Bolest skladištenja glikogena tipa II

**Bolest skladištenja glikogene tip II**, znana i kao **Pompeova bolest**, jeest autosomno recesivni metabolički poremećaj koji oštećuje mišićne i nervne ćelije u cijelom tijelu. Uzrokovan je akumulacijom glikogena u lizosomima, zbog nedostatka lizosomskog enzima kisela alfa-glukozidaza. To je jedina bolest glikogena s nedostatkom u metabolizmu lizosoma i prva bolest skladištenja glikogena, koju je identificirao holandski patolog J. C. Pompe, 1932. Godine.

Nakupljanje glikogena uzrokuje progresivnu slabost mišića (miopatija) u cijelom tijelu i utiče na različita tjelesna tkiva, posebno u srcu, skeletnim mišićima, jetri i nervnom sistemu.

## Znaci i simptomi 
### Novorođenčad 
Dječji oblik obično dolazi po medicinsku pomoć u prvih nekoliko mjeseci života. Uobičajene prezentacijske karakteristike su kardiomegalija (92%), hipotonija (88%), kardiomiopatija (88%), respiratorni distres (78%), mišićna slabost (63%), poteškoće hranjenje (57%) i neuspjeh u napredovanju (50%).

Glavni klinički nalazi uključuju izgled mlohave bebe, odgođene motorne prekretnice i poteškoće u hranjenju. Umjerena hepatomegalija može biti i ne mora biti prisutna. Karakteristike lica uključuju makroglosiju (uvećan jezik), širom otvorena usta, širom otvorene oči, nosno žarište (zbog respiratornog poremećaja) i slab tonus mišića lica. Kardioplućno zahvatanje očituje se povećanom frekvencijom disanja, upotrebom pomoćnih mišića za disanje, ponavljajućim infekcijama grudnog koša, smanjenim ulaskom zraka u lijevu donju zonu (zbog kardiomegalije), aritmijama i dokazima zatajenja srca.

Prije razvoja liječenja, srednja dob smrti u neliječenim slučajevima bila je 8,7 mjeseci, obično zbog kardiorespiratornog zatajenja, ali ovaj ishod se drastično mijenja otkad je liječenje dostupno, poboljšavajući se ranim pristupom liječenju.

### Obrazac kasnijeg početka 
Ovaj se oblik razlikuje od infantilnog uglavnom po relativnom nedostatku srčanog problema. Početak je podmukliji i sporije napreduje. Mogu se pojaviti srčani simptomi, ali je blaže nego u infantilnom obliku. Uključenost skeleta je izraženija kod sklonosti donjim udovima.

Značajke kasnog početka uključuju promukli kašalj, ponovljene infekcije grudnog koša, hipotoniju, progresivnu slabost mišića, odgođene motorine prekretnice, poteškoće u gutanju ili žvakanju i smanjeni vitalni kapacitet.

Prognoza ovisi o dobi pojave simptoma, a bolja prognoza povezana je s kasnijom bolešću.

## Uzrok 
thumb|right| Bolest skladištenja glikogena tip II ima autosomno recesivni obrazac nasleđivanja.
Ova bolest nasljeđuje se po autosomno recesivnom obrascu. To znači da se oštećeni gen nalazi na autosomu i da su potrebne dvije prirođene kopije gena – po jedna od svakog roditelja – da bi se rodilo dijete s poremećajem. Kao i u svim slučajevima autosomno recesivnog nasljeđivanja, djeca imaju 1/4 šanse za nasljeđivanje poremećaja kada oba roditelja nose neispravni gen, a iako oba roditelja nose po jednu kopiju oštećenog gena, poremećaj na njih obično ne utiče.

Bolest je uzrokovana mutacijom u genu (kisela alfa-glukozidaza: takođe poznata i kao kisela maltaza) na dugom kraku hromozoma 17, na sekvenci 17q25.2-q25.3 (baza par 75,689,876 do 75,708,272). Opisani broj mutacija 2010. Bio je  289, od čega 67 nepatogenih mutacija i 197 patogenih mutacija. Preostali dio još uvijek se procjenjuje na povezanost s bolestima.

Gen se proteže približno na 20 kb i sadrži 20 egzona, a prvi egzon je nekodirajući. Kodirajuća sekvenca navodnog domena katalitskog mjesta u sredini je prekinuta intronom od 101 bp. promotor ima osobine karakteristične za gen „domaćinstva“. Sadržaj GC je visok (80%) i nedostaju različiti TATA i CCAAT motivi. Čini se da je većina slučajeva posljedica tri mutacije. Mutacija transverzija (T → G) je najčešća među odraslima sa ovim poremećajem. Ova mutacija prekida mjesto prerade RNK.

Gen kodira protein kisela alfa-glukozidaza (EC 3.2.1.20) – koji je lizosomska hidrolaza. Protein je enzim koji normalno razgrađuje alfa -1,4 i alfa -1,6 veze u glikogenu, maltozi i izomaltozi i potreban je za razgradnju 1–3% čelijskog glikogena. Nedostatak ovog enzima rezultira akumulacijom strukturno normalnog glikogena u lizosomima i citoplazmi pogođenih osoba. Prekomjerno skladištenje glikogena u lizosomima može prekinuti normalno funkcionisanje drugih organela i dovesti do ćelijskih ozljeda.

Pretpostavljeni homolog – gen 1 vezan za kiselu alfa-glukozidazu – identificiran je kod nematode *Caenorhabditis elegans*.

## Dijagnoza 
U ranom obliku, novorođenče će se loše hraniti, što uzrokuje neuspjeh u napredovanju ili otežano disanje. Uobičajena početna ispitivanja uključuju rendgen grudnog koša, elektrokardiogram i ehokardiografiju. Tipski su nalazi proširenog srca sa nespecifičnim provodnim mahanama. Biohemijska ispitivanja uključuju serum kreatinin-kinazu (tipično povećana 10 puta), sa manjim povišenjima serumskih aldolaza, aspartat-transaminaza, alanin-transaminaza i lakto-dehidrogenaza. Dijagnoza se postavlja procjenom aktivnosti kiselinske alfa glukozidaze, bilo u biopsiji kože (fibroblasti), biopsiji mišića (mišićne ćelije) ili u bijelim krvnim zrncima. Izbor uzorka ovisi o mogućnostima dijagnostičke laboratorije.

U kasnom obliku, odrasla osoba će se pojaviti s postupno progresivnom slabošću ruku i nogu, uz pogoršanje respiratorne funkcije. Elektromiografija se u početku može koristiti za razlikovanje Pompeovog sindoma od ostalih uzroka slabosti udova. Nalazi na biohemijskim testovima slični su nalazima infantilnog oblika, s tim da se upozorava da kreatin-kinaza u nekim slučajevima može biti normalna. Dijagnoza se procjenjuje na aktivnost enzima u odgovarajućem uzorku.

### Klasifikacija 
Iako postoje izuzeci, nivoi alfa-glukozidaze određuju tip GSD II koju pogođeni može imati. Više alfa glukozidaze prisutno u mišićima znači da se simptomi javljaju kasnije u životu i sporije napreduju. GSD II je široko podijeljen u dva oblika koji se javljaju prema starosnim simptomima.

Dojenački oblik obično se dijagnosticira sa 4-8 mjeseci; mišići izgledaju normalno, ali mlitavi i slabi sprečavaju dijete da podigne glavu ili da se prevrne. Kako bolest napreduje, srčani mišići se zadebljavaju i progresivno otkazuju. Bez liječenja, smrt obično nastupi zbog zatajenja srca i respiratorne slabosti. prvi tretman za pacijente s Pompeovom bolešću, koji je razvio tim istraživača *Duke University*. To se temeljilo na enzimskoj terapiji korištenjem biološki aktivne rekombinantne ljudske alglukozidaze-alfa, proizvedene u ćelijama jajnika kineskog hrčka.

FDA je odobrila Myozyme za primjenu intravenskom infuzijom rastvora. Sigurnost i djelotvornost Myozyme-a procjenjivane su u dva odvojena klinička ispitivanja na 39 pacijenata s Pompeovom bolešću u dobi od jedan mjesece do 3,5 godine, u vrijeme prve infuzije. Liječenje miozimom jasno produžava preživljavanje bez ventilatora i ukupno preživljenje. Rano dijagnosticiranje i rano liječenje dovode do mnogo boljih ishoda. Tretman nije bez nuspojava koje uključuju povišenu temperaturu, crvenilo, osip na koži, povećani puls i čak šok; ovim se uvjetima, međutim, obično može upravljati. Myozyme košta u prosjeku 300.000 američkih dolara godišnje i mora se uzimati cijeli život pacijenata, pa su neke američke osiguravajuće kompanije odbile platiti ga.

## Prognoza 
Prognoza za osobe s Pompeovom bolešću varira, ovisno o pojavi i težini simptoma, zajedno sa faktorima životnog stila. Bez liječenja, infantilni oblik (koji se obično može predvidjeti analizom mutacija) bolesti je posebno smrtonosan – u tim je slučajevima vrijeme za početak liječenja presudno, s dokazima da su dani (a ne sedmice ili mjeseci) bitni.

Drugi faktor koji utIče na odgovor na liječenje je stvaranje antitijela protiv infuziranog enzima, što je posebno teško kod Pompeove novorođenčadi koja imaju potpuni nedostatak kisele alfa-glukozidaze. Terapija imunskom tolerancijom za uklanjanje ovih antitijela poboljšala je ishod liječenja.

Studija liječenja kasnog početka (LOTS)  objavljena je 2010. Provedena je kako bi se procijenila sigurnost i efikasnost aglukozidaze-alfa kod maloljetnih i odraslih pacijenata s Pompeovom bolešću. LOTS je bila randomizirana, dvostruko slijepa, s placebom kontrolirana studija koja je obuhvatila 90 pacijenata na osam primarnih lokacija u Sjedinjenim Državama i Evropi. Učesnici su primali aglukozidazu-alfa ili placebo svake druge sedmice tokom 18 mjeseci. Prosječna starost učesnika studije bila je 44 godine. Primarne krajnje tačke djelotvornosti studije nastojale su utvrditi učinak Myozyme-a na funkcionalnu izdržljivost  i utvrditi učinak aglukozidaze-alfa na plućnu funkciju mjereno postocima predviđenih prisilnih vitalnih kapaciteta.

Rezultati su pokazali da su u 78. sedmici pacijenti liječeni aglukozidazom-alfa povećali udaljenost pješačenja za šest minuta u prosjeku, za približno 25 metara u odnosu na placebo grupu koja je opala za tri metra (P = 0,03). Grupa s placebom nije pokazala poboljšanje u odnosu na početno stanje. Prosječna udaljenost hoda u šest grupa u šest minuta bila je približno 325 metara.
Procenjeni predviđeni prisilni vitalni kapacitet u grupi pacijenata liječenih aglukozidazom alfa povećao se za 1,2 posto u 78. sedmici. Suprotno tome, opao je za približno 2,2 % u placebo grupi (P = 0,006).

Sve je veće prepoznavanje uloge koju dijeta i vježbanje mogu igrati u funkcionalnom ograničavanju napredovanja simptoma. Ovo je područje za daljnja proučavanja, jer ne postoje jasne smjernice za konsenzus, već rad na studijama slučaja koji sugerira da odgovarajuća tjelesna aktivnost može biti učinkovit alat u upravljanju napredovanja bolesti. U jednoj takvoj studiji treniranje vibriranja naizmjenično sa strane korišteno je tri puta sedmično tokom 15 sedmica. Rezultati su pokazali da je nakon 15 sedmica pacijent poboljšao svojih 6 MWT za 116 metara (70%), što je značajno u usporedbi s rezultatima gore spomenute studije LOTS.

## Epidemiologija 
Bolest pogađa približno 1/13000 novorođenih.

## Reference
## Vanjski linkovi 
*GeneReview/NIH/UW entry on Glycogen Storage Disease Type II (Pompe Disease)
*Understanding Pompe Disease&nbsp;- US National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases

Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Hepatologija
Kategorija:Urođene greške u metabolizmu ugljikohidrata
Kategorija:Lizosomalne bolesti skladištenja
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Geni na hromosomu 17