Hemohromatoza

**Preopterećenje gvožđem** ili **hemohromatoza**  ukazuje na nakupljanje željeza u tijelu iz bilo kog uzroka. Najvažniji uzroci su nasljedna hemohromatoza (HHC), genetički poremećaj i transfuzijsko preopterećenje željezom, koji mogu biti posljedica ponovljenih transfuzija krvi.

## Znaci i simptomi 
Organi koji su najčešće pogođeni hemohromatozom uključuju jetru, srce i endokrine žlijezde.

Hemohromatoza se može javiti sa sljedećim kliničkim sindromima:
* jetra: hronična bolest jetre i ciroza jetre.
* srce: zatajenje srca, nepravilan srčani ritam.
* skeletni: artritis, od taloženja kalcij-pirofosfata u zglobovima, što dovodi do bolova u njima. Najčešće su zahvaćeni zglobovi ruku, posebno zglob ovidrugog i trećeg prsta 
*koža: melanoderma (potamnjivanje ili bronziranje kože). 
Duboka preplanula boja kože, zajedno sa insuficijencijom insulina uslijed oštećenja gušterače, izvor je nadimka za ovo stanje: "bronzani dijabetes" (za više informacija pogledajte historija hemohromatoze) .

## Uzroci 
Termin „hemohromatoza“ u početku se koristio da označi ono što se sada preciznije naziva hemohromatoza tip 1 (ili HFE-vezana nasljedna hemohromatoza). Sada se hemokromatoza (bez daljnje specifikacije) uglavnom definira kao preopterećenje gvožđem sa nasljednim ili primarnim uzrokom, ili potiče od metabolitskog poremećaja. Međutim, termin se sada koristi i šire kako bi se odnosio na bilo koji oblik preopterećenja gvožđem, što zahtijeva preciziranje uzroka, naprimjer, "nasljedna hemohromatoza". Nasljedna hemohromatoza je autosomno recesivni poremećaj s procijenjenom prevalencijom u populaciji od 1 do 200 među pacijentima evropskog porijekla, a s nižom učestalošću u ostalim etničkim skupinama. Gen odgovoran za nasljednu hemohromatozu (poznat kao HFE gen) nalazi se na hromosomu 6; većina nasljednih bolesnika s hemohromatozom ima mutacije u ovom HFE genu.

Nasljednu hemohromatozu karakterizira ubrzana stopa apsorpcije gvožđa u crijevima i progresivno taloženje u različitim tkivima. To se obično počinje ispoljavati u trećoj do petoj deceniji života, ali se može javiti i kod djece. Najčešća prezentacija je  (ciroza jetre u kombinaciji sa hipopituitarizmom, kardiomiopatijama, dijabetesom, artritisom ili hiperpigmentacijama. Zbog teških posljedica ovog poremećaja ako se ne liječi i prepoznajući da je liječenje relativno jednostavno, važna je rana dijagnoza prije pojave simptoma ili znakova.

Općenito, pojam *hemosideroza* koristi se za ukazivanje na patološki učinak nakupljanja gvožđa u bilo kojem od organa, koji se uglavnom javlja u obliku kompleksa za skladištenje gvožđa, hemosiderinu. Ponekad se umjesto toga koristi jednostavniji izraz sideroza.

Ostale definicije koje razlikuju hemohromatozu ili hemosiderozu koje se povremeno koriste uključuju:
* Hemosideroza je hemohromatoza uzrokovana pretjeranom transfuzijom krvi, odnosno hemosideroza je oblik sekundarne hemohromatoze.
* Hemosideroza je taloženje hemosiderina u ćelijama, dok je hemohromatoza hemosiderin unutar ćelija i intersticija.
* Hemosideroza je preopterećenje gvožđem koje ne uzrokuje oštećenje tkiva, dok hemohromatoza to čini.
* Hemosideroza se proizvoljno razlikuje od hemohromatoze reverzibilnom prirodom nakupljanja gvožđa u retikuloendotelnom sistemu.
Uzroci hemohromatoze podijeljeni su u dvije potkategorije: „primarni slučajevi“ (nasljedni ili genetički uvjetovani) i rjeđi „sekundarni slučajevi“ (stečeni tokom života). Kelti (Irci, Škoti, Velšani, Kornši, Bretonci itd.), engleskog i skandinavskog  porijekla  imaju posebno visoku incidenciju, s oko 10% nositelja glavne genetičke varijante, mutacije C282Y na HFE genu, a 1% ima ovo stanje. To je prepoznato u nekoliko alternativnih laičkih imena kao što su "keltska kletva", "irska bolest", "britanski gen" i "škotska bolest".

Ogromna većina ovisi o mutacijama HFE,  otkrivenim 1996. godine, ali od tada su otkrivene i druge koje su ponekad grupirane kao one za "neklasičnu nasljednu hemohromatozu", "nasljedna hemohromatoza koja nije povezana s HFE-om", ili "ne-HFE haemohromatoza".

Većina tipova nasljedne hemohromatoze ima autosomno recesivno nasljeđivanje, dok tip 4 ima autosomno dominantno.

### Sekundarna hemokromatoza 
* Teška hronična hemoliza bilo kojeg uzroka, uključujući intravaskularnu hemolizu i neefikasnu eritropoezu (hemoliza unutar koštane srži)
* Višestruke česte transfuzije krvi (bilo pune krvi ili samo crvenih krvnih zrnaca, koje su obično potrebne ili osobe sa nasljednom anemijom (poput  glavne beta –talasemija
e, anemija srpastih eritrocita i Blackfanova dijamantska&ndash;anemija) ili kod starijih pacijenata sa teškim stečenim anemijama kao što je mijelodisplazijski sindromi. U muškaraca i postmenopauzi žena, normalni raspon serumskog feritina je između 12 i 300&nbsp;ng/ml (670 pmol/L). U premenopauzi, normalni raspon serumskog feritina je između 12 i 150

### Biopsija 
Biopsija jetre je uklanjanje malog uzorka kako bi se proučio i može utvrditi uzrok upale ili ciroze. Kod nekoga s negativnim testiranjem HFE gena, povišenim statusom gvožđa, bez drugog očiglednog razloga i porodičnom anamnezom bolesti jetre, naznačena je dodatna procjena koncentracije gvožđa u jetri. U ovom slučaju, dijagnoza hemohromatoze temelji se na biohemijskoj analizi i histološkom pregledu biopsije jetre. Procjena indeksa jetrenog gvožđa (HII) smatra se „zlatnim standardom“ za dijagnozu hemohromatoze.

Snimanje magnetnom rezonancom (MRI) koristi se kao neinvazivan način precizne procjene nivoa taloženja gvožđa u jetri, kao i u srcu, zglobovima i hipofizi.

## Liječenje 
### Flebotomija 
Flebotomija / venesekcija: rutinsko liječenje sastoji se od redovno predviđenih flebotomija (puštanje krvi ili eritrocitafereza). Kada se prvi put dijagnosticira, flebotomije se mogu izvoditi svake sedmice ili svake dvije, sve dok se nivo gvožđa ne postigne u granicama normale. Kada se zasićenje feritina i transferina u serumu unutar normalnih granica, liječenje se može zakazati svaka dva do tri mjeseca, ovisno o brzini reapsorpcije gvožđa. Uzorak flebotomije obično uzima između 450 i 500 ml krvi. Izvađena krv se ponekad donira.

### Dijeta 
Općenito se preporučuje dijeta s malo gvožđa, ali ima mali učinak u usporedbi s venesekcijom. Ljudska prehrana sadrži gvožđe u dva oblika: hem i ne-hem gvožđe. Hemsko gvožđe je oblik gvožđa koji se najlakše apsorbira. Osobama s preopterećenjem željezom može se savjetovati da izbjegavaju hranu koja sadrži puno hem-gvožđa. Najviše ga ima crveno meso poput govedine, divljači, janjetine, bivolskog mesa i ribe poput plavoperajne tune. Stroga dijeta sa malo gvožđa obično nije potrebna. Ne-hem gvožđe se ne apsorbira tako lahko u ljudskom sistemuj i nalazi se u biljnoj hrani poput žitarica, graha, povrća, voća, orašastih plodova i sjemenki.

### Lijekovi 
Lijekovi: Za one koji ne podnose rutinsko vađenje krvi, na raspolaganju su helatna sredstva. Lijek deferoxamine veže se za gvožđe u krvotoku i pojačava njegovo uklanjanje u urinu i izmetu. Tipski tretman hroničnog preopterećenja gvožđem zahtijeva potkožno ubrizgavanje u periodu od 8–12 sati dnevno.  Dva novija lijeka koji heliraju gvožđe koji imaju dozvolu za upotrebu kod pacijenata koji redovito primaju transfuzije krvi za liječenje talasemije (i koji, zbog toga, razviju preopterećenje željezom) su deferasirox i deferiprone.

### Helirajući polimeri 
Minimalno invazivan pristup lečenju nasljedne hemohromatoze je terapija održavanja sa polimernim helatorima. Ovi polimeri ili čestice imaju zanemarivu ili nultu sistemsku biološku dostupnost i dizajnirani su da tvore stabilne komplekse sa Fe2+ i Fe3+ đ u GIT i na taj način ograničavaju njihov unos i dugotrajnu akumulaciju. Iako ovaj metod ima samo ograničenu efikasnost, za razliku od malomolekulskih helatora, pristup praktično nema neželjenih efekata u subhroničnim studijama. Fe2+ i Fe3+ povećavaju efikasnost liječenja. Prisustvo ciroze povećava rizik od hepatoćelijskog karcinoma.

## Epidemiologija 
HHC je najčešći u određenim evropskim populacijama (poput onih irskog ili skandinavskog porijekla) i javlja se u 0,6% neke neodređene populacije. Muškarci imaju 24 puta veću stopu preopterećenja gvožđem u poređenju sa ženama.

### Neolit 
Smatra se da su se u neolitskoj eri dogodile značajne promjene u okolišu i prehrani. Neke zajednice stočara su migrirale prema sjeveru, što je dovelo do promjena u načinu života i okolini, sa smanjenjem temperatura i promjenom krajolika kojem su se  tada trebali prilagoditi. Kako su ljudi počeli razvijati i unapređivati svoje alate, naučili su nove načine proizvodnje hrane i poljoprivreda se takođe polahko razvijala. Te bi promjene dovele do ozbiljnog stresa u  tijelu i smanjenja konzumacije hrane bogate gvožđem. Ovaj prijelaz je ključni faktor u mutaciji gena, posebno onih koji su regulirali  apsorpciju gvožđa iz hrane. Gvožđe, koje čini 70% sastava crvenih krvnih zrnaca, presudno je mikrohranjivo za efikasnu termoregulaciju u tijelu. Nedostatak gvožđa će dovesti do pada temperature tjelesnog jezgra. U prohladnom i vlažnom okruženju sjeverne Evrope, bilo je neophodno dodatno gvožđe iz hrane kako bi se održavale regulirane temperature, ali, bez dovoljnog unosa gvožđa ljudsko tijelo bi ga počelo skladištiti većim brzinama od uobičajenih. U teoriji, pritisci uzrokovani migracijom na sjever selekcionirali bi mutaciju gena koja je promovirala veću apsorpciju i skladištenje gvožđa.

### Vikinška hipoteza 
Studije i istraživanja provedena kako bi se utvrdila učestalost hemohromatoze pomažu u objašnjenju kako je mutacija migrirala širom svijeta. U teoriji, bolest je u početku evoluirala od putnika koji su migrirali sa sjevera. Istraživanja pokazuju poseban obrazac distribucije sa velikim klasterima i frekvencijama genskih mutacija duž zapadne evropske obale. To je dovelo do razvoja hipoteze "Viking". Lokacije klastera i mapirani obrasci ove mutacije usko su u korelaciji s lokacijama Vikinških naselja u Evropi, uspostavljenih od 700. do 1.100 godine n. e. Vikinzi su izvorno dolazili iz Norveške, Švedske i Danske. Vikinški brodovi probili su se duž obale Evrope u potrazi za trgovinom, bogatstvom i zemljom. Genetićke studije sugeriraju da su uzorci izuzetno visokih frekvencija u nekim evropskim zemljama posljedica migracija Vikinga i kasnije Normana, što ukazuje na genetičku vezu između nasljedne hemohromatoze i vikinškog porijekla.

### Moderna vremena 
U 1865., Armand Trousseau (francuski internista) bio je jedan od prvih koji je opisao mnoge simptome dijabetičara s cirozom jetre i bronzanom bojom kože. Termin hemohromatoza prvi je put upotrijebio njemački patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen 1889. godine, kada je opisao nakupljanje gvožđa u tjelesnim tkivima.

## Identifikacija genetičkih faktora 
Iako je većinom 20. stoljeća bilo poznato da je glavnina slučajeva hemohromatoze naslijeđena, pogrešno se pretpostavljalo da ovise o jednom genu.

U 1935.,  J. H. Sheldon, britanski ljekar, prvi je put opisao vezu s metabolizmom gvožđa, demonstrirajući i njegovu nasljednu prirodu. Sljedeće godine, CDC i Nacionalni institut za istraživanje ljudskog genoma sponzorirali su ispitivanje hemohromatoze nakon otkrića gena HFE, što je pomoglo da se izvrše skrininzi populacije i procjene koje se i danas koriste.

## Također pogledajte
* Metabolizam gvožđa
* Nedostatak gvožđa

## Reference 
## Vanjski linkovi 
*
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on HFE-Associated Hereditary Hemochromatosis
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on TFR2-Related Hereditary Hemochromatosis
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Juvenile Hereditary Hemochromatosis
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Aceruloplasminemia

Poremećaji preopterećenja
Kategorija:Nenormalni klinički i laboratorijski nalazi za krv
Kategorija:Članci koji sadrže video
Kategorija:Geni na hromosomu 19
Kategorija:Geni na hromosomu 6