Tirozin-hidroksilaza

**Tirozin-hidroksilaza** ili **tirozin 3-monooksigenaza** je enzim koji je odgovoran za  responsible kataliziranje konverzije aminkiseline L-tirozina u L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA). To čini koristeći molekularni kisik (O2), kao i gvožđe (Fe2+) i tetrahidrobiopterin kao kofaktore.  L  -DOPA je prekursor dopamina, koji je, pak, prekursor važnih neurotransmitera norepinefrina (noradrenalin) i epinefrina (adrenalin). Tirozin-hidroksilaza katalizira korak ograničavanja brzine u ovoj sintezi kateholamina. U ljudi je tirozin-hidroksilaza kodirana je *TH* genom,

AAAH-i pretvaraju kofaktor 5,6,7,8-tetrahidrobiopterin (BH4) u tetrahidrobiopterin-4a-karbinolamin (4a-BH4). U fiziološkim uvjetima, 4a-BH4 je dehidrirana u kinonoid-dihidrobiopterin (q-BH2), pomoću enzima pterin-4a-karbinolamin dehidraze (PCD),  a u ovoj reakciji oslobađa se molekula vode. Zatim, NAD (P) H zavisni enzim dihidropteridin reduktaza (DHPR) pretvara q-BH2 nazad u BH4

Produkt enzimske reakcije,L-DOPA, može se transformirati u dopamin, pomoću enzima DOPA dekarboksilaza. Dopamin se može pretvoriti u norepinefrin pomoću enzima dopamin β-hidroksilaze, koji se dalje može modificirati pomoću enzima feniletanol N-metiltransferaze, kako bi se dobio epinefrin. Budući da je L-DOPA je prekursor neurotransmitera dopamina, noradrenalina i adrenalina,  tirozin-hidroksilaza nalazi se u citosolu svih ćelija koje sadrže te kateholamine. Pokazalo se da je ova početna reakcija katalizirana tirozin-hidroksilazom korak ograničavanja brzine u proizvodnji kateholamina. Enzim zatim može dalje katalizirati L-tirozin, kako bi formirao L-DOPA. Tirozin-hidroksilaza također može biti uključena i u druge reakcije, kao što je oksidacija L-DOPA-e u nastanku 5-S-cisteinil-DOPA ili drugih L-DOPA derivata.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 528 aminokiselina, а molekulska težina  58.600 Da.

1020304050
MPTPDATTPQAKGFRRAVSELDAKQAEAIMVRGQGAPGPSLTGSPWPGTA
APAASYTPTPRSPRFIGRRQSLIEDARKEREAAVAAAAAAVPSEPGDPLE
AVAFEEKEGKAVLNLLFSPRATKPSALSRAVKVFETFEAKIHHLETRPAQ
RPRAGGPHLEYFVRLEVRRGDLAALLSGVRQVSEDVRSPAGPKVPWFPRK
VSELDKCHHLVTKFDPDLDLDHPGFSDQVYRQRRKLIAEIAFQYRHGDPI
PRVEYTAEEIATWKEVYTTLKGLYATHACGEHLEAFALLERFSGYREDNI
PQLEDVSRFLKERTGFQLRPVAGLLSARDFLASLAFRVFQCTQYIRHASS
PMHSPEPDCCHELLGHVPMLADRTFAQFSQDIGLASLGASDEEIEKLSTL
YWFTVEFGLCKQNGEVKAYGAGLLSSYGELLHCLSEEPEIRAFDPEAAAV
QPYQDQTYQSVYFVSESFSDAKDKLRSYASRIQRPFSVKFDPYTLAIDVL
DSPQAVRRSLEGVQDELDTLAHALSAIG

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

## Struktura
, domen tetramerizacije (ružičasta) i katalitski domen (plava). Regulatorni domen (nije prikazan) bi se nalazio negdje na desnoj strani slike, odakle bi ušao i enzimski supstrat.]]

Tirozin-hidroksilaza je tetramer od četiri identične podjedinice (homotetramer). Svaka podjedinica sastoji se od tri domena. Na karboksilnom terminalu peptidnog lanca postoji kratki domen alfa-heliksa koji omogućava tetramerizaciju. Centralnih ~300 aminokiselina čine katalitsko jezgro, u kojem se nalaze svi ostaci potrebni za katalizu, zajedno sa nekovalentno vezanim atomom gvožđa. Amino terminal od ~ 150 aminokiselina čine regulatorni domen, za koji se smatra da kontrolira pristup supstrata do aktivnog mjesta. Smatra se da kod ljudi postoje četiri različite verzije ovog regulatornog domena, pa tako i četiri verzije enzima, ovisno o alternativnoj preradi, iako nijedna njihova struktura još nije pravilno određena. Sugerirano je da bi ovo područje moglo biti intrinzično nestrukturirani protein, koji nema jasno definiranu tercijarnu strukturu, ali do sada nisu prezentirani dokazi koji potkrepljuju ovu tvrdnju. Što se tiče tetramerizacijskih i katalitskih domena, njihova struktura je pronađena tirozin-hidroksilazom pacova pomoću kristalografije X-zraka. Ovo je pokazalo kako je njegova struktura vrlo slična fenilalanin-hidroksilazi i triptofan-hidroksilazi; zajedno troje čine porodicu homolognu hidroksilaze aromatskih aminokiselina.

## Regulacija 
a
Aktivnost tirozin-hidroksilaze se kratkoročno povećava za fosforilaciju. Regulatorni domen tirozin-hidroksilaze sadrži više serinskih (Ser) ostataka, uključujući Ser8, Ser19, Ser31 i Ser40, koji su fosforilirani raznim protein-kinazama. Ser40 se fosforilizira cAMP-ovisnom protein-kinazom.]]  Ser19 (i Ser40 u manjoj mjeri) je fosforiliran kalcij-kalmodulin-ovisnom protein kinazom.  MAPKAPK2 (mitogen-aktivirana-protein-kinaza-activirajuća protein-kinaza) preferira Ser40, ali i fosforilira Ser19 otprilike upola manje od Ser40. Ser31 je fosforiliran pomoću ERK1 i ERK2 (vanćelijski regulirane kinaze 1 i 2), i povećava aktivnost enzima u manjoj mjeri nego za fosforilaciju Ser40. Fosforilacija u Ser31 uzrokuje blagi porast aktivnosti, a ovdje mehanizam nije poznat. Tirozin-hidroksilaza je donekle stabilizirana na inaktivaciju toplote kada se fosforiliraju regulatorni serini.

Tirozin-hidroksilaza je uglavnom prisutna u citosolu, iako se u izvjesnoj mjeri nalazi i u plazmamembrani. Pridruživanje membrane može biti povezano s pakiranjem kateholamina u vezikule i eksportom kroz sinapsnu membranu.

Tirozin-hidroksilaza se također može regulirati inhibicijom. Fosforilacija na Ser40 ublažava inhibiciju povratnih informacija kateholaminskog dopamina, epinefrina i norepinefrina. Kateholamini zadržavaju gvožđe na aktivnom mjestu u stanju Fe (III), inhibirajući enzim.

Dugotrajna regulacija tirozin hidroksilaze može biti posredovana i mehanizmima fosforilacije. Hormoni (npr. glukokortikoidi), lijekovi (npr. kokain) ili drugi glasnici, kao što je  Ciklični adenozin-monofosfat (cAMP) povećavaju transkripciju tirozin-hidroksilaze. Povećanje aktivnosti tirozin-hidroksilaze uslijed fosforilacije može se održati nikotinom do 48 sati.

## Klinički značaj 
Nedostatak tirozin-hidroksilaze dovodi do poremećene sinteze dopamina, kao i epinefrina i norepinefrina. Predstavlja ga progresivna encefalopatija i loša prognoza. Kliničke značajke uključuju distoniju koja minimalno ili ne reagira na levodopu, ekstrapiramidni simptomi, ptoza, mioza i hipotenzija stasa. Ovo je progresivni i često smrtonosni poremećaj, koji se levodopom može popraviti, ali ne i izliječiti. Odgovor na liječenje je promjenjiv, a dugoročni i funkcionalni ishod je nepoznat. Da bi se pružila osnova za bolje razumijevanje epidemiologije, korelacije genotip/fenotip i ishoda ovih bolesti, njihov uticaj na kvalitet života pacijenata, a za procjenu dijagnostičkih i terapijskih strategija, nekomercijalno je uspostavljen registar pacijenata „Međunarodna radna grupa za poremećaje povezane s neurotransmiterima (*International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders*) (iNTD) . Dodatne promjene u aktivnosti enzima tirozin-hidroksilaze mogu biti uključene u poremećaje kao što su Segawina distonija, Parkinsonova bolest i shizofrenija. Tirozin-hidroksilaza se aktivira vezivanjem ovisnim o fosforilaciji na 14-3-3 proteinima. Pokazalo se da je aktivnost tirozin-hidroksilaze u mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću značajno smanjena u usporedbi sa zdravim osobama. Tirozin-hidroksilaza je također autoantigen u autoimunskom poliendokrinom sindromu (APS) tip I.

Dosljedna abnormalnost u Parkinsonovoj bolesti je degeneracija dopaminergičnih neurona u substantia nigra, što dovodi do smanjenja nivoa strijatalnog dopamina. Kako tirozin hidroksilaza katalizira stvaranje L-DOPA, korak koji ograničava brzinu u biosintezi dopamina, nedostatak tirozin hidroksilaze ne uzrokuje Parkinsonovu bolest, ali tipično dovodi do infantilnog parkinsonizma, iako se spektar proteže do stanje nalik distonija odgovorna na dopamin.

Predložena je i direktna patogenetska uloga tirozin hidroksilaze, jer je enzim izvor H2O2 i drugih reaktivnih vrsta kisika (ROS) i meta za ozljede posredovane radikalima. Pokazano je da se LDOPA efikasno oksidira tirozin-hidroksilazom sisara, vjerovatno doprinoseći citotoksičnim efektima  L-DOPA. i akvajamicin.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Tyrosine Hydroxylase Deficiency including Tyrosine Hydroxylase-Deficient Dopa-Responsive Dystonia or Segawa Syndrome and Autosomal Recessive Infantile Parkinsonism
* 

Kategorija:EC 1.14.16
Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Proteomika