Receptor prepoznavanja uzorka

**Receptori prepoznavanja uzorka** (**PRR**-i) imaju ključnu ulogu u pravilnoj funkciji urođenog imunskog sistema. PRR su domaćinski senzori kodirani zametnom linijom, koji otkrivaju tipske molekule za patogene. Oni su proteini koji su eksprimirani, uglavnom, u ćelijama urođenog imunskog sistema, kao što su dendritske ćelije, makrofagi, monociti, neutrofili i epitelne ćelije, identificirajući dvije klase molekula: molekulski obrasci povezani s patogenom (PAMP), koji su povezani s mikrobnim patogenima i molekulskii obrasci povezani sa oštećenjem (DAMP), koji su povezani sa komponentama ćelija domaćina koje se oslobađaju tokom oštećenja ili čelijske smrti. Oni se takođe nazivaju i **primitivnim receptorima za prepoznavanje obrasca** jer su evoluirali prije drugih dielova imunskog sistema, posebno pre adaptivne imunosti. PRR također posreduju u pokretanju antigen-specifičnog adaptivnog imunskog odgovora i oslobađanju upalnih citokina.
Mikrobno specifične molekule koje prepoznaje dati PRR nazivaju se molekulski uzorak povezan s patogenom (PAMP) i uključuju bakterijske ugljikohidrate (kao što su lipopolisaharidi ili LPS, manoza), nukleinske kiseline (kao što su bakterijska ili virusna DNK ili RNK), bakterijski peptidi (flagelin, faktori elongacije mikrotubula), peptidoglikani i lipoteihoična kiselina (iz Gram-pozitivnih bakterija), *N*-formilmetionin, lipoprotein i gljivne glukane i hitin. Endogeni signali stresa nazivaju se molekulski uzorak povezan sa oštećenjem (DAMP) i uključuju mokraćnu kiselinu i vanćelijski ATP, između mnogih drugih spojeva. Od tada je genomskom analizom predviđeno mnogo biljnih PRR (370 u riži, 47 u arabidopsisu). Za razliku od životinjskih PRR-ova, koji su povezani sa unutarćelijskim kinazama preko adapterskih proteina, biljni PRR se sastoje od venćelijskog domena, transmembranskog, jukstamembranskog i unutarćeliskog kinaznog domena kao dijela jednog proteina.
 
### Toll-liki receptori (TLR)
Prepoznavanje vanćelijskih ili endosomnih molekulskih obrazaca povezanih s patogenom posredovano je transmembranskim proteinima poznatim kao toll-liki receptori (TLR-i). TLR-ovi dijele tipdki strukturni motiv, ponavljanja bogatog leucinom (LRR), koji im daju njihov specifičan izgled i također su odgovorni za TLR funkcionalnost. Toll-liki receptori su prvi put otkriveni u *Drosophila melanogaster* i pokreću sintezu i lučenje citokina i aktivaciju drugih odbrambenih programa domaćina koji su neophodni i za urođene i za adaptivne imunske odgovore . Do sada je kod ljudi opisano 10 funkcionalnih članova porodice TLR. Ipak, TLR11 je kod ljudi samo pseudogen bez direktne funkcije ili funkcionalne ekspresije proteina. Pokazalo se da svaki od TLR-a stupa u interakciju sa određenim PAMP-om.

### C-tip lektinskih receptora (CLR)
Mnoge različite ćelije urođenog imunskog sistema eksprimiraju bezbroj CLR-ova koji oblikuju urođenu imunost, zahvaljujući svojoj sposobnosti prepoznavanja obrazaca. Iako je većina klasa ljudskih patogena pokrivena CLR, CLR su glavni receptor za prepoznavanje gljiva: ipak, u studijama su identifikovani i drugi PAMP-ovi kao mete CLR-a, npr. manoza je motiv prepoznavanja za mnoge viruse, gljive i mikobakterije; na sličan način, fukoza je ista za određene bakterije i helminte, a glukani su prisutni na mikobakterijama i gljivama. Osim toga, mnoge od stečenih nesamostalnih površina, npr. neoantigeni karcinoembrionskog/onkofetusnog tipa koji nose "unutrašnji izvor opasnosti"/"samostalni nesamostalni" tip patogena su također identificirani i uništeni (npr. fiksacijom komplementa ili drugim citotoksičnim napadima) ili sekvestrirani (fagocitirani ili omotani) putem imunskog sistema, zahvaljujući CLRs. Naziv lektin je pomalo pogrešan jer porodica uključuje proteine sa najmanje jednom lektinskom domenom C-tipa (CTLD) koja da je specifični tip domena za prepoznavanje ugljikohidrata. CTLD je motiv vezivanja liganda koji se nalazi u više od 1.000 poznatih proteina (više od 100 kod ljudi), a ligandi često nisu šećeri. Ako i kada je ligand šećer, treba im Ca2+ – otuda i naziv "C-tip", ali mnogi od njih čak nemaju ni poznati šećerni ligand, pa uprkos tome što nose strukturu nabora tipa lektina, neki od njih tehnički nisu "lektini" u funkciji.
 
### NOD-liki receptori (NLR)
Za više detalja pogledajte NOD-liki receptor.
 
NOD-liki receptori (NLR) su citoplazmatski proteini, koji prepoznaju bakterijske peptidoglikane i podižu proupalni i antimikrobni imunski odgovor.  Otprilike 20 od ovih proteina je pronađeno u genomu sisara i uključuju domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide (NOD-e), koji vezuje nukleozid-trifosfat. Od ostalih proteina najvažniji su: MHC klasa II transaktivator (CIITA), IPAF, BIRC1 itd.
 
Ligandi su do sada poznati za NOD1 i NOD2. NOD1 prepoznaje molekulu koja se zove mezo-DAP, peptidoglikan sastavni dio samo Gram-negativnih bakterija. NOD2 proteini prepoznaju unutarćelijski MDP (muramil-dipeptid), koji je peptidoglikanski sastojak i Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija. Kada su neaktivni, NOD-ovi su u citosolu u monomernom stanju i prolaze kroz konformacijske promjene tek nakon prepoznavanja liganda, što dovodi do njihove aktivacije. NOD-ovi prenose signale na putu NF-κB  i MAP kinaza preko serin-treoninske kinaze zvane RIP2. NOD-ovi signaliziraju preko N-terminalnog CARD domena za aktiviranje nizvodnih događaja indukcije gena i interakciju sa mikrobnim molekulama pomoću C-terminalnog leucinom bogatog ponavljanja (LRR) regiona.
 
Utvrđena je interakcija i saradnja između različitih tipova receptora tipskih za urođeni imunski sistem. Otkrivena je zanimljiva saradnja između TLR-a i NLR-a, posebno između TLR4 i NOD1, kao odgovor na infekciju *Escherichia coli*. Još jedan dokaz saradnje i integracije čitavog imunskog sistema pokazao se *in vivo*, kada je TLR signalizacija bila inhibirana ili onemogućena, NOD receptori su preuzeli ulogu TLR-a.
 
Kao i NOD-ovi, NLRP-ovi sadrže LRR na C-terminalnom nivou, koji izgleda da djeluju kao regulatorni domen i mogu biti uključeni u prepoznavanje mikrobnih patogena. Također, kao i NOD, ovi proteini sadrže nukleotidno mjesto vezanja (NBS) za nukleozid-trifosfate. Interakcija s drugim proteinima (npr. molekula adaptera ASC) posredovana je preko N-terminalnog pirinskog (PYD) domena. Kod ljudi, postoji 14 članova ove potporodice proteina (zvanih NLRP1 do NLRP14). NLRP3 i NLRP4 su odgovorni za aktivaciju inflamasoma. NLRP3 se može aktivirati i izazvati NLRP3 inflamasom pomoću ATP-a, bakterijskih toksina koji stvaraju pore, stipse i kristale. Pored navedenih molekula, koje dovode do aktivacije inflamasoma NLRP3, sklapanje i aktivaciju može izazvati i K+ efluks, priliv Ca2+, poremećaj lizosoma i ROS koje potiču iz mitohondrija. NLRP3 inflamasom je neophodan za indukciju efikasnog imunskog odgovora. NLRP3 inflamasom može biti induciran širokim spektrom stimulusa za razliku od inflamasoma NLRP4, koji veže ograničeniji broj i raznovrsnost liganada i radi u kompleksu sa NAIP proteinom.
 
Pokazalo se da i ostali NLR, kao što su IPAF i NAIP5/Birc1e aktiviraju kaspazu-1 kao odgovor na *Salmonella* i *Legionella*.

### RIG-I-liki receptori (RLR)
Do sada su opisane tri RLR helikaze: RIG-I i MDA5 (koje prepoznaju 5'trifosfat-RNK i dsRNK), koje aktiviraju antivirusnu signalizaciju, i LGP2, za koju se čini da djeluju kao dominantno-negativni inhibitor. RLR iniciraju oslobađanje upalnih citokina i interferona tipa I (IFN I). Od tada su izolovane dvije druge biljne PRR, Arabidopsis FLS2 (flagelin) i EFR (Tu receptor faktora elongacije). Nakon prepoznavanja liganda, biljni PRR transduciraju "imunost izazvanu PAMP-om" (PTI). Imunskii sistem biljaka također kodira proteine otpornosti koji liče na NOD-like receptore (vidi gore), koji karakteriziraju NBS i LRR domen i također mogu nositi druge konzervirane domene interakcije kao što je TIR citoplazmatski domen koji se nalazi u receptorima Toll-a i interleukina. NBS-LRR proteini su potrebni za imunost izazvanu efektorima (ETI).

## NeRD kinaze 
PRR se obično povezuju sa ili sadrže članove monofiletske grupe kinaza zvane porodica kinaza povezanih sa interleukin-1 receptorom (IRAK), koja uključuje *Drosophila* Pelle, ljudsku IRAK, rižin XA21 i arabidopsisov FLS2. Kod sisara, PRR se također mogu povezati sa članovima porodice kinaznih proteina u interakciji sa receptorima (RIP), udaljenim srodnicima porodice IRAK. Neke kinaze iz porodics IRAK i RIP spadaju u malu funkcionalnu klasu kinaza koja se naziva ne-RD, od kojih mnoge ne autofosforiliraju aktivacijsku petlju. Istraživanje kinoma kvasaca, muha, crva, ljudi, arabidopsisa i riže (3.723 kinaza) otkrilo je da uprkos malom broju ne-RD kinaza u ovim genomima (9%-29%), 12 od 15 kinaza poznatih ili predviđenih da funkcioniraju u PRR signalizaciji spadaju u ne-RD klasu. U biljkama, svi do sada okarakterisani PRR pripadaju klasi koja nije RD. Ovi podaci pokazuju da se kinaze povezane s PRR mogu u velikoj mjeri predvidjeti nedostatkom jednog konzerviranog ostatka i otkriti nove potencijalne biljne potporodice PRR.

## Klinički značaj 
### Imunoterapija
Istraživačke grupe su nedavno sprovele opsežna istraživanja o uključivanju i potencijalnoj upotrebi imunskog sistema pacijenata u terapiji različitih bolesti, tzv. imunoterapiji, uključujući monoklonska antitijela, nespecifične imunoterapije, onkolisku virusnu terapiju, terapiju T-ćelijama i vakcine protiv raka.  NOD2 has been associated through a loss- and gain- of function with development of Crohn's disease and early-onset sarcoidosis. Mutacije u NOD2 u saradnji sa faktorima okruženja dovode do razvoja hronične upale crijeva. Stoga je predloženo liječenje bolesti inhibiranjem malih molekula, koje su u stanju modulirati NOD2 signalizaciju, posebno RIP2. FDA je do sada odobrila dva terapeutika koji inhibiraju fosforilacije na RIP2, koja je neophodna za pravilno funkcioniranje NOD2, gefitinib i erlotinib. Pored toga, sprovedeno je istraživanje na GSK583, visoko specifičnom inhibitoru RIP2, koji se čini veoma obećavajućim u inhibiciji NOD1 i NOD2 signalizacije, a samim tim i ograničavanju upale uzrokovane signalnim putevima NOD1, NOD2. Druga mogućnost je uklanjanje senzora za NOD2, koje se pokazalo efikasnim na mišjim modelima u nastojanju da suzbije simptome Crohnove bolesti. Inhibitori kinaze tipa II, koji su visoko specifični, pokazali su obećavajuće rezultate u blokiranju TNF-a koji nastaje iz NOD-ovisnih puteva, što pokazuje visok potencijal u liječenju tumora povezanih s upalom.
 
### Infekcija i karcinogeneza
Druga moguća eksploatacija PRR-a u ljudskoj medicini je također povezana sa malignim tumorima crijeva. Studije su pokazale da *Helicobacter pylori* značajno korelira sa razvojem gastrointestinalnih tumora. Kod zdravih osobsa infekcija *Helicobacter pylori* je ciljana kombinacijom PRR-ova, odnosno TLR-a, NLR-a, RLR-a i CLR-a DC-SIGN. U slučaju njihovog kvara, ovi receptori su također povezani sa karcinogenezom. Kada se infekcija *Helicobacter pylori* ostavi da napreduje u crijevima, razvija se u hroničnu upalu, atrofiju i na kraju displaziju, što dovodi do razvoja raka. Budući da svi tipovi PRR-a imaju ulogu u identifikaciji i iskorjenjivanju infekcija, njihovi specifični agonisti stvaraju snažan imunski odgovor na rak i druge bolesti povezane s PRR-om. Pokazalo se da inhibicija TLR2 značajno korelira s poboljšanim stanjem pacijenta i supresijom adenokarcinoma želuca.
 
### Neurodegenerativna i metabolička bolest
PRR-ovi su također čvrsto povezani s pravilnom funkcijom neuronskih mreža i tkiva, posebno zbog njihove uključenosti u procese upale, koji su neophodni za pravilnu funkciju, ali mogu uzrokovati nepopravljivu štetu ako nisu pod kontrolom. TLR se eksprimiraju na većini ćelija centralnog nervnog sistema (CNS) i imaju ključnu ulogu u sterilnoj upali. Nakon ozljede dovode do oštećenja rasta aksona i usporavaju ili čak potpuno zaustavljaju oporavak. Druga važna struktura uključena i potencijalno iskoristiva u terapiji nakon ozljede je inflamasom. Kroz indukciju proupalnih citokina, IL-1β i IL-18, predloženo je da inhibicija inflamasoma takođe može poslužiti kao efikasan terapijski metod. Učešće inflamasoma je također istraživano u nekoliko drugih bolesti uključujući eksperimentalni autoimunski encefalomijelitis (EAE), Alzhemerovu i Parkinsonovu bolest i aterosklerozu povezanu s dijabetesom tipa II kod pacijenata. Predložene terapije uključuju razgradnju NLRP3 ili inhibiranje proupalnih citokina.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
 

Kategorija:Imunološki sistem
Kategorija:Receptori
Kategorija:Receptori prepoznavanja uzorka