PTPN11

**Tirozin-nereceptorski fosfatazni protein tip 11** (**PTPN11**), znan i kao **protein-tirozinska fosfataza 1D** (**PTP-1D**), **Src homologijska regija 2  sa domenom fosfataze-2** (**SHP-2**) ili **protein-tirozin fosfataza 2C** (**PTP-2C**) je enzim koji je klod ljudi [[kodon|kodiran]g [gen]]om **PTPN11**. PTPN11  je proteinska tirozin-fosfataza (PTP) Shp2.

PTPN11 je član porodice proteinskih tirozin-fosfataza (PTP). Poznato  PTP signalne molekule reguliraju različite ćelijske procese, uključujući ćelijski rastra, diferencijaciju, mitotski ciklus i onkogenu transformaciju. Ovaj PTP sadrži dva tandem Src homologijske-2 domena, koji funkcioniraju kao domeni za vezanje fosfo-tirozina i posreduju u interakciji ovog PTP-a sa supstratima. Široko eksprimiran u većini tkiva i ima regulatornu ulogu u raznim ćelijskim signalnim događajima, koji su važni za različite ćelijske funkcije, poput mitogene aktivacije, metaboličke kontrole, regulacije transkripcije i migracije ćelija. Mutacije u ovom genu su uzrok Noonanovog sindroma, kao i akutne mijeloidne leukemije.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 597  aminokiselina, a  molekulska težina   68.436 Da.

1020304050
MTSRRWFHPNITGVEAENLLLTRGVDGSFLARPSKSNPGDFTLSVRRNGA
VTHIKIQNTGDYYDLYGGEKFATLAELVQYYMEHHGQLKEKNGDVIELKY
PLNCADPTSERWFHGHLSGKEAEKLLTEKGKHGSFLVRESQSHPGDFVLS
VRTGDDKGESNDGKSKVTHVMIRCQELKYDVGGGERFDSLTDLVEHYKKN
PMVETLGTVLQLKQPLNTTRINAAEIESRVRELSKLAETTDKVKQGFWEE
FETLQQQECKLLYSRKEGQRQENKNKNRYKNILPFDHTRVVLHDGDPNEP
VSDYINANIIMPEFETKCNNSKPKKSYIATQGCLQNTVNDFWRMVFQENS
RVIVMTTKEVERGKSKCVKYWPDEYALKEYGVMRVRNVKESAAHDYTLRE
LKLSKVGQALLQGNTERTVWQYHFRTWPDHGVPSDPGGVLDFLEEVHHKQ
ESIMDAGPVVVHCSAGIGRTGTFIVIDILIDIIREKGVDCDIDVPKTIQM
VRSQRSGMVQTEAQYRFIYMAVQHYIETLQRRIEEEQKSKRKGHEYTNIK
YSLADQTSGDQSPLPPCTPTPPCAEMREDSARVYENVGLMQQQKSFR

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Struktura i funkcija 
Ova fosfataza, zajedno sa svojim paralogom, Shp1, ima domensku strukturu koja se sastoji od dva tandemska SH2 domena u  N-kraju, praćena domenom proteinske tirozin-fosfataze (PTP). U neaktivnom stanju, N2-terminalni SH2 domen veže PTP domen i blokira pristup potencijalnih podloga aktivnom mjestu. Dakle, Shp2 se automatski inhibira.

Nakon vezivanja za ciljne fosfo-tirozilne ostatke, N-terminalni SH2 domen oslobađa se iz PTP domena, katalitski aktivirajući enzim, oslobađanjem od ove auto-inhibicije.

## Nasljedne bolesti povezane sa PTPN11 
Misense mutacije u lokusu PTPN11 povezane su sa Noonnovim i Leopardovim sindromom.

Također je povezan sa metahondromatozom.

### Noonanov sindrom 
U slučaju Noonanovog sindroma, mutacije su široko raspoređene po kodirajućoj regiji gena, ali čini se da sve rezultiraju hiperaktiviranim ili nereguliranim mutantnim oblicima proteina. Većina ovih mutacija remeti vezujući interfejsa između domena N-SH2 i katalitifskog jezgra neophodnog da bi enzim održao autoinhibiranu konformaciju.

### Leopardov sindrom 
Mutacije koje uzrokuju Leopardov sindrom ograničene su regije koje utiču na katalitsko jezgro enzima za proizvodnju katalitski oštećene varijante Shp2. Još nije jasno kako mutacije koje uzrokuju mutantne varijante Shp2 s biohemijski suprotnim karakteristikama rezultiraju sličnim ljudskim genetičkim sindromima.

## Kancer povezan sa PTPN11 
Pacijenti sa podskupinom mutacija PTPN11 Noonanovog sindroma također imaju veću prevalenciju juvenilne mijelomonocitne leukemije s (JMML). Aktivirajuće mutacije Shp2 također su otkrivene u neuroblastomu, melanomu, akutnoj mijeloidnoj leukemiji, raku dojke, pluća i kolorektumskom karcinomu. Nedavno je otkrivena relativno velika prevalencija PTPN11 mutacija (24%) sljedećom generacijom sekvenciranja u kohorti mutiranih pacijenata NPM1 – akutna mijeloidna leukemija, iako prognostički značaj takvih pridruživanja nije razjašnjen. Ovi podaci ukazuju na to da bi Shp2 mogao biti protoonkogen. Međutim, prijavljeno je da PTPN11/Shp2 može djelovati ili kao tumorski promotor ili supresor. Bakterija *Helicobacter pylori*  povezana je s rakom želuca, a smatra se da je to djelomično posredovano interakcijom njenog faktora virulencije CagA s SHP2.

### H faktor virulencije Pylori CagA 
CagA je protein i faktor virulencije insertiran iz *Helicobacter pylori* u epitel želuca. Fosforilacijom aktivirani SRC, CagA veže se za SHP2, alosterino ga aktivirajući. To dovodi do morfoloških promjena, abnormalniih mitogenih signala i trajne aktivnosti, što može rezultirati apoptozom ćelijee domaćina.

Epidemiološke studije pokazale su ulogu cagA-pozitivnog *H. pylori* u razvoju atrofijskog gastritisa, čira na želucu bolesti i karcinom želuca.

## Interakcije 
Pokazalo se da PTPN11 ima interakcije sa

*CagA,
* CD117,
* CD31,
* CEACAM1,
* Receptor epidermnog faktora rasta,
* Erk
* FRS2,
* GAB1,
* GAB2,
* GAB3, 
* Glikoprotein 130,
* Grb2,
* Growth hormone receptor,
* HoxA10,
* Insulin receptor,
* receptor insulinolikog faktora rasta 1,
* IRS1,
* Janus kinaza 1,
* LAIR1,
* LRP1,
* PDGFRB,
* PI3K → Akt
* PTK2B,
* Ras
* SOCS3,
* STAT3, and
* STAT5B.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Noonan syndrome

Kategorija:EC 3.1.3
Kategorija:Geni na hromosomu 12
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika