CPT1A

**Karnitin-palmitoiltransferaza I** (**CPT1**), znana i kao  **karnitin-aciltransferaza I**, **CPTI**, **CAT1**, **CoA:karnitin-aciltransferaza** (**CCAT**) ili  **palmitoilCoA-transferaza I**, je mitohondrijski enzim odgovoran za stvaranje acil-karnitina katalizacijom prijenosa acilne grupe dugolančanog masnog acil-CoA iz koenzima A u l-karnitin. Proizvod je često palmitoilkarnitin (prema tome i naziv), ali podloge mogu biti i druge masne kiseline.  Dio je porodice enzima zvanih karnitin-aciltransferaze. Ovaj "pripravak" omogućava naknadno kretanje acil-karnitina iz citosola u međumembranski prostor mitohondrija.

Poznate su tri izoforme CPT1: CPT1A, CPT1B i CPT1C. CPT1 je povezan sa vanjskom mitohondrijskom membranom. Ovaj enzim može se inhibirati malonil-CoA, prvim međuproduktom koji nastaje tokom sinteze masnih kiselina. Njegova uloga u metabolizmu masnih kiselina čini CPT1 važnim u mnogim metaboličkim poremećajima, poput dijabetesa. Budući da njegova kristalna struktura nije poznata, ostaje utvrditi tačan njegovog mehanizma djelovanja.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  773 aminokiseline, a  molekulska težina   88.368 Da.

1020304050
MAEAHQAVAFQFTVTPDGIDLRLSHEALRQIYLSGLHSWKKKFIRFKNGI
ITGVYPASPSSWLIVVVGVMTTMYAKIDPSLGIIAKINRTLETANCMSSQ
TKNVVSGVLFGTGLWVALIVTMRYSLKVLLSYHGWMFTEHGKMSRATKIW
MGMVKIFSGRKPMLYSFQTSLPRLPVPAVKDTVNRYLQSVRPLMKEEDFK
RMTALAQDFAVGLGPRLQWYLKLKSWWATNYVSDWWEEYIYLRGRGPLMV
NSNYYAMDLLYILPTHIQAARAGNAIHAILLYRRKLDREEIKPIRLLGST
IPLCSAQWERMFNTSRIPGEETDTIQHMRDSKHIVVYHRGRYFKVWLYHD
GRLLKPREMEQQMQRILDNTSEPQPGEARLAALTAGDRVPWARCRQAYFG
RGKNKQSLDAVEKAAFFVTLDETEEGYRSEDPDTSMDSYAKSLLHGRCYD
RWFDKSFTFVVFKNGKMGLNAEHSWADAPIVAHLWEYVMSIDSLQLGYAE
DGHCKGDINPNIPYPTRLQWDIPGECQEVIETSLNTANLLANDVDFHSFP
FVAFGKGIIKKCRTSPDAFVQLALQLAHYKDMGKFCLTYEASMTRLFREG
RTETVRSCTTESCDFVRAMVDPAQTVEQRLKLFKLASEKHQHMYRLAMTG
SGIDRHLFCLYVVSKYLAVESPFLKEVLSEPWRLSTSQTPQQQVELFDLE
NNPEYVSSGGGFGPVADDGYGVSYILVGENLINFHISSKFSCPETDSHRF
GRHLKEAMTDIITLFGLSSNSKK

## Struktura
CPT1 je integralni membranski protein koji postoji u tri izoforme u tkivima sisara: CPT1A, CPT1B i CPT1C. Prve dvije su izražene na vanjskoj mitohondrijskoj membrani većine tkiva, ali njihovi relativni omjeri variraju među tkivima. CPT1A prevladava u lipogenim tkivima poput jetre, dok CPT1B prevladava u tkivima poput srca i skeletnih mišića koji imaju visok oksidacijski kapacitet masnih kiselina smeđih masnih ćelija. Obje izoforme su integralni proteini vanjske membrane mitohondrija kroz dvije transmembranske regije u peptidnom lancu. Topologiju membrane CPT1A opisao je  Politopski je, s N- i C-krajevima izloženim na citosolnom aspektu OMM-a, s kratkom petljom koja povezuje dvija transmembranska domena koji strše u međumembranski prostor mitohondrija.

Treća izoforma (CPT1C), identificirana je 2002. godine i eksprimirana je i u mitohondrijeama i u  endoplazmatskom retikulumu. Normalno se eksprimira samo u neuronima (mozak), iako je njegova ekspresija povećana u određenim tipovima čelijaa raka.

Tačna struktura bilo koje izoforme CPT1 još nije utvrđena, iako su stvoreni različiti modeli *in silico* za CPT1, zasnovani na blisko povezanim karnitin-aciltransferazama, kao što je karnitin-acetiltransferaza (CRAT).

Važna strukturna razlika između CPT1 i CPT2, CRAT i karnitin-oktanoiltransferaza (COT) je u tome što CPT1 sadrži dodatni domen na svom N-terminalu. koji se sastoji od oko 160 aminokiselina. Utvrđeno je da je ovaj dodatni N-terminalni domen važan za ključnu inhibitornu molekulu CPT1, malonil-CoA, i djeluje kao prekidač koji čini CPT1A više ili manje osjetljivim na inhibiciju malonil-CoA.

Za dva različita mjesta vezanja predloženo je da postoje u CPT1A i CPT1B. Čini se da "mjesto" ili "mjesto CoA" veže i malonil-CoA i palmitoil-CoA, kao i druge molekule koje sadrže koenzim A, što sugerira da enzim veže ove molekule interakcijom sa koenzim A grupom. Predloženo je da se malonil-CoA na ovom mjestu može ponašati kao kompetitivni inhibitor CPT1A. Predloženo je drugo "O mjesto" za vezanje malonil-CoA čvršće od A mjesta. Za razliku od A mjesta, O mjesto se veže za malonil-CoA putem dikarbonilne grupe malonatnog dijela malonil-CoA. Vezivanje malonil-CoA ili na A i O mjesto inhibira djelovanje CPT1A isključujući vezivanje karnitina za CPT1A. Budući da kristalna struktura CPT1A tek treba biti izolirana i snimljena, njegova tačna struktura ostaje da se razjasni.

## Funkcija 
### Enzimski mehanizam 
Budući da podaci o kristalnoj strukturi još nisu dostupni, tačan mehanizam CPT1 trenutno nije poznat. Postavljeno je nekoliko različitih pretpostavki o mogućim mehanizmima za CPT1, a oba uključuju histidinski ostatak 473 kao ključni katalitski ostatak. Jedan takav mehanizam zasnovan na modelu karnitin-acetiltransferaze prikazan je dolje, u kojem His 473 deprotonira karnitin dok obližnji serinski ostatak stabilizira tetraedarski oksianionski međuprodukt.  Ovaj katalitski mehanizam uključuje stvaranje tioacil-enzima kovalentnog intermedijera sa Cys-305.

thumb|center| 500px| Mehanizam karnitin-palmitoiltransferaze: strelica označava djelovanje karnitin-palmitoiltransferaze

### Biološka funkcija 
Ovaj katalitički mehanizam uključuje stvaranje tioacil-enzima kovalentnog intermedijera sa Cys-305.
Sistem karnitin-palmitoiltransferaze je bitan korak u beta-oksidaciji dugolančanih masnih kiselina . Ovaj sistem prijenosa je neophodan jer, dok se masne kiseline aktiviraju (u obliku tioesterske veze s koenzimom A) na vanjskoj membrani mitohondrija, aktivirane masne kiseline moraju se oksidirati unutar mitohondrijske matrice. Dugolančane masne kiseline, kao što je palmitoil-CoA, za razliku od kratko- i srednjelančanih masnih kiselina, ne mogu slobodno difundirati kroz unutrašnju mitohondrijsku membranu i zahtijevaju transport šatl sistema do mitohondrijskih matrica.

Karnitin-palmitoiltransferaza I je prva komponenta i korak ograničavanja brzine sistema karnitin-palmitoiltransferaze, katalizirajući prijenos acilne grupe iz koenzima A u karnitin, u oblik palmitoilkarnitin. A translokaza zatim prenosi acil-karnitin kroz unutrašnju membranu mitohondrija gdje se pretvara natrag u palmitoil-CoA.

Djelujući kao akceptor acilne grupe, karnitin također može imati ulogu regulacije unutarćelijskog omjera CoA: acil-CoA.

### Regulacija
Malonil-CoA inhibira CPT1, iako tačan mehanizam inhibicije ostaje nepoznat. Pokazalo se da je izoforma CPE skeletnih mišića i srca, CPT1B, 30-100 puta osjetljivija na inhibiciju malonil-CoA od CPT1A. Ova inhibicija je dobra meta za buduće pokušaje regulacije CPT1 za liječenje metaboličkih poremećaja.

Acetil-CoA karboksilaza (ACC), enzim koji katalizira stvaranje malonil-CoA iz acetil-CoA, važan je u regulaciji metabolizma masnih kiselina. Naučnici su pokazali da su ACC2 nokaut-miševi smanjili tjelesnu masu i težinu u odnosu na divlji tip miševa. To je rezultat smanjene aktivnosti ACC-a koja uzrokuje naknadno smanjenje koncentracija malonil-CoA. Ove smanjene razine malonil-CoA zauzvrat sprečavaju inhibiciju CPT1, uzrokujući krajnje povećanje oksidacije masnih kiselina.  Budući da čelijee srca i skeletnih mišića imaju nizak kapacitet za sintezu masnih kiselina, ACC u njima može djelovati samo kao regulatorni enzim.

## Klinički značaj 
Oblik "CPT1A" povezan je s nedostatkom karnitin-palmitoiltransferaze I.  Ovaj rijetki poremećaj donosi rizik od jetrene encefalopatije, hipoketonske hipoglikemije, napada i iznenadne neočekivane smrti u djetinjstvu.

CPT1 je povezan sa dijabetes tip 2 i insulinskom rezistencijom. Takve bolesti, uz mnoge druge zdravstvene probleme, uzrokuju povišenje razine slobodnih masnih kiselina (FFA) kod ljudi, nakupljanje masti u skeletnim mišićima i smanjuje sposobnost mišića da oksidiraju masne kiseline. CPT1 je bio uključen u doprinos ovim simptomima. Povećana razina malonil-CoA uzrokovana hiperglikemijom i hiperinsulinemijom inhibira CPT1, što uzrokuje naknadno smanjenje transporta dugoglančanih masnih kiselina u mitohondrije mišića i srca, smanjujući oksidaciju masnih kiselina u takvim ćelijama. Manevriranje LCFA dalje od mitohondrija dovodi do uočenog povećanja razine FFA i nakupljanja masti u skeletnim mišićima.

Njegova važnost u metabolizmu masnih kiselina čini CPT1 potencijalno korisnim enzimom na koji se treba usredotočiti i u razvoju liječenja mnogih drugih metaboličkih poremećaja.

## Interakcije 
Poznato je da CPT1 stupa u interakciju s mnogim proteinima, uključujući i one iz porodice NDUF, PKC1 i ENO1.

Kod HIV-a, Vpr pojačava PPARbeta/delta-indukovanu PDK4, karnitin-palmitoiltransferaznuu I (CPT1) ekspresiju iRNK u ćelijama. Nokdaun CPT1A skriningom biblioteke shRNK inhibira replikaciju HIV-1 u kultiviranim Jurkat T-ćelijama.

## Također pogledajte 
* Karnitin-palmitoiltransferaza II

## Reference 
## Vanjski linkovi 
*GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Carnitine Palmitoyltransferase 1A Deficiency

Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika