MUTYH

***MUTYH*** (**mutY DNK- glikozilaza**) jest ljudski gen sa  hromosoma 1  koji  kodira  DNK-glikozilazu, zvanu MUTYH glikozilaza. Uključen je u oksidativno popravljanje oštećenja DNK i dio je puta  baznog popravka ekscizije. Enzim uklanja adeninskre baze iz okosnice DNK na mjestima gdje je adenin neprikladno uparen sa guanin, om citozinom ili 8-okso-7,8-dihidroguaninom, uobičajenim oblikom oksidativnih oštećenja DNK.

Protein se nalazi  na jedru i mitohondrijama. Mutacije ovog gena rezultiraju nasljednom predispozicijom za rak debelog crijeva i želuca. Za ovaj gen je pronađeno više varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 546 aminokiselina, a molekulska težina Da. 60.069

1020304050
MTPLVSRLSRLWAIMRKPRAAVGSGHRKQAASQEGRQKHAKNNSQAKPSA
CDGMIAECPGAPAGLARQPEEVVLQASVSSYHLFRDVAEVTAFRGSLLSW
YDQEKRDLPWRRRAEDEMDLDRRAYAVWVSEVMLQQTQVATVINYYTGWM
QKWPTLQDLASASLEEVNQLWAGLGYYSRGRRLQEGARKVVEELGGHMPR
TAETLQQLLPGVGRYTAGAIASIAFGQATGVVDGNVARVLCRVRAIGADP
SSTLVSQQLWGLAQQLVDPARPGDFNQAAMELGATVCTPQRPLCSQCPVE
SLCRARQRVEQEQLLASGSLSGSPDVEECAPNTGQCHLCLPPSEPWDQTL
GVVNFPRKASRKPPREESSATCVLEQPGALGAQILLVQRPNSGLLAGLWE
FPSVTWEPSEQLQRKALLQELQRWAGPLPATHLRHLGEVVHTFSHIKLTY
QVYGLALEGQTPVTTVPPGARWLTQEEFHTAAVSTAMKKVFRVYQGQQPG
TCMGSKRSQVSSPCSRKKPRMGQQVLDNFFRSHISTDAHSLNSAAQ

## Lokacija i struktura
MUTYH ima svoj lokus na kratkom (p) kraku hromosoma 1 (1p34.1), između baznih parova 45,464,007 i 45,475.152 (45,794.835–45,806.142). Gen se sastoji od 16 egzona i ima veličinu od 546 aminokiselina  sa približno 7,1 kb. Prisustvo disulfidnog umrežavanja dovodi do složene kristalne strukture MUTY-DNK. Proteinska struktura gena MUTYH ima svoj N-terminal na 5' i C-terminal na 3'. Unutar N-terminala, ima strukkturu spirala-ukosnica-zavojnica i pseudo heliks-ukosnica-zavojnica sadržana u N-terminalu, pored motiva gvozdenog grozda

## Mehanizam
Popravak oksidativnog oštećenja DNK rezultat je zajedničkih djelovanja MUTYH, OGG1 i MTH1. Gen MUTYH djeluje na adeninsku bazu koja ima uparivanje A sa 8-oksoG, dok OGG1 (na hromosomu 3 (3p26.2) dijelu baznog ekscizijskog popravka) otkriva i djeluje na 8-oksoG, čime ga uklanja. Rezultanta efekta djelovanja gena rezultira korekcijom transverzijsih mutacija nastalih netačnim uparivanjem G:C, T:A.

TP53 transkripcijski regulira MUTYH i može se pretpostaviti da bi potencijalno mogao djelovati kao regulator za p53.

## Ekspresija
MUTYH je prekomjerno eksprimiran u CD4-T-ćelijama, prostati, debelom crijevu i rektumu. Postoje dokazi o ekspresiji MUTYH u bubrezima, crijevima, nervnom sistemu i mišićnim tkivima. PCNA

Druge značajne interakcije uključuju MUTYH i protein replikacije A koji je jednolančani vezujući protein koji sprečava razdradnju DNK tokom replikacije, a  također ima ulogu aktivatora za popravku oštećenja na DNK. Postoji hipotetska veza između interakcije tzv. Mismatch Repair proteina (nasumičnih MMR) kao što su MSH 2,3 i 6, MLH1, PMS1 i 2 i MUTYH u kojoj je predloženi rezultat njihovog partnerstva povećanje osjetljivosti na rak.

## Hemijske interakcije 
Gen je u interakciji sa sljedećim hemikalijama:

a) Ugljik-tetrahlorid: smanjena ekspresija MUTYH iRNK

b) Etanol: kada se tretira zajedno sa dronabinolom,  povećava ekspresiju MUTYH-ove iRNK. Kada se koristi sam, ima oprečne rezultate smanjenja i povećanja MUTYH iRNK.

c) Etinilestradiol: Kada se koristi sam, dovodi do povećane ekspresije MUTYH iRNK. Kada se liječi zajedno sa tetrahlorodibenzo-p-dioksinom, dolazi do povećane ekspresije MUTYH iRNK)

d) Tamoksifen: pogađa MUTYH

## Srodna stanja 
Tabela asocijacija gen-fenotip sumira bolesti/stanja koja nastaju zbog mutacija u MUTYH

Mutacije u genu MUTYH uzrokuju autosomno recesivni poremećaj sličan porodičnoj adenomskoj polipozi (takođe se naziva MUTYH-vezana polipoza). Polipi uzrokovani mutiranim MUTYH ne pojavljuju se do odrasle dobi i manje su brojni od onih koji se nalaze kod pacijenata sa mutacijama APC gena. Obje kopije MUTYH gena su mutirane kod osoba koje imaju autosomno recesivnu porodičnu adenomatoznu polipozu, tj. mutacije za MUTYH gen su bialelne. Mutacije ovog gena utiču na sposobnost ćelija da isprave greške napravljene tokom DNK-replikacije. Većina prijavljenih mutacija u ovom genu uzrokuje proizvodnju nefunkcionalnog ili slabo funkcionalnog enzima glikozilaza. Kada je popravak ekscizije baze u ćeliji ugrožen, mutacije u drugim genima se gomilaju, što dovodi do prekomjernog rasta ćelija i mogućeg formiranja tumora. Dvije najčešće mutacije kod kavkazoidnih Evropljana su izmjene aminokiselina (građevni blokovi proteina) u enzimu. Jedna mutacija zamjenjuje aminokiselinu tirozin  cisteinom na poziciji 179 (također pisano i kao p.Tyr179Cys (p.Y179C) ili, kada se opisuje promjena nukleotida, pisano kao c.536A>G). Druga uobičajena mutacija mijenja aminokiselinu glicin  asparaginskom kiselinom na poziciji 396 (takođe pisano kao p.Gly396Asp(G396D) ili c.1187G>A).

Povezanost gena s rakom želuca je donekle indirektna i multifaktorska. Kada je subjekt inficiran mikrobom *Helicobacter pylori* (*H. pylori*), bakterije uzrokuju stvaranje slobodnih radikala kisika koji su prisutni u želučanoj sluznici i to povećava sklonost gena da izazovu oksidativno oštećenje . Studija na 95 slučajeva pacijenata koji su imali sporadične karcinome, započete prisustvom *H. pylori*, pokazala je da su dva od 95 pacijenata imala su bialelnu mutaciju MUTYH gena. Somatske misens mutacije za prvi identificirani rak dogodile su se na kodonu 391, u kojem je došlo do promjene nukleotidnih baza iz CCG (kodon za aminokiselinu prolin) u TCG (kodon za aminokiselinu serin), dok je drugi rak imao nukleotidne promjena baze na kodonu 400 iz CAG (kodon za aminokiselinu glutamin) u GGG (kodon za aminokiselinu arginin). Utvrđeno je da su mutacije visoko konzervirane u nudiks hidrolaznom domenu MUTYH. Ove mutacije aminokiselina predstavljaju osnovu za somatske mutacije u želučanom sistemu.

Pilomatrikom zabilježen je u slučaju koji se odnosio na dvoje braće i sestara koji su bili potomci srodnih roditelja. Braća i sestre su imali homozigotnu inserciju od dva para baza na MUTYH genu (egzon 13). Posljedično, došlo je do pomaka okvira zbog umetanja i preuranjeni stop kodon očitan je na poziciji 438 gena. Pilomatrikom je bio fenotipska manifestacija ove mutacije. Jedno od braće i sestara također ima rektumski adenokarcinom. Vrijedi napomenuti da je također istražen i CTNNB1, gen povezan s pilomatrikomom. Međutim, nisu pronađene mutacije u ovom genu, što ga odbacuje kao mogući uzrok za ovaj slučaj.

Postoji utvrđena korelacija između starenja i povišene koncentracije 8-oksoG, posebno u organima koji pokazuju smanjenu proliferaciju ćelija, kao što su bubrezi, jetra, mozak i pluća. Presence of 8-oxoG also occurs in large concentrations in patients with neurological conditions such as Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease. MUTYH causes immoderate formation of single stranded breaks via base excision repair, under acute oxidative stress conditions. Kada se vrste 8-oksoguanina akumuliraju i povećaju koncentraciju u neuronima, MUTYH reagira tako što pokreće njihovu degeneraciju.

## Reference
## Dopunska kiteratura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*  
* 

## Vanjski linkovi 
* 
* 
* GeneCard
* Hereditary Colorectal Cancer Syndromes 
* LOVD database 

Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Ljudski geni
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika