SDHB

**Mitohondrijska podjedinica gvožđe-sumorne ubikinonske  sukcinat-dehidrogenaze** (SDHB), znana i kao podjedinica gvožđe-sumpornog kompleksa II** (Ip) jest protein/enzim koji je kod ljudi kodiran genom **SDHB'* sa  hromosoma 1.

Sukcinat-dehidrogenaza (takođe zvana SDH ili kompleks II) je proteinski kompleks katalizira oksidaciju sukcinata (sukcinat + ubikinon => fumarat + ubihinol). SDHB je jedna od četiri proteinske podjedinice koje formiraju sukcinat-dehidrogenazu, a ostale tri su SDHA, SDHC i SDHD. Podjedinica SDHB je povezana sa podjedinicom SDHA na hidrofilnom, katalitskom kraju SDH kompleksa. Takođe je povezan sa podjedinicama  SDHC/SDHD na hidrofobnom kraju kompleksa usidrenog u mitohondrijskoj membrani. Podjedinica je protein gvožđe-sumpor sa tri klastera gvožđe-sumpor. Teška je 30 kDa.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 280 aminokiselina, a molekulska težina 31.630 Da.

1020304050
MAAVVALSLRRRLPATTLGGACLQASRGAQTAAATAPRIKKFAIYRWDPD
KAGDKPHMQTYEVDLNKCGPMVLDALIKIKNEVDSTLTFRRSCREGICGS
CAMNINGGNTLACTRRIDTNLNKVSKIYPLPHMYVIKDLVPDLSNFYAQY
KSIEPYLKKKDESQEGKQQYLQSIEEREKLDGLYECILCACCSTSCPSYW
WNGDKYLGPAVLMQAYRWMIDSRDDFTEERLAKLQDPFSLYRCHTIMNCT
RTCPKGLNPGKAIAEIKKMMATYKEKKASV

## Struktura
Gen koji kodira SDHB protein je jedarna, a ne mitohondrijska DNK. Međutim, eksprimirani protein se nalazi u unutrašnjoj mitohondrijskoj  membrani. Lokacija gena kod ljudi je na hromosom u 1 na lokusu p36.1-p35. Gen kodira 1.162 bazna para, podijeljenih u osam egzona. SDHB sadrži klaster gvožđe-sumpor neophodan za tuneliranje elektrona kroz kompleks. Nalazi se između SDHA i dvije transmembranske podjedinice SDHC i SDHD.

## Funkcija
 u respiratorni lanac. Putanja elektrona prikazana je crvenim strelicama.]]

SDH kompleks nalazi se na unutrašnjoj membrani mitohondrija i učestvuje u ciklusu limunske kiseline i respiratorni lanac. SDHB djeluje kao intermedijer u osnovnom djelovanju SDH enzima prikazanom na slici 1:
# SDHA pretvara sukcinat u fumarat kao dio ciklusa limunske kiseline. Ova reakcija također pretvara flavin adenin-dinukleotid (FAD) u FADH2.
# Elektroni iz FADH2 prenose se u SDHB podjedinicu gvožđevog klastera [2Fe-2S], [4Fe-4S], [3Fe-4S].
# Konačno, elektroni se prenose u ubikinon (Q) bazen preko podjedinice SDHC/SDHD. Ova funkcija je dio respiratornog lanca.

U početku, SDHA oksidira sukcinat putem deprotonacije na mjestu vezivanja FAD, formirajući FADH2 i ostavljajući fumarat, labavo vezan za aktivno mjesto, slobodno izlaze iz proteina. Elektroni iz FADH2 se prenose u SDHB podjedinicu gvožđe-klastera [2Fe-2S], [4Fe-4S], [3Fe-4S] i tunel duž [ Fe-S] releja sve dok ne stignu u [3Fe-4S] klaster gvožđe-sumpor. Elektroni se zatim prenose na molekulu ubikinona koji čeka na aktivnom mestu Q pula u dimeru SDHC/SDHD. O1 karbonil kisik ubikinona je orijentiran na aktivnom mestu (slika 4) interakcijom vodikovih veza sa Tyr83  SDHD-a. Prisustvo elektrona u klasteru gvožđe-sumpor [3Fe-4S] izaziva kretanje ubikinona u drugu orijentaciju. Ovo olakšava drugu interakciju vodikove veze između O4 karbonil grupe ubikinona i Ser27 SDHC. Nakon prvog koraka redukcije jednog elektrona, formira se semikinonska radikalna vrsta. Drugi elektron stiže iz klastera [3Fe-4S], kako bi osigurao potpunu redukciju ubikinona u ubikinol.

## Klinički značaj 
Klicine mutacije u genu mogu uzrokovati porodični paragangliom (u staroj nomenklaturi, Paragangliom tip PGL4). Isto stanje se često naziva porodičnim feohromocitomom. Rjeđe, ovom mutacijom može biti uzrokovan karcinom bubrežnih ćelija.

Paragangliomi povezani sa SDHB mutacijama imaju visoku stopu maligniteta. Kada je maligni, liječenje je hitno, isto kao i za bilo koji maligni paragangliom/feohromocitom.

### Kancer 
Paragangliomi uzrokovani SDHB mutacijama imaju nekoliko karakteristika:

# Malignost je uobičajena, u rasponu od 38%-83% kod nositelja bolesti. Nasuprot tome, tumori uzrokovani mutacijama SDHD-a  su gotovo uvijek benigni. Sporadični paragangliomi su maligni u manje od 10% slučajeva.
# Maligni paragangliomi uzrokovani SDHB su obično (možda 92% za određivanje frekvencije tihih nositelja.
# Prosječna starost početka je približno ista za SDHB u odnosu na bolest koja nije povezana sa SDHB (približno 36 godina).

Mutacije koje uzrokuju bolest su uočene u egzonima 1 do 7, ali ne i 8. Kao i kod SDHC i gena SDHD, SDHB je gen supresije tumora.

Formiranje tumora općenito slijedi Knudsonovu hipotezu "dva pogotka". Prva kopija gena je mutirana u svim ćelijama, ali druga kopija funkcionira normalno. Kada druga kopija mutira u određenoj ćeliji zbog slučajnog događaja, javlja se gubitak heterozigotnosti (LOH) i SDHB protein se više ne proizvodi. Tada postaje moguće formiranje tumora.

S obzirom na osnovnu prirodu SDH proteina u svim ćelijskim funkcijama, još nije razumljivo zašto su zahvaćene samo paraganglijske ćelije. Međutim, osjetljivost ovih ćelija na nivo kisika može imati ulogu.

### Putevi bolesti 
Precizan put koji vodi od mutacije SDHB do tumorigeneze nije određen; postoji nekoliko predloženih mehanizama.
  
#### Generiranje reaktivnih vrsta kisika
thumb|right|300px|Slika 2: Putevi bolesti za SDHB mutacije: Putanja elektrona tokom normalne funkcije prikazana je punim crvenim strelicama. Crvena isprekidana strelica pokazuje stvaranje superoksida (put 1). Ljubičasta isprekidana strelica pokazuje difuziju sukcinata da blokira PHD (put 2). Crni križići označavaju da je proces koji nije mutirao blokiran.

Kada je aktivnost sukcinat-ubikinon inhibirana, elektroni koji bi normalno prešli kroz SDHB podjedinicu u zbir ubikinona se umjesto toga prenose u O2, kako bi se stvorile vrste reaktivnog kisika (ROS) kao što je superoksid. Isprekidana crvena strelica na slici 2 to pokazuje. ROS akumuliraju i stabilizuju proizvodnju HIF1-α. HIF1-α se kombinuje sa HIF1-β da bi formirao stabilan HIF heterodimerni kompleks, što zauzvrat dovodi do indukcije antiapoptotskih gena u ćelijskom jedru.

#### Akumulacija sukcinata u citosolu 
Inaktivacija SDH može blokirati oksidaciju sukcinata, pokrećući kaskadu reakcija:
# Sukcinat akumuliran u mitohondrijskom matriksu difundira kroz unutrašnju i vanjsku mitohondrijsku membranu do citosola (ljubičaste isprekidane strelice na slici 2).
# Pod normalnom ćelijskom funkcijom, HIF1-α u citosolu se brzo hidroksilira pomoću prolil-hidroksilaza (PHD), prikazana svijetloplavom strelicom. Ovaj proces blokira nagomilani sukcinat.
# HIF1-α se stabilizuje i prelazi u ćelijsko jedro (narandžasta strelica) gde se kombinuje sa HIF1-β da formira aktivni HIF kompleks koji indukuje ekspresiju gena koji izazivaju tumor.

Ovaj put otvara mogućnost terapijskog tretmana. Nakupljanje sukcinata inhibira aktivnost PHD. PHD djelovanje normalno zahtijeva kiseonik i α-ketoglutarat kao kosupstrat i gvožđe i askorbat kao kofaktore. Sukcinat se takmiči sa α-ketoglutaratom u vezivanju za enzim PHD. Stoga, povećanje nivoa α-ketoglutarata može ublažiti efekat akumulacije sukcinata.

Normalan α-ketoglutarat ne prožima ćelijske zidove efikasno, te je potrebno stvoriti derivat koji prožima ćeliju (npr. α-ketoglutarat esteri). *In vitro'' ispitivanja pokazuju da ovaj pristup suplementaciji može smanjiti nivoe HIF1-α i može rezultirati terapijskim pristupom tumorima koji su rezultat nedostatka SDH.

#### Poremećaj razvojne apoptoze 
Paraganglijsko tkivo je izvedeno iz ćelija nervnog grebena prisutnih u embrionu. Abdominalne vannadbubrežne paraganglijske ćelije luče kateholamine koji imaju važnu ulogu u razvoju fetusa. Nakon rođenja ove ćelije obično umiru, što je proces koji je pokrenut opadanjem lučwnja nervnog faktora rasta (NGF) koji inicira apoptozu (ćelijsku smrt).

Ovaj proces ćelijske smrti je posredovan enzimom koji se zove prolil-hidroksilaza EglN3. Akumulacija sukcinata uzrokovana inaktivacijom SDH inhibira prolil hidroksilazu EglN3. Konačni rezultat je da ostaje paranglijsko tkivo koje bi normalno uginulo nakon rođenja, a to tkivo može kasnije izazvati paragangliom/feohromocitom.

#### Regulacija glikolize 
Inhibicija ciklusa limunske kiseline prisiljava ćeliju da glikolitski stvori ATP, kako bi proizvela potrebnu energiju. Inducirani glikolitski enzimi mogu potencijalno blokirati ćelijsku apoptozu.

### Editiranje RNK
Transkripti iRNK gena SDHB kod ljudi editiraju se putem nepoznatog mehanizma na ORFovoj nukleotidnoj poziciji 136, uzrokujući konverziju C u U i na taj način stvarajući stop kodon, što rezultira prevođenjem editiranih transkripata u skraćeni SDHB protein sa promenama kiseline R46X aminokiselinom. Ovo editiranje ispoljeno je u monocitima i nekim ljudskim limfoidnim ćelijskim linijama, i pojačana je hipoksija.

## Interaktivna mapa puta 
## Reference 
## Dopunska literatura 
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* 
*
*
* 
*
* 
*

## Vanjski linkovi 
* Database of identified SDHB mutations. 

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:EC 1.3.5
Kategorija:Geni supresije tumora
Kategorija:Proteomika