Piroptoza

**Piroptoza** je visokoupalni oblik lizne programirane ćelijske smrti koji se najčešće javlja nakon infekcije unutarćelijskim patogenima i vjerovatno je dio antimikrobnog odgovora . Ovaj proces podstiče brzo uklanjanje različitih bakterijskih, virusnih, gljivičnih i protozojskih infekcija, uklanjanjem unutarćelijskih replikacijskih niša i jačanjem odbrambenih odgovora domaćina. Piroptoza se može desiti u imunskim ćelijama, a takođe se navodi da se javlja u keratinocitima i nekim epitelnim ćelijama.
Proces se pokreće formiranjem velikog supramolekulskog kompleksa zvanog inflamasom (također poznatog kao piroptozom) nakon signala unutarćelijske opasnosti. Inflamasom aktivira drugačiji skup kaspaza u poređenju sa apoptozom, naprimjer, kaspaza-1/4/5 kod ljudi i kaspaza-11 kod miševa. Ove kaspaze doprinose sazrevanju i aktivaciji nekoliko proupalnih citokina i proteina koji formiraju pore gasdermina. Formiranje pora uzrokuje rupturu ćelijske membrane i oslobađanje citokina, kao i različitih molekulskih uzoraka povezanih s oštećenjem (DAMP), molekula kao što su HMGB-1, ATP i DNK, van ćelije. Ove molekule regrutuju više imunskih ćelija i dalje održavaju upalnu kaskadu u tkivu.
 
Međutim, kod patogenih hroničnih bolesti, upalni odgovor ne eliminira primarni stimulus. Pojavljuje se hronični oblik upale koja u konačnici doprinosi oštećenju tkiva. Piroptoza je povezana sa bolestima, uključujući rak, neurodegeneraciju i bolesti kardiovaskularnog sistema. Neki primjeri piroptoze uključuju makrofage inficirane salmonelama i abortivno HIV-inficirane T-pomoćne ćelije.
 
## Morfološke karakteristike
Piroptoza, kao oblik programirane ćelijske smrti, ima mnogo morfoloških razlika u poređenju sa apoptozama. I piroptoza i apoptoza prolaze kroz hromatinsku kondenzaciju, ali tokom apoptoze, jedro se raspada na više hromatinskih tijela; kod piroptoze, jedro ostaje netaknuto. U ćeliji koja je podvrgnuta piroptozi, gasderminske pore se formiraju na plazmamembrani, što rezultira prilivom vode i lizom ćelije.
 
Što se tiče mehanizma, piroptozu aktiviraju upalne kaspaze, uključujući kaspazu-1/4/5 kod ljudi i kaspazu-11 kod miševa. Proapoptozne kaspaze, uključujući kaspazu-6/7/8/9, nisu potrebne za piroptozu. Aktivacija kaspaze-3 može se dogoditi i u apoptozi iu piroptozi. Također, nekroptoza djeluje na kaspazno nezavisan način. Predlaže se da i piroptoza i nekroptoza mogu djelovati kao odbrambeni sistemi protiv patogena kada su blokirani apoptotski putevi.
 

## Mehanizam
 nakon njegovog cijepanja kaspazom-1.]]
Urođeni imunski sistem, koristeći receptore za prepoznavanje uzoraka kodiranih zametnom linijom (PRR), može prepoznati širok spektar molekulskih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP) i molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem (DAMP) nakon infekcije mikrobom. Klasični primjeri PRR uključuju toll-like receptore (TLR) i NOD-like receptore (NLRs). urođeni imunski sistem, koristeći receptore za prepoznavanje uzoraka kodiranih zametnom linijom (PRR), može prepoznati širok spektar molekulskiih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP) i molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem (DAMP) nakon infekcije mikrobom. Klasični primjeri PRR uključuju toll-like receptore (TLR) i NOD-like receptore (NLR). Prepoznavanje PAMP-a i DAMP-a pokreće formiranje multiproteinskih kompleksa inflamasoma, koji zatim aktiviraju kaspaze da iniciraju piroptozu. Put upale može biti kanonski ili nekanonski, pri čemu prvi koristi inflamasome koji aktiviraju kaspazu-1, a drugi koriste druge kaspaze.
 
### Kanonski inflamasomski put 
U kanonskom inflamasomskom putu, PAMP i DAMP prepoznaju određeni endogeni PRR. Naprimjer, NLR proteini NLRC4 mogu prepoznati komponente flagelina i komponente tipa III sostema sekrecije. NLRP3 is activated by cellular events induced by different PAMPs and DAMPs stimuli. Neki ne-NLR proteini poput odsutnog u melanomu 2 (AIM2) i pirin također se mogu aktivirati i formirati inflamasome.
 

 
Kanonski inflamasomi uglavnom sadrže tri komponente: senzorni protein (PRR), adapter (ASC) i efektor (kaspaza-1). Alternativno, NLRC4 može direktno regrutovati prokaspazu-1, jer ima CARD domen umjesto pirinskog domena.
 
Aktivirana kaspaza-1 je odgovorna za cijepanje pro-IL-1β i pro-IL-18. Ovi citokini, nakon obrade, bit će u svom biološki aktivnom obliku spremni za oslobađanje iz stanica domaćina. Pored toga, kaspaza-1 takođe cepa citosolni gasdermin D (GSDMD). GSDMD se može cijepati kako bi se proizveo N-terminalni domen (GSDMD-N) i C-terminalni domen (GSDMD-C). GSDMD-N može oligomerizirati i formirati transmembranske pore koje imaju unutrašnji prečnik od 10-14&nbsp;nm. Pore omogućavaju izlučivanje IL-1β i IL-18 i različitog citosolnog sadržaja u vanćelijski prostor, a takođe remete ćelijski ionski gradijent. Rezultirajuće povećanje osmotskog pritiska uzrokuje dotok vode praćen oticanjem i pucanjem ćelija. Značajno je da je GSDMD-N autoinhibiran od strane C-terminalnog domena GSDMD prije cijepanja, kako bi se spriječila liza ćelija u normalnim uvjetima. Takođe, GSDMD-N se može umetnuti u unutrašnju membranu samo sa specifičnim sastavima lipida, što ograničava njegovo oštećenje na susjedne ćelije.

### Nekanonski inflamasomski put 
Nekanonski inflamasomski put se pokreće vezivanjem lipopolisaharida (LPS) Gram-negativnih bakterija direktno na kaspazu-4/5 kod ljudi i kaspazu-11 u miševa. Vezivanje LPS-a na ove kaspaze promoviše njihovu oligomerizaciju i aktivaciju. Ove kaspaze mogu cijepati GSDMD kako bi oslobodile GSDMD-N i pokrenule piroptozu. Osim toga, priliv kalijevih iona nakon permeabilizacije membrane pokreće aktivaciju NLRP3, što zatim dovodi do stvaranja NLRP3 inflamasoma i aktivacije kaspaze-1. Ova pozitivna povratna sprega osigurava da se programirana ćelijska smrt prenosi naprijed.

## Klinički značaj 
Piroptoza djeluje kao odbrambeni mehanizam protiv infekcije izazivanjem patološke upale. Formiranje inflamasoma i aktivnost kaspaze-1 određuju ravnotežu između rezolucije patogena i bolesti.
 
U zdravoj ćeliji, aktivacija kaspaze-1 pomaže u borbi protiv infekcije uzrokovane bakterijama rodova *Salmonella* i *Shigella*, uvođenjem ćelijske smrti kako bi se ograničio rast patogena Aktivacija ćelije dovodi do povećanja nivoa citokina, što će pojačati posljedice upale, a to zauzvrat doprinosi razvoju adaptivnog odgovora kako infekcija napreduje. Konačno rješenje će očistiti patogene.
 
Nasuprot tome, trajna upala će proizvesti prekomjerne imunske ćelije, što je štetno. Ako ciklusi pojačanja potraju, pojavit će se metabolički poremećaj, autoupalne bolesti i ozljede jetre povezane s hroničnom upalom. 
 
### Kancer
Piroptoza, kao programirana ćelijska smrt povezana sa upalom, ima široke implikacije kod različitih tipova raka. U principu, piroptoza može ubiti ćelije raka i inhibirati razvoj tumora u prisustvu endogenih DAMP-ova. U nekim slučajevima, GSDMD se može koristiti kao prognostički marker za rak. Međutim, produžena proizvodnja upalnih tijela može olakšati stvaranje mikrookruženja koje pogoduje rastu tumora. Razumijevanje mehanizama piroptoze i identificiranje molekula povezanih s piroptozom može biti korisno u liječenju različitih karcinoma.
 
U ćelijama karcinoma želuca prisustvo GSDMD može inhibirati komplekse ciklin A2/CDK2, što dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i tako inhibira razvoj tumora. Također, ćelijska koncentracija GSDME povećava se kada se ćelije raka želuca liječe određenim lijekovima za hemoterapiju. GSDME zatim aktivira kaspazu-3 i pokreće piroptotsku ćelijsku smrt.
 
### Poremećaj metabolizma
Nivo ekspresije NLRP3 inflamasoma i kaspaze-1 ima direktnu vezu sa ozbiljnošću nekoliko metaboličkih sindroma, kao što su gojaznost i dijabetes melitus tipa II (T2DM). To je zato što je naknadni nivo proizvodnje IL-1β i IL-18, citokina koji ometaju lučenje insulina, pod uticajem aktivnosti kaspaze-1. Glukozni nivo preuzimanja se tada smanjuje, a stanje je poznato kao rezistencija na insulin. Stanje se dalje ubrzava uništavanjem β ćelija pankreasa izazvanim IL-1β.

### Kriopirinopatije
Mutacija u genskom kodiranju inflamasoma dovodi do grupe autoupalnih bolesti koje se nazivaju kriopirinopatije. Ova grupa uključuje Muckle-Wellsov sindrom, hladni autoupalni sindrom i hronični novorođenački neurološki kožni i zglobni sindrom, svi pokazuju simptome iznenadne groznice i lokaliziranih upala. The mutated gene in such cases is the NLRP3, impeding the activation of inflammasome and resulting in an excessive production of IL-1β. This effect is known as "gain-of-function".
 
### HIV i AIDS
Nedavne studije pokazuju da piroptoza posredovana kaspazom-1 izaziva iscrpljivanje CD4 T-ćelija i upalu HIV, dva karakteristična događaja koja pokreću progresiju HIV bolesti u AIDS-u. Iako piroptoza doprinosi sposobnosti domaćina da brzo ograniči i očisti infekciju uklanjanjem unutarćelijskih replikacijskih niša i jačanjem odbrambenih odgovora kroz oslobađanje proupalnih citokina i endogenih signala opasnosti, kod patogene upale, kao što je ona izazvana HIV-1, ovaj koristan odgovor čini neiskorijenjenim primarni stimulus. Zapravo, čini se da stvara patogeni začarani krug u kojem umiruće CD4 T-ćelije oslobađaju upalne signale koji privlače više ćelija u inficirano limfoidno tkivo da umru i da izazovu hroničnu upalu i ozljedu tkiva.
 
Možda je moguće prekinuti ovaj patogeni ciklus sigurnim i efikasnim inhibitorima kaspaze-1. Ovi agensi bi mogli formirati novu i uzbudljivu 'anti-AIDS' terapiju za HIV-inficirane subjekte u kojoj je tretman usmjeren na domaćina umjesto na virus. Treba napomenuti da se miševi s nedostatkom kaspaze-1 normalno razvijaju, tvrdeći da bi inhibicija ovog proteina proizvela korisne, a ne štetne terapijske efekte kod HIV pacijenata. Nedavno su piroptoza i nizvodni putevi identificirani kao obećavajući ciljevi za liječenje teških bolesti povezanih s COVID-19.
 
## Reference 
Kategorija:Programirana ćelijska smrt