Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija

**Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija** (**CAH**) je grupa autosomno recesivnih poremećaja koju karakteriše oštećena sinteza kortizola. Posljedica je nedostatka jednog od pet enzima potrebnih za sintezu kortizola u kori nadbubrežne žlijezde. Većina ovih poremećaja uključuje prekomjernu ili nedostatnu proizvodnju hormona, poput glukokortikoida, mineralokortikoida ili spolnih steroida, i može promijeniti razvoj primarnij ili sekundarnih spolnih obilježja kod nekih pogođenih novorođenčadi, djece ili odraslih. To je jedan od najčešćih autosomno recesivnih poremećaja kod ljudi.

## Obrasci 
CAH se može javiti u različitim oblicima. Klinička slika svakog oblika je različita i u velikoj mjeri ovisi o osnovnom defektu enzima, njegovom zadržavanju prekursora i nedostatnim proizvodima. Klasični oblici pojavljuju se u djetinjstvu, a neklasični u kasnom djetinjstvu. Prikaz u bolesnika s klasičnim CAH može se dalje podijeliti u dva oblika: trošenje soli i jednostavno viriliziranje, ovisno o tome da li postoji nedostatak mineralokortikoida ili ne. Ova podtipizacija, međutim, često nije klinički značajna, jer svi pacijenti u određenoj mjeri gube so i klinički se prikazi mogu preklapati.

### Klasična 
#### Gubljenje soli 
U 75% slučajeva ozbiljnog nedostatka enzima, nedovoljna proizvodnja aldosterona može dovesti do gubitka soli, neuspjeha u napredovanju i potencijalno fatalne hipovolemije i šoka. Propuštena dijagnoza CAH zbog gubitka soli povezana je s povećanim rizikom od ranog neonatalnog morbiditeta i smrti.

#### Jednostavna virilizacija 
Glavna karakteristika CAH u novorođenih žena je abnormalni razvoj vanjskih genitalija, koji ima različit stupanj virilizacije. Prema smjernicama kliničke prakse, za novorođenčad za koju je utvrđeno da ima bilateralne nepristupačne spolne žlijezde, treba razmotriti procjenu CAH. Ako se virilizacijski CAH ne može identificirati i liječiti, i dječaci i djevojčice mogu proći brzi postnatalni rast i virilizaciju.

### Neklasična 
Pored prekomjernog gubitka soli i jednostavnih virilizirajućih oblika CAH, dijagnosticiranih u dojenačkoj dobi, postoji i blagi ili "neklasični" oblik koji karakterizira različiti stupanj viška androgena nakon rođenja, ali je ponekad asimptomatski.  Neklasični oblik može se primijetiti u kasnom djetinjstvu i može dovesti do ubrzanog rasta, preranog spolnog sazrijevanja,  akni i sekundarnog sindroma policistnih jajnika. U odraslih muškaraca rano ćelavljenje i neplodnost mogu nagovijestiti dijagnozu.

## Znaci i simptomi 
Simptomi CAH variraju ovisno o obliku i spolu pacijenta. Simptomi mogu uključivati:

Zbog neadekvatnih mineralokortikoida:
* Povraćanje usljed gubljenje soli, što dovodi do dehidracije i smrti.

Zbog viška androgena:
* U ekstremnoj virilizaciji vidi se izduženi klitoris s falusom strukturom.
* Dvosmislene genitalije, kod neke se novorođenčadi javljaju tako da je u početku teško identificirati vanjske genitalije kao "muške" ili "ženske".
* Rane stidne dlake i brzi rast javljaju se u djetinjstvu.
* Prerani pubertet ili neuspjeh puberteta (seksualni infantilizam: odsutan ili odgođeni pubertet)
* Pretjerana dlakvost lica, virilizacija i / ili menstruacijske nepravilnosti u adolescenciji
* Neplodnost zbog anovulacija
* Klitoromegalija, uvećani klitoris i plitka vagina 

Zbog nedovoljnog nivoa androgena i estrogena: 
* Podvirilizacija kod muškaraca XY može rezultirati očigledno ženskim vanjskim genitalijama.
* Kod žena, hipogonadizam može izazvati seksualni infantilizam ili abnormalni pubertetski razvoj, neplodnost i druge abnormalnosti reproduktivnog sistema.

## Genetika 
CAH je rezultat mutacija  gena za enzim posredovanja biohemijskih koraka proizvodnje mineralokortikoida, glukokortikoida ili seksualnih steroida iz holesterola iz nadbubrežnih žlijezda (steroidogeneza).

Svaki oblik CAH povezan je sa određenim defektnim genom. Najčešći tip (95% slučajeva)  Oko 5% slučajeva CAH nastaje zbog defekata u genu koji kodira 11β-hidroksilazu i posljedični nedostatak 11β-hidroksilaze. Drugi, rjeđi oblici CAH uzrokovani su mutacijama u genima, uključujući * HSD3B2 * (3β-hidroksisteroidna dehidrogenaza 2), *CYP17A1* (17α-hidroksilaza / 17,20-lijaza),* CYP11A1 * (P450scc; enzim za cijepanje bočnog lanca holesterola), *STAR* (steroidogeni akutni regulatorni protein; STAR), * CYB5A * (citohrom b5) i * CYPOR * (citohrom P450 oksidoreduktaza; POR).

### Ekspresivnost 
Daljnja varijabilnost uvedena je stepenom enzimske neefikasnosti koju proizvode specifični aleli svakog pacijenta. Neki aleli rezultiraju težim stupnjem enzimske neefikasnosti. Općenito, ozbiljni stepeni neefikasnosti proizvode promjene na fetusu i probleme u prenatalnom ili perinatalnom životu. Blaži stupnjevi neefikasnosti obično su povezani sa prekomjernim ili nedostatnim spolnim hormonom efektima u djetinjstvu ili adolescenciji, dok najblaži oblici CAH ometaju ovulaciju i plodnost kod odraslih.

## Dijagnoza 
### Klinička procjena 
Ženska novorođenčad s klasičnim CAH ima dvosmislene genitalije, zbog izloženosti visokim koncentracijama androgena *in utero*. CAH zbog nedostatka 21-hidroksilaze najčešći je uzrok dvosmislenih genitalija u genotipski normalne ženske novorođenčadi (44 + XX). Kod manje pogođene žene može se rano pojaviti pubarha. Mlade žene mogu rano imati simpteome sindroma policistnih jajnika (oligomenoreja, policističnih jajnika, hirzutizam).

Muškarci s klasičnom CAH uglavnom nemaju znakove CAH pri rođenju. Neki se mogu pojaviti sa hiperpigmentacijom, uslijed kosekrecije s hormonom koji stimulira melanocite i mogućeg povećanja penisa. Starost pri  dijagnozi kod muškaraca sa CAH varira i zavisi od težine nedostatka aldosterona. Dječaci s bolešću gubitka soli rano se javljaju sa simptomima hiponatremije i hipovolemije. Dječaci sa bolešću koja ne troši sol kasnije se javljaju sa znakovima virilizacije. Ova povećana stimulacija ACTH inducira prekomerni rast (* hiperplazija *) i prekomernu aktivnost steroidnih ćelija kore nadbubrežne žlojezde. Defekti koji uzrokuju nadbubrežnu hiperplaziju su urođeni (tj. prisutni pri rođenju). : Enzimi zahvaćeni CAH predstavljeni su jednom crvenom i četiri zelene trake na gornjoj polovini dijagrama (na primjer, "21α-hidroksilaza" vidljiva je u blizini gornjeg centra. "17α-hidroksilaza" i "17,20 liaza" su vidljivi kao jedan enzim). Ovisno o tome koji je enzim nedostupan, smanjuje se proizvodnja androgena (dolje lijevo) ili mineralokortikoida (gore desno). To zauzvrat može dovesti do povećane proizvodnje drugih molekula zbog nakupljanja prekursora.]]

Nedostatak kortizola u CAH obično je djelimičan i nije najozbiljniji problem za pogođenu osobu. Sinteza kortizola dijeli korake sa sintezom mineralokortikoida, poput aldosterona, androgena kao što su testosteron i estrogena,odnosno estradiol. Rezultirajuća prekomjerna ili nedostatna proizvodnja ove tri klase hormona stvara najvažnije probleme ljudima sa CAH. Specifična enzimska neefikasnost povezana je s karakterističnim obrascima prekomjerne ili nedovoljne proizvodnje mineralokortikoida ili spolnih steroida.

Od šezdesetih godina prošlog stoljeća, većina endokrinologa nazivala je oblike CAH tradicijskim imenima u lijevom stupcu, koji uglavnom odgovaraju nedostatnoj aktivnosti enzima. Kako su tokom 1980-ih identificirane tačne strukture i geni za enzime, utvrđeno je da je većina enzima citohrom P450 oksidaza i preimenovani su da to odražavaju. U nekim slučajevima je utvrđeno da više reakcija učestvuje u istoj reakciji, a u drugim slučajevima je jedan enzim posredovao u više reakcija. Također su pronađene varijacije u različitim tkivima i vrstama sisara.

U svim svojim oblicima, urođena nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 21-hidroksilaze čini oko 95% dijagnosticiranih slučajeva CAH.  Ako se ne spominje još jedan specifični enzim, "CAH" se u gotovo svim kontekstima odnosi na nedostatak 21-hidroksilaze. (terminii "CAH koji troši so" i "CAH koji jednostavno virilizuje" obično se odnose na podtipove ovog stanja.) CAH zbog nedostataka enzima koji nisu 21-hidroksilaza predstavljaju mnoge iste izazove u upravljanju, kao i nedostatak 21-hidroksilaze, ali neki uključuju višak mineralokortikoida ili nedostatak spolnih steroida.

## Skrining
Sada se u Sjedinjenim Državama i preko 40 drugih zemalja svako rođeno dijete pregleda pri rođenju na 21-hidroksilazu CAH. Ovaj test otkriva povišene nivoe 17α-hidroksiprogesterona (17-OHP). Otkrivanje visokih nivoa 17-OHP omogućava rano otkrivanje CAH. Novorođenčad otkrivena dovoljno rano mogu uzimati  lijekove i živjeti relativno normalnim životom.

Proces pregleda, međutim, karakterizira visoka stopa lažno pozitivnih rezultata. U jednoj studiji, skrininga CAH je imao najnižu pozitivnu vrijednost predviđanja (111 pravih pozitivnih slučajeva među 20.647 abnormalnih rezultata skrininga u dvogodišnjem periodu, ili 0,53%, u usporedbi sa 6,36% za nedostatak biotinidaze, 1,84% za kongenitalni hipotiroidizam, 0,56 % za klasičnu galaktozemiju i 2,9% za fenilketonuriju). Prema ovoj procjeni, 200 novorođenčadi bez utjecaja zahtijevalo je kliničko i laboratorijsko praćenje za svaki  slučaj  pravog CAH.

## Liječenje 
Budući da su kliničke manifestacije svakog oblika CAH jedinstvene i u velikoj mjeri ovise o osnovnim enzimskim defektima, njihovom zadržavanju prekursora i neispravnim proizvodima, terapijski cilj CAH je nadoknaditi nedovoljno nadbubrežnih hormona i suzbiti višak prekursora.

Liječenje svih oblika CAH može uključivati bilo šta od:

# Snabdevanje sa dovoljno glukokortikoida, za smanjenje hiperplazije i prekomerne proizvodnje androgena ili mineralokortikoida 
# Osiguravanje zamjenskog mineralokortikoida i dodatne soli ako osoba ima nedostatak
# Obezbeđivanje zamjenskog testosterona ili estrogena u pubertetu ako osoba ima nedostatak
# Dodatni tretmani za optimizaciju rasta odlaganjem puberteta ili odgađanjem sazrijevanja kostiju

Ako je CAH uzrokovan nedostatkom enzima 21-hidroksilaze, cilj liječenja je normalizacija nivoa glavnog supstrata enzima – 17α-hidroksiprogesterona.

## Epidemiologija 
Incidencija se geografski razlikuje. U Sjedinjenim Državama, urođena nadbubrežna hiperplazija u svom klasičnom obliku posebno je česta kod američkih domorodaca i Yupik Eskima (incidencija ). Među američkim bijelcima, učestalost klasičnog oblika je oko ).

Kontinuirani tretman i opća kondicija poboljšavaju se edukacijom i praćenjem.

## Također pogledajte
* Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 3β-hidroksisteroidne dehidrogenaze
* Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 11β-hidroksilaze
* Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 17α-hidroksilaze ->
* Poremećaji spolnog razvoja
* Urođene greške metabolizma steroida
* Lista vaginskih anomalija

## Reference
## Dopunska literatura
* 

## Vanjski  linkovi
* 

Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Kongenitalni poremećaji endokrinog sistema
Kategorija:Kožni uslovi povezani s endokrinima
Kategorija:Međuspolne varijacije
Kategorija:Genetički poremećaji
Kategorija:Sindromi
Kategorija:Poremećaji metabolizma holesterola i steroida