Porodična adenomska polipoza

**Porodična adenomatozna polipoza** (**FAP**) je autosomno dominantno nasljedno stanje u kojem se uglavnom formiraju brojni adenomski polipi u epitelu debelog crijeva. Dok ovi polipi počinju kao benigni, maligna transformacija u karcinom debelog crijeva nastaje kada se ne liječe. Poznato je da postoje tri varijante, FAP i **atenuirani FAP** (prvobitno nazvan **sindrom nasljednog ravnog adenoma**) uzrokovani su defektima APC gen na hromosomu 5, dok je **autosomno recesivni FAP** (ili **polipoza povezana s MUTYH**) uzrokovana defektima u genu *MUTYH* na hromosomu 1. Od ta tri, sam FAP je najteži i najčešći; iako su za sva tri, rezultujući polipi i karcinomi debelog crijeva u početku ograničeni na zid debelog crijeva. Otkrivanje i uklanjanje prije metastaza izvan debelog crijeva može uveliko smanjiti i u mnogim slučajevima eliminirati širenje raka.

Podrazumijeva se da je osnovni uzrok FAP mutacija — promjena u supresorskom genu tumora koja sprječava razvoj tumora. Promjena omogućava brojnim ćelijama crijevnog zida da se razviju u potencijalno kancerogene polipe kada bi obično stigli do kraja  života; neizbježno će jedan ili više njih na kraju napredovati i dovesti do karcinoma (7% rizika do 21. godine, porast na 87% do 45. godine i 93% do 50. godine). Ove promjene gena ne izazivaju rak, već smanjuju sposobnost tijela da spriječi ćelije da postanu kancerogene. Čak i sa promjenom gena, još uvijek može proći vrijeme prije nego što se ćelija zaista razvije koja je posljedično kancerogena, a gen može u nekim slučajevima i dalje djelimično djelovati da kontrolira tumore, pa je raku iz FAP-a potrebno mnogo godina da se razvije i gotovo je uvijek bolest koja se javlja kod odraslih.

Drugi oblik FAP-a, poznat kao **atenuatirana porodična adenomomska polipoza** ima funkcionalan APC gen, ali je blago oštećen. Stoga je donekle u stanju da radi kao i normalno. Oslabljeni FAP i dalje predstavlja visok životni rizik od karcinoma od 70% (kako se procjenjuje), ali se obično manifestira sa mnogo manje polipa (obično 30) umjesto stotina ili hiljada koje se obično nalaze u FAP-u., i javlja se obično u dobi između 40 i 70 godina (prosjek 55) umjesto uobičajenih 30-ih naviše. Budući da ima mnogo manje polipa, opcije za liječenje mogu biti različite. pigmentirane lezije retine ("CHRPE—kongenitalna hipertrofija retinskog pigmentnog epitela"), vilićne ciste , lojne ciste  i osteomi (benigni tumori kostiju). Kombinacija polipoze, osteoma, fibroma i lojnih cisti naziva se Gardnerov sindrom (sa ili bez abnormalnih ožiljaka).

## Genetika 
Porodična adenomska polipoza može imati različite obrasce nasljeđivanja i različite genetičke uzroke. Kada je ovo stanje rezultat mutacije gena APC, nasljeđuje se po autosomno dominantnom obrascu, što znači da je jedna kopija izmijenjenog gena dovoljna da izazove poremećaj. Incidencija malignosti u ovim slučajevima se približava 100%. U većini slučajeva, pogođena osoba ima jednog roditelja sa ovim stanjem.

### Varijante mutacije gena APC 
*APC* je gen supresije tumora, odgovoran za proizvodnju adenomske polipoze koli (APC), velikog multifunkcionalnog proteina za suzbijanje tumora koji djeluje kao "čuvar vrata" za sprečavanje razvoja tumora. (APC regulira β-katenin, protein koji ima ključnu ulogu u ćelijskoj komunikaciji, signaliziranju, rastu i kontroliranom uništavanju, ali koji je također ostao nekontrolisan dovodeći do brojnih karcinoma

Kada se postavi dijagnoza FAP-a, potreban je bliski kolonoskopski nadzor sa polipektomijom.

Prenatalno testiranje je moguće ako se identifikuje mutacija koja uzrokuje bolest kod pogođenog člana porodice; međutim, ovakvo testiranje na poremećaje  za odrasle je obično neuobičajeno i zahtijeva pažljivo genetičko savjetovanje.

Ultrazvuk abdomena i test krvi procjena funkcija jetre se često rade kako bi se isključila metastaza u jetri.

## Upravljanje
 primjerak  brojnih  polipa u cijelom debelom crijevu]]
Zbog načina na koji se razvija porodična polipoza, moguće je imati naslijeđeno stanje i samim tim biti u opasnosti, ali do tada nema polipa ili problema. Stoga, odobi se može dijagnosticirati "rizik od" FAP-a i zahtijevati rutinsko praćenje, ali (još) zapravo nema FAP (tj., nosi defektan gen, ali se još uvijek čini da nema nikakav stvarni medicinski problem kao rezultat toga). Klinički menadžment može pokriti nekoliko oblasti:
* Identifikacija onih osoba koje bi mogle biti izložene riziku od FAP-a, obično na osnovu porodične medicinske historije ili genetičkog testiranja
* Dijagnoza (potvrda da li imaju FAP) — ovo se može uraditi ili genetičkim testiranjem, koje je definitivno, ili vizuelnom provjerom samog crijevnog trakta.
:: Važno je napomenuti da vizuelni pregled, odnosno praćenje, ne može 'očistiti' osobu od rizika. Može samo reći u kakvom su stanju u datom trenutku. Ako u bilo kom periodu u životu osoba razvije brojne polipe, to bi moglo sugerirati dijagnozu FAP-a. (Odsustvo polipa ne 'očisti' osobu, jer se polipi mogu razviti kasnije u životu; takođe nekoliko polipa tokom vremena nije tako neuobičajeno kod osoba bez FAP-a. Međutim, "znatan" broj ili "profuzija" polipa bi općenito sugerirale dijagnozu FAP-a i histopatološki nalaz da bi se utvrdilo da li su neki polipi kancerogeni ili ne.)
* Programi skrininga/monitoringa uključuju vizuelno ispitivanje crijevnog trakta, kako bi se proverilo njegovo zdravstveno stanje. Poduzima se kao rutinska mjera svakih nekoliko godina kada postoji razlog za zabrinutost kada je (a) genetički test je potvrdio rizik ili (b) genetički test nije poduzet iz bilo kojeg razloga pa je stvarni rizik nepoznat. Skrining i praćenje omogućavaju da se polipoza vizualno otkrije prije nego što postane opasna po život.
* Liječenje, obično neka vrsta operacije, uključuje se ako je polipoza dovela do velikog broja polipa, ili značajnog rizika od raka ili stvarnog raka.

### Liječenje
Liječenje FAP zavisi od genotipa. Većina osoba sa APC mutacijom će razviti rak debelog crijeva do 40. godine, iako se manje uobičajena oslabljena verzija obično manifestira kasnije u životu (40.–70.). Shodno tome, u mnogim slučajevima, preventivna operacija može se preporučiti prije 25. godine života ili nakon otkrivanja ako se aktivno prati. Postoji nekoliko hirurških opcija koje uključuju uklanjanje ili debelog crijeva ili i debelog crijeva i rektuma.
* Zahvaćen rektum: rektum i dio ili cijelo debelo crijevo se uklanjaju. Pacijentu može biti potrebna ileostomija (trajna stoma gdje stolica ulazi u vrećicu na abdomenu) ili rekonstrukciju ileo-anusne vrećice. Odluka o uklanjanju rektuma zavisi od broja polipa u njemu, kao i od porodične anamneze. Ako rektum ima malo polipa, debelo crijevo se djelomično ili potpuno uklanja i tanko crijevo (ileum) se umjesto toga može direktno povezati s rektumom (ileorektumska anastomoza).
* Rektum nije zahvaćen: dio debelog crijeva koji manifestira polipe može se ukloniti i krajevi 'ponovo spojiti' (djelimična kolektomija), operacija koja ima značajno vrijeme zacjeljivanja, ali ostavlja kvalitet života uglavnom netaknut.

Preventivna kolektomija je indicirana ako je prisutno više od sto polipa, ako postoje izraženi displazijski polipi ili ako je prisutno više polipa većih od 1&nbsp;cm.

Liječenje dva blaža oblika FAP-a može se bitno razlikovati od uobičajenije varijante, jer je broj polipa daleko manji, što omogućava više opcija.

Istražuju se različiti lijekovi za usporavanje maligne degeneracije polipa, među kojima su najistaknutiji nesteroidni protivupalni lijekovi (NSAID). Pokazalo se da NSAIDS značajno smanjuju broj polipa, ali obično ne mijenjaju liječenje, jer još uvijek ima previše polipa da bi se pratili i liječili endoskopski. Lijek eflornitin, inhibitor ornitin-dekarboksilaza koji se obično koristi za liječenje tripanosomijaza, istražuje se kao potencijalni preventivni lijek u kombinaciji s NSAIL celekoksibom za liječenje FAP-a. Drugi ispitivani agens je sulindac, koji se takođe koristi u kombinaciji sa NSAIL-ovima.

## Prognoza 
Prije nego što dosegnu uznapredovalu fazu kolorektumsog karcinoma, polipi su ograničeni na unutrašnji zid i debljinu crijevnog trakta i ne metastaziraju niti se „šire“. Dakle, pod uslovom da se FAP otkrije i kontroliše bilo u prekanceroznom stadiju ili kada su kancerogeni polipi još uvek unutrašnji u crijevnom traktu, operacija ima veoma visoku stopu uspeha u prevenciji ili uklanjanju raka, bez ponovnog pojavljivanja, budući da su lokacije koje uzrokuju rak su fizički uklonjeni "u potpunosti" operacijom.

Nakon operacije, ako je izvršena djelimična kolektomija, neophodan je kolonoskopski nadzor preostalog debelog crijeva jer osoba još uvijek ima rizik od razvoja raka debelog crijeva. Međutim, ako bi se to dogodilo, to bi bio novi incident polipa koji se iznova razvija u neuklonjenom dijelu debelog crijeva nakon operacije, a ne povratak ili metastaza bilo kojeg karcinoma uklonjenog originalnom operacijom.

## Epidemiologija
Učestalost mutacije je između 1/10.000 i 1/15.000 rođenih. Do 35 godina starosti, 95% osoba sa FAP-om (>100 adenoma) ima polipe. Bez kolektomije, rak debelog crijeva je gotovo neizbježan. Prosječna starost raka debelog crijeva kod neliječenih osoba je 39 godina (raspon 34–43 godine).

Oslabljeni FAP nastaje kada je APC neispravan, ali ipak donekle funkcionalan. Kao rezultat toga, zadržava dio svoje sposobnosti suzbijanja polipa. Stoga se oslabljeni FAP manifestira kao kolorektumski karcinom neobično kasno (40–70 godina, prosjek = 55), i obično sa nekoliko ili barem daleko manje polipa (obično 30), nego uobičajenija verzija FAP-a, u dobi kada se FAP više ne smatra vjerovatnim ili rizikom prema uobičajenoj epidemiologiji FAP-u.

## Također pogledajte 
* Kolorektumski karcinom
* Polip (medicina)
* Adenom
* Adenomatozni polipi
* Kolorektunski polip
* Genetičko testiranje

## Reference 
## Dopunska literatura
*  — full clinical summary of FAP and attenuated FAP, including lifetime risks, epidemiology etc.
* 
* Familial Adenomatous Polyposis—eMedicine Gastroenterology
* Colon, Polyposis Syndromes
* National Cancer Institute: Genetics of Colorectal Cancer information summary

## Vanjski linkovi 
Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Benigne neoplazme
Kategorija:Gastrointestinalni rak
Kategorija:Nasljedni karcinomi