FOXC2-AS1

**FOXC2 antisens RNK 1** je protein koji je kod ljudi kodiran genom  **FOXC2-AS1** .

## Kloniranje i ekspresija
Porodica gena "viljuške" (ili s krilatom zavojnicom), izvorno identificirana u *Drosophila*, kodiraju ]]transkripcijski faktor|transkripcijske faktore]] sa konzerviranim motivom vezivanja DNK za 100 aminokiselina. Koristeći RT-PCR analizu moždane iRNK, Miura et al. (1993) izolirali su mišji  gen koji sadrži domen viljuške, koji su odredili kao Mfh1 za 'mezenhimska viljuška-1'. Otkrili su da se Mfh1 vremenski eksprimira u mišjim embrionima, prvo u nenotohordnom mezodermu, a kasnije u razvoju mezenhima. Koristili su mišji gen za kloniranje ljudskog MFH1 (FOXC2), koji kodira predviđeni protein od 501 aminokiseline sa 94% identičnosti sekvence sa mišjim MFH1. I ljudski i mišji MFH1 su bez introna i djeluju kao transaktivatori transkripcije u transficiranim ćelijama.,

## Funkcija gena
Cederberg et al. (2001) identificirali su FOXC2 kao ključnog regulatora metabolizma adipocita. Kod miševa koji prekomjerno eksprimiraju Foxc2 u bijelom masnom tkivu (WAT) i smeđem masnom tkivu (BAT), intraabdominalno skladište WAT-a je reducirano i steklo je histološki izgled nalik smeđoj masti, dok je interkapulni BAT bio hipertrofiran. Povećana ekspresija Foxc2 imala je pleiotropni efekat na ekspresiju gena u BAT i WAT. Došlo je do indukcije BAT-specifičnog gena Ucp1  u unutarabdominalnom WATO skladištu. Autori su takođe demonstrirali promjenu nivoa stabilnog stanja nekoliko iRNK izvedenih iz WAT-a i BAT-a koje kodiraju geni, važni za djelovanje insulina na adipocite, diferencijaciju, metabolizam, osjetljivost na adrenogene stimuluse i unutarćelijsku signalizaciju. Priroda ovih odgovora generiranih putem Foxc2 bila je u skladu sa zaštitom od gojaznosti i srodnih simptoma, poput rezistencije na insulin, inducirane ishranom. Nadalje, kod miševa divljeg tipa nivoi iRNK Foxc2 povećani su prehranom s visokim udjelom masti, dok su miševi s ciljanim poremećajem 1 alela Foxc2 imali smanjenu interskapulsku ćelijsku masu BAT. Zaključili su da FOXC2 utiče na metabolizam adipocita povećavajući osjetljivost signalnog puta beta-adrenene cAMP protein-kinaze A (PKA) preko promjenu sastava adipocitnog PKA holoenzima. Zatim, naveli su da se čini da povećani nivoi FOXC2 izazvani ishranom sa visokim udjelom masti djeluju suprotno većini simptoma povezanih s pretilošću, uključujući hipertrigliceridemiju i rezistenciju na insulin induciranu prehranom, a vjerojatna posljedica bila bi zaštita od dijabetesa tipa II.

Koristeći profilisanje ekspresije gena, Mani et al. (2007) otkrili su da je FOXC2, gen koji je uključen u određivanje sudbine mezenhimskih ćelija tokom embriogeneze, povezan sa metastatskim mogućnostima karcinomskih ćelija. Ekspresija Foxc2 bila je potrebna da bi mišićne ćelije karcinoma dojke metastazirale u pluća, a prekomjerna ekspresija Foxc2 povećala je njihov metastatski potencijal. FOXC2 je induciran u ljudskim i mišjim ćelijama koje su prolazile kroz epitelno-mezenhimske tranzicije (EMT), pokrenute brojnim signalima. FOXC2 je posebno promovirao mezenhimsku diferencijaciju tokom EMT-a, sugerirajući da FOXC2 orkestrira mezenhimsku komponentu EMT programa. FOXC2 je značajno preeksprimiran u visoko agresivnom baznom podtipu ljudskog invazivnog duktusnog karcinoma dojke.

Mellor et al. (2007) ispitali su 18 osoba pozitivnih na mutaciju FOXC2 iz sedam porodica sa sindromom limfedem-distitijaze (LPHDST) o kojima su prethodno izvijestili Bell et al. (2001) i Brice et al. (2002) i otkrili refluks u velikoj šupljojj veni u svih 18 i duboki venski refluks u 14, uključujući i kod tri nositelja mutacije koji nisu imali limfedem. Samo jedan od 12 pregledanih kontrola, od kojih je 10 bilo mutacijski negativnih članova porodice, imalo je površinski ili duboki venski refluks. Izjavili su da je FOXC2 prvi gen kod kojeg su mutacije snažno povezane s otkazivanjem primarnog venskog zaliska i u površinskim i u dubokim venama donjih udova, i zaključili da je gen važan za normalan razvoj i održavanje venskih i limfnih zalistaka.
Finegold et al. (2001) identificirali su mutacije u FOXC2 u 11 od 86 porodica sa sindromom limfedema-distitijaze; predviđalo se da će mutacije poremetiti domen vezanja DNK i/ili alfa-helikse C-kraja neophodne za aktivaciju transkripcije FOXC2. Unutar ovih porodica uočena je široka fenotipska heterogenost. Autori su uočili preklapajuće fenotipski definirane sindrome limfedema: Meigeov limfedem, sindrom limfedema-distitijaze i sindrom žutog nokta (153300), ali ne i Milroyjevu bolest. Autori su naveli da izgleda da fenotipska klasifikacija autosomno dominantnog limfedema ne odražava osnovnu genetičku uzročnost ovih poremećaja.

Rezaie et al. (2008) osporili su kliničke dijagnoze nekih pacijenata o kojima su izvještavali Finegold i sur. (2001.). Konkretno, 10 od 11 porodica koje su prijavili Finegold i sur. (2001) imali su distihazu, u skladu sa sindromom limfedema-distihiaza. Nije prijavljeno da posljednja porodica ima ni žute nokte ni distihijazu, ali su naglasili su da je otkrivanje distihijaze često teško potvrditi i da se ne može pretpostaviti da je nema u samoprikazivanju pacijenta. Pored toga, nisu identificirali mutacije u genu FOXC2 u 22 nepovezana probanda sa Meigeovom bolešću, tj. Limfedemom bez distihijaze. Otkriveno je da jedan dodatni proband nosi mutaciju FOXC2, ali detaljni oftalmološki pregled otkrio je pomoćne trepavice kod njega i pogođenih članova njegove porodice, potvrđujući tako dijagnozu limfedema-distitijaze.
Yildirim-Toruner et al. (2004) izvijestili su o obitelji njemačko-irskog porijekla sa sindromom limfedem-distitijaze kod šest članova iz tri generacije. Pored LPHDST, četvero je imalo bubrežnu bolest, a troje dijabetes tipa II. Utvrđeno je da svi pogođeni članovi imaju mutaciju pomicanja okvira u genu FOXC2 (1006insA); svi pogođeni i nepromijenjeni članovi porodice bili su homozigotni za T-alel polimorfizma 512C-T u 5-osnovnom UTR gena FOXC2. Utvrđeno je da je ovaj polimorfizam povezan sa osjetljivošću na insulin kod švedskih osoba (Ridderstrale et al., 2002), ali ne i kod japanskih (Osawa et al., 2003) ili Pima autohtonih Amerikanaca (Kovacs et al., 2003).  Sugeriraju da bi fenotip LPHDST, bubrežne bolesti i dijabetes mogli biti rezultat kombinacije mutacije i polimorfizma.
Sholto-Douglas-Vernon et al. (2005) izvijestili su o utvrđivanju 34 porodice i 11 sporadičnih slučajeva sindroma limfedema-distitijaze u Ujedinjenom Kraljevstvu. U dvije porodice povezane sa lokusom FOXC2 nisu identificirane mutacije ili delecije, što ostavlja mutacije promotora kao najvjerovatniji uzrok bolesti. Prijavljeno je šesnaest prethodno neobjavljenih mutacija, uključujući dvije mutacije.

Van Steensel et al. (2009) pregledali su kohortu od 288 pacijenata s primarnim nekongenitalnim limfedemom na mutacije gena FLT4, SOX18  i FOXC2, te identificirali četiri mutacije u FLT4 i 11 u FOXC2.

Tavian et al. (2016) proučavali su šest italijanskih probanada s limfedemom povezanim s FOXC2. U skladu s prethodnim izvještajima, tri pacijenta s aktivirajućim mutacijama pokazala su na scintigrafiji limfnu hipoplaziju, dok su tri pacijenta s inaktivirajućim mutacijama pokazivali hiperplaziju, što sugerira korelaciju genotip/fenotip. Autori su naveli da je veza između funkcije FOXC2 i distihijaze bila manje jasna: sva tri pacijenta s aktivirajućim mutacijama imali su distihijazu, dok je bila prisutna samo u jedsnog od tri pacijenta s inaktivirajućim mutacijama. Zaključili su da ili potpuni gubitak ili značajan dobitak funkcije FOXC2 mogu prouzrokovati poremećaj formiranja limfnih vezikula, što rezultira limfedemom.

## Reference
Kategorija:Geni na hromosomu 16
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika