Tumor-supresorski gen

[thumb|280px|[Ćelijski ciklus: Mnogi supresori tumora rade na regulaciji ciklusa na određenim kontrolnim tačkama, kako bi spriječili repliciranje oštećenih ćelija.]]
**Gen za suzbijanje tumora** ili **gen supresije tumora** ili **antionkogen** je gen koji regulira ćeliju tokom diobe i replikacije ćelija. Ako ćelija nekontrolirano raste, to će rezultirati kancerom. Kada je gen supresor tumora, to dovodi do gubitka ili smanjenja njegove funkcije. U kombinaciji s drugim genetičkim mutacijama, to bi moglo omogućiti ćeliji da raste nenormalno. Gubitak funkcije za ove gene može biti još značajniji u razvoju raka kod ljudi, u usporedbi s aktivacijom onkogena.

Supresorski geni tumora (TSGs) mogu se grupirati u sljedeće kategorije: domaćinski geni, geni vratari i u novije vrijeme geni za uređenje okruženja. Geni domaćini osiguravaju stabilnost i održavanjegenoma, popravljanjem DNK, a zatim, kada mutiraju, dopuštaju nakupljanje mutacija. U međuvremenu, geni čuvari vrata (vratari) direktno reguliraju ćelijski rast ili inhibiranjem progresije ćelijskog ciklusa ili induciranjem apoptoza. Na kraju, geni za uređenje okruženja reguliraju rast, doprinoseći unutarćelijskoj okolini, kada mutirani mogu izazvati promjenu koja promovira neregulirano širenje. Sheme klasifikacije se razvijaju u skladu sa napretkom biomedicine iz više područja, uključujući molekulsku biologiju, genetiku i epigenetiku.

## Funkcije 
Kodirani proteini većine gena za suzbijanje tumora inhibiraju proliproliferaciju ćelija ili preživljavanje. Iaktivacija gena za suzbijanje tumora stoga dovodi do razvoja tumora, eliminacijom negativnih regulatornih proteina. U većini slučajeva, tumorski supresorski proteini inhibiraju iste ćelijske regulacijske puteve koje stimuliraju produkti onkogena. Dok geni za suzbijanje tumora imaju istu glavnu funkciju, imaju različite mehanizme djelovanja koje izvode njihovi transkribovani proizvodi, što uključuje sljedeće:
# Unutarćelijski proteini, koji kontroliraju ekspresiju gena određene faze ćelijskog ciklusa. Ako ti geni nisu eksprimirani, ćelijski ciklus se ne nastavlja, učinkovito inhibirajući ćelijsku diobu. (npr. pRB i p16). 
# Receptori ili pretvarači signala za izlučene hormone ili razvojne signale koji inhibiraju ćelijsku proliferaciju (npr. transformacijski faktor rasta (TGF) -β i adenomatozna poliposis coli: APC).
# Proteini kontrolne tačke koji pokreću zaustavljanje ćelijskog ciklusa, kao odgovor na oštećenje DNK ili hromosomske defekte (npr. protein osjetljivosti na rak dojke tip 1) (BRCA1) , p16 i p14).
# Proteini koji induciraju apoptoze. Ako se oštećenja ne mogu popraviti, ćelija započinje programirati ćelijsku smrt, kako bi uklonila prijetnju koju predstavlja za organizam u cjelini. (npr. p53).
#Ćelijska adhezija: Neki proteini uključeni u ćelijsku adheziju sprječavaju širenje tumorskih ćelija, blokirajući gubitak kontaktne inhibicije i inhibiraju metastaze. Ovi proteini su poznati kao supresori metastaza. (npr. CADM1).
# Proteini uključeni u popravljanje grešaka u DNK. Čuvarski geni kodiraju proteine koji funkcioniraju u popravljanju mutacija u genomu, sprječavajući ćelije da se repliciraju s mutacijama. Nadalje, povećana stopa mutacija uslijed smanjene popravke DNK, dovodi do povećane inaktivacije drugih tumorskih supresora i aktivacije onkogena. (npr. p53 i protein za popravak neusklađenosti DNK 2: MSH2). 
# Određeni geni mogu djelovati i kao supresori tumora i onkogeni. Nazvani proto-onkogeni s funkcijom suzbijanja tumora, ovi geni djeluju kao „dvostruki agensi“, koji i pozitivno i negativno reguliraju transkripciju). (npr. NOTCH receptori, TP53 i FAS).

## Epigenetički uticaji 
Naučnici Shahjehan A. Wajed i drugi navode da se ekspresija gena, uključujući supresore tumora, može promijeniti biohemijskim promjenama, poznatim kao metilacija DNK. Metilacija je primjer epigenetičkih modifikacija, koje obično reguliraju ekspresiju u genima sisara. Dodavanje metilne grupe ili histonskih repova ili direktno na DNK dovodi do toga da se nukleosom čvrsto upakuje, ograničavajući transkripciju bilo kojih gena u ovoj regiji. Ovaj proces ne samo da ima sposobnost inhibiranja ekspresije gena, već može povećati i mogućnost mutacija. Stephen Baylin je primijetio da ako regije promotora dožive fenomen poznat kao hipermetilacija, to bi moglo rezultirati kasnijim transkripcijskim greškama, utišavanjem gena za supresor tumora, pogrešnim savijanjem proteina i na kraju rakom. Baylin i drugi pronašli su inhibitore metilacije, poznate kao azacitidin i decitabin. Ovi spojevi zapravo mogu pomoći u sprječavanju rasta raka, induciranjem ponovne ekspresije prethodno utišanih gena, zaustavljanjem ćelijskog ciklusa tumorske ćelije i prisiljavanjem na apoptozu.

Postoje daljnja klinička ispitivanja u vezi s liječenjem hipermetilacije, kao i alternativnim terapijama supresije tumora koje uključuju prevenciju hiperplazije tkiva, razvoj tumora ili metastatsko širenje tumora. Tim koji radi s Wajedom istražio je metilaciju neoplazijskog tkiva kako bi jednog dana identificirao rane mogućnosti liječenja za modifikaciju gena koja može utišati gen supresor tumora. U ovom metodu koriste se vektori virusa. Dva najčešće korištena vektora su adenovirusni vektori i adenovezani vektori. *In vitro* genetička manipulacija ovim tipovima vektora je lahka i *in vivo* primjena je relativno sigurna u usporedbi s drugim vektorima. Prije nego što se vektori umetnu u tumor domaćina, pripremaju se tako što imaju dijelove svog genoma koji kontroliraju replikaciju ili mutirajući ili ih deletiraju. To ih čini sigurnijim za inserciju. Zatim se željeni genetički materijal ubacuje i veže u vektor. U slučaju gena za supresiju tumora, uspješno je upotrijebljen genetički materijal koji kodira p53, što je nakon primjene pokazalo smanjenje rasta tumora ili proliferaciju.

### Nevirusni metodi 
Nevirusni metodi prijenosa genetičkog materijala koristi se rjeđe od virusnih. Međutim, nevirusni metod je skuplji – efikasniji, sigurniji i dostupnan način isporuke gena, a da se ne spominje da su nevirusni metodi pokazale da induciraju manje odgovora domaćinovog imunskog sistema i nemaju ograničenja u veličini ili dužini prenosivog genetičkog materijala. Nevirusna genska terapija koristi hemijske ili fizičke metode za uvođenje genetičkog materijala u željene ćelije. Hemijski metodio se prvenstveno koriste za uvođenje gena za suzbijanje tumora i podijeljene su u dvije kategorije vektora: goli plazmidi ili liposomom presvučeni plazmidi. Strategija golih plazmida izazvala je interes zbog metoda koji se lahko koriste. Direktno injektiranje u mišiće omogućava da plazmid bude unesen u ćeliju mogućih tumora gdje se genetički materijal plazmida može ugraditi u genetički materijal tumorskih ćelija i poništiti sva prethodna oštećenja na supresornim genima tumora. Metod sa plazmidima koji su obloženi liposomom nedavno je također bio zanimljiv, jer proizvodi relativno nizak imunski odgovor domaćina i efikasni su u ćelijskom ciljanju. Pozitivno nabijena kapsula u koju je pakovan genetički materijal pomaže elektrostatičko privlačenje negativno nabijenom ćelijskom membranom, kao i negativno nabijenom DNK ćelijom tumora. Na ovaj način, nevirusne metode genske terapije su visoko efikasne u obnavljanju funkcije supresorskog gena tumora, u tumorskim ćelijama koje su djelimično ili potpuno izgubile ovu funkciju.

### Ograničenja 
Obično se koriste gore navedene virusne i nevirusne genske terapije, ali svaka ima neka ograničenja koja se moraju uzeti u obzir. Najvažnije ograničenje koje ovi metodi imaju je djelotvornost pri kojoj tumorske ćelije domaćina uzimaju adenovirusne i adeno-vezane vektore, gole plazmide ili plazmide obložene liposomom. Ako se ne postigne odgovarajuća apsorpcija u tumorskim ćelijama domaćina, ponovno unošenje unosi probleme poput imunoskog sistema domaćina koji prepoznaje te vektore ili plazmide i uništava ih, što dodatno umanjuje ukupnu učinkovitost tretmana genske terapije.

## Primjeri
* **Retinoblastomski protein (pRb)**. pRb bio je prvi proteinski supresor tumora otkriven u ljudskom retinoblastomu; međutim, nedavni dokazi ukazuju i na to da je pRb faktor preživljavanja tumora. Gen *RB1* je čuvar ujlaza koji blokira ćelijsku proliferaciju, regulira ćelijsku diobu i smrt. Konkretno, pRb sprječava napredovanje ćelijskog ciklusa iz G1 u S-fazu, vezanjem za E2F i potiskivanjem potrebne transkripcije gena. To sprečava ćeliju da replicira svoju DNK, ako dođe do oštećenja.
* **p53.** *TP53*, gen za održavanje, kodira protein p53, koji ima nadimak "čuvar genoma". p53 ima mnogo različitih funkcija u ćeliji, uključujući popravak DNK, izazivanje apoptoza, transkripciju i regulaciju ćelijskog ciklusa. Mutirani p53 uključen je u mnoge tipove karcinoma kod ljudi, od 6,5 miliona dijagnoza raka godišnje, oko 37% je povezano s mutacijama p53. To ga čini popularnom metom za nove terapije raka. Homozigotni gubitak p53 nalazi se u 65% karcinoma debelog crijeva, 30–50% karcinoma dojke i 50% karcinoma pluća. Mutirani p53 je također uključen u patofiziologiju leukemija, limfoma, sarkoma i neurogenih tumora. Abnormalnosti gena p53 mogu se naslijediti u Li-Fraumenijevom sindromu (LFS), što povećava rizik od razvoja različitih vrsta karcinoma.
* **BCL2**': BCL2 je porodica proteina koji su uključeni u indukciju ili inhibiciju apoptoze. Glavna funkcija uključena je u održavanje sastava membrane mitohondrija i sprječavanje ispuštanja citokroma c u citosol. Kada se citohrom c oslobodi iz mitohondrije započinje signalnu kaskadu za početak apoptoze.
***SWI/SNF. SWI/SNF** je hromatinski remodelirajući kompleks, izgubljen u oko 20% tumora. Kompleks se sastoji od 10-15 podjedinica kodiranih od 20 različitih gena. Mutacije u pojedinim kompleksima mogu dovesti do pogrešnog savijanja, što ugrožava sposobnost kompleksa da radi zajedno u cjelini. SWI /SNF ima mogućnost pomicanja nukleosoma, koji kondenzira DNK, dopuštajući da se za određene gene dogodi ili blokira transkripcija. Mutiranje ove sposobnosti može uzrokovati uključivanje gena ili isključiti u pogrešno vrijeme.

Kako se troškovi sekvenciranja DNK nastavljaju smanjivati, može se sekvencirati više tipovba raka. To omogućava otkriće novih supresora tumora i može dati uvid u to kako će se u budućnosti liječiti različiti tumori. Drugi primjeri tumoraskih supresora uključuju pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 i ST14, p16, BRCA2.

## Također pogledajte 
*Suzbijač metastaza
**Adenomatosis polyposis coli*
*Onkogen
*Kancer
*Popravak DNK
*Transdukcija signala
*Von Hippel Lindauov vezujući protein 1
*BRCA1
*p53

## Reference 
## Vanjski linkovi
*TCF21 gene discovery at Ohio State University 
* *Drosophila* Oncogenes and Tumor Suppressors - The Interactive Fly 
*Tumor Suppressor Gene Database, published in 2012 

Kategorija:Karcinogeneza
Kategorija:Geni supresije tumora