GATA1

**GATA-vezujući faktor 1** ili **GATA-1** (znan i kao  **eritroidni transkripcvijski faktor**) je osnivački član porodice GATA transkripcijskih faktora. Ovaj protein je široko ieksprimiran u svim vrstama kičmenjaka. Kod ljudi i miševa kodiran je genima *GATA1* i *Gata1*. Ovi geni nalaze se na X hromosomu u obje vrste.

GATA1 regulira ekspresiju (tj. formiranje proizvoda gena) skupa gena koji posreduju u razvoju crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Njegove kritične uloge u stvaranju crvenih krvnih zrnaca uključuju promociju sazrijevanja ćelija prekursora, npr. eritroblasta, crvenim krvnim zrncima i stimulišući ih da podignu svoj citoskelet i biosintetizuju komponente koje prenose kisik, putem hemoglobina i hema. GATA1 ima sličnu kritičnu ulogu u sazrijevanju krvnih trombocita iz megakarioblasta, promegakariocita i megakariocita; potonje ćelije zatim oslobađaju membranom zatvorene fragmente svoje citoplazme, tj. trombocite, u krv.

Kao posljedica vitalne uloge koju GATA1 ima u pravilnom sazrijevanju crvenih krvnih zrnaca i trombocita, inaktiviranje mutacija u genu * GATA1 * (tj. mutacija koje rezultiraju nestvaranjem GATA1, smanjenim nivoima ili manje aktivnom) uzrokuju X-vezane anemije i / ili bolesti krvarenja, zbog smanjene formacije i funkcionalnosti crvene krvnih zrnaca i / ili trombocita, pod određenim okolnostima, patološke proliferacije megakariooblasta. Te bolesti uključuju prolazni mijeloproliferativni poremećaj koji se javljaju u Downovom sindromu, akutnu megakardiolastnu leukemiju koja se javlja u Downovom sindromu, Diamond-Blackfanovu anemiju i razne kombinirana sindrome anemija – trombocitopenije, uključujući poremećaj tipa sindrom sivih trombocita.

Smanjene razine GATA1 zbog redukcije translacije iRNK za GATA1 u njegov proizvod transkripcijskog faktora povezane su s promiocijom progresije mijelofibroze, tj. maligne bolesti koja uključuje zamjenu ćelija koštane srži sopstvenim tkivom i vansržnu hematopoezu, tj. proširenje ćelija koje stvaraju krvne ćelije na mjesta izvan koštane srži.

## Gen 
Ljudski gen *GATA1* nalazi se na kratkom ("p") kraku X hromosoma,  na položaju p11.23. Dužine je 7,74 kilobaza, a  sastoji se od 6 egzona i kodira proteina pune dužine, GATA1, od 414 aminokiselina, kao i jedan  kraći, GATA1-S. GATA1-S-u nedostaje prvih 83 aminokiselina GATA1 i stoga se sastoji od samo 331 aminokiseline.*GATA1* kodira strukturni motiv za dva cinkova prsta C-ZnF i N-ZnF, koji su prisutni u proteinima GATA1 i GATA1-S. Ovi motivi su kritični za akciju reguliranja gena oba faktora transkripcije. N-ZnF je često mjesto mutacija koje uzrokuju bolesti. U nedostatku prvih 83 aminokiseline, a samim tim i u jednoj od dvija domena aktivacije GATA1, GATA1-S ima znatno manju aktivnost regulacije gena od GATA1.

## Proteini GATA1  
I u GATA1 i u GATA1-S, C-ZnF (tj. C-kraj cinkovog prsta) veže se za specifičnu sekvencun DNK:  (T/A (GATA) A G ), na mestima koja reguliraju ekspresiju njegovih ciljnih gena i pritom stimulira ili potiskuje ekspresiju ovih ciljnih gena. Njihovi N-ZnF (tj. N-kraj cinkovih prstiju u interakciji su sa bitnim jedarnim proteinom koji regulira faktor transkripcije, FOG1. FOG1 snažno promovira ili potiskuje djelovanja dva transkripcijska faktora na većinu svojih ciljnih gena. Slično nokautu *Gata1*, nokaut gena miša za FOG1, *Zfpm1*, uzrokuje potpuni neuspjeh u razvoju crvenih krvnih zrnaca i smrtnost embriona do 11,5 dana. Zasnovano prvenstveno na istraživanjima na miševima, predlaže se da kompleks GATA1-FOG1 promovira ljudsku eritropoezu regrutovanjem i vezanjem sa najmanje dva kompleksa za regulaciju ekspresije gena, Mi-2/NuRD kompleks (remodeliranje hromatina) i CTBP1 (histon-deacetilaza) i tri proteina koji reguliraju ekspresiju gena, SET8 (GATA1-inhibirajuća histon metiltransferaza), BRG1 (transkripcijski aktivator) i posrednik (koaktivator transkripcije). Ostale interakcije uključuju one sa: BRD3 (preuređuje DNK-nukleosoma), BRD4 (veže acetilirane ostatke lizina u histonu povezanom sa DNK radi regulacije pristupačnosti gena), HDAC1 (histon-deacetilaza), LMO2 (regulator razvoja eritrocita), Protein cinkovog prsta i protein BTB domena 16 –ZBTB16 (faktor transkripcije koji regulira progresiju ćelijskog ciklusa, TAL1 (transkripcijski faktor), FOG2 (regulator transkripcijskog faktora), i GATA2 (premještanje GATA2 s GATA1, tj. "GATA prekidač", na određenim mjestima za regulaciju gena kritično za razvoj eritrocita kod miševa i, vjerojatno, ljudi).  Interakcije GATA1-FOG1 i GATA2-FOG1 kritične su za stvaranje trombocita kod miševa, a slično tome mogu biti ključne i za ljude. Naknadne studije na miševima i izoliranim ljudskim ćelijama, otkrile su da GATA1 stimulira ekspresiju gena koji pospješuju sazrijevanje ćelija prekursora (npr. eritroblasti) do crvenih krvnih zrnaca, dok istovremeno utišavaju gene koji uzrokuju da ovi prekursori proliferiraju i time samoobnavljanje. GATA1 stimulira ovo sazrijevanje, naprimjer, inducirajući ekspresiju gena u eritroidnim ćelijama kojie doprinose stvaranju njihovog citoskeleta i koji čine enzime neophodne za biosintezu hemoglobina i hema, komponenti crvenih krvnih zrnaca koje prenose kisik. GATA1-inaktivacijske mutacije mogu rezultirati neuspjehom u stvaranju dovoljnog broja i / ili potpuno funkcionalnih crvenih krvnih zrnaca.

Klinička obilježja povezana sa inaktivacijom mutacija *GATA1* ili drugim uzrocima smanjenih nivoa GATA1 uveliko se razlikuju s obzirom ne samo na vrste ispoljenih bolesti. već i na  težinu bolesti. Ova varijacija ovisi o najmanje četiri faktora. 
#inaktivacija mutacija u *GATA1* uzrokuje X-vezane recesivne bolesti. Muškarci, sa samo jednim genom *GATA1*, doživljavaju bolesti ovih mutacija, dok žene, sa dva GATA1 gena, nemaju nikakve ili izuzetno blage znake tih bolesti, osim ako imaju inaktivacijske mutacije u oba gena ili ako je njihova mutacija dominantno negativna, tj. inhibiranje funkcije dobrog gena. '
#mjera u kojoj mutacija smanjuje ćelijsk nivo potpuno funkcionalnog GATA1 korelira sa težinom bolesti.
*Inaktivacija mutacija *GATA1*  može izazvati različite manifestacije bolesti. Naprimjer, mutacije u N-ZnF GATA1, koje ometaju njegovu interakciju s FOG1, rezultiraju smanjenim nivoom crvenih krvnih zrnaca i trombocita, dok mutacije u N-ZnF koje smanjuju njegov afinitet za vezanje na ciljne gene uzrokuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca plus simptome tipa talasemije  i porfirije 
#genetička pozadina osobe može uticati na tip i težinu simptoma. Naprimjer, *GATA1*-inaktivirajuće mutacije kod osoba s dodatnim hromosomom 21 Downovog sindroma imaju proliferaciju megakariooblasta koji se infiltriraju i posljedično direktno oštećuju jetru, srce, koštanu srž, gušteraču i kožu, a sekundarno i život – prijeteći oštećenjem pluća i bubrega. Te iste osobe mogu razviti sekundarne mutacije u drugim genima, što rezultira akutnom megakarioblastnom leukemijom.

## Genetički poremećaji 
Mutacije gena *GATA1* povezane su s razvojem različitih genetičkih poremećaja koji mogu biti porodični (tj. naslijeđeni) ili novostečeni. Kao posljedica mutiranja lokusa  X hromosoma, mutacije GATA1 uglavnom imaju daleko veći fiziološki i klinički uticaj na muškarce koji imaju samo jedan X  s genom *GATA1*, nego žene koje imaju dva od ovih hromosoma i gena: GATA1 mutacije dovode do X-vezanih bolesti koje se javljaju pretežno kod muškaraca.

### Diamond–Blackfanova anemija 
Diamond-Blackfanova anemija je porodična (tj. naslijedna) (45% slučajeva) ili stečena (55% slučajeva) genetička bolest koja se javlja u djetinjstvu ili, rjeđe, kasnijem djetinjstvu kao aplazijska anemija i cirkulacija abnormalno uvećanih crvenih krvnih zrnaca. Ostali tipovi krvnih zrnaca i trombociti cirkuliraju u normalnom nivou i strukturno izgledaju normalno. Otprilike polovina oboljelih osoba ima različite urođene mane. 
* V205M: porodična bolest koju karakterizira teška anemija kod fetusa i novorođenčadi; koštana srž povećala je broj neispravnih prekursora trombocita i crvenih krvnih zrnaca.
* G208S i D218G: porodična bolest koju karakteriziraju ozbiljna krvarenja, smanjeni broj trombocita u cirkulaciji (tj. povećani) i blaga anemija.
* D218Y: porodična bolest slična ali ozbiljnija od one koju bolest uzrokuje mutacijama G209S i D218G.
* R216W: karakterizira bolest zvanu beta talasemija, tj. mikrocitna anemija, odsustvo hemoglobina B i nasljedna perzistentnost fetusnog hemoglobina; simptomi kongenitalne eritropoetske porfirije; blaga do srednje teška trombocitopenija sa karakteristikama sindroma sivih trombocita.
* R216Q: porodična bolest koju karakterizira blaga anemija s obilježjima heterozigotne, a ne homozigotne (tj. otvorene) beta talasemije; blaga trombocitopenija sa karakteristikama sindroma sivih trombocita.
* G208R: bolest koju karakteriziraju blaga anemija i teška trombocitopenija sa nepravilno oblikovanim eritroblastima i megakarioblastima u koštanoj srži. Strukturne karakteristike ovih ćelija bile su slične onima uočenim kod urođene diseritropoetske anemije.
*–183G>A: rijetki jednonukleotidni polimorfizam (rs113966884) u kojoj nukleotid adenin zamjenjuje guanin u DNK,  na položaju 183. nukleotida uzvodno od starta *GATA1*; poremećaj okarakteriziran kao blaga anemija sa strukturnim obilježjima prekursora crvenih krvnih zrnaca koštane srži slična onima koja se uočavaju u kongenitalnoj diseritropoetskoj anemiji.

Sindrom sivih trombocita je rijedak urođeni poremećaj krvarenja uzrokovan smanjenjem ili odsustvom alfa-granula u trombocitima. Alfa-granule sadrže različite faktore koji doprinose zgrušavanju krvi i drugim funkcijama. U njihovom odsustvu, trombociti su neispravni. Obično se smatra da je sindrom rezultat samo mutacija gena *NBEAL2*, koji se nalazi na ljudskom  hromosomu 3, pozicija p21. U tim slučajevima sindrom ima autosomno recesivno nasljeđivanje, uzrokuje blagu do umjerenu tendenciju krvarenja i može biti praćen nedostatkom u sekreciji sadržaja granula u neutrofilima. Postoje i drugi uzroci kongenitalnog poremećaja krvarenja sa nedostatkom alfa-granula: autosomno recesivna bolest Arc sindrom uzrokovana mutacijama bilo u * VPS33B * (na ljudskom hromozomu 15. na q26) ili *VIPAS39* (na 14. Hromosomu, q34); autosomno dominantna bolest sindroma povezanog sa GFI1B uzrokovana mutacijama u * GFI1B * (nalazi se na ljudskom hromosomu 9 na q34); i bolest uzrokovana mutacijama R216W i R216Q u GATA1. Bolest povezana s mutacijom GATA1 liči onoj uzrokovanoj mutacijama *NBEAL2* jer je povezana s cirkulacijom smanjenog broja (tj. trombocitopenija) abnormalno uvećanih (tj. makrotrombocita), trombocita s nedostatkom alfa-granula . Razlikuje se od bolesti izazvane NBEAL2-om, po tome što je povezan sa X hromosomom, praćena umjereno jakom tendencijom krvarenja i povezana s abnormalnostima u crvenim krvnim zrncima (npr. anemija, poremećaj poput talasemije zbog neuravnotežene proizvodnje hemoglobina i / ili poremećaja sličnog porfiriji. Nedavna studija otkrila je da GATA1 snažno pojačava ekspresiju *NBEAL2* i da inaktivirajuće mutacije R216W i R216Q u *GATA1* mogu prouzrokovati razvoj trombocita s nedostatkom alfa-granula, neuspjehom stimuliranja ekspresije proteina NBDAL2. S obzirom na ove razlike, čini se da je poremećaj povezan sa mutacijom *GATA1* bolje klasificiran kao klinički i patološki različit od sindroma sivih trombocita.

## GATA1 mijelofibroze 
Mijelofibroza je rijetka krvna zloćudna bolest koju karakterizira progresivna fibroza koštane srži, ekstramedulska hematopoeza (tj. stvaranje krvnih zrnaca izvan njihovog normalnog mjesta u koštanoj srži), promjenljivo smanjenje nivoa krvnih zrnaca u cirkulaciji, razine cirkulacije prekursora u potonjim ćelijama, abnormalnosti u sazrijevanju ćelija prekursora trombocita i nakupine grubo deformiranih megakariocita u koštanoj srži. Na kraju, bolest može preći u leukemiju. Nedavna istraživanja pokazuju da su megakariociti, ali ne i drugi tipovi ćelija u rijetkim slučajevima mijelofibroze, znatno smanjili nivo GATA1, kao rezultat nedostatka ribosoma u translaciji iRNK GATA1 u faktor transkripcije GATA1. Studije sugeriraju da ovi smanjeni nivoi GATA1 doprinose napredovanju mijelofibroze, dovodeći do oštećenja u sazrijevanju prekursornih ćelija trombocita, promovirajući ekstramedulskuu hematopoezu i, vjerojatno, doprinoseći njenoj leukemijskoj transformaciji
.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* Genecards
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on GATA1-Related X-Linked Cytopenia
* Geneatlas 
* Infobiogen
* Nextbio 
* 

Kategorija:Transkripcijski faktori
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu X