Gasdermin D

**Gasdermin D** (**GSDMD**) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **GSDMD**  sa q kraka hromosoma 8.
Pripada porodici gasdermina koja je konzervirana među kičmenjacima i sastoji se od šest članova kod ljudi, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) i DFNB59 (Pejvakin). Članovi porodice gasdermina eksprimirani su u različitim tipovima ćelija uključujući epitelne i imunske ćelije. Predloženo je da GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD i GSDME deluju kao tumorski supresori. 
 
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  484 aminokiseline, a molekulska težina   52 801 Da. GSDMD-N forms large transmembrane pores composed of 31 to 34 subunits that allow the release of interleukin-1 (IL-1) family cytokines and drive pyroptosis.
 
## Funkcija 
Nekoliko sadašnjih studija je otkrilo da GSDMD služi kao specifičan supstrat upalnih kaspaza (kaspaza-1, -4, -5 i -11) i kao efektornu molekulu za lizni i visoko upalni oblik programirane ćelijske smrti poznat kao piroptoza. Dakle, GSDMD je suštinski posrednik odbrane domaćina od mikrobnih infekcija i signala opasnosti. Aktivnost stvaranja pora, produkta cijepanja N-terminala uzrokuje oticanje ćelija i lizu kako bi se spriječilo da se unutarćelijski patogeni replicirajui, a potrebna je za oslobađanje citoplazmatskog sadržaja kao što je upalni citokin interleukin-1β (IL-1β) u vanćelijski prostor da regrutuje i aktivira imunske ćelije na mestu infekcije. GSDMD ima dodatnu potencijalnu ulogu antimikrobnog vezivanjem za kardiolipin (CL) i formiranje pora na bakterijskim membranama.

## Autoinhibicija
U normalnim uslovima, GSDMD pune dužine je neaktivan jer linkerska petlja između N-terminalnih i C-terminalnih domena stabilizuje ukupnu konformaciju proteina pune dužine i omogućava GSDMD-C da se savije i automatski inhibira GSDMD-N od izazivanja piroptoze.
 
### Kanonski inflamasomski put
Kaspaza-1, konzervirana u kičmenjacima, uključena je u kanonski put i aktivirana je kanonskim inflamasomeima kao što su inflamasomi NLRP3 i NLRC4, koji su multiproteinski kompleksi koji se formiraju nakon prepoznavanja specifičnih upalnih liganda zvanih molekulski obrasci povezani s patogenom (PAMP) i molekulskii obrasci povezani s oštećenjem (DAMP) u citosolu od strane NOD-likih receptora (NLR). Primjeri uključuju bakterijski sistem za izlučivanje tipa 3 (T3SS) proteinskih štapića i flagelin, koji su moćni aktivatori NLRC4 inflamasoma, i bakterijski toksin nigericin aktivira NLRP3 inflamasom. Stoga je kolateralno oštećenje tkiva tokom infekcije svedeno na najmanju moguću mjeru jer vanćelijskom vanjskom listiću nedostaje PI. Vezivanje lipida omogućava GSDMD-N da se ubaci u lipidni dvosloj i inducira oligomerizaciju visokog reda unutar membrane, formirajući opsežne pore sa približno 16 podjedinica i unutrašnjim prečnikom od 10-14&nbsp;nm. GSDMD-N se također može podvrgnuti citoplazmatskoj distribuciji i selektivno vezati za CL na unutrašnjim i vanjskim listićima unutarćelijskih bakterijskih membrana, ili se može izlučiti iz piroptotskih ćelija kroz pore u vanćelijski milje da cilja i ubije vanćelijskee bakterije.

## Klinički značaj
Piroptoza, koja se sada može definirati kao posredovana gasderminom nekrozna ćelijska smrt, djeluje kao imunska odbrana protiv infekcije. Stoga, neuspjeh u ekspresiji ili cijepanju GSDMD-a može blokirati piroptozu i poremetiti sekreciju IL-1β, te na kraju ne može ukloniti replikativnu nišu unutarćelijskih bakterija. Mutacija GSDMD-a povezana je sa raznim genetičkim bolestima i ljudskim kancerima, uključujući mozak, dojke, pluća, mokraćnu bešiku, vrat maternice, kožu, usnu šupljinu, ždrijelo, debelo crijevo, jetru, cekum, želudac, karcinom gušterače, prostate, jednjaka, glave i vrata, hematološki karcinom, karcinom štitnjače i materice. Nedavno su studije otkrile da smanjenje regulacije GSDMD podstiče proliferaciju karcinoma želuca zbog neuspjeha da se inaktivira ERK 1/2, STAT3 i PI3K/AKT puteve, koji su uključeni u preživljavanje ćelija i progresiju tumora.
Međutim, sepsa i smrtonosni sepsni šok mogu biti rezultat prekomjerne aktivacije piroptoze.
 
Gasdermin D također ima ključnu ulogu u razvoju i napredovanju MDS-a povezanog s upalom, gasdermin D nokaut značajno produžava preživljavanje u MDS mišjem modelu. Kritična uloga GSDMD-a u formiranju pora tokom piroptoze pruža novi put za budući razvoj lijekova za liječenje upalnih autoupalnih stanja, sepse i sepsnog šoka.

## Interakcije 
GSDMD-N je pokazao interakciju sa:
* fosfatidilinozitol 4-fosfat
* fosfatidilinozitol (4,5)-bisfosfat
* fosfatidilinozitol 3-fosfat
* fosfatidilinozitol 5-fosfat
* fosfatidilinozitol (3,4)-bisfosfat
* fosfatidilinozitol (3,5)-bisfosfat
* fosfatidilinozitol (3,4,5)-trisfosfat
* fosfatidna kiselina
* fosfatidilserin
* fosfatidiletanolamin
* kardiolipin
 
## Također pogledajte
* Piroptoza
* Inflamasom
* GSDMA
* GSDMB
* GSDMC
* DFNA5
* Kaspaze
* Kaspaza-1
* Kaspaza-4
* Kaspaza-5
* Kaspaza-11
* Interleukin-1β
 
## Reference 
## Dopunska literatura 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika