Alagilleov sindrom

**Alagilleov sindrom**je genetički poremećaj koji prvenstveno pogađa jetru i srce. Problemi povezani s poremećajem postaju očigledni u dojenačkoj ili ranoj dječjoj dobi. Poremećaj se nasljeđuje u autosomno dominantnom obrascu, a procijenjena prevalencija Alagilleova sindroma je 1 na svakih 30.000 do 1 na svakih 40.000 živorođenih. Ime je dobio po francuskom pedijatru Danielu Alagilleu, koji ga je prvi put opisao 1969. godine.

## Znaci i simptomi 
Ozbiljnost poremećaja može varirati unutar iste porodice, sa simptomima koji se kreću od tako blagih da ostanu neprimijećeni, do teških bolesti srca i / ili jetre koje zahtijevaju transplantacije. Rijedak je, ali Alagilleov sindrom može biti smrtno opasna bolest sa smrtnošću od 10%. Većina smrtnih slučajeva od ALGS-a obično je posljedica srčanih komplikacija ili hronične insuficijencije jetre.

### Jetra 
Znakovi i simptomi koji proizlaze iz oštećenja jetre kod Alagilleova sindroma mogu uključivati žućkastu nijansu kože i bjelančevina (žutica), svrbež (pruritus), blijede stolice (aholija), povećanu jetru (hepatomegalija), povećanu slezenu (splenomegalija) i naslage holesterola u koži (ksantomi). Biopsija jetre može ukazivati na premalo žučnih kanala (oskudnost žučnog kanala) ili, u nekim slučajevima, na potpuno odsustvo žučnih kanala (žučna atrezija). Oskudnost žučnih kanala rezultira smanjenom apsorpcijom masti i vitamina topivih u mastima (A, D, E i K), što može dovesti do rahitisa ili neuspjeha u napredovanju. Ciroza i eventualno otkazivanje jetre prilično su česti među pacijentima s ALGS-om, a 15% onih s teškim jetrenim manifestacijama zahtijeva transplantaciju jetre. Hepatoćelijski rak zabilježen je u malom broju slučajeva, ali je izuzetno rijedak.

### Srce 
Uobičajeni znakovi Alagilleova sindroma uključuju kongenitalne srčane probleme, koji variraju od šumova srca do značajnih strukturnih abnormalnosti, poput Fallotove tetralogije. Plućna stenoza, perzistentna aorta, defekt komorske pregrade i hipertrofija desne komore su česti među ovakvim pacijentima. Pacijenti mogu imati i defekt komorske pregrade, defekt atrijske pregrade, patentni duktus arteriosus i koarktaciju aorte. Stopa smrtnosti Fallotove tetralogije, kada se ne liječi. kreće se od 70% u dobi od 10 do 95% do 40. godine. Međutim, kompletna hirurška popravka može značajno poboljšati i dugovječnost i kvalitet života pacijenata s Alagilleovim sindromom.

### Ostalo 
Ostale prezentacije Alagilleova sindroma uključuju leptiraste pršljenove, oftalnološke nedostatke i različite strukture lica. Leptirasti pršljenovi mogu se otkriti rendgenskim snimkom, ali obično nema simptoma od ove abnormalnosti. Ostali skeletni defekti, česti kod ALGS pacijenata, su *spina bifida* i fuzija pršljenova. Većina oftalmoloških defekata utiče na prednju komora očne jabučice, uključujući Axenfeldovu i Riegerova anomaliju, ali su česte i pigmentne promjene mrežnjače. Ove anomalije mogu biti korisne u dijagnosticiranju Alagilleovog sindroma. Mnogi ljudi s ALGS-om imaju slične crte lica, uključujući široko istaknuto čelo, duboko postavljene oči i malu šiljastu bradu. Iako su ove različite crte lica često predstavljene kod pacijenata s ALGS-om, osobine vjerovatno nisu zbog Alagilleovog sindroma, ali su karakteristične za pacijente s intrahepatskom holestatskom bolešću jetre. Dakle, iako su ove karakteristike lica izuzetno česte kod ALGS pacijenata, to je zato što mnogi imaju ekstremne komplikacije jetre ili zatajenje jetre, ali to nije uzrokovano samom bolešću. Na bubreg također mogu uticati jer mutacije u genima *JAG1* i *NOTCH2* često dovode do bubrežne displazije, deformiranih proksimalnih tubula ili lipidoza uzrokovanih ometanjem metabolizma lipida.

## Genetics 
ALGS je uzrokovan gubitkom funkcije zbog mutacija bilo u *JAG1* (Jagged1) ili *NOTCH2* (zarezni homolog 2). U većine ljudi s ALGS-om, mutacija gena se javlja u genu *JAG1*. Mutacija *JAG1* je ili intragena i pronađena je na hromosomskoj poziciji 20p12, ili je delecija cijelog gena *JAG1*. Mnogo je manje vjerovatno da će Alagilleov sindrom izazvati mutacije u *NOTCH2 *, ali primarni tip mutacije u *NOTCH2* koja izaziva ALGS je misens mutacija. Misens mutacija je tačkasta mutacija koja mijenja jedan nukleotid, što rezultira kodonom koji kodira pogrešnu aminokiselinu. Alagilleov sindrom nasljeđuje se u autosomno dominantnom obrascu, što znači da je jedna kopija promijenjenog gena dovoljna da izazove poremećaj. "Autosomni" aspekt bolesti znači da se mutacija gena javlja u autosomu, koji je jedan od 44 hromosoma u ljudskom tijelu koji nije spolni hromosom ( hromosom X ili Y). Iako je većina slučajeva posljedica autosomno dominantnog, gena zabilježeni su izvještaji o rijetkoj, autosomno recesivnoj verziji bolesti. U autosomno recesivnom slučaju, pacijent sa ALGS-om mora naslijediti dva mutirana gena: po jedan od svakog roditelja. Iako se oko 40% mutacija nasljeđuje od pogođenih roditelja, većina slučajeva proizlazi iz novih, stečenih mutacija *de novo*. Uzrokovane su faktorima okoline koji mutiraju jednu kopiju gena. Faktori okoline koji mogu rezultirati mutacijama gena mogu uključivati zračenje poput ultraljubičastih zraka sunca ili hemikalije poput benzena, koji se nalazi u dimu cigareta.

## Patofiziologija 
*JAG1* i *NOTCH2* kodiraju proteine koji su presudni za notch gen-signalnu kaskadu. Konkretno, *JAG1* kodira površinski vezni ligand koji regulira signalni put NOTCH-a. Ima presudnu ulogu u ćelijskoj signalizaciji tokom embrionskog razvoja. Ako je put poremećen zbog mutacija, dojenče se neće pravilno razvijati. Alagilleov sindrom uzrokuje oskudnost žučnih kanala, koji karakteriziraju uski i neispravni žučni kanali. Oskudnost žučnih kanala uzrokuje nakupljanje žuči u jetri, što rezultira ožiljcima na jetri koji ometaju normalne funkcije jetre, poput filtracije krvi i metabolizma lijekova. Neki uobičajeni klinički testovi koji se provode kako bi se dijagnosticirala bolest uključuju rendgenske snimke pršljenova, preglede srca radi otkrivanja bilo kakvih nedostataka kao što su šum srca i biopsija jetre za otkrivanje bolesti jetre ili bilo kakvih prekursora . Ako se pacijent javi s više simptoma kao što su žutica, šum srca i gore opisane karakteristične crte lica (duboko postavljene oči, široke obrve, itd.), vjerojatno će im se dijagnosticirati Alagilleov sindrom. Više proračunata i konkretnija dijagnoza može se uraditi pomoću genetičkog testiranja. Sekvenciranje sljedeće generacije može se koristiti za otkrivanje polimorfizama jednostrukih nukleotida (SNP) u pogođenim genima. Multipleks ligacija-ovisno pojačavanje sonde (MLPA) može otkriti velike delecije i / ili insercije, a uporedna genomska hibridizacija mikrorada koristi se za poboljšanje tačnosti MLPA.

## Liječenje 
Rano liječenje je moguće nakon dijagnoze bolesti. Tretmani Alagilleovog sindroma obično uključuju lijekove, terapije i / ili hirurške zahvate. Svi tretmani imaju za cilj poboljšati izlučivanje žuči iz jetre, smanjiti bol uzrokovan bolešću i pomoći u poboljšanju prehrambenih nedostataka.

### Lijekovi 
Nekoliko lijekova koristi se za poboljšanje protoka žuči, uključujući Ursodiol (Actigall ili Urso). Ovi lijekovi razlikuju se u stepenu uspješnosti. Određeni lijekovi mogu se koristiti za smanjenje svraba (pruritus), kao što su kolestiramin i rifampin. Iako ovi lijekovi mogu smanjiti pruritus, svrab se često smanjuje kada se poboljša protok žuči putem Ursodiol ili transplantacije jetre

Mnogi pacijenti sa Alagilleovim sindromom imaju problema sa hranom i / ili malapsorpcijomm, što često ometa normalan rast. Pacijenti imaju koristi od dodataka vitamina A, D, E i K jer smanjeni protok žuči otežavajući apsorpciju i upotrebu ovih vitamina. Visokokalorična dijeta je vrlo važna i često zahtijeva gastrostomijsku cijev za održavanje visokog unosa kalorija.

### Hirurgija 
Operacija je česta u težim slučajevima Alagilleovog sindroma, posebno za pacijente sa bolestima jetre ili završnom fazom zatajenja jetre. Transplantacija jetre može biti kompletna transplantacija preminulog davaoca organa ili djelo+imična transplantacija živog davatelja. Transplantacija jetre može biti otežana kod pacijenata s ALGS-om, jer su srčane greške česte zajedno sa zatajenjem jetre, a tako intenzivne operacije opasne su za srčane bolesnike jer ne mogu podnijeti stres zbog operacije i opće anestezije.  }

Djelimična žučna diverzija korištena je za značajno smanjenje pruritus, žutice i ksantoma uzrokovane lošim protokom žuči kod pacijenata s oskudnoćom žučnih kanala. Dio žuči koji stvara jetra usmjerava se kroz hirurški stvorenu stomu u plastičnu vrećicu na donjem desnom dijelu pacijenta. Vrećica se povremeno isprazni dok se puni žuči. Pacijentima sa bilijarnom atrezijom može biti potreban Kasaijev postupak za poboljšanje drenaže žuči; međutim, kasnija transplantacija jetre i dalje je često potrebna.

## Također pogledajte
* Progresivna porodična intrajetrena holestaza

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/UW/NIH entry on Alagille syndrome
* OMIM entries on Alagille syndrome

Ovaj članak uključuje tekst iz javnog domens sa Američke  nacionalne biblioteke

Kategorija:Poremećaji akcesornih žlijezda probavnog trakta
Kategorija:Ciliopatija
Kategorija:Hepatologija
Kategorija:Rijetki sindromi
Kategorija:Sindromi koji utječu na jetrenožučni sistem
Kategorija:Kongenitalni poremećaji probavnog sistema
Kategorija:Kardiogenetički poremećaji
Kategorija:Sindromi koji utječu na srce
Kategorija:Sindromi s tumorima
Kategorija:Genetički poremećaji
Kategorija:Sindromi
Kategorija:Invalidnost