Tumorsko mikrookruženje

[thumb|Više faktora određuje da li će tumorske ćelije biti eliminirane putem [imunski sistem|imunskog sistema ili će izbjeći otkrivanje.]]
**Tumorsko mikrookruženje** (TME) je okruženje oko tumora, uključujući okolne krvne sudove, imunske ćelije, fibroblaste, signalirajuće molekule i vanćelijski matriks (ECM. Tumor i okolno mikrookruženje su usko povezani i u stalnoj su interakciji. Tumori mogu uticati na mikrookruženje, oslobađanjem vanćelijskih signala, poodsticanjem tumorske angiogeneze i izazivanjem periferne imunsketolerancije,  dok imunske ćelije mogu uticati na rast i razvoj mikrookruženja kancerogenih ćelija.
 
## Vaskulatura 
Oko 80 - 90% kancera su karcinomi, ili karcinomi koji nastaju iz epitelnog tkiva. Ovo tkivo nije vaskularizirano, što sprečava tumore da narastu veći od 2&nbsp;mm u prečniku bez izazivanja novih krvnih sudova. Angiogeneza se pojačava kako bi nahranila ćelije raka, i kao rezultat toga formirana vaskulatura se razlikuje od normalnog tkiva.
 
### Povećana propusnost i efekat zadržavanja 
Efekat poboljšane permeabilnosti i retencije (EPR) je zapažanje da je vaskulatura tumora često nepropusna i akumulira molekule u krvotoku u većoj mjeri nego u normalnom tkivu. Ovaj efekat upale se ne vidi samo u tumorima, već iu hipoksičnim područjima srčanih mišića nakon infarkta miokarda. Smatra se da ova permeabilna vaskulatura ima nekoliko uzroka, uključujući nedovoljno pericita i deformisanu baznu membranu. Hipoksijska sredina dovodi do genetičke nestabilnosti, što je povezano s progresijom raka, putem smanjenja mehanizama popravka DNK kao što su nukleotidni ekscizijski popravak (NER) i puteva popravaka neusklađenosti (MMR). Hipoksija također uzrokuje pojačanu regulaciju faktora 1 alfa izazvanog hipoksijom (HIF1-α), koji inducira angiogenezu i povezan je sa lošijom prognozom i aktivacijom gena povezanih s metastazama, Bez obzira na uzrok, ovo ostavlja vanćelijsko mikrookruženje kiselim (pH 6,5–6,9), dok same ćelije raka mogu ostati neutralne (pH 7,2–7,4). Pokazalo se da to izaziva veću migraciju ćelija *in vivo* i *in vitro*, moguće podsticanjem degradacije ECM-a.

## Stromske ćelije 
U biologiji raka, stroma se definira kao nemaligne ćelije koje su prisutne u mikrookruženju tumora. Stroma čini varijabilni dio cijelog tumora; do 90% tumora može biti stroma, a preostalih 10% kao ćelije raka. U stromi su prisutni mnogi tipovi ćelija, ali četiri obilna tipa su fibroblasti, T-ćelije, makrofagi i endotelne ćelije. Stroma koja okružuje tumor često reaguje na intruziju putem upala, slično kao što bi mogla reagovati na zarastanje rana. Upala može podstaknuti angiogenezu, ubrzati ćelijski ciklus i spriječiti smrt ćelijaa, a sve to povećava rast tumora.
 
### Fibroblasti povezani sa karcinomom 
Fibroblasti povezani s karcinomom (CAF) su heterogena grupa fibroblasta čiju funkciju piratiraju ćelije raka i preusmjeravaju ka kancerogenezi. Ove ćelije obično potiču od normalnih fibroblasta u okolnoj stromi, ali mogu doći i od pericita, ćelija glatkih mišića, fibrocita, mezenhimskih matičnih ćelija (MSC, često izvedeni iz koštanw srži), ili putem epitelno-mezenhimske tranzicije (EMT) ili endotelno-mezenhimske tranzicije (EndMT). Za razliku od svojih normalnih pandana, CAF ne usporavaju rast raka "in vitro". CAF obavljaju nekoliko funkcija koje podržavaju rast tumora, kao što je izlučivanje faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), trombocitni faktor rasta (PDGF) i drugi pro-angiogeni signali za induciranje angiogeneze. i povezani su sa inhibicijom citotoksičnim T-ćelijama i prirodnim T-ćelijama ubicama. Kao fibroblasti, CAF-ovi su u stanju da prerade ECM, kako bi uključili više parakrinih signala preživljavanja kao što su IGF-1 i IGF-2, čime se promovira preživljavanje okolnih ćelija raka. CAF-ovi su također povezani sa reverznim Warburgovim efektom gdje CAF-ovi izvode aerobnu glikolizu i hrane laktat ćelijama raka. Nijedan od ovih faktora ne može se koristiti za razlikovanje CAF-a od svih ostalih ćelija sam po sebi.
 
### Remodeliranje vanćelijskog matriksa 
thumb|HIF reguliše interakcije ćelija raka sa biosintezom ECM i ECM
Fibroblasti su zaduženi za odlaganje većine kolagena, elastina, glikozaminoglikana, proteoglikana (npr. perlekan) i glikoproteina u ECM. Kako se mnogi fibroblasti transformišu u CAF tokom kancerogeneze, to smanjuje količinu proizvedenog ECM-a i ECM koji se proizvodi može biti deformisan, poput kolagena koji je labavo tkan i nije ravan, možda čak i zakrivljen. U oba slučaja, uništavanje ECM omogućava ćelijama raka da pobjegnu sa svoje *in situ* lokacije i intravaziraju u krvotok, gdje mogu sistematski metastazirati. Također može obezbijediti prolaz za endotelne ćelije da završe angiogenezu do mjesta tumora.
 
Uništavanje ECM-a također modulira signalne kaskade kontrolirane interakcijom receptora na površini ćelije i ECM-a, a također otkriva mjesta vezivanja koja su prethodno bila skrivena, poput integrina alfa-v beta-3 (αVβ3) na površini ćelije melanoma mogu biti vezane, kako bi se spasile od apoptoza nakon razgradnje kolagena. Osim toga, proizvodi razgradnje mogu imati i nizvodne efekte koji mogu povećati tumorigenost ćelija raka i mogu poslužiti kao potencijalni biomarkeri. Cijepanje komponenti ECM-a također može osloboditi citokine koji inhibiraju tumorigenezu, kao što je degradacija određenih tipova kolagena koji mogu da formiraju endostatin, restin, kanstatin i tumstatin, koji imaju antiangiogene funkcije. Ovo ukrućenje može se djelimično pripisati CAF-ima koji luče lizil-oksidazu (LOX), enzim koji umrežava kolagen IV koji se nalazi u ECM-u.

## Imunske ćelije
 ]]

 
### Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida i makrofagi povezani sa tumorom 
Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) su heterogena populacija ćelija mijelogenog porijekla sa potencijalom da potisnu T-ćelijske odgovore. Reguliraju popravak rana i upalu i brzo se šire kod raka, što je u korelaciji s tim da se znakovi upale vide na većini, ako ne i na svim tumorskim mjestima. Tumori mogu proizvesti egzosome koji stimuliraju upale putem MDSC-a. Ova grupa ćelija uključuje neke makrofage povezane s tumorom (TAM). TAM-ovi su centralna komponenta u snažnoj vezi između hronične upale i raka. TAM se regrutuju u tumor kao odgovor na upalu povezanu s rakom.  Za razliku od normalnih makrofaga, TAM nemaju citotoksičnu aktivnost. TAM-ovi su inducirani *in vitro* izlaganjem progenitora makrofaga različitim imunskim regulatornim citokinima, kao što su interleukin 4 (IL-4) i interleukin 13 (IL-13). Povećana količina TAM-a povezana je sa lošijom prognozom. TAM predstavljaju potencijalnu metu za nove terapije raka.
 
TAM-ovi su povezani sa upotrebom egzosoma za isporuku mikroRNK (miRNK) koja potencira invaziju u ćelije raka, posebno ćelije raka dojke.

### Neutrofili 
Neutrofili su polimorfojedarne imunske ćelije koje su kritične komponente urođenog imunskog sistema. Neutrofili se mogu akumulirati u tumorima i kod nekih karcinoma, kao što je adenokarcinom pluća, njihovo obilje na mjestu tumora povezano je sa pogoršanom prognozom bolesti. Kada se uporede među 22 različita tumor infiltrirajuće leukocitne (TIL) podskupine, neutrofili su posebno važni kod različitih karcinoma, što je ilustrovano metaanalizom hiljada ljudskih tumora iz različitih histologija (zvanih [http:/ /precog.stanford.edu PRECOG]) koju su vodili Ash Alizadeh i kolege sa Stanford University. Broj neutrofila (i prekursora mijeloidnih ćelija) u krvi može biti povećan kod nekih pacijenata sa solidnim tumorima. Eksperimenti na miševima uglavnom su pokazali da neutrofili povezani s tumorom pokazuju funkcije koje podstiču tumor, ali manji broj studija pokazuje da neutrofili također mogu inhibirati rast tumora. Fenotipovi neutrofila su raznoliki i identificirani su različiti fenotipovi neutrofila u tumorima. Kod miševa, neutrofili i 'supresorske ćelije izvedene iz granulocitnih mijeloida' se često identifikuju pomoću istih antitijela na površini ćelije, korištenjem protočne citometrije i nejasno je da li se to preklapaju ili razlikuju populacije.
 
### Tumor- infiltrirajući limfociti 
Limfociti koji se infiltriraju tumorom (TIL) su limfociti koji prodiru u tumor. TIL-ovi imaju zajedničko porijeklo sa mijelogenim ćelijama hematopoetskih matičnih ćelija, ali se razlikuju u razvoju. Koncentracija je općenito u pozitivnoj korelaciji. Međutim, samo kod melanoma je autologna TIL transplantacija uspjela kao tretman. Ćelije raka induciraju apoptozu aktiviranih T-ćelija (klasa limfocita) sekrecijom egzozoma koji sadrže ligande smrti kao što su FasL i TRAIL, i istim metodom isključuju normalan citotoksični odgovor prirodnih ćelija ubica (NK-ćelije). Ovo sugerira da ćelije raka aktivno rade na obuzdavanju TIL-a.
 
### T-ćelije 
Pretkliničke studije na miševima impliciraju CAF, TAM i mijelomonocitne ćelije (uključujući nekoliko supresorskih ćelija dobijenih iz mijeloida (MDSC)) u ograničavanju akumulacije T-ćelija u blizini ćelija raka. Prevazilaženje ovog ograničenja, u kombinaciji sa antagonistom kontrolne tačke T-ćelija, otkrilo je pojačane antitumorske efekte. Vaskulatura tumora također ima aktivnu ulogu u ograničavanju ulaska T-ćelija u TME.
 
T-ćelije stižu do tumorskih mesta putem cirkulacijskog sistema. Čini se da TME preferencijalno regrutuje druge imunske ćelije u odnosu na T-ćelije iz tog sistema. Jedan takav mehanizam je oslobađanje hemokina specifičnih za tip ćelije. Druga je sposobnost TME da posttranslacijski mijenja hemokine. Naprimjer, proizvodnja reaktivnih vrsta dušika od strane MDSC unutar TME inducira nitraciju CCL2 (N-CCL2), koja zarobljava T ćelije u stromi raka debelog crijeva i prostate. N-CCL2 privlači monocite. CCL2 inhibitori nitracije pojačali su akumulaciju TIL-a u odgovarajućim životinjskim modelima i rezultirali poboljšanom djelotvornošću ACT-a.
 
Kod karcinoma jajnika povišeni nivoi VEGF-a i ekspresija imunoregulatornog liganda B7H3 (CD276), ili endotelinskog B receptora (ETBR) na tumorskim žilama koreliraju sa smanjenim T-ćelijskim infiltracijama i lošijim kliničkim ishodom. Farmakološka inhibicija ETBR povećala je adheziju T-ćelija na endotelne ćelije na način ovisan o međućelijskoj adhezijskoj molekuli-1 (ICAM-1), povećavajući broj TIL kod miševa i odgovarajući tumorski odgovor . Anti-angiogeni inhibitori koji ciljaju na VEGF i njegov receptor VEGFR2 (odobreni za liječenje višestrukih karcinoma) indukuju vaskularnu normalizaciju. Ovo, zauzvrat, povećava TIL i poboljšava ACT i efikasnost vakcina u pretkliničkim modelima. VEGF ometa sazrijevanje DC, nudeći još jedno sredstvo za poboljšanje intratumorskih imunskih odgovora. Brisanjem regulatora G-proteinske signalizacije, Rgs5 je smanjeno curenje krvnih sudova i hipoksija, poboljšana infiltracija T-ćelija u neuroendokrine tumore mišjeg pankreasa i produženo preživljavanje životinja. Vaskularna normalizacija je stoga vjerovatno efikasnija od uništavanja krvnih sudova. Prijavljeno je da ciljana isporuka faktora nekroze tumora-α (TNF-α) normalizuje krvne sudove tumora, povećava infiltraciju CD8+ T-ćelija i poboljšava vakcinu i ACT terapije, za razliku od upalnih citokina interferona γ (IFN-γ). Ovi napori uključuju protein kapside i liposome. Međutim, kako neka važna, normalna tkiva u organima, kao što su jetra i bubrezi, također imaju fenestrirani endotel, veličine nanonosača (10–100&nbsp;nm, s većim zadržavanjem u tumorima koji se vidi korištenjem većih nanonosača) i naboj (anionski ili neutralni) mora se uzeti u obzir.

### Terapije 
#### Antitijela 
Bevacizumab je klinički odobren u SAD-u za liječenje raznih karcinoma ciljanjem na VEGF-A, koji proizvode i CAF i TAM, čime se usporava angiogeneza.
 
Ciljanje na imunoregulatorne membranske receptore uspjelo je kod nekih pacijenata s melanomom, nemaloćelijskim karcinomom pluća, karcinomom urotelnog mjehura i karcinomom bubrežnih ćelija. Kod miševa, anti-CTLA-4 terapija dovodi do uklanjanja tumora Foxp3+ regulatornih T-ćelija (Treg ćelije) čije prisustvo može narušiti funkciju efektorskih T-ćelija. Slično anti-PD-1/anti-PD-L1, terapija blokira inhibitorni PD-1 receptor. Druge, potencijalno fundamentalnije inhibitorne reakcije na TME (kao kod mikrosatelitnih stabilnih kolorektumskog karcinoma, karcinoma jajnika, raka prostate i PDA tek treba da se prevaziđu. Čini se da TME pomaže u isključivanju T-ćelija ubica iz blizine ćelija raka . Natalizumab je monoklonsko antitijelo koje cilja na molekule odgovorne za adheziju ćelija (integrin VLA-4) i ima obećavajuću *in vitro* aktivnost u B-ćelijama limfoma i leukemija.
 
Trabectedin ima imunomodulatorne efekte koji inhibiraju TAM.
 
#### Liposomi 
Formulacije liposoma inkapsuliraju lijekove protiv raka za selektivni unos u tumore putem EPR efekta. Oni su uključeni Doxil i Myocet, od kojih oba inkapsuliraju doksorubicin (interkalator DNK i uobičajeni hemoterapeutik); DaunoXome, koji inkapsulira daunorubicin (sličan DNK interkalator); i Onco-TCS, koji inkapsulira vinkristin (molekula koja inducira stvaranje mikrotubula, disregulirajući diobu ćelija). Još jedna nova upotreba EPR efekta dolazi od paklitaksela vezanog za proteine (prodaje se pod trgovačkim imenom Abraxane) gdje je paklitaksel vezan za albumin radi povećanja količine i isporuke pomoći.
 
## Također pogledajte 
* Tumor-pridružene endotelne ćelije
 
## Reference 
Kategorija:Tumori
Kategorija:Ćelije