NUBPL

**Gvožđe-sumporni protein NUBPL** (IND1), znan i kao **nukleotidno-vezujući  proteinoliki** (NUBPL), **IND1 homolog** ili **huInd1** je protein sa spojem gvožđe-sumpor (Fe/S), protein koji je kod ljudi kodiran genom  **NUBPL**, sa hromosoma 14, ekvenca q12. Ima ranu ulogu u sklapanju puta skupljanja mitohondrijskog kompleksa I., a Hartz (2010) locirala je gen NUBPL na hromosom 14|Hromosomu 14, sekvenca 14q12], na osnovu poravnavanja sekvence NUBPL sequence (GenBank AK022722) sa genomskom sekvencom (GRCh37).

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 319   aminokiselina, a molekulska težina   34.083  Da..

1020304050
MGIWQRLLLFGGVSLRAGGGATAPLGGSRAMVCGRQLSGAGSETLKQRRT
QIMSRGLPKQKPIEGVKQVIVVASGKGGVGKSTTAVNLALALAANDSSKA
IGLLDVDVYGPSVPKMMNLKGNPELSQSNLMRPLLNYGIACMSMGFLVEE
SEPVVWRGLMVMSAIEKLLRQVDWGQLDYLVVDMPPGTGDVQLSVSQNIP
ITGAVIVSTPQDIALMDAHKGAEMFRRVHVPVLGLVQNMSVFQCPKCKHK
THIFGADGARKLAQTLGLEVLGDIPLHLNIREASDTGQPIVFSQPESDEA
KAYLRIAVEVVRRLPSPSE

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Struktura 
* NUBPL * nalazi se na q kraku hromozoma 14, na položaju 12 i ima 18 egzona. Struktura proteina uključuje pretpostavljeni potpis vezivanje gvožđa i sumpora (CxxC), domen koji veže nukleotid koji je visoko konzerviran i mitohondrijska ciljna sekvenca u N-terminalu.

## Funkcija 
Gen * NUBPL * kodira protein koji je član porodice koja veže Mrp / NBP35 ATP-a. Ovaj protein je potreban za sastavljanje mitohondrijskog membranski respiratornog lanca NADH dehidrogenaza (kompleks I) prvpg oligomernog enzimskiog kompleksa u mitohondrijskom respiratornom lanacu,  nalazećii se u unutrašnjoj mitohondrijdkoj membrani. Njegova uloga u sastavljanju je isporuka jednog ili više klastera gvožđa i sumpora (Fe-S) do podjedinica kompleksa I, u anaerobnim uvjetima *in vitro*.

## Molekulska genetika
U pacijenata sa jedarnim nedostatkom mitohondrijskog kompleksa I tipa 21 (MC1DN21), Calvo et al. (2010) identifikovali su heterozigotnost spojeva za dvije mutacije u genu NUBPL.
U šest acijenata iz pet nepovezanih porodica s MC1DN21 i karakterističnim leukoencefalopatskim obrascen na MRI mozga, Kevelam et al. (2013) utvrdili su bialelne mutacije u genu NUBPL. Svi pacijenti nose najmanje jednu kopiju složenog alela (G56R/ c.815-27T-C).
 
Prve mutacije identifikovane su sekvenciranjem cijelog egzona i potvrđene Sangerovim sekvenciranjem. Svi pacijenti imali su karakteristični leukoencefalopatski obrazac na MRI mozga. Početna ispitivanja pokazala su slivne ili multižarišne lezije cerebralne bijele tvari, koje pretežno utiču na duboku bijelu tvar, štednju U-vlakna unutar i vanjske kapsule. Bilo je i abnormalnosti signala i otoka žuljevitog tijela. Nenormalnosti signala bile su prisutne u kori malog mozga, ali ne i u dubokoj bijeloj materiji. Kasnije snimanje većine pacijenata pokazalo je poboljšanje abnormalnosti cerebralne bijele materije i žuljevitog tijela, ali i pogoršanje cerebelarnih abnormalnosti i dodatnih abnormalnosti moždanog stabla. Svi su pacijenti razvili motorne probleme,a  uslijedio je i napad u prvim godinama života, ali ostale su karakteristike bile donekle varijabilne: neki su pacijenti imali kontinuiranu regresiju, a drugi epizodnu regresiju. Pet pacijenata imalo je spastičnost, samo dva postignuća bez podrške. Kognitivne sposobnosti variraju između normalnih i značajno nedostatnih. Nedostatak kompleksa I kreira se između 27% i 83% od normalnog, a nije postojala povezanost između aktivnosti kompleksa I rezidua i kliničke težine.

U blizancima sjevernoevropskog porijekla sa MC1DN21 i karakterističnim uzorkom leukoencefalopatije na magnetskoj rezonanci mozga, Friederich et al. (2020) identificirali su heterozigotnost spojeva za dvije mutacije u genu NUBPL: prethodno identifikovana mutacija mjesta  i nova misens mutacija (M117I). Mutacija M117I nije bila prisutna u bazama podataka gnomAD ili 1000 Genomes Project.

Kod četiri pacijenta, uključujući jedan par braće/sestara, MC1DN21, Kimonis et al. (2021) identifikovali su složene heterozigotne mutacije u genu NUBPL. Dva pacijenta (pacijenti 2 i 3) imala su prethodno identificirane c.815-27T-C / G56R na jednom alelu, srodnike (pacijenti 1A i 1B) c.815-27T-C, bez G56R na jednom alelu; na drugom alelu, braća/sestre i pacijent 3 imali su misens mutaciju (L104P), pacijent 2 prethodno identificiranu mutaciju mjesta prerade.

## Korelacije genotip/fenotip
U pregledu mutacija identifikovanih u genu NUBPL kod prijavljenih pacijenata sa MC1DN21, Kimonis et al. (2021) je primijetili su da su simptomi cerebelarne disfunkcije prevladavali kod pacijenata s mutacijama c.815-27T-C/G46  ili c.815-27T-C, ali odsutni ili minimalni kod pacijenata bez ovih mutacija.

## Životinjski model
U studiji od 1.751 nokaut-alela koju je kreirao Međunarodni konzorcij za fenotipizaciju miša (IMPC), Dickinson et al. (2016) otkrili su da je homolog nokaut-miša ljuskog NUBPL homozigotno smrtonosan (definiran kao odsustvo homozigotnih miševa nakon probira najmanje 28 mladunaca prije odbića).

## Klinički značaj 
Odsustvo NUBPL narušava ranu fazu puta sklapanja mitohondrijskog kompleksa I. Uočeno je da ćelije koje su  osiromašene NUBPL imaju abnormalni potkompleks proteina koji se normalno nalazi u membranskom kraku kompleksa I. Smanjenje prisustva proteina podjedinice kompleksa I, NDUFS1, NDUFV1, NDUFS3 i NDUFA13 ukazuju na kvar normalnog sklopa I kompleksa. Nedostatak mitohondrijskog kompleksa I koji uključuje disfunkciju mitohondrijskog respiratornog lanca može prouzrokovati širok spektar kliničkih manifestacija, od smrtne neonatalne bolesti do neurodegenerativnih poremećaja kod odraslih. Fenotipovi uključuju makrocefaliju sa progresivnom leukodistrofijom, nespecifičnu encefalopatiju, kardiomiopatiju, miopatiju, bolesti jetre, Leighov sindrom, Leberovu nasljednu optičku neuropatiju i neke oblike Parkinsonove bolesti. Kod ovog pacijenta, identifikovane su kmpleksne sjedinjene heterozigotne varijante  u genu NUBPL.

## Interakcije 
NUBPL  ima interakcije protein-protein sa DNAJB11, MTUS2, RNF2 i UFD1L.

## Reference
Kategorija:Geni na hromosomu 14
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika