Alportov sindrom

**Alportov sindrom** je genetički poremećaj, pogađa 1 u 5000 -10 000 djece, obilježen glomerulonefritison, završna bolest bubrega uz gubitak sluha. Alportov sindrom također može utjecati na oči, iako promjene obično ne utiču na vid, osim kada se promjene na sočivu dogode u kasnijoj životnoj dobi. Krv u urinu je univerzalna. Proteinurija je karakteristika kako bubrežna bolest napreduje.

Poremećaj je prvi put identifikovao u britanskoj porodici ljekar Cecil A. Alport u 1927. Alportov sindrom je nekada također imao oznaku **hereditarni nefritis**, ali to je pogrešno jer postoje mnogi drugi uzroci nasljedne bolesti bubrega i 'nefritisa'.

Alportov sindrom je uzrokovan naslijeđenim defektom kolagena tipa IV—strukturnog materijala koji je potreban za normalnu funkciju različitih dijelova tijela. Budući da se kolagen tipa IV nalazi u ušima, očima i bubrezima, to objašnjava zašto Alportov sindrom pogađa različite naizgled nepovezane dijelove tijela (uši, oči, bubrezi, itd.).

## Znakovi i simptomi 
Ovi opisi se odnose na 'klasični' Alportov sindrom, koji obično uzrokuje značajnu bolest u mlađoj odrasloj ili kasnoj dobi.

### Hronična bolest bubrega 
Krv u urinu je uobičajena karakteristika Alportovog sindroma od ranog detinjstva, koja se može identifikovati na trakama za testiranje urina. Kod male djece mogu se pojaviti epizode vidljive (makroskopske) hematurije. Proteini se počinju pojavljivati u urinu kako bolest napreduje. Ovo se sada smatra indikacijom za liječenje ACE inhibitorima. Može doći do progresivnog gubitka funkcije bubrega (klinički se odražava povećanjem serumskog kreatinina ili smanjenjem procijenjene brzine glomerulske filtracije) i može zahtijevati liječenje zamjenom bubrega: dijaliza ili transplantacija bubrega.

### Gubitak sluha 
Alportov sindrom također može uzrokovati gubitak sluha, iako neki pacijenti nisu pogođeni.  Sluh kod pacijenata sa Alportovim sindromom je normalan pri rođenju. Gubitak sluha kod oboljelih pacijenata razvija se progresivno, obično u fazi kada je funkcija bubrega normalna, ali postoji značajna proteinurija. Međutim, kod nekih pacijenata gubitak sluha primjećuje se tek nakon gubitka funkcije bubrega. Karakteristično je da su rane promjene smanjena sposobnost slušanja visokofrekventnih zvukova, 'senzorinervna gluhoća'. Ovo postaje teže i utiče i na niže frekvencije. Gubitak sluha obično nije potpun kod Alportovog sindroma; dobra komunikacija je gotovo uvijek moguća uz korištenje slušnih aparata.

### Leiomiomatoza 
U nekim porodicama sa Alportovim sindromom, prijavljena je difuzna leiomiomatoza jednjaka i traheobronhijskg stabla. Simptomi se obično pojavljuju u kasnom djetinjstvu i uključuju disfagiju, povraćanje nakon obroka, substernumsku ili epićelučanu bol, rekurentni bronhitis, dispneju, kašalj i stridor. Leiomiomatoza se potvrđuje kompjuterizovanom tomografijom (CT-skeniranjem) ili magnetnom rezonancom (MRI).

### Promjene na očima 
Često se vide različite abnormalnosti oka uključujući lentikonus, keratokonus, katarakt i eroziju rožnjače, kao i pjegr na mrežnjači u makulama i u smjeru sredina – periferija. Ovo rijetko ugrožava vid. Lentikonus (konusno sočivo) može se liječiti zamjenom sočiva, kao kod katarakta. Blagi keratokonus može se liječiti tvrdim, skleralnim, piggy-back ili drugim specijalnim medicinskim kontaktnim sočivima; progresivni slučajevi mogu se zaustaviti umrežavanjem kolagena rožnjače; a teški slučajevi mogu zahtijevati transplantaciju rožnjače. Makulske abnormalnosti kao što je nepotpuna hipoplazija fovea ili stepenasta foveopatija česte su kod Alportovog sindroma.

Također može biti povezan sa *retinitis pigmentosa*.

### Ostale abnormalnosti 
Aortna disekcija je vrlo rijetko opisana kod pacijenata s ranim početkom bolesti.

## Patofiziologija
### Genetika 
Alportov sindrom je uzrokovan mutacijom u *CO*4A3, *COL4A4* i *COL4A5*, kod tri od šest ljudi geni uključeni u biosintezu bazne membrane kolagena (tip IV). Mutacije u bilo kojem od ovih gena sprječavaju pravilnu proizvodnju ili sklapanje specijalizirane mreže kolagena tipa IV '345',  koja je važna strukturna komponenta baznih membrana u bubreg u, unutrašnjem uhu i očima. Nalazi se i na drugim lokacijama, uključujući alveole pluća. Bazne membrane su tanke, pločaste strukture koje razdvajaju i podržavaju ćelije u mnogim tkivima. Kolagen tipa IV podtipa '112' nalazi se i kod kičmenjaka i kod beskičmenjaka i glavna je izoforma u većini ljudskih baznih membrana. Kada mutacije spriječe stvaranje 345 kolagenske mreže tipa IV u glomerulu, mreža 112, koja se formira u fetusnom razvoju, ali je obično zamijenjena sa 345, opstaje u odraslom dobu.

#### Obrasci nasljeđivanja
Alportov sindrom može imati različite obrasce nasljeđivanja, ovisno o tome koja je specifična mutacija prisutna.
* Kod većine ljudi s Alportovim sindromom (oko 85%), stanje se nasljeđuje po ibrascu X-vezanih osobina, zbog mutacija u "COL4A5" genu. Stanje se smatra X-vezanim ako se gen uključen u poremećaj nalazi na hromozomu X. Kod muškaraca, koji imaju samo jedan X hromosom, jedna izmijenjena kopija gena "COL4A5" dovoljna je da izazove teški Alportov sindrom, objašnjavajući zašto većina oboljelih muškaraca na kraju dobije zatajenje bubrega. Kod žena koje imaju dva X hromosoma, mutacija u jednoj kopiji gena "COL4A5" obično rezultira krvlju u mokraći, ali većina oboljelih žena ne razvija zatajenje bubrega.
* Alportov sindrom se također može naslijediti po autosomno recesivnom obrascu, ako su obje kopije gena *COL4A3* ili *COL4A4*, smještene na hromosomu 2,  mutirani aleli. Posebno, stanja povezana s ogromnim trombocitima i s mutacijama *MYH9* više se ne smatraju Alportovim varijantama. Međutim, javlja se očigledan autosomno dominantan prijenos bolesti povezan s mutacijama u *COL4A3* i *COL4A4*.

Klinički korisna je  genska kartica za: Alportov sindrom.

## Dijagnoza
Dijagnoza se obično može postaviti na osnovu kombinacije kliničkih nalaza, porodične anamneze i kriterija biopsije.

### Biopsija bubrega ili kože 
Da bi bile korisne, biopsije bubrega moraju se uzeti prije nego što bolest previše uznapreduje. Promjene pod  običnim (svjetlosnom) mikroskopom nisu karakteristične, a može se povećati mogućnost drugih dijagnoza, posebno fokusne segmentne glomeruloskleroze (FSGS). Elektronska mikroskopija pokazuje karakterističan slijed promjena od stanjivanja glomerulske bazne membrane (GBM), koje se razvijaju u područja stanjivanja i zadebljanja, i konačno u složeni izgled s prividnim cijepanjem, koji se često opisuje kao tkanje korpe. Rane ili vrlo lokalizirane promjene na ovom spektru nisu dijagnostičke, ali se kasnije promjene smatraju dijagnostičkim.

Od pomoći mogu biti i imunohistohemijske ili imunofluorescentne studije za identifikaciju proteina COL3-4-5 u GBM. Međutim, ove studije mogu biti normalne kod nekih pacijenata sa Alportovim sindromom, posebno blažim varijantama. Koža sadrži kolagen tipa IV u mreži '556'. Biopsije kože korištene su da bi se pokazalo odsustvo genskog proizvoda *COL4A5*, ali ove tehnike nisu jednostavne, primjenjuju se samo na pacijente s teškim mutacijama *COL4A5* i nisu široko dostupne. Genetičko testiranje je sada bolja i pouzdanija alternativa ako biopsija bubrega nije moguća.

### Genetičko testiranje 
Genetičko testiranje ima sve važniju ulogu u potvrđivanju dijagnoze tamo gdje kliničke karakteristike nisu dokaz.

## Liječenje
### Bolest i zatajenje bubrega 
Pored mjera za hroničnu bolest bubrega (CKD) bilo kojeg uzroka, postoje dokazi da ACE-inhibitori mogu usporiti pogoršanje funkcije bubrega kod Alportovog sindroma, odgađajući potrebu za dijalizom ili transplantacijom. Kao indikacija za početak liječenja, preporučuje se početak proteinurije (pojsve bjelančevina u mokraći)

O genskoj terapiji se često raspravljalo, ali je izazov dostavljanje  podocitima u glomerulu koji normalno proizvode kolagen tipa IV u baznoj membrani glomerula.

### Gubitak sluha 
Nije poznato da li ACE inhibitori ili drugi tretmani utiču na gubitak sluha. Za one s klasičnim Alportovim sindromom, slušni aparati su često potrebni u tinejdžerskim ili mlađim odraslim godinama.

## Prognoza 
Studije o očekivanom životnom vijeku pacijenata s Alportovim sindromom su rijetke, ali jedna  iz 2012. godine pokazala je da su pacijenti koji su primali nadomjesnu terapiju bubrega (dijalizu ili transplantaciju bubrega) u prosjeku imali bolje preživljavanje u poređenju sa odgovarajućim kontrolama koje su imale druge bolesti bubrega (i koji su također primili zamjensku terapiju bubrega).

## Također pogledajte 
* AMMECR1
* Fechtnerov sindrom

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* GeneReview/NIH/UW entry on Alport syndrome

Kategorija:Geni na hromosomu 2
Kategorija:Bolesti bubrega
Kategorija:Kolagenska bolest
Kategorija:Sindromi koji utječu na bubrege
Kategorija:Sindromi koji utječu na sluh
Kategorija:Sindromi s tumorima