FH (gen)

**Fumaraza** ili **fumarat-hidrataza**  jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom *FM* sa  hromosoma 1.   Katalizira reverzibilnu hidrataciju/dehidrataciju fumarata u malat. Fumaraza dolazi u dva oblika: mitohondrijska i citosolna. Mitohondrijski izoenzim je uključen u Krebsov ciklus, a citosolni izoenzim u metabolizam aminokiselina i fumarata. Subćelijska lokalizacija je uspostavljena prisustvom signalne sekvence na amino terminalu u mitohondrijskom obliku, dok je subćelijska lokalizacija u citosolnom obliku uspostavljena odsustvom signalne sekvence koja se nalazi u mitohondrijskoj varijanti.

Ovaj enzim učestvuje u dva metabolička puta: ciklus limunske kiseline i redukcioni ciklus limunske kiseline (fiksacija CO2), a također je važan kod karcinoma bubrežnih ćelija. Mutacije ovog gena povezane su s razvojem lejomioma na koži i maternici, u kombinaciji s karcinomom bubrežnih  ćelija.

## Nomenklatura 
Ovaj enzim pripada porodici lijaza, posebno hidrolijazama, koje cijepaju veze ugljik-kisik. Sistematski naziv ove klase enzima je '*(S)-malat hidro-lijaza (formira fumarat)*. Ostali nazivi u uobičajenoj upotrebi uključuju:
* fumaraza
* L-malat-hidrolijaza
* (S)-malat-hidrolijaza

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 510 aminokiselina, a molekulska težina 54.637 Da.
 

1020304050
MYRALRLLARSRPLVRAPAAALASAPGLGGAAVPSFWPPNAARMASQNSF
RIEYDTFGELKVPNDKYYGAQTVRSTMNFKIGGVTERMPTPVIKAFGILK
RAAAEVNQDYGLDPKIANAIMKAADEVAEGKLNDHFPLVVWQTGSGTQTN
MNVNEVISNRAIEMLGGELGSKIPVHPNDHVNKSQSSNDTFPTAMHIAAA
IEVHEVLLPGLQKLHDALDAKSKEFAQIIKIGRTHTQDAVPLTLGQEFSG
YVQQVKYAMTRIKAAMPRIYELAAGGTAVGTGLNTRIGFAEKVAAKVAAL
TGLPFVTAPNKFEALAAHDALVELSGAMNTTACSLMKIANDIRFLGSGPR
SGLGELILPENEPGSSIMPGKVNPTQCEAMTMVAAQVMGNHVAVTVGGSN
GHFELNVFKPMMIKNVLHSARLLGDASVSFTENCVVGIQANTERINKLMN
ESLMLVTALNPHIGYDKAAKIAKTAHKNGSTLKETAIELGYLTAEQFDEW
VKPKDMLGPK

## Struktura 
### Gen 
[thumb|330px|Fumarazni C-tetramer *[E. coli*]]
Kod ljudi, FH gen je lokaliziran na hromosomskom položaju 1q42.3–q43. FH gen sadrži 10 egzona.

### Protein 
Uočeno je da kristalne strukture fumaraze C iz *Escherichia coli* imaju dva međusobno bliska dikarboksilatna mjesta vezanja. Poznata su kao aktivna mjesta i B-lokacija. Ova mjesta su povezana nizom vodikovih veza i pristup oba mjesta je samo kroz otvor blizu površine enzima u blizini B-mjesta.

### Podtipovi 
Postoje dvije klase fumaraza, klasa I i klasa II. Klasifikacija zavisi od rasporeda njihovih relativnih podjedinica, njihove potrebe za metalnim ionima i njihove termičke stabilnosti. Fumaraze klase I mijenjaju stanje ili postaju neaktivne kada su podvrgnute zoploti ili zračenju, osjetljive su na superoksidni anion, a ovise gvožđu (Fe2+) i dimerni su proteini od kojih se svaka podjedinica sastoji od oko 120 kD. Fumaraze klase II, koje se nalaze i kod prokariota kao i kod eukariota, su tetramerni enzimi sa podjedinicama od 200 kD, koje sadrže po  tri različita segmenta značajno homolognih aminokiselina. Također su nezavisni od gvožđa i toplotno stabilni. Poznato je da prokarioti imaju tri različita oblika fumaraze: fumarazu A, fumarazu B i fumarazu C. Fumaraza A i fumaraza B iz *Escherichia coli* su klasifiicirane kao klasa I, dok je fumaraza C dio fumarazne klase II.

Uprkos biološkom značaju, mehanizam reakcije fumaraze nije u potpunosti shvaćen. Sama reakcija se može pratiti u oba smjera; međutim, formiranje fumarata iz S-malata posebno je manje razumljivo zbog visoke vrijednosti pKa HR atoma (slika 2) koji se uklanja bez pomoći bilo kojeg kofaktora ili koenzima. Reakcija iz fumarata u S-malat je bolje razumljiva i uključuje stereospecifičnu hidrataciju fumarata da bi se dobio S-malat trans-adicijom hidroksil grupe i atoma vodika. Rano istraživanje ove reakcije sugeriralo je da je stvaranje fumarata iz S-malata uključivalo dehidrataciju malata u karbokationski intermedijer, koji zatim gubi alfa-proton da bi formirao fumarat. Ovo je dovelo do zaključka da se formiranje S-malata odvija kao E1-eliminacija – protoniranje fumarata da bi se stvorio karbokation praćeno  dodavanjem hidroksilne grupe iz H2O. Međutim, novija ispitivanja su pružila dokaze da se mehanizam zapravo odvija kroz kiselinsko-baznu kataliziranu eliminaciju pomoću karbanionskog intermedijera, što znači da se odvija kao E1cB eliminacija (Slika 1).

### Biohemijski put 
Funkcija fumaraze u ciklusu limunske kiseline je da olakša prelazni korak u proizvodnji energije u obliku NADH. U citosolu, enzim funkcionira da metabolizira fumarat, koji je nusprodukt ciklusa ureje, kao i katabolizma aminokiselina. Studije su otkrile da se aktivno mjesto sastoji od aminokiselinskih ostataka iz tri od četiri podjedinice unutar tetramernog enzima. To omogućava bakterijama kao što je *E. coli* da koriste D-tartarat za svoj rast; rast mutanata sa poremećenim genom *fumB*, koji kodira fumarazu-B na D-tartratu bio je ozbiljno poremećen.

## Klinički značaj 
Nedostatak fumaraze karakteriziraju polihidramnioni i abnormalnosti fetusnog mozga. U periodu novorođenčeta nalazi uključuju teške neurološke abnormalnosti, loše hranjenje, neuspjeh u razvoju i hipotoniju. Sumnja se na nedostatak fumaraze kod novorođenčadi s višestrukim teškim neurološkim abnormalnostima u odsustvu akutne metaboličke krize. Neaktivnost i citosolnog i mitohondfrijskog oblika fumaraze su potencijalni uzroci. Izolovana, povećana koncentracija fumarne kiseline u analizi organske kiseline u urinu vrlo sugerira nedostatak fumaraze. Sda je dostupno molekulsko genetičko testiranje na nedostatak fumaraze.

Fumaraza je rasprostranjena i u tkivima fetusa i odraslih. Veliki postotak enzima eksprimiran  je izražen u koži, paratiroidnoj žlijezdi, limfi i debelom crijevu. Mutacije u proizvodnji i razvoju fumaraze dovele su do otkrića nekoliko bolesti povezanih s fumarazom kod ljudi. To uključuje benigne mezenhimne tumore maternice, lejomorfozu i karcinom bubrežnih ćelija i nedostatak fumaraze. Germinativne mutacije u fumarazi povezane su s dva različita stanja. Ako enzim ima misens mutaciju i delecije unutar okvira 3' kraja, nastaje nedostatak fumaraze. Ako sadrži heterozigotmu 5' misens mutaciju i delecije (u rasponu od jednog para baza do cijelog gena), tada lejomiomatoza i karcinom bubrežnih ćelija/Reedov sindrom (višestruki kožni i maternični mogu rezultirati lejomiomatozama).

## Interaktivna mapa puta 
## Također pogledajte 
* Nedostatak fumaraze

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* Structure of Fumarate
* Structure of S-Malate
* [Link to Breakdown of Citric Acid Cycle](http://www.biology.pomona.edu/hoopes/bio147/Fumarate%20Hydratase%20(final).doc)
* Video of Fumarate → (S)L-Malate 

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:EC 4.2.1
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika