ADAM17

Dizintegrin i metaloproteinaza 17 (**ADAM17**), također zvani **TACE** *enzim koji konvertuje faktor tumorske nekroze-α*), je enzim od 70 kDa koji pripada porodici ADAM (protein)a disintegrina i metaloproteinaza, aktiviranih prezentacijom supstrata.

## Struktura 
ADAM17 je polipeptid od 824-aminokiselina. 
ADAM17 ima višedomensku strukturu koja uključuje pro-domen, metalo-proteazni domen, disintegrinski domen, domen bogat cisteinom, domen sličan EGF-u, transmembranski domen i citoplazmatski rep. Domen metaloproteinaze odgovoran je za katalitičku aktivnost enzima, cijepajući proteine ​​vezane za membranu, uključujući citokine poput TNF-alfa, kako bi oslobodio njihove rastvorljive oblike. Dezintegrinski i cisteinom bogati domeni uključeni su u ćelijsku adheziju i interakciju s integrinima, dok transmembranski domen usidrava protein u membrani. Citoplazmatski rep uključen je u intracelularnu signalizaciju i interakcije protein-protein. Aktivnost ADAM17 je strogo regulirana kroz više mehanizama, uključujući uklanjanje njegovog pro-domena i interakcije s regulatornim proteinima kao što su TIMP-ovi (tkivni inhibitori metaloproteinaza).

## Funkcija 
Smatra se da je ADAM17 uključen u obradu faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α) na površini ćelije, i unutar unutarćelijskih membrana trans-Golgijeve mreže. Ovaj proces, koji je također poznat kao 'odbacivanje', uključuje cijepanje i oslobađanje rastvorljivog ektodomena iz pro-proteina vezanih za membranu (kao što je pro-TNF-α) i ima poznati fiziološki značaj. ADAM17 je bila prva 'odbacivanje' koja je identificirana, a također se smatra da ima ulogu u oslobađanju raznolikih membranski usidrenih citokina, molekula ćelijske adhezije, receptora, liganada i enzima.a

Kloniranje TNF-α gena otkrilo je da kodira transmembranski pro-polipeptid tipa II od 26 kDa koji se ubacuje u [ćelijsku membranu tokom njenog sazrijevanja. Na površini ćelije, pro-TNF-α je biološki aktivan i sposoban je da indukuje [imunski odgovor putem jukstakrinske međućelijske signalizacije. Međutim, pro-TNF-α može proći kroz proteolitsko cijepanje na svojoj amid]noj vezi Ala76-Val77, što oslobađa rastvorljivi vančelijski domen od 17 kDa (ektodomen) iz molekule pro-TNF-α. Ovaj rastvorljivi ektodomen je citokin, obično poznat kao TNF-α, koji je od ključne važnosti u parakrinoj signalizaciji. Ovo proteolitičko oslobađanje rastvorljivog TNF-α katalizira ADAM17.

ADAM17 može imati istaknutu ulogu u putu Notch signalizacija, tokom proteolitskog oslobađanja Notch ubutarćelijskog domena (iz Notch1 receptora) koje se dešava nakon vezivanja liganda. ADAM17 također regulira signalni put MAP kinaze, reguliranjem oslobađanja EGFR liganda amfiregulina u mliječnoj žlijezdi. ADAM17 also has a role in the shedding of L-selectin, a cellular adhesion molecule.

## Aktivacija 
Smatra se da je lokalizacija ADAM17 važna odrednica aktivnosti otpuštanja. Klasično se smatra da se obrada TNF-α odvija u trans-Golgijevom aparatu i da je usko povezana s transportom rastvorljivog TNF-α na površinu ćelije. Otpuštanje je također povezano s grupiranjem ADAM17 sa svojim supstratom, membranski vezanim TNF-om, u lipidnim splavovima.. Cjelokupni proces se naziva prezentacija supstrata i reguliran je holesterolom. Istraživanja također sugeriraju da većina zrelog, endogenog ADAM17 može biti lokalizirana u perijedearnom odjeljku, s tim da je samo mala količina TACE prisutna na površini ćelije. Lokalizacija zrelog ADAM17 u perinuklearnom odjeljku, stoga, povećava mogućnost da se ADAM17-posredovano odbacivanje ektodomena može dogoditi i u unutarćelijsknom okruženju, za razliku od konvencionalnog modela.

Dokumentovano je da je funkcionalni ADAM17 sveprisutno eksprimiran u ljudskom kolonu, s povećanom aktivnošću u sluznici debelog crijeva pacijenata s ulceroznim kolitisom, glavnim oblikom upalne bolesti crijeva. Drugi eksperimenti također sugeriraju da ekspresiju ADAM17 može inhibirati etanol.

## Interakcije 
Pokazano je da ADAM17 ima interakcija sa:
* DLG1 
* MAD2L1, 
* MAPK1. i
* iRhom2.

## Klinički značaj 
Adam17 može olakšati ulazak virusa SARS‑CoV‑2, moguće omogućavanjem fuzije virusnih čestica s citoplazmatskom membranom. Adam17 ima sličnu aktivnost cijepanja ACE2 kao TMPRSS2, ali formiranjem rastvorljivog ACE2, Adam17 zapravo može imati zaštitni učinak blokiranja cirkulirajućih čestica virusa SARS-CoV-2.

## Reference 
## Dodatni izvori 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 

Kategorija:Proteaze
Kategorija:Klasteri diferencijacije
Kategorija:EC 3.4.24
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Mutirani mišji geni