Kampomelna displazija

**Kampomelna displazija** (**CMD**) je rijetki genetički poremećaj koji karakteriziraju savijanje dugih kostiju i mnoga druga obilježja skeleta i ostalih sistema.
Često je smrtonosan u neonatusnom periodu zbog respiratorne insuficijencije, ali težina bolesti je različita, jer neki pacijenti preživljavaju i u odrasloj dobi.
Ime je izvedeno iz grčkih korijena *campo* (ili *campto*), što znači savijeno, i *melia*, što znači ud, nastavak. Neobičan aspekt bolesti je da do dvije trećine pogođenih muškaraca genotip  46, XY pokazuje niz poremećaja seksualnog razvoja (DSD) i genitalnih nejasnoća ili se čak mogu razviti kao fenotipski normalne žene kao u kompletnoj reverziji spola  46 XY. Atipski oblik bolesti s odsustvom pognutih udova naziva se, prozaično, akampomelna kampomelna displazija (ACD) i nalazi se kod oko 10% pacijenata, posebno onih koji su preživjeli period novorođenčeta.

## Znakovi i simptomi 
Iako je konačna prezentacija boleati svijenost donjih udova i reverzija spola kod 46 muškaraca, XY, postoje i drugi klinički kriteriji koji se mogu koristiti, bez ovih karakteristika, za postavljanje dijagnoze. Pacijenti mogu imati nerazvijene lopatice, skraćene i uglaste donje udove, vertikalno orijentiranu i usku karlicu, uvećanu glavu, premalu vilicu, rascjep nepca, ravni nosni most, nisko postavljene uši, kriva stopala, iščašene kukove, 11 pari rebara umjesto 12 ili abnormalnosti kostiju na vratu i kičmi. Respiratorni poremećaj može biti uzrokovan nerazvijenim dušnikom kojim se udiše ili nedovoljnim razvojem rebara.

## Genetika 
CMD je uzrokovan hromosomskim abnormalnostima, koje obično nastaju spontanim ili *de novo* mutacijama, u ili oko gena SOX9, na dugom kraku hromosoma 17, tačnije na položaju 17q24.

Gen SOX9 kodira  protein,  faktor transkripcije koji, kada se eksprimira u embrionskoj fazi, ima važnu ulogu u određivanju spolnih karakteristika i u velikoj mjeri utiče na razvoj skeleta.
Kada se gen SRY Y hromosoma eksprimira u ljudskim embrionima, započinje kaskada genskih interakcija pod kontrolom SOX9, što na kraju dovodi do formiranje muškog spola.

Utvrđene su brojne mutacije koje uključuju gen SOX9, a  koje uzrokuju neki oblik CMD.
Svaka mutacija unutar kodirajuće regije SOX9 može izazvati kampomelnu displaziju i 75% prijavljenih mutacija dovodi do reverzije spola.

Četiri glavne klase heterozigotnih SOX9 mutacija mogu prouzročiti CMD: supstitucija  aminokiselina  u HMG-boksu, skraćivanja ili pomaci okvira koji mijenjaju kraj C-terminala , mutacije na spojnom linku i hromosomske translokacije.
Pored toga, mutacije uzvodno od SOX9 također mogu uzrokovati CMD. Nekoliko istraživača prijavilo je cis-djelujuće kontrolne elemente uzvodno od SOX9.

Tačke preloma translokacije raštrkane su na preko 1Mb proksimalno od SOX9, ukazujući na prisustvo proširenog kontrolnog područja.  Nedostatak korelacije između specifičnih mutacija i uočenih fenotipova, posebno u pogledu preokreta spola, daje jasne dokaze o varijabilna ekspresivnosti bolesti.

Blaži oblici bolesti,  kod onih nakon  perioda novorođenčeta i onih koji imaju ACD, mogu se pripisati somatskom mozaicizmu – posebno onim s mutacijama unutar SOX9 kodirajuće regije.

## Dijagnoza 
Sonografska dijagnoza *in utero* je moguće kada su očigledne obilježavajuće  osobine, poput obostrano savijenih bedrenih i potkoljeničnih kostiju, krivih stopala, istaknutog zakrivljenjog vrata, zvonastog grudnog koša, šire karlice i/ili premale vilice.
Radiografske tehnike uglavnom se koriste samo postnatalno i oslanjaju se i na prototipske fizičke karakteristike.

### Skrining 
Genetički skrining takođe se obično vrši postnatalno, uključujući PCR tipizaciju mikrosatelitne DNK i STS markera, kao i studije komparativna genomska hibridizacija (CGH) koristeći DNK-mikromreže.
U nekim slučajevima se PCR i sekvenciranje cijelog gena * SOX9 * koristi za dijagnozu CMD.
Identificirane su mnoge različite translokacija tačaka i srodne hromosomske aberacije kod pacijenata.

## Prognoza 
U gotovo 95% slučajeva smrt nastupi u neonatusnom periodu, uslijed respiratornog distresa, uglavnom povezanog s malom veličinom grudi ili nedovoljnim razvojem dušnika i drugih gornjih dišnih provodnih struktura. 
 
Među preživjelima CMD-a, malformacije kostiju se vremenom mijenjaju i uključuju pogoršanje skolioze ili kifoze,  što rezultira smanjenjem veličine trupa u odnosu na dužinu udova. Neurološka oštećenja su također česta, uključujući intelektualnu invalidnost i gluhoću. Čak i među preživjelima u prenatalnom periodu, pacijentima s CMD-om skraćen je životni vijek zbog cjeloživotnih respiratornih problema. Oni pacijenti sa dvosmislenim genitalijama ili reverzijom spola pri rođenju, naravno, održavaju to stanje, ili su sterilni ili imaju smanjenu plodnost.

## Epidemiologija 
Objavljena incidencija kampomelne displazije iznosi 0,05-0,09/10000 živorođenih.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
*GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Campomelic Dysplasia

Kategorija:Nedostaci faktora transkripcije
Kategorija:Geni na hromosomu 17
Kategorija:Međuspolne varijacije