FGFR2

**Receptor 2 fibroblasttnog faktora rasta** (**FGFR2**) znan i kao **CD332** (klaster diferencijacije 332) je protein koji je kod ljudi kodiran genom  **FGFR2** sa  hromosoma 10. FGFR2 je receptor za fibroblastni faktor rasta.

Protein kodiran ovim genom član je porodice receptori faktora rasta fibroblasta, gdje je aminokiselinska sekvenca visoko konzervirana između članova i tokom evolucije. Članovi porodice FGFR međusobno se razlikuju po afinitetima prema ligandima i tkivnoj raspodjeli. Reprezentativni protein pune dužine sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena, jednog hidrofobnog segmenta koji pokriva membranu i domena citoplazmatske  tirozin-kinaze. Vanćelijski dio proteina stupa u interakciju s faktorima rasta fibroblasta, pokrećući kaskadu nizvodnih signala, što na kraju utiče na mitogenezu i diferencijaciju. Ovaj član porodice je receptor visokog afiniteta za kiseli, bazni i/ili keratinocitni faktor rasta, ovisno o izoformama.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 821 aminokiselina, а molekulska težina  92.025 Da.

1020304050
MVSWGRFICLVVVTMATLSLARPSFSLVEDTTLEPEEPPTKYQISQPEVY
VAAPGESLEVRCLLKDAAVISWTKDGVHLGPNNRTVLIGEYLQIKGATPR
DSGLYACTASRTVDSETWYFMVNVTDAISSGDDEDDTDGAEDFVSENSNN
KRAPYWTNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPAGGNPMPTMRWLKNGKEFKQ
EHRIGGYKVRNQHWSLIMESVVPSDKGNYTCVVENEYGSINHTYHLDVVE
RSPHRPILQAGLPANASTVVGGDVEFVCKVYSDAQPHIQWIKHVEKNGSK
YGPDGLPYLKVLKAAGVNTTDKEIEVLYIRNVTFEDAGEYTCLAGNSIGI
SFHSAWLTVLPAPGREKEITASPDYLEIAIYCIGVFLIACMVVTVILCRM
KNTTKKPDFSSQPAVHKLTKRIPLRRQVTVSAESSSSMNSNTPLVRITTR
LSSTADTPMLAGVSEYELPEDPKWEFPRDKLTLGKPLGEGCFGQVVMAEA
VGIDKDKPKEAVTVAVKMLKDDATEKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINL
LGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLRARRPPGMEYSYDINRVPEEQMTF
KDLVSCTYQLARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTENNVMKIADFGLARD
INNIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLMWEIFTLG
GSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTF
KQLVEDLDRILTLTTNEEYLDLSQPLEQYSPSYPDTRSSCSSGDDSVFSP
DPMPYEPCLPQYPHINGSVKT

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

## Funkcija 
FGFR2 ima važnu ulogu u razvoju embriona i obnavljanju tkiva, posebno kostiju i krvnih žila. Kao i ostali članovi porodice receptora faktora rasta fibroblasta, i ovi receptori signaliziraju vezanjem na njihovu ligandsku i dimernu izolaciju (uparivanje receptora), što uzrokuje da domeni tirozin-kinaze iniciraju kaskadu unutarćelijskih signala. Na molekulnom nivou, ovi signali posreduju diobu ćelija, rast  i diferencijaciju.

## Izoforme 
FGFR2 ima dvije prirodne izoforme, FGFR2IIIb i FGFR2IIIc, nastale preradom trećeg domena sličnog imunoglobulinu. FGFR2IIIb se uglavnom nalazi u tkivima izvedenim iz ektoderma i endotelnim organima, tj. koži i unutrašnjim organima. FGFR2IIIc se nalazi u mezenhimu, koji uključuje kraniofacijalnu kost, pa su iz tog razloga mutacije ovog gena i izoforme povezane s kraniosinostozom.

## Interakcije 
Pokazalo se da receptor 2 za faktor rasta fibroblasta stupa u interakciju sa FGF1.

prerađene izoforme, međutim, razlikuju se u vezivanju:

* FGFR2IIIb veže se sa FGF-1, -3, -7, -10, -22
* FGFR2IIIc sa FGF-1, -2, -4, -6, -8, -9, -17 i -18

These differences in binding are not surprising, since FGF ligand is known to bind to the second and third immunoglobulin domain of the receptor.

Ove razlike u vezivanju ne iznenađuju, budući da je poznato da se FGF ligand veže za drugu i treću domenu imunoglobulina receptora.

## Klinički značaj 
Mutacije (promjene) povezane su s brojnim medicinskim stanjima koja uključuju abnormalni razvoj kostiju (npr. Sindromi kraniosinostoze) i rak.

### Sindromi kraniosinostoze 
* Apertov sindrom, najpoznatiji tip akrocefalosindaktilija, koju karakteriziraju abnormalnosti lobanje i lica, kao što je rascjep nepca, te šaka i stopala.
* Antley-Bixlerov sindrom, karakteriziran trapezoidnom, kraniofacijalnom i skeletnom sinostozom, plus kamptodaktilija), naslijeđena kao recesivno svojstvo.
* Pfeifferov sindrom, drugi tip akrocefalosindaktilije, uključuje široke palčeve i velike prste, naslijeđene na autosomno dominantni način.
* Crouzonov sindrom, kraniofacijalni poremećaj bez problema s rukama ili nogama. i potencijalni rascjep nepca, naslijeđen kao dominantna osobina.
* Jackson-Weissov sindrom.

### Rak 
* Rak dojke, mutacija ili jednonukleotidni polimorfizam (SNP) u intronu 2 FGFR2 gena povezan je s većim rizikom od raka dojke; međutim, rizik se samo blago povećava sa oko 10% doživotnog rizika od raka dojke kod prosječne žene u industrijski razvijenom svijetu, na 12-14% rizika kod nositeljki SNP-a.

Misens mutacije FGFR2 nađene su u raku endometrija i melanomima.

## Kao cilj lijekova
AZD4547 je inhibitor tirozin-kinaze koji cilja FGFR1-3. Pokazao je rane dokaze o efikasnosti kod pacijenata sa rakom želuca sa visokim nivoom pojačanja FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 je monoklonsko antitijelo koje se veže za FGFR2b (oblik FGFR2) i sprječava vezivanje određenih FGF-a. U 2014. godini započelo je kliničko ispitivanje liječenja tumora želuca koji prekomjerno izražavaju FGFR2b.
Drugi pristup ciljanja FGFR2 je upotreba alosternih inhibitora. Alofanib je novi prvi u klasi alosternih inhibitora FGFR2 male molekule. Veže se na vanćelijsko područje FGFR2 i ima inhibitorni učinak na fosforilaciju induciranu FGF2. Glavne prednosti alosternih inhibitora su visoka selektivnost i niska toksičnost (Tsimafeyeu et al., ESMO Asia 2016]. Protokol kliničke studije faze Ib odabran je za ECCO-AACR-EORTC-ESMO radionicu o metodama u kliničkom istraživanju raka, poznatiju kao 'Flimsova radionica', a klinička studija sigurnosti i preliminarne učinkovitosti alofaniba bit će pokrenuta početkom 2017.

## Mutacije 
Mutacije FGFR2 povezane su sa kraniosinostoznim sindromima, koji su malformacije lobanje uzrokovane preranom fuzijom lobanjskih šavova i drugim obilježjima bolesti prema samoj mutaciji. Analiza hromosomskih anomalija kod pacijenata dovela je do identifikacije i potvrde FGFR2 kao uzroka rascjepa usne i/ili nepca. Na molekuskom nivou, mutacije koje utiču na FGFR2IIIc povezane su sa značajnim promjenama u osteoblastmoj proliferaciji i diferencijaciji. Smatra se da je promjena signalizacije FGFR2 u osnovi sindroma kraniosinostoze. Do danas postoje dva mehanizma promijenjene signalizacije FGFR2. Prvi je povezan s konstitutivnom aktivacijom FGFR-a, gdje receptor FGFR2 uvijek signalizira, bez obzira na količinu FGF-liganda. Ovaj mehanizam se nalazi kod pacijenata sa Crouzonovim i Pfeifferovim sindromom. Drugi, koji je povezan s Apertovim sindromom, je gubitak specifičnosti izoforme FGFR2, što rezultira vezanjem receptora za FGF-ove za koje se normalno ne veže.

## Također pogledajte 
* Klaster diferencijacije

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes
* 
* 
* 

Kategorija:Klasteri diferencijacije
Kategorija:Receptori tirozin-kinaze
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika