Ubikvitin-ligaza

**Ubikvitin-ligaza** (takođe zvana **E3 ubikvitin-ligaza**) je protein/enzim koji regrutuje E2 ubikvitin-konjugirajući enzim koji je napunjen ubikvitinom, a prepoznaje proteinski supstrat i pomaže ili direktno katalizira prijenos ubikvitina sa E2 na proteinski supstrat. Jednostavnije i općenitije rečeno, ovo znači da ligaza omogućava kretanje ubikvitina sa ubikvitinskog nosača na drugu tvar (supstrat) nekim ubikvitinskim mehanizmom. Kada stigne na svoje odredište, završava se vezana izopeptidnom vezom za lizinski ostatak, koji je dio ciljnog proteina. E3 ligaze stupaju u interakciju i sa ciljnim proteinom i sa enzimom E2 i tako daju specifičnost supstrata E2. Obično, E3 poliubikvitiniraju svoj supstrat sa Lys48-povezanim lancima ubikvitina, ciljajući supstrat da ga uništi proteasom. Međutim, moguće su mnogi drugi tipovi veza koje mijenjaju aktivnost, interakcije ili lokalizaciju proteina. Ubikvitinacija pomoću E3 ligaza reguliše različite oblasti, kao što su  ćelijski promet, popravak DNK i ćelijska signalizacija i od velike je važnosti u ćelijskoj biologiji. E3 ligaze su također ključni faktori u kontroli ćelijskog ciklusa, posredujući u razgradnji ciklina, kao i proteina ciklin-ovisnih inhibitora kinaze. The human genome encodes over 600 putative E3 ligases, allowing for tremendous diversity in substrates.

## Sistem ubikvitinacije
Ubikvitin-ligaza se naziva E3 i djeluje zajedno sa E1 enzimom koji aktivira ubikvitin i E2 enzimom koji konjugira ubikvitin. Postoji jedan glavni enzim E1, koji dijele sve ubikvitin-ligaze, koji koristi ATP da aktivira ubikvitin za konjugaciju i prenosi ga na enzim E2. Enzim E2 stupa u interakciju sa određenim E3 partnerom i prenosi ubikvitin do proteinskog cilja. E3, koji može biti multi-proteinski kompleks, općenito odgovoran je za usmjeravanje ubikvitinacije na specifične supstratne proteine.

Reakcija ubikvitilacije se odvija u tri ili četiri koraka, ovisno o mehanizmu djelovanja E3 ubikvitin-ligaze. U konzerviranom prvom koraku, E1 cisteinski ostatak napada ATP-aktivirani C-terminalni glicin na ubikvitin, što rezultira tioesterskim kompleksom Ub-S-E1. Energija iz hidrolize ATP-a i difosfata pokreće stvaranje ovog reaktivnog tioestera, a sljedeći koraci su termoneutralni. Zatim dolazi do transtiolacijske reakcije, u kojoj E2 cisteinski ostatak napada i zamjenjuje E1. HECT-domen ligaze tipa E3 ima još jednu transtiolacijsku reakciju za prijenos molekule ubikvitina na E3, dok mnogo češći tip ligaze, domen RING-prsta prenosi ubikvitin direktno sa E2 na supstrat. Poslednji korak u prvom događaju ubikvitilacije je napad ciljnog proteina lizinske amino grupe, koji će ukloniti cistein i formirati stabilnu izopeptidnu vezu. One notable exception to this is p21 protein, which appears to be ubiquitylated using its N-terminal amine, thus forming a peptide bond with ubiquitin.

## Porodicee ubikvitin-ligaze
Procjenjuje se da ljudi imaju 500-1000 E3 ligaza, koje daju specifičnost supstrata na E1 i E2. The E3 ligases are classified into four families: HECT, RING-finger, U-box, and PHD-finger. Proteini F-kutije sadrže F-kutiju, koja veže ostatak SCF kompleksa, i domen za vezivanje supstrata, koji daje E3 njegovu specifičnost supstrata. Naprimjer, mutacija MDM2 pronađena je u raku želuca, i  karcinom bubrežnih ćelija

## Primjeri
* RING (eng. skr. **R**eally **I**nteresting **N**ew **G**ene = zista zanimljiv novi gen) domen veže E2 konjugazu i može se otkriti da posreduje enzimsku aktivnost u kompleksu E2-E3  
*Domen F-kutije (kao u SCF kompleksu) vezuje ubikvitinirani supstrat. (npr. Cdc 4, koji vezuje ciljni protein Sic1; Grr1, koji vezuje Cln).
* Domn HECT  uključen je u prijenos ubikvitina sa E2 na supstrat.

## Pojedinačne E3 ubikvitin-ligaze
* E3A
* mdm2
* anafaza-promovirajući ompleks (APC)
* UBR5 (EDD1)
* SOCS/ BC-kutija/ eloBC/ CUL5/ RING
* LNXp80
* CBX4, CBLL1
* HACE1
* HECTD1, HECTD2, HECTD3, HECTD4
* HECW1, HECW2
* HERC1, HERC2, HERC3, HERC4, HERC5, HERC6
* HUWE1, ITCH
* NEDD4, NEDD4L
* PPIL2
* PRPF19
* PIAS1, PIAS2, PIAS3, PIAS4
* RANBP2
* RNF4
* RBX1
* SMURF1, SMURF2
* STUB1
* TOPORS
* TRIP12
* UBE3A, UBE3B, UBE3C, UBE3D
* UBE4A, UBE4B
* UBOX5
* UBR5
* VHL
* WWP1, WWP2
* Parkin
* MKRN1

## Također pogledajte
* ERAD
* Ubikvitin

## Reference 
## Vanjski linkovi
* Quips article describing E3 Ligase function  at PDBe
* 
* 

Kategorija:Enzimi
Kategorija:EC 6.3
Kategorija:Posttranslacijske modifikacije