Klonska anergija

**Anergija** – u  imunobiologiji – je termin koji opisuje nedostatak reakcije tjelesnih odbrambenih mehanizama na strane supstance, a sastoji se od direktne indukcije tolerancije perifernih limfocita. Osoba u stanju anergije često ukazuje da imuni sistem nije u stanju uspostaviti normalan imunski odgovor na specifični antigen, obično autoantigen. Za limfocite se kaže da su anergični kada ne odgovore na svoj specifični antigen. Anergija je jedan od tri procesa koji induciraju toleranciju, modificirajući imunski sistem da spriječi samouništavanje (ostali su klonska delecija i imunoregulacija).

## Mehanizam 
Ovaj fenomen je prvi put opisao Gustav Nossal, u B-limfocitima i nazvao ga **klonska anergija**. U ovom slučaju klonovi B-limfocita i dalje se mogu naći u cirkulaciji, ali nisu efikasni u postizanju imunskih odgovora. Kasnije su Ronald Schwartz i Marc Jenkins opisali sličan proces koji djeluje u T-limfocitu. Izgleda da mnogi virusii (HIV je najekstremniji primjer) iskorištavaju  indukciju tolerancije imunskog sistema da bi izbjegli imunski sistem, iako suzbijanje specifičnih antigena vrši manje patogena Mycobacterium leprae.

Na ćelijskoj razini, "anergija" je nesposobnost imunske ćelije da postavi potpuni odgovor na svoju metu. U imunskom sistemu cirkulirajuće ćelije koje se nazivaju limfociti formiraju primarnu armiju koja brani organizam od patogenih virisa, bakterija i parazita. Postoje dvije glavne vrste limfocita: T-limfocit i B-limfocit. Među milionima limfocita u ljudskom tijelu, samo je nekoliko zapravo specifičnih za bilo koji infektivni uzročnik. U vrijeme infekcije, tih nekoliko ćelija mora se aktivirati i dopustiti im da se brzo razmnožavaju. Ovaj postupak – nazvan "klonska ekspanzija" – omogućava tijelu da brzo mobilizira armiju klonova, kad i gdje je potrebno. Takav imunski odgovor je anticipiran, a njegova specifičnost je osigurana postojećim klonovima limfocita, koji se šire kao odgovor na specifični antigen (proces nazvan "klonska selekcija"). Ova specifična klonska armija tada se bori protiv patogena,  dok se tijelo ne oslobodi infekcije. Nakon čišćenja infekcije, klonovi koji više nisu potrebni prirodno odumiru.

Međutim, mali broj limfocita tjelesne armije može reagirati s proteinima koji su normalno prisutni u zdravom tijelu. Klonska ekspanzija tih ćelija može dovesti do autoimunih bolesti, pri čemu tijelo napada samo sebe. Da bi se spriječio ovaj proces, limfociti imaju svojstven mehanizam “kontrole kvaliteta”. On isključuje sposobnost limfocita da se razmnožavaju, ako se pokaže da je okidač za ekspanziju vlastiti protein. Anergija T-ćelija može nastati kada one ne dobiju odgovarajuću kostimulaciju u prisustvu prepoznatljivog specifičnog antigena. AP-1, fos/jun (heterodimer), dalje  heterodimerizira NFAT formiirajući  transkripcijski complex koji promovira  transkripciju T-ćelija, produktivni odgovor asociranih gena. Those are for example IL-2 and its receptor.

NFAT homodimeri direktno su odgovorni za ekspresiju gena povezanih s anergijom, poput ubikvitin ligaze GRAIL ili proteaze kaspaza 3. Može se koristiti i za imunoterapijsko liječenje alergija.

## Dominantna tolerancija 
Dominantna i recesivna tolerancija su oblici periferne tolerancije (druga tolerancija pored periferne je centralna tolerancija). Tamo gdje je takozvana recesivna tolerancija povezana s gore navedenim anergiziranim limfocitima, u dominantnom obliku tolerancije, iz nekorištene  T-ćelije razvijaju se specijalizirane T-reg ćelije koje aktivno slabe imunski odgovor T-limfocita. Slično kao kod recesivne tolerancije, također je važna i neprilagođena NFAT-signalizacija
U slučaju T-reg indukcije,  put NFAT aktivira drugi faktor transkripcije – FOXP3, koji  je marker T-reg i sudjeluje u njihovom genetičkom programu

## Testiranje 
Sistem „Multitest Mérieux“ ili „CMI Multitest“ (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia), Rim, Italija, korišten je kao opći test nivoa ćelijske imunosti. To je intradermni test reaktivnosti kože (sličan je  tuberkulinski test), u kojem se koristi kontrola (glicerol sa sedam antigena bakterijskog ili gljivičnog porijekla (tetanus-toksoid, tuberkulin, difterija, streptokoke, kandida, trikofiton i proteus).

U ovom testu, reakcije su kategorizirane prema broju antigena koji izazivaju odgovor i zbir kožnih odgovora na svih sedam antigena. Ovdje je **anergija** definirana kao područje reaktivnosti kože od 0–1&nbsp;mm, **hipoergija** kao  reakcija od 2–9&nbsp;mm  u odgovoru na amanje od tri antigena, **normergija** kao reakcija na 10–39&nbsp;mm ili tri i više antigena, a **hiperergija** za reakciju od 40&nbsp;mm ili više.

## Eksperimentalni pristupi proučavanju anergije 
Za proučavanje anergije mogu se upotrijebiti različite kemikalije koje induciraju / inhibiraju opisane signalne putove T-stanica. Anergija u [T ćeliji] može biti inducirana s Ionomicin, ionoforom koji može umjetno podići unutarćelijsku koncentraciju kalcij jona.

Suprotno tome, Ca+II helatori kao što su EGTA) mogu sekvencirati kalcijeve ione, što im onemogućuje da izazovu anergiju. Blokiranje puta koji vodi do anergije može se izvršiti i ciklosporinom A, koji je sposoban da inhibira kalcineurin – fosfatazu koja je odgovorna za defosforilaciju NFAT-zasnovnog aktiviranja
PMA, forbol 12-miristat 13-acetat, skupa sa ionomicinom, upotrebljava se za indukciju pune aktivacije  T-ćelija, oponašanjem signala koje prirodno daje T-ćelijski receptor (TCR,  aktivacijom kostimulatornih receptora.

## Reference
## Dopunska literatura
* 

## Vanjski linkovi
* 

Kategorija:Imunologija
Kategorija:Imunološki sistem