Dugoročna depresija

U neurofiziologiji, **dugotrajna depresija** (**DDP**) je smanjenje efikasnosti neuronskih sinapsi, zavisno od aktivnosti, koje traje satima ili duže nakon dugotrajnog stimulusa određenog obrasca. DDP se javlja u mnogim područjima centralnog nervnog sistema (CNS) sa različitim mehanizmima koji zavise od regije mozga i razvojnog napretka.

Kao suprotan proces dugotrajnoj potencijaciji (LTP), LTD je jedan od nekoliko procesa koji služe za selektivno slabljenje specifičnih sinapsi kako bi se konstruktivno iskoristilo sinapsno jačanje uzrokovano LTP-om. Ovo je neophodno jer, ako se dozvoli da se sinapse nastave povećavati, na kraju bi dostigle gornji nivo efikasnosti, što bi inhibiralo kodiranje novih informacija. I LTD i LTP su oblici sinapsne plastičnosti.

## Karakterizacija 
LTD u hipokampusu i malom mozgu je najbolje okarakteriziran, ali postoje i druga područja mozga u kojima se mehanizmi LTD-a razumiju. 
Hipokampusni/korteksni LTD može zavisiti od NMDA receptor, metabotropnih glutamatnih receptora (mGluR) ili endokanabinoida. Rezultat osnovnog molekularnog mehanizma LTD u malom mozgu je fosforilacija AMPA glutamatnih receptora i njihova eliminacija sa površine sinapse paralelnih vlakana-Purkinjeove ćelije (PF-PC).

## Neuralna homeostaza
Veoma je važno da neuroni održavaju varijabilni raspon neuronskog izlaza. Ako bi sinapse bile pojačane samo pozitivnom povratnom informacijom, one bi na kraju došle do tačke potpune neaktivnosti ili prevelike aktivnosti. Da bi se spriječilo da neuroni postanu statični, postoje dva regulatorna oblika plastičnosti koji pružaju negativnu povratnu informaciju: metaplastičnost i skaliranje. Metaplastičnost se izražava kao promjena u sposobnosti izazivanja naknadne sinapsne plastičnosti, uključujući LTD i LTP. Bienenstock, Cooper i Munroov model (BCM model) pretpostavlja da postoji određeni prag takav da nivo postsinapsog odgovora ispod praga dovodi do LTD, a iznad njega do LTP. BCM teorija dalje pretpostavlja da nivo ovog praga zavisi od prosječne količine postsinapsne aktivnosti. Utvrđeno je da se skaliranje javlja kada se snaga svih ekscitacijskih ulaza neurona povećava ili smanjuje. LTD i LTP se podudaraju s metaplastičnošću i sinaptičkim skaliranjem kako bi se održala pravilna funkcija neuronske mreže.

## Opći oblici LTD
Dugotrajna depresija može se opisati kao homosinaptička plastičnost ili heterosinaptička plastičnost. Homosinaptička LTD je ograničena na pojedinačnu sinapsu koja se aktivira stimulusom niske frekvencije.  Drugim riječima, ovaj oblik LTD-a zavisi od aktivnosti, jer se događaji koji uzrokuju slabljenje sinapsi dešavaju na istoj sinapsi koja se aktivira. Homosinaptički LTD je također asocijativan po tome što korelira aktivaciju postsinaptičkog neurona sa aktiviranjem presinaptičkog neurona Heterosinaptički LTD, nasuprot tome, javlja se na sinapsama koje nisu potencirane ili su neaktivne. Slabljenje sinapse je nezavisno od aktivnosti presinapsnih ili postsinapsnih neurona kao rezultat aktiviranja različitog modulatornog interneurona. Dakle, ovaj oblik LTD-a utiče na sinapse u blizini onih koje primaju akcjske potencijale.

## Mehanizmi koji slabe sinapse
### Hipokampus
LTD utiče na hipokampusne sinapse između Schafferovih kolaterala i piramidalnih ćelija CA1. LTD na sinapsama Schafferovih kolaterala-CA1 zavisi od vremena i učestalosti priliva kalcija. LTD se javlja na ovim sinapsama kada se Schafferovi kolaterali ponavljano stimulišu tokom dužih vremenskih perioda (10-15 minuta) na niskoj frekvenciji (približno 1&nbsp;Hz). Prag u području CA1 je na kliznoj skali koja zavisi od historije sinapse. Ako je sinapsa već bila podvrgnuta LTP-u, prag se podiže, povećavajući vjerovatnoću da će priliv kalcija rezultirati LTD-om. Na taj način, sistem "negativne povratne sprege" održava sinaptičku plastičnost. Promjena napona omogućava postepeno upravljanje postsinapsnim Ca2+ regulisanjem NMDAR-zavisnog Ca2+ priliva, koji je odgovoran za pokretanje LTD-a.

Dok je LTP dijelom posljedica aktivacije protein kinaza, koje potom fosforiliraju ciljne proteine, LTD nastaje aktivacijom kalcij-ovisnih fosfataza koje defosforiliraju ciljne proteine. Selektivna aktivacija ovih fosfataza variranjem nivoa kalcija mogla bi biti odgovorna za različite efekte kalcija uočene tokom LTD. LTD je uključen u prediktivnu kontrolu koju vrše cerebelarni krugovi i cerebellumska rezerva.

#### Uključenost Ca2+ 
Daljnja istraživanja su utvrdila ulogu kalcija u indukciji dugotrajne depresije. Dok se drugi mehanizmi dugotrajne depresije istražuju, uloga kalcija u LTD je definiran i dobro shvaćen mehanizam od strane naučnika. Visoke koncentracije kalcija u postsinaptičkim Purkinjeovim ćelijama su neophodne za indukciju dugotrajne depresije. Postoji nekoliko izvora kalcijeve signalizacije koji izazivaju LTD: penjajuća vlakna i paralelna vlakna koja konvergiraju u Purkinjeove ćelije. Kalcijeva signalizacija u postsinapsnoj ćeliji uključuje i prostorno i vremensko preklapanje oslobađanja kalcija izazvanog penjajućim vlaknima u dendrite, kao i mGluR-ove izazvane paralelnim vlaknima i oslobađanje kalcija posredovano IP3. U penjajućim vlaknima, depolarizacija posredovana AMPAR-om inducira regenerativni akcijski potencijal koji se širi na dendrite, a koji generiraju naponski kontrolirani kalcijevi kanali. Uparen s PF-posredovanom aktivacijom mGluR1 rezultira indukcijom LTD. U paralelnim vlaknima, GluR-ovi se aktiviraju konstantnom aktivacijom paralelnih vlakana što indirektno inducira IP3 da se veže za svoj receptor (IP3) i aktivira oslobađanje kalcija iz unutarćelijskog skladišta. Kod indukcije kalcija postoji pozitivna povratna sprega za regeneraciju kalcija za dugotrajnu depresiju. Penjajuća i paralelna vlakna moraju se aktivirati zajedno kako bi se depolarizirale Purkinjeove ćelije, a istovremeno aktivirale mGlur1. Vremenski raspored je ključna komponenta i za CF i za PF, bolje oslobađanje kalcija uključuje aktivaciju PF nekoliko stotina milisekundi prije aktivnosti CF. U ovom obliku LTD-a, niskofrekventna stimulacija jednog puta rezultira LTD-om samo za taj ulaz, što ga čini homosinaptičkom.

Veličina ovog LTD-a je uporediva s onim koji nastaje stimulacijom niske frekvencije, ali s manjim brojem stimulacijskih impulsa (40 PPS za 900 stimulacija niske frekvencije).===Peririnalni korteks===

Računski modeli predviđaju da LTD stvara dobitak u kapacitetu pohrane memorije prepoznavanja u odnosu na LTP u peririnalnom korteksu, a ovo predviđanje potvrđuju eksperimenti blokiranja receptora neurotransmitera. Što se tiče retrogradne signalizacije, kanabinoidni receptori funkcionišu široko u mozgu u presinaptičkoj inhibiciji. Pokazano je da endokanabinoidna retrogradna signalizacija utiče na LTD na kortikostriatalnim sinapsama i glutamatergičkim sinapsama u prelimbičkom korteksu nucleus accumbens (NAc), a također je uključena u zavisnu od vremena šiljaka LTD u vizualnom korteksu. Iako je pokazano da endokanabinoidna retrogradna signalizacija utiče na glutamatergičke sinapse, ona također može uticati na GABAergičke sinapse sa hetero- ili homosinaptičkim interakcijama.

## Plastičnost zavisna od vremena pojave šiljaka
Plastičnost zavisna od vremena pojave šiljaka (STDP) odnosi se na vrijeme pojave presinaptičkih i postsinaptičkih akcionih potencijala. STDP je oblik neuroplastičnosti u kojem promjena u vremenu pojave presinaptičkih i postsinaptičkih šiljaka na nivou milisekunde uzrokuje razlike u postsinaptičkim Ca2+ signalima, inducirajući ili LTP ili LTD. LTD se javlja kada postsinapsne spikule prethode presinapsnim spikulama do 20-50 ms. Eksperimenti "in vivo" na cijelim ćelijama patch clamp pokazuju da kašnjenja nakon vođenja i prije šiljka izazivaju sinaptičku depresiju. Postoji prozor plastičnosti: ako su presinaptički i postsinaptički šiljci previše udaljeni (tj. više od 15 ms), mala je vjerovatnoća plastičnosti. Mogući prozor za LTD je širi nego za LTP. – iako je važno napomenuti da ovaj prag zavisi od sinapsdne historije.
Kada se postsinapsni akcijskipotencijal  aktivira prije presinapsnog aferentnog potencijala, istovremeno se stimulišu i presinapsni endokanabinoidni (CB1) receptori i NMDA receptori. Postsinapsni skokovi ublažavaju blokadu Mg2+ na NMDA receptorima. Postsinapsna depolarizacija će se smanjiti do trenutka kada dođe do EPSP-a, omogućavajući Mg2+ da se vrati na svoje inhibitorno mjesto vezivanja. Stoga se smanjuje priliv Ca2+ u postsinapsnu ćeliju. CB1 receptori detektuju nivoe postsinapsne aktivnosti putem retrogradnog oslobađanja endokanabinoida..

STDP selektivno pojačava i konsoliduje specifične sinapsne modifikacije (signale), dok istovremeno smanjuje globalne (šum). To rezultira izoštrenim odnosom signal-šum u ljudskim korteksim mrežama, što olakšava detekciju relevantnih signala tokom obrade informacija kod ljudi.

## Pomoć astrocita u LTD 
Prethodna istraživanja su se strogo fokusirala na aspekte neuronske LTD, međutim, nove studije su pokazale doprinos astrocita LTD u trodijelnim sinapsama. Oslobađanjem gliotransmitera, astrociti su u stanju modulirati sinaptičku aktivnost kada se povećaju nivoi ekstracelularnog kalcija. Eksperimentalno je pokazano da su astrociti uključeni u LTD zavisan od NMDA receptora u somatosenzornom korteksu, hipokampusu, prefrontalnom korteksu i VTA oslobađanjem glutamata ili D-serina (kao gliotransmitera) nakon endokanabinoidne interakcije. Studije su pokazale da su astrociti potrebni za STDP, jer su sposobni da ponovo preuzimaju glutamat iz sinapsi (pasivno) i razmjenjuju molekule unutar sinapsi, kao što je oslobađanje ATP kako bi se povećali nivoi adenozina u sinapsama, spriječila LTD i proizvela LTP. Neki oblici STDP koji se javljaju sa NMDA receptorima i mGluR pokazali su da je saradnja astrocita neophodna, posebno na sinapsama paralelnih vlakana na Purkinjeove ćelije. Nadalje, eksperimenti na piramidalnim ćelijama pokazali su da je LTD (t-LTD), zavisan od vremena aktiviranja šiljaka, zavisan od astrocita, pri čemu astrociti trebaju unutarćelijsko oslobađanje kalcija, kao i aktivaciju CB1 receptora putem oslobađanja neuronskih endokanabanoida. Eksperimentalni izvještaji također pokazuju da je u različitim tačkama eksperimenta, oslobađanje kalcija astrociti bilo modulirano tokom različitih vremenskih razlika, što znači da astrociti osjećaju vremensku razliku i modificiraju vlastitu signalizaciju. Razlog zašto astrociti osjećaju tu razliku tek treba da se otkrije.

Druge studije pokazuju da je oslobađanje kalcija iz astrocita i oslobađanje vezikula zavisno od SNARE-zavisno oslobađanje neophodno za NMDAR zavisnu LTD. Korištenjem helatora kalcija, istraživači su uspjeli blokirati oslobađanje kalcija iz astrocita u neuronima hipokampusa, što je dovelo do otkrića da je LTD zavisna od NMDAR bila oštećena u uzorcima uparenim s kelatorom. Drugi test kako bi se osigurali nalazi pokazao je da je izbacivanje receptora IP3 tipa 2 (primarni receptor za mobilizaciju kalcija iz astrocita) kod miševa oštetilo LTD stimulacijom niske frekvencije. Utvrđeno je da mehanizam SNARE oslobađa glutamat iz astrocita; prilikom inhibicije ovog mehanizma, komunikacija između neurona i astrocita posredovana glutamatom je prekinuta i originalni metod stimulacije niske frekvencije nije uspjela proizvesti značajnu LTD. Također je spomenuto da je LTD podržan astrocitima bio važan za uklanjanje AMPAR iz postsinapsnih neurona.

Kada su istraživači testirali p38α MAPK specifično, uočeni su različiti efekti. Pretpostavlja se da su p38α MAPK dio međućelijskog puta LTD, kao i signalizacije stresa. Raznim eksperimentima s nokautom utvrđeno je da su astrocit, a ne neuronske p38α MAPK bile neophodne za LTD, zbog činjenice da nokaut neuronskih p38α nije imao značajan učinak na LTD u hipokampalnim kulturama. Iako je testiranje SNARE mehanizma u astrocitima već bilo provedeno, daljnjim ispitivanjem je utvrđeno da je pokazano da p38α MAPK u astrocitima povećavaju oslobađanje glutamata tokom niskofrekventne stimulacije i stoga povećavaju NMDAR-zavisnu LTD. Da bi testirali *in vivo*, istraživači su miševima dali virus koji je ili iscrpljivao neuronske ili astrocitne p38α MAPK. Prije injekcije, miševi su testirani na ponašanje smrzavanja tako što su 5 puta elektrošokirani na poznatom mjestu. Trideset dana nakon početnog testa, miševi s astrocitnim virusom pokazali su najveću reakciju straha, što je dovelo do zaključka da delecija p38α iz astrocita poboljšava dugoročno pamćenje. Iako je LTD sada dobro okarakteriziran, ove hipoteze o njegovom doprinosu motornom učenju i pamćenju ostaju kontroverzne.

Studije su povezale deficit cerebelarne LTD sa oštećenim motornim učenjem. U jednoj studiji, miševi mutanti metabotropnog glutamatnog receptora 1 zadržali su normalnu anatomiju cerebelluma, ali su imali slab LTD i posljedično oštećeno motorno učenje. Međutim, veza između LTD malog mozga i motoričkog učenja ozbiljno je dovedena u pitanje. Studija na pacovima i miševima dokazala je da se normalno motorno učenje odvija dok LTD Purkinjeovih ćelija sprječava (1R-1-benzo tiofen-5-il-2[2-dietilamino)-etoksi] etanol hidrohlorid (T-588). Slično tome, LTD kod miševa je poremećen korištenjem nekoliko eksperimentalnih tehnika bez uočljivih deficita u motornom učenju ili performansama.  Uzeti zajedno, ovo ukazuje na to da je korelacija između cerebelarne LTD i motoričkog učenja možda bila iluzorna.

Studije na pacovima su uspostavile vezu između LTD u hipokampusu i pamćenja. U jednoj studiji, pacovi su bili izloženi novom okruženju i uočena je homosinaptička plastičnost (LTD) u području CA1. To je sugeriralo da LTD i LTP rade zajedno kako bi kodirali različite aspekte prostorne memorije. 
Novi dokazi ukazuju na to da LTP kodira prostor, dok LTD kodira karakteristike prostora. Nakon hronične upotrebe kokaina, količina AMPA receptora u odnosu na NMDA receptore se smanjuje u srednjim bodljikavim neuronima u NAc ljusci. Studije pokazuju da alkohol može ometati ulogu NMDA receptora u učenju u tri glavna područja: dorzalnom striatumu, neokorteksu i hipokampusu.> Posebno, ove studije pokazuju da se LTD uzrokovan alkoholom nalazi u dorzalnom striatumu i hipokampusu, s deficitima u neokorteksu uzrokovanim degradacijom bijele i sive mase. Iako je LTD u dorzalnom striatumu pronađena pri izlaganju visokofrekventnoj stimulaciji, simulacija tolerancije i apstinencijske krize od alkohola rezultirala je dugotrajnom potencijacijom LTP u istoj regiji.

U području istraživanja poremećaja malog mozga, autoantigeni su uključeni u molekularne kaskade za indukciju dugotrajne depresije sinaptičkih prijenosa između paralelnih vlakana (PF) i Purkinjeovih ćelija (PC), mehanizma sinaptičke plastičnosti u malom mozgu. Cerebelarne ataksije povezane s anti-VGCC, anti-mGluR1 i anti-GluR delta antitijelima dijele jedan zajednički patofiziološki mehanizam: deregulaciju u dugotrajnoj depresiji PF-PC. To uzrokuje oštećenje obnavljanja ili održavanja internog modela koji drži mali mozak i pokreće cerebelarne ataksije. Ove bolesti su dugotrajne depresije u malom mozgu i autoimuna meta autoantitijela: koncept dugotrajnih depresija u malom mozgu | časopis = Molekularna biomedicina | svezak = 2 | broj = 1 | stranice = 2 | datum = januar 2021. | pmid = 35006439 | pmc = 8607360 | doi = 10.1186/s43556-020-00024-x | doi-access = free }}

Mehanizam dugotrajne depresije je dobro okarakteriziran u ograničenim dijelovima mozga. Međutim, način na koji dugotrajna depresija utiče na motorno učenje i pamćenje još uvijek nije dobro shvaćen. Utvrđivanje ovog odnosa trenutno je jedan od glavnih fokusa istraživanja dugotrajne depresije.

### Neurodegeneracija 
Istraživanje neurodegenerativnih bolesti ostaje neuvjerljivo u pogledu mehanizama koji pokreću degeneraciju u mozgu. Novi dokazi pokazuju da postoje sličnosti između apoptoskog puta i dugotrajne depresije, što uključuje fosforilaciju/aktivaciju GSK3β. NMDAR-LTD(A) doprinosi eliminaciji viška sinapsi tokom razvoja. Ovaj proces je smanjen nakon stabilizacije sinapsi, a reguliše ga GSK3β. Tokom neurodegeneracija, postoji mogućnost deregulacije GSK3β što rezultira 'sinapsnim orezivanjem'. Ako postoji prekomjerno uklanjanje sinapsi, to ilustruje rane znakove neurodegeracije i vezu između apoptoza i neurodegenerativnih bolesti.

Mehanizam dugotrajne depresije je dobro okarakterisan u ograničenim dijelovima mozga. Međutim, način na koji dugotrajna depresija utiče na motorno učenje i pamćenje još uvijek nije dobro shvaćen. Utvrđivanje ovog odnosa trenutno je jedan od glavnih fokusa istraživanja dugotrajne depresije.

### Neurodegeneracija 
Istraživanje neurodegenerativnih bolesti ostaje neuvjerljivo u pogledu mehanizama koji pokreću degeneraciju u mozgu. Novi dokazi pokazuju da postoje sličnosti između apoptotičkog puta i dugotrajne depresije, što uključuje fosforilaciju/aktivaciju GSK3β. NMDAR-LTD(A) doprinosi eliminaciji viška sinapsi tokom razvoja. Ovaj proces je smanjen nakon što se sinapse stabilizuju, a reguliše ga GSK3β. Tokom neurodegeneracije postoji mogućnost da dođe do deregulacije GSK3β, što rezultira 'sinapsnim obrezivanjem'. Ako postoji prekomjerno uklanjanje sinapsi, to ilustruje rane znakove neurodegeneracije i vezu između apoptoza i neurodegenerativnih bolesti.

## Također pogledajte 
* Brodmannova oblast 25
* Hebbova teorija
* BCM teorija
* Električna sinapsa
* Ekscitatorni postsinaptički potencijal
* Homostatska plastičnost
* Inhibitorni postsinaptički potencijal
* Dugoročna potencijacija (LTP)
* Kratkoročna sinaptička depresija
* Plastičnost zavisna od vremena šiljka (STDP)
* Neuralna facilitacija (Kratkoročna plastičnost)
* Neuroplastičnost
* Postsinapsni potencijal
* Preoblikovanje neurona aktinom

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Pamćenje
Kategorija:Neuroplastičnost
Kategorija:Neurofiziologija