Shwachman-Diamondov sindrom

**Shwachman-Diamondov sindrom** (**SDS**), ili **Shwachman-Bodian-Diamondov sindrom**, je rijedak kongenitalni poremećaj okarakteriziran insuficijencijom egzokrine gušterače, disfunkcijom koštane srži, skeletnim abnormalnostimai i niskim rastom. Nakon cistaste fibroze (CF), to je drugi najčešći uzrok egzokrine insuficijencije pankreasa kod djece.

## Znakovi i simptomi
Sindrom pokazuje širok spektar abnormalnosti i simptoma. Glavne karakteristike sindroma su egzokrina disfunkcija pankreasa, krvne abnormalnosti i usporavanje rasta. Samo prva dva od njih su uključena u kliničke dijagnostičke kriterije.
Hematološke abnormalnosti: neutropenija može biti intermitentna ili uporna i najčešći je hematološki nalaz. Nizak broj neutrofila dovodi pacijente u rizik od razvoja teških rekurentnih infekcija koje mogu biti opasne po život. Anemija (nizak broj crvenih krvnih zrnaca) i trombocitopenija (nizak broj trombocita) takođe se mogu javiti. Koštana srž je tipski hipoćelijska, sa zastojem sazrijevanja u mijeloidnim linijama koje stvaraju neutrofile, makrofage, trombocite i crvena krvna zrnca. Pacijenti također mogu razviti progresivno zatajenje srži ili se transformirati u akutnu mijelogenu leukemiju.
* Egzokrina disfunkcija pankreasa: Egzokrina insuficijencija pankreasa nastaje zbog nedostatka vrećastih ćelija koje proizvode probavne enzime. One su u velikoj mjeri iscrpljene i zamijenjene masnoćom. Nedostatak pankreasnih  probavnih enzima ostavlja pacijente nesposobnim da probave i apsorbuju masti. Međutim, kod nekih pacijenata status gušterače može se poboljšati s godinama.
* Zaostajanje u rastu: Više od 50% pacijenata je ispod trećeg percentila za visinu, a čini se da nizak rast nije povezan sa statusom uhranjenosti. Ostale skeletne abnormalnosti uključuju metafiznu disostozu (45% pacijenata), grudnu distrofiju (anomalije grudnog koša kod 46% pacijenata) i kostohrskavična zadebljanja (skraćena rebra sa proširenim krajevima kod 32% pacijenata). Skeletni problemi su jedna od najvarijabilnijih komponenti SDS-a, sa 50% zahvaćene braće i sestara iz iste porodice koji nisu u skladu s kliničkom slikom ili tipom abnormalnosti. Uprkos tome, pažljiv radiografski pregled 15 pacijenata pokazao je da su svi imali barem jednu skeletnu anomaliju, iako su mnoge bile subkliničke.
* Ostale karakteristike uključuju metafiznu disostozu, blagu disfunkciju jetre, povećanu učestalost infekcija.

## Genetika
Shwachman-Diamondov sindrom karakterizira autosomno recesivni način nasljeđivanja. Gen koji je mutiran u ovom sindromu, * SBDS*, nalazi se i na dugom kraku hromosoma 7 na citogenetičkom položaju 7q11. Sastoji se od pet egzona i ima pridruženi iRNK transkript dužine 1,6 [bazni par kilobaza. "SBDS" gen nalazi se u bloku [genomske sekvence koja je lokalno duplicirana na hromosomu 7. Druga kopija sadrži nefunkcionalnu verziju "SBDS" gena koja je 97% identična originalnom genu, ali je tokom vremena nakupila inaktivirajuće mutacije. Smatra se da je pseudogen. U studiji na 158 SDS porodica, činilo se da je 75% mutacija povezanih sa bolešću rezultat konverzije gena, dok je 89% pacijenata imalo barem jednu takvu mutaciju. Do konverzije gena dolazi kada se intaktni *SBDS* gen i njegov pseudogen kopiraju aberantno rekombiniraju u mejozi, što dovodi do ugradnje sekvenci sličnih pseudogenu u inače funkcionalnu kopiju * SBDS* gen, čime se inaktivira.

Kod pacijenata sa SDS preovlađuju dvije mutacije konverzije gena. Jedna je mutacija mjesta prerade koja utiče na 5' mesto spajanja dva introna dva, dok je druga egzonska nonsens mutacija. Izraženo odsustvo homozigotnih pacijenata za inače uobičajenu besmislenu mutaciju sugerira da je SBDS gen neophodan. U skladu s tim, nokautiranje mišjeg gena dovodi do rane  letalnosti embriona.

## Mehanizmi
„SBDS“ gen eksprimiran je u svim tkivima i kodira protein od 250 aminokiselinskih ostataka. Veliki broj indirektnih dokaza sugerirao je da SBDS protein može biti uključen u aspekt ćelijskog metabolizma RNK ili funkcije sklapanja ribosoma. Široka pojava gena kod svih arheja i eukariot podržava ulogu ovog proteina u vrlo fundamentalnom i evolucijski konzerviranom citološkom aspektu . Homologni geni u arhejama također imaju tendenciju da budu prisutni u konzerviranom klasteru, obogaćenom za preradu RNK i ribosomskim genima. Specifična funkcija za SBDS u metabolizmu RNK ili sastavljanju ili funkciji ribosoma dodatno je podržana njenom lokalizacijom u nukleolusu, jedarnom poddomenu u kojem se ti procesi dešavaju. U skladu s tim, pokazalo se da je homolog kvasca, SdoI, kritičan za sazrijevanje ribosoma prije 60S, djelovanjem na oslobađanje i recikliranje nukleolusnog šatlskog faktora Tif6. Ovo je potrebno za 60S sazrijevanje i translacijsku aktivaciju ribosoma. Također se pokazalo da homolog *Dictyostelium discoideum* katalizira uklanjanje eukariotskog inicijacionog faktora 6 (eIF6), koji je potreban za translacijsku aktivaciju ribosoma.

Do sada  nije očigledno kako poremećaj osnovnog ćelijskog procesa translacije dovodi do manifestacija specifičnih za tkiva i organe koje se mogu vidjeti u SDS-u. Međutim, neobične i kombinacije tkiva i organa također zahvata Diamond-Blackfanova anemija, X-vezana *dyskeratosis congenita* i hipoplazija hrskavica-dlaka—tri bolesti koje mogu također biti povezan s defektnom funkcijom ribosoma.

## Dijagnoza
U početku, klinička prezentacija SDS-a može izgledati slično cistastoj fibrozi. Međutim, CF se može isključiti normalnim hloridom u testu znojenja, ali će biti smanjena razina fecesne elastaze kao marker funkcije pankreasa. Varijacije, povremena priroda i potencijal za dugoročno poboljšanje nekih kliničkih karakteristika čine ovaj sindrom teškim za dijagnosticiranje. SDS može imati ili malapsorpciju, ili hematološke probleme. Rijetko, može se pojaviti s defektima skeleta, uključujući teške abnormalnosti rebara koje dovode do poteškoća u disanju. Dijagnoza se općenito temelji na dokazima egzokrine disfunkcije pankreasa i neutropenije. Skeletne abnormalnosti i nizak rast su karakteristike koje se mogu koristiti za potporu dijagnoze. Gen odgovoran za bolest je identificiran i genetičko testiranje je sada dostupno.

## Epidemiologija
Smatra se da ovaj sinsdrom ima procijenjenu incidenciju od 1 na 75.000 ljudi.

## Eponim
Shwachman-Diamondov sindrom, manje poznat kao Shwachman-Bodian-Diamondov sindrom, nazvan je po Harryju Shwachmanu (1910. – 12. septembar 1986.), američkom ljekaru, Martinu Bodianu (1912. – 12. maja 1994.), britanskom oftalmologu. u New York, i Louisu Kleinu Diamondu (11. maj 1902 – 14. jun 1999), američkiom pedijataru.

## Reference
## Dopunska literatura
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Shwachman–Diamond Syndrome

Kategorija:Geni na hromosomu 7
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Poremećaji pankreasa
Kategorija:Poremećaji krvi
Kategorija:Neinfektivna stanja kože povezana s imunodeficijencijom
Kategorija:Urođeni defekti broja fagocita, funkcije ili oboje
Kategorija:Sindromi