagmus, vrtoglavicu, tinitus, diplopiju ili napade

## Uzrok
Različiti simptomi EA uzrokovani su disfunkcijom različitih područja. Ataksija, najčešći simptom, nastaje zbog pogrešnog paljenja Purkinjeovih ćelija u cerebelumu. To je ili zbog direktnog kvara ovih ćelija, kao što je EA2, ili nepravilne regulacije ovih ćelija, kao što je EA1. Napadi su vjerovatno uzrokovani izmijenjenim aktiviranjem hipokampusnih neurona (KCNA1 nulti miševi zbog ovog razloga imaju napade).

## Patofiziologija
### EA1: KCNA1
Epizodnu ataksiju tipa 1 (EA1) karakterišu napadi generalizovane ataksije izazvane emocijama ili stresom, sa miokimijom tokom i između napada. Ovaj poremećaj je također poznat kao epizodna ataksija s miokimijom (EAM), nasljedna paroksisomska ataksija sa neuromiotonijom i Isaac-Mertensovim sindromom. Početak EA1 javlja se u ranom djetinjstvu do adolescencije i traje do kraja života pacijenta. Napadi traju od sekundi do minuta. Za ovaj podtip epizodne ataksije odgovorne su mutacije gena KCNA1, koji kodira naponski-ovisni kalijev kanal KV1.1. KV1.1 se snažno eksprimira u ćelijama koša i interneuronima koji formiraju GABAergijske sinapse na purkinjeovim ćelijama. Kanali pomažu u fazi repolarizacije akcijskih potencijala, čime utiču na inhibicijski unos u Purkinjeove ćelije i, samim tim, na sav motorni izlaz iz cerebeluma. EA1 je primjer sinaptopatija. Postoji 17 mutacija KV1.1 povezanih sa EA1 (tabela 1 i slika 1). Od ovih,  15 mutacija je barem djelimično okarakterisano u elektrofiziološkim testovima, zasnovanim na kulturi ćelija, pri čemu su 14 od ovih 15  pokazale drastične promjene u funkciji kanala. Kao što je opisano u tabeli 1, većina poznatih mutacija povezanih s EA1 rezultira drastičnim smanjenjem količine struje kroz KV1.1 kanale. Štaviše, ovi kanali imaju tendenciju da se aktiviraju pri pozitivnijim potencijalima i sporijim brzinama, što se pokazuje pozitivnim pomacima u njihovim V½ vrijednostima, odnosno  sporijim vremenskim konstantama τ aktivacije. Neke od ovih mutacija, osim toga, proizvode kanale koji se deaktiviraju većim brzinama (deaktivacija τ), što bi također rezultiralo smanjenom strujom kroz te kanale. Iako ove biofizičke promjene u svojstvima kanala vjerovatno leže u osnovi nekog smanjenja struje uočenog u eksperimentima, čini se da mnoge mutacije također rezultiraju pogrešno savijenim ili na neki drugi način pogrešno umetnutim kanalima, što je vjerovatno glavni uzrok disfunkcije i patogeneze bolesti. Pretpostavlja se, iako još nije dokazano, da smanjenje KV1.1 posredovane struje dovodi do produženih akcijskih potencijala u interneuronima i ćelijama košare. Kako su ovi kanali važni u regulaciji aktivnosti Purkinjeovih ćelija, vjerovatno je da to rezultira povećanim i aberantnim inhibitornim unosom u Purkinjeove ćelije i, na taj način, poremećeno aktiviranje Purkinjeovih ćelija i eksporta malog mozga.

### EA2: CACNA1A
Epizodinu ataksiju tipa 2 (EA2) karakteriziraju napadi ataksije koji reagiraju na acetazolamid sa ili bez migrene. Bolesnici s EA2 također mogu imati progresivnu cerebelumsku atrofju. patološki nistagmus, vrtoglavicu, smetnje vida i disartriju. Ovi simptomi traju od sati do dana, za razliku od EA1, koji traju od sekundi do minuta. Napadi mogu biti popraćeni povećanimrojen  otkucajima srca i krvnim pritiskom, umjerenim do jakim drhtanjem i mucanjem. Poput EA1, napadi mogu biti potaknuti vježbanjem, emociojskim stresom/agitacijom, fizičkim stresom ili vrućinom (pregrijana tjelesna temperatura), ali i kahva i alkohol. EA2 je uzrokovan mutacijama u genu CACNA1A, koji kodira P/Q-tip naponski reguliranog kalcijevog kanala CaV2.1, a također je i gen odgovoran za izazivanje spinocerebelumske ataksije tip-6 i porodične hemiplegijske migrene tip-1. EA2 se također naziva epizodna ataksija s nistagmusom, nasljednom paroksisomskom cerebelopatijom, porodičnom paroksismskom ataksijom i nasljednom paroksisomskom cerebelumskom ataksijom koja reagira na acetazolamid (AHPCA). Postoji 19 mutacija povezanih s EA2, iako su samo tri elektrofiziološki okarakterizirane (tabela 2 i slika 2). Od toga, sve rezultiraju smanjenom strujom kroz ove kanale. Pretpostavlja se da i druge mutacije, posebno mutacije splajsinga i pomaka okvira, također rezultiraju drastičnim smanjenjem struja CaV2.1, iako to možda nije slučaj za sve mutacije. CACNA1A je snažno eksprimiran u Purkinjeovim ćelijama cerebeluma, gdje je uključen u spajanje akcijskih potencijala s oslobađanjem neurotransmitera. Stoga se očekuje da će smanjenje ulaska Ca2+ kroz kanale CaV2.1 rezultirati smanjenim izlazom iz Purkinjeovih ćelija, iako će se aktivirati odgovarajućom brzinom. Kolebljivi miš široko je korišteni model za proučavanje EA2, budući da je razvio spontanu homolognu mutaciju u Cacna1a ranih 1960-ih. Alternativno, neke mutacije CACNA1A, kao što su one uočene u porodičnoj hemiplegijskoj migreni tip-1, rezultiraju povećanim unosom Ca2+ i, samim tim, aberantnim otpuštanjem neurotransmitera. To također može rezultirati ekscitotoksičnošću, što se može dogoditi u nekim slučajevima spinocerebelumske ataksije tip-6.

### EA3: 1q42
Epizodna ataksija tip-3 (EA3) slična je EA1, ali se često također manifestira tinitus i vrtoglavicu. Pacijenti obično imaju napade ataksije koji traju manje od 30 minuta i javljaju se jednom ili dva puta dnevno. Tokom napada također imaju vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, tinitus i diplopiju. Ovi napadi su ponekad popraćeni glavoboljama i pojačani stresom, umorom, kretanjem i uzbuđenjem nakon spavanja. Napadi općenito počinju u ranom djetinjstvu i traju tokom cijelog života bolesnika. Primjena acetazolamida pokazala se uspješnom u nekih bolesnika. As EA3 is extremely rare, there is currently no known causative gene. The locus for this disorder has been mapped to the long arm of chromosome 1 (1q42).

### EA4
Također poznata kao periodična vestibulocerebelumska ataksija, epizodna ataksija tipa 4 (EA4) iznimno je rijedak oblik epizodne ataksije koja se razlikuje od ostalih oblika po nastanku u trećoj do šestoj deceniji života, nepravilnim glatkim traganjem i nistagmusom izazvanim pogledom. Pacijenti također imaju vrtoglavice i ataksiju. Postoje samo dvije poznate porodicw s EA4, obje se nalaze u Sjeverna Karolina. Lokus za EA4 nije poznat.

### EA5: CACNB4
Postoje dvije poznate porodice s epizodnom ataksijom tipa 5 (EA5).

Ovi pacijenti mogu imati preklapajući fenotip ataksije i napada sličnih mladalačkoj mioklonskoj epilepsiji.
Zapravo, mladalačka mioklonska epilepsija i EA5 su alelne i proizvode proteine sa sličnom disfunkcijom.

Bolesnici s čistim EA5 imaju rekurentne epizode ataksije s vrtoglavicom.
Između napada imaju nistagmus i disarktriju. Ovi pacijenti reagiraju na acetazolamid.

I mladalačka mioklonska epilepsija i EA5 posljedica su mutacija u genu CACNB4, koji kodira β4 podjedinicu kalcijevog kanala. Ova podjedinica spaja se s α-podjedinicama i proizvodi kanale koji se polahko deaktiviraju nakon otvaranja.

Pacijenti s EA5 imaju mutaciju cisteina u fenilalanin na poziciji 104.

To rezultira kanalima s 30% većom strujom od divljeg tipa.

Kako je ova podjedinica eksprimirana u cerebelumu, pretpostavlja se da takva povećana struja rezultira hiperekscitabilnosti neurona

Kodirajuća i nekodirajuća varijacija beta4-podjedinice gena CACNB4 ljudskog kalcijevog kanala u bolesnika s idiopatskom generaliziranom epilepsijom i epizodičnom ataksijom.

### EA6: SLC1A3
Epizodna ataksija tipa 6 (EA6) je rijedak oblik ataksije, koji je prvobitno identificiran kod 10-godišnjeg dječaka sa  prvobitnim 30-minutnim napade smanjenog mišićnog tonusa u djetinjstvu. Njemu je kao malom djetetu bila potrebna "terapija ravnoteže", kako bi pomogao u hodu i imao je niz ataksijskih napada, od kojih su svaki razdvojeni mjesecima do godinama. Ovi napadi su bili izazvani groznicom. Imao je cerebelumsku atrofiju i subkliničke napade. Tokom kasnijih napada, također je imao distorzije lijeve hemisfere, ataksiju, nerazgovijetan govor, praćen glavoboljama. Nakon upisa u školu, razvio je napade ritmičnog trzanja ruku uz istovremenu konfuziju, koji su također trajali otprilike 30 minuta. Takođe je u različitim periodima imao migrene. Ovaj pacijent nosi supstituciju prolin ana arginin u petom transmembranskom segmentu gena SLC1A3. Ovaj gen kodira protein ekscitatacijskog transportera aminokiselina 1 (EAAT1), koji je odgovoran za unos glutamata. U testovima ćelijske kulture, ova mutacija rezultira drastično smanjenim unosom glutamata na dominantno negativan način. Ovo je vjerovatno zbog smanjene sinteze ili stabilnosti proteina. Kako je ovaj protein snažno eksprimiran u moždanom stablu i cerebellumu, vjerovatno je da ova mutacija rezultira ekscitotoksičnošću i/ili hiperekscitabilnosti koja dovodi do ataksije i napada. Mutations in EAAT1 (GLAST) have subsequently been identified in a family with episodic ataxia.

## Liječenje
Ovisno o podtipu, mnogi pacijenti smatraju da je acetazolamid terapija korisna u prevenciji napada. U nekim slučajevima, uporni napadi rezultiraju skraćivanjem tetiva, za šta je potrebna operacija.

## Reference
## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Episodic Ataxia Type 1, Episodic Ataxia with Myokymia, Hereditary Cerebellar Ataxia with Neuromyotonia
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Episodic ataxia type 2

Kategorija:Geni na hromosomu 12
Kategorija:Kanalopatije
Kategorija:Bolesti nervnog sistema
Kategorija:Poremećaji membranskog transporta proteina