Porodična hemiplegijska migrena

**Porodična hemiplegijska migrena** (**FHM**) je autosomno dominantni tip  hemiplegijske migrene, koja obično uključuje slabost polovine tijela koja može traju satima, danima ili sedmicama. Može biti praćena drugim simptomima, poput ataksija, kome i paralize. Napadi migrene mogu biti izazvani manjom traumom glave. Neki slučajevi manje traume glave kod pacijenata sa hemiplegijskom migrenom mogu se razviti u odgođeni cerebralni edem, po život opasnu bolest, koja zahtijeva medicinsku hitnost.

Kliničko preklapanje javlja se kod nekih pacijenata sa FHM sa epizodnom ataksijom tip 2 i spinocerebelarnom ataksijom tip 6, benignom porodičnom infantilnom epilepsijom i naizmjeničnom djetinjstvenom  hemiplegijom.

Poznata su tri genska lokusa za FHM. FHM1, koji čini oko 50% pacijenata sa FHM, uzrokovan je mutacijama gena koji kodira α/podjedinicu P / Q kalcijevog kanala α, *CACNA1A *. FHM1 je također povezana sa cerebeluskom degeneracijom. FHM2, koji čini manje od 25% slučajeva, uzrokovan je mutacijama u /-ATPaza gena *ATP1A2*. FHM3 je rijedak podtip FHM-a i uzrokovan je mutacijama u natrijevom kanalu α-podjedinici koji kodira gen *SCN1A*. Ova tri podtipa ne uzimaju u obzir sve slučajeve FHM-a, što ukazuje na postojanje barem još jednog lokusa (FHM4).

Također, zabilježeni su i nepoznati slučajevi hemiplegijske migrene, nazvani sporadična hemiplegijska migrena. Čini se da ovi slučajevi imaju iste uzroke kao i porodični slučajevi i predstavljaju de novo mutacije. Sporadični slučajevi su također klinički identični porodičnimim slučajevima, s izuzetkom nedostatka poznate porodične povijesti napada.

## Znaci i simptomi 
Znakovi FHM značajno se preklapaju sa znakovima auraste migrene. Ukratko, FHM je tipska za migrenu sa aurom povezanom sa hemiparezama, a za FHM1 degeneracijama  malog mozga, što može rezultirati epizodnom ili progresivnom ataksijom. FHM se također može predstaviti istim znakovima kao i benigne porodične infantilnih konvulzija i naizmjeničnom djetinjstvenom hemiplegijom. Ostali simptomi su promijenjena svijest (u stvari, čini se da su neki slučajevi povezani s traumom glave), nistagmus izazvan pogledom i koma. Simptomi aure, poput utrnulosti i zamućenja vida, obično traju 30–60 minuta, ali mogu trajati sedmicama ili mjesecima. Napad nalikuje moždanom udaru, ali za razliku od njega, rješava se na vrijeme. Ti znakovi se obično prvi put manifestiraju u prvoj ili drugoj deceniji života.

Vjeruje se da FHM mutacije dovode do osjetljivosti na migrenu snižavanjem praga za generiranje korteksne depresije. Mutacije FHM1 i FHM3 javljaju se u ionskim kanalima u neuronima. Ove mutacije mogu dovesti i do hiper- i hipoekscitabilnih neurona koji mogu biti temelj depresije širenja korteksa. Još je manje jasno kako mutacije  kod pacijenata sa FHM2 mogu dovesti do simptoma FHM, jer se gen mutiran u FHM2 eksprimira prvenstveno u astrocitima. Jedan prijedlog navodi da je depolarizacija astrocita uzrokovana haploinsuficijencijom ATP1A2 /-ATPaza uzrokuje povećano oslobađanje spojeva kao što je adenozin iz astrocita. Ovi spojevi zatim stupaju u interakciju sa susjednim neuronima, mijenjajući njihovu ekscitabilnost i dovodeći do depresije širenja kortikala i migrene.

## Patofiziologija 
### FHM1 (* CACNA1A *) 
Prvootkriveni FHM lokus bio je za gen *CACNA1A * (izvorno nazvan * CACNL1A4*), koji kodira P/Q tip kalcijskog kanala CaV 2.1.  Poznato je 17 mutacija s na ovom kanalu (tabela 1) i te su mutacije raspoređene po cijelom kanalu. Neke od ovih njih rezultiraju značajnom cerebellumskom degeneracijom ili drugom disfunkcijom, uključujući jednu mutaciju (*S218L*), koja može biti povezana sa ozbiljnim odgovorima na blagi potres mozga,  uključujući odgođeni cerebralni edem, komu i smrt. Petnaest ovih mutanata imalo je barem neke daljnje analize na nivou elektrofiziologije, kako bi se pokušalo utvrditi kako mogu dovesti do fenotipa FHM1. Suprotstavljanje u literaturi se povećava u pogledu krajnjeg rezultata ovih mutacija na kinetiku kanala i neuronsku ekscitabilnost.

Dobar primjer ove kontradikcije može se vidjeti u literaturi u vezi s mutacijom * R192Q *. Prvo istraživanje ove mutacije, koristeći izoformu kunićnog kanala izraženog u oocitima, pokazalo je da ona nije promijenila nijedno izmjereno svojstvo kanala. Naknadni izvještaj, koristeći ljudske kanale izražene u ćelije HEK293, našli su mali hiperpolarizirajući pomak u srednjoj tački za aktivaciju, rezultat uobičajen među mutantima FHM1. Ovaj pomak rezultira kanalima koji se otvaraju s više negativnih potencijala, pa imaju veću vjerojatnoću otvaranja od kanala divljeg tipa kod većine potencijala. Ovaj izvještaj je također otkrio da je mutant *R192Q* proizveo gotovo dvostruko više struje cijelih ćelija, u odnosu na kanale divljeg tipa. To nije zbog promjene provodljivosti jednokanalnog kanala, već zbog ekvivalentnog povećanja njegove gustoće. Sljedeća grupa primijetila je da je ova mutacija u regiji važnoj za modulaciju pomoću G-protein spregnutih receptora (GPCR-a). Aktivacija GPCR-a dovodi do inhibicije CaV2,1 struja divljeg tipa. Struje mutiranih kanala R192Q također se smanjuju aktivacijom GPCR-a, ali za manji iznos. Novija grupa potvrdila je neke od ovih rezultata stvaranjem *R192Q* nokaut-miša. Potvrdili su da se mutant *R192Q* aktivira s više negativnih potencijala i da neuroni koji proizvode ove kanale imaju mnogo veću struju cijelih ćelija. To je rezultiralo mnogo većim kvantitativnim sadržajem (broj neurotransmiterskih paketa koji se oslobađaju po akcijskom potencijalu) i općenito poboljšanim oslobađanjem neurotransmitera u *R192Q*–eksprimirajućim neuronima u odnosu na divlji tip. Zbog toga su ovi mutirani miševi bili osjetljiviji na depresiju širenja korteksa od kontrole divljeg tipa. Međutim, najnoviji eksperimenti na ovom mutantu proturječili su nekim od ovih rezultata. U CaV2.1 nokoutirani neuroni transficiranih  ljudskim kanalima, struje tipa P / Q iz mutiranih kanala zapravo su manje od njihovih parnjaka divljeg tipa. Takođe su otkrili značajan pad priliva kalcija tokom depolarizacije, što je dovelo do smanjenog kvantnog sadržaja u mutanata, u odnosu na ekspresiju neurona divljeg tipa. Neuroni koji eksprimiraju mutantne kanale takođe su bili manje sposobni da posreduju inhibitorni ulaz i imaju manje inhibicijske postsinapsne struje kroz kanale tipa P/Q. Da bi se utvrdio njihov krajnji učinak na ljudsku fiziologiju,m  potrebna su daljnja ispitivanja s ovim i drugim mutantima.

### FHM2 (*ATP1A2*)
 sa mutacijama FHM2 zabilježene u ljubičastoj boji: N-kraj obojen je plavo a C-kraj crveno. Obilježeno je približno mjesto ćelijske membrane. Originalna pdb datoteka je dostupna ovdje.]]
Drugi podtip porodične hemiplegijske migrene, FHM2, uzrokovan je mutacijama gena "ATP1A2" koji kodira /-ATPazu. Ova /-ATPaza je snažno eksprimirana u astrocit imai pomaže u postavljanju i održavanju njihovog potencijala preokreta. Dvadeset i devet poznatih mutacija u ovom genu povezano je s FHM2 (tabela 2), a mnoštvo se grupira u velikoj unutarćelijskoj petlji između segmenata 4 i 5 koji se protežu kroz membranu (slika 1). Dvanaest od ovih mutacija proučavano je ekspresijom u modelnim ćelijama. Sve osim jedne pokazali su ili potpuni gubitak funkcije ili složeniji pad aktivnosti ATP-aze ili osetljivost na kalij. Astrociti koji eksprimiraju ove mutante ionske pumpe imat će mnogo veće potencijale odmora i vjeruje se da dovode do bolesti putem slabo razumljivog mehanizma.

### FHM3 (*SCN1A*)
Konačno poznati lokus FHM3 je za gen *SCN1A*, koji kodira α podjedinicu natrijevog kanala. Dosadašnja studija koja je pronašla mutacije u ovom genu otkrila je istu mutaciju * Q1489K * u tri od 20 porodica (15%) sa 11 drugih srodnika (55%) koji već imaju mutacije u * CACNA1A * ili * ATP1A2 *. Ova mutacija nalazi se u visoko konzerviranom području unutarćelijske petlje koja povezuje domene tri i četiri. Ova mutacija rezultira znatno ubrzanim (dvostrukim do četvorostrukim) oporavkom od inaktivacije u poređenju sa divljim tipom. Budući da je ovaj kanal važan za generiranje akcijskog potencijala u neuronima, očekuje se da će mutant * Q1489K * rezultirati hiperekscitabilnim neuronima.

### FHM4 (1q31) 
Konačni lokus FHM preslikava se na q-kraku hromosoma 1. Brojni geni atraktivnih kandidata javljaju se u ovom području, iako još nijedna mutacija u njima nije povezana sa FHM4.

### Ostale genetičke združenosti 
Četvrti gen povezan s ovim stanjem je prolinom bogati transmembranski protein 2 (*PRRT2 * 'gen) – aksonski  protein povezan sa kompleksom egzocitoze.

Peti gen povezan s ovim stanjem je * SLC4A4 *, koji kodira elektrogeni NaHCO3 kotransporter NBCe1.

## Dijagnoza 
Dijagnoza FHM postavlja se prema sljedećim kriterija: 
* Dva napada svakog od:
: * Aura s motornom slabošću praćenom ili reverzibilnim vizuelnim simptomima (treperenje svjetla, mrlje, crte, itd.), reverzibilnim senzornim simptomima (bockanje, ukočenost, itd.) Ili govornim simptomima
: * Najmanje dvije pojave:
:: * Jedan ili više simptoma aure koji se razvijaju najmanje pet minuta
:: * Ovi simptomi traju više od pet minuta i manje od 24 sata
:: * Glavobolja koja počinje unutar 60 minuta od pojave aure: ove glavobolje mogu trajati 4–72 sata, javljaju se samo na jednoj strani glave, pulsiraju, mogu biti umjerenog do jakog intenziteta i mogu se pogoršati uobičajenim fizičkim aktivnostima poput hodanja. Ove glavobolje moraju biti praćene mučninom/ povraćanjem, fonofobijom (izbjegavanje zvuka zbog preosjetljivosti) i/ili fotofobijom (izbjegavanje svjetlosti zbog preosjetljivosti).
* Najmanje jedan bliski rođak (prvog ili drugog stepena) sa FHM-om
* Nema drugog vjerovatnog uzroka

Sporadični oblici slijede iste dijagnostičke kriterije, s izuzetkom porodične anamneze.

U svim se slučajevima za dijagnozu koriste se porodične povijesti i povijesti pacijenata. Tehnike snimanja mozga, kao što su MRI, CAT skeniranje i SPECT, < koriste se za traženje znakova drugih porodičnih stanja kao što je CADASIL ili mitohondrijska bolest, i za dokaze cerebelumske degeneracije. Otkrivanjem uzročnih gena, genetičko sekvenciranje se takođe može koristiti za verifikaciju dijagnoze (iako svi geski lokusi nisu poznati).

## Skrining 
Prenatalni skrining se obično ne radi za FHM, ali se može provesti ako se zatraži. Kako je penetracija visoka, od osoba za koje se utvrdi da nose mutacije trebalo bi očekivati da će u nekom trenutku života razviti znakove FHM.

## Upravljanje 
Pogledajte ekvivalentni odjeljak u Liječenje migrene.

Osobe sa FHM-om podstiču se da izbjegavaju aktivnosti koje mogu pokrenuti napade. Lakša trauma glave uobičajeni je pratitelj napada, pa oboljeli od FHM-a trebaju izbjegavati kontaktne sportove. Za liječenje napada često se koriste acetazolamid ili standardni lijekovi, iako one koji dovode do vazokonstrikcije treba izbjegavati zbog rizika od moždanog udara.

## Epidemiologija 
Sama migrena je vrlo čest poremećaj koji se javlja u 15–20% populacije. Hemiplegijska migrena, bila ona porodična ili spontana, manje je zastupljena, a prevalencija je 0,01% (prema jednom izvještaju). Za žene je tri puta veća vjerovatnoća obolijevanja nego za muškarce.

## Također pogledajte
* Kanalopatija
* Djetinjstvena epilepsija odsustva
* Hipokalemijska periodična paraliza
* Juvenilna mioklonska epilepsija
* Maligna hipertermija
* Timothyjev sindrom

## Reference
## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Familial Hemiplegic Migraine
* 

Kategorija:Kanalopatije
Kategorija:Glavobolje
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Geni na hromosomu 19