Faktor X

**Faktor X**, također poznat pod eponimom **Stuart–Prowerov faktor**, je enzim (EC 3.4.21.6) koagulacijske kaskade. To je serin-endopeptidaza (proteazna grupa S1, PA-klan). Faktor X sintetizira se u jetri i za sintezu zahtijeva vitamin K.

Faktor X se aktivira, hidrolizom, u **faktor Xa** i faktorom IX (sa svojim kofaktorom, faktorom VIII u kompleksu poznatom kao *unutrašnja tenaza*) i faktor VII sa svojim kofaktorom, tkivni faktor (kompleks poznat kao *vanjska tenaza*). Stoga je prvi član "konačnog zajedničkog puta" ili "trombinskog puta".

Djeluje tako što cijepa protrombin na dva mjesta  (veza arg–thr, a zatim arg–ile), što daje aktivni trombin. Ovaj proces je optimizovan kada je faktor Xa kompleksiran sa aktiviranim kofaktorom V u kompleksu protrombinaze.

Faktor Xa inaktivira inhibitor proteaze zavisan od proteina (ZPI), inhibitor serin-proteaze (serpin). Afinitet ovog proteina za faktor Xa je povećan 1.000 puta prisustvom proteina Z, dok mu nije potreban protein Z za inaktivaciju faktora XI. Defekti proteina Z dovode do povećane aktivnosti faktora Xa i sklonosti trombozi.

Poluživot faktora X je 40 – 45 sati.
 
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  488 aminokiselina, a molekulska težina  54&nbsp;732 Da.
 

1020304050
MGRPLHLVLLSASLAGLLLLGESLFIRREQANNILARVTRANSFLEEMKK
GHLERECMEETCSYEEAREVFEDSDKTNEFWNKYKDGDQCETSPCQNQGK
CKDGLGEYTCTCLEGFEGKNCELFTRKLCSLDNGDCDQFCHEEQNSVVCS
CARGYTLADNGKACIPTGPYPCGKQTLERRKRSVAQATSSSGEAPDSITW
KPYDAADLDPTENPFDLLDFNQTQPERGDNNLTRIVGGQECKDGECPWQA
LLINEENEGFCGGTILSEFYILTAAHCLYQAKRFKVRVGDRNTEQEEGGE
AVHEVEVVIKHNRFTKETYDFDIAVLRLKTPITFRMNVAPACLPERDWAE
STLMTQKTGIVSGFGRTHEKGRQSTRLKMLEVPYVDRNSCKLSSSFIITQ
NMFCAGYDTKQEDACQGDSGGPHVTRFKDTYFVTGIVSWGEGCARKGKYG
IYTKVTAFLKWIDRSMKTRGLPKAKSHAPEVITSSPLK

## Struktura 
Prva kristalna struktura ljudskog faktora Xa deponovana je u maju 1993. Do danas je u proteinskoj banci podataka deponovana 191 kristalna struktura faktora Xa sa različitim inhibitorima. Aktivno mjesto faktora Xa podijeljeno je u četiri poddžepa kao S1, S2, S3 i S4. S1 poddžep određuje glavnu komponentu selektivnosti i vezivanja. S2 poddžep je mali, plitak i nije dobro definiran. Spaja se sa poddžepom S4. S3 poddžep nalazi se na obodu džepa S1 i prilično je izložen rastvaraču. Poddžep S4 ima tri domena vezanja liganda: "hidrofobnu kutiju", "kationsku rupu" i vodeno mjesto. Inhibitori faktora Xa općenito se vežu u konformaciji u obliku slova L, gdje jedna grupa liganda zauzima anionski džep S1, obložen ostacima Asp189, Ser195 i Tyr228, a druga grupa liganda zauzima aromatični džep S4 obložen ostacima Tyr179  i Trp215. Tipski, prilično kruta grupa povezivača premošćuje ova dva mjesta interakcije.

## Genetika
Gen  za ljudski faktor X nalazi se na hromosomu 13 (13q34).

## Uloga u bolesti
Urođeni nedostatak faktora X vrlo je rijedak (1:1 000 000), a može se manifestirati epistaksom (krvarenjem iz nosa), hemartrozom (krvarenjem u zglobove) i gastrointestinalnim gubitkom krvi. Osim kongenitalnog nedostatka, nizak nivo faktora X može se povremeno javiti u brojnim bolesnim stanjima. Na primjer, nedostatak faktora X može se vidjeti kod amiloidoze, gdje je faktor X adsorbiran na amiloidne fibrile u vaskulaturi.

Nedostatak vitamina K ili antagonizam varfarina (ili sličnih lijekova) dovodi do stvaranja neaktivnog faktora X. U terapiji varfarinom, ovo je poželjno da se spriječi tromboza. Krajem 2007., četiri od pet novih antikoagulacijskih terapija ciljano je na ovaj enzim.

Inhibirajući faktor Xa bi ponudio alternativni metod za antikoagulaciju. Direktni Xa inhibitori su popularni antikoagulansi.

Polimorfizmi u faktoru X povezani su s povećanom prevalencijom bakterijskih infekcija, što ukazuje na moguću ulogu u direktnoj regulaciji imunološkog odgovora na bakterijske patogene.

## Terapeutska upotreba
Faktor X je dio svježe smrznute plazme i kompleksa protrombinaze. Postoje dva komercijalno dostupna koncentrata faktora X: "Factor X P Behring" proizvođača CSL Behring, i faktor visoke čistoće X **Coagadex** proizveden u Bio Products Laboratory i odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama od strane FDA u novembru 2015., te u EU u martu 2016., nakon ranijeg prihvatanja od strane CHMP i COMP.

Kcentra, proizvođača CSL Behring, je koncentrat koji sadrži faktore koagulacije II, VII, IX i X, te antitrombotske proteine C i S.

## Upotreba u biohemiji
Faktor Xa-proteaza može se koristiti u biohemiji za odcjepljivanje proteinskih oznaka koje poboljšavaju ekspresiju ili pročišćavanje proteina od interesa. Njegovo poželjno mjesto cijepanja (nakon arginina u sekvenci Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR ili IDGR) može se lahko konstruirati između sekvence oznake i proteina od interesa. Nakon ekspresije i pročišćavanja, oznaka se zatim proteolitski uklanja faktorom Xa.

## Faktor Xa
[right|thumb|350px| Putevi zgrušavanja krvi *[in vivo* pokazuje centralnu ulogu trombina]]
Faktor Xa je aktivirani oblik faktora koagulacije X, također poznatog kao trombokinaza i  pod imenom Stuart-Prowerov faktor. Faktor X je enzim, serin-endopeptidaza, koji ima ključnu ulogu u nekoliko faza koagulacijskog sistema. Faktor X se sintetizira u jetri. Najčešće korišteni antikoagulansi u kliničkoj praksi, varfarin i heparin serija antikoagulanasa i fondaparinuks, djeluju tako da inhibiraju djelovanje faktora Xa u različitim stupnjevima.

Tradicijski modeli koagulacije razvijeni 1960-ih godina predviđali su dvije odvojene kaskade, vanjski put (tkivni faktor (TF))  i unutrašnji put. Ovi putevi konvergiraju u zajedničku tačku, formiranjem kompleksa faktora Xa/Va koji, zajedno sa kalcijem vezan na fosfolipidnu površinu, stvara trombin (faktor IIa) iz [ [protrombin|protrombina (faktor II)]].

Čini se da novi model, model antikoagulacije baziran na ćelijama, potpunije objašnjava korake u koagulaciji. Ovaj model ima tri faze: 1) iniciranje koagulacije na ćelijama koje nose TF, 2) pojačavanje prokoagulantsog signala, trombinom koji se stvara na ćelijama koje nose TF i 3) propagacija stvaranja trombina na površini trombocita. Faktor Xa ima ključnu ulogu u sve tri ove faze.

U fazi 1, Faktor VII vezuje se za transmembranski protein TF na površini ćelija i pretvara se u faktor VIIa. Rezultat je kompleks faktora VIIa/TF, koji katalizira aktivaciju faktora X i faktora IX. Faktor Xa formiran na površini ćelije koja nosi TF stupa u interakciju sa faktorom Va i formira kompleks protrombinaze koji stvara male količine trombina na površini ćelija koje nose TF.

U fazi 2, fazi amplifikacije, ako je stvoreno dovoljno trombina, dolazi do aktivacije trombocita i trombocitno povezanih kofaktora.

U fazi 3, stvaranju trombina, faktor XIa aktivira slobodni faktor IX na površini aktiviranih trombocita. Aktivirani faktor IXa sa faktorom VIIIa formira "tenazni" kompleks. Ovaj  kompleks aktivira više faktora X, koji zauzvrat formiraju nove komplekse protrombinaze sa faktorom Va. Faktor Xa je glavna komponenta protrombinaznog kompleksa koji pretvara velike količine protrombin a—„trombinski prasak“. Svaka molekula faktora Xa može proizvesti 1000 molekula trombina. Ovaj veliki nalet trombina odgovoran je za polimerizaciju fibrina da formira tromb.

Faktor Xa također ima ulogu u drugim biološkim procesima koji nisu direktno povezani sa koagulacijom, kao što su zacjeljivanje rana, remodeliranje tkiva, upala, angiogeneza i ateroskleroza.

Inhibicija sinteze ili aktivnosti faktora X je mehanizam djelovanja mnogih antikoagulansa koji se danas koriste. Varfarin, sintetski derivat kumarina, je najrasprostranjeniji oralni antikoagulans u SAD-u. U nekim evropskim zemljama koriste se i drugi derivati kumarina (fenprokumon i acenokoumarol). Ovi agensi poznati kao vitamin K antagonisti (VKA), inhibiraju vitamin K zavisnu karboksilaciju faktora II (protrombin), VII, IX, X u hepatocitima. Ova karboksilacija nakon translacije je neophodna za fiziološku aktivnost.

Heparin (nefrakcionirani heparin) i njegovi derivati heparin niske molekulske težine (LMWH) vezuju se za kofaktor plazme, antitrombin (AT), kako bi inaktivirali nekoliko faktora koagulacije IIa, Xa, XIa i XIIa. Afinitet nefrakcionisanog heparina i različitih LMWH za faktor Xa značajno varira. Efikasnost antikoagulansa na bazi heparina raste kako se povećava selektivnost za faktor Xa. LMWH pokazuje povećanu inaktivaciju faktora Xa u poređenju sa nefrakcioniranim heparinom, a fondaparinuks, agens baziran na kritičnoj pentasaharidnoj sekvenci heparina, pokazuje veću selektivnost od LMWH. Ova inaktivacija faktora Xa heparinom se naziva "indirektna" jer se oslanja na prisustvo AT, a ne na direktnu interakciju sa faktorom Xa.

Nedavno je razvijena nova serija specifičnih inhibitora direktnog djelovanja faktora Xa. To uključuje lijekove rivaroksaban, apiksaban, betriksaban, LY517717, darexaban (YM150), edoksaban i 813893. Ovi lijekovi imaju nekoliko teorijskih prednosti u odnosu na trenutnu terapiju. Mogu se davati oralno. Imaju brz početak djelovanja. I oni mogu biti efikasniji protiv faktora Xa jer inhibiraju i slobodni faktor Xa i faktor Xa u kompleksu protrombinaze.

## Interakcije 
Pokazalo se da faktor X reaguje sa inhibitorom puta tkivnog faktora.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.216 
* 
* Factor X deficiency

## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:EC 3.4.21
Kategorija:Koagulacijski sistem
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Geni na hromosomu 13