Gaucherova bolest

**Gaucherova bolest** ili **Gaucher-bolest**  je genetički poremećaj u kojem se glukocerebrozid (sfingolipid, također poznat kao glukozilceramid) akumulira u ćelijama i određenim organima. Poremećaj karakteriziraju modrice, umor, anemija, nizak broj krvnih pločica i povećanje jetre i slezene, a uzrokovano nasljednim nedostatkom enzima glukocerebrozidaza (također poznatog kao glukozilceramidaza), koji djeluje na glukocerebrozid. Kada je enzim neispravan, glukocerebrozid se akumulira, posebno u bijelim krvnim zrncima i posebno u makrofagima (monojedarni leukociti). Glukocerebrozid se može nakupljati u slezeni, jetri, bubrezima, plućima, mozgu i koštanoj srži .

Manifestacije mogu uključivati povećanu slezinu i jetru, kvar jetre skeletne poremećaje ili lezije kostiju koje mogu biti bolne, teške neurološke komplikacije, oticanje limfnih čvorova i (povremeno) susjednih zglobova, nategnut abdomen, smećkasta nijansa kože, anemija, nizak broj trombocita u krvi i žute masne naslage na bjelini oka (bionjača). Osobe koje su ozbiljno pogođene mogu takođe biti podložnije infekcijama. Neki oblici Gaucherove bolesti mogu se liječiti zamjenskom enzimskom terapijom.

Bolest je uzrokovana recesivnom mutacijom u genu GBA koji se nalazi na hromosomu 1 i pogađa i muškarce i žene. Otprilike jedna od 100 osoba u Sjedinjenim Državama je nositelj najčešćeg tipa Gaucherove bolesti. Stopa nositelja među Aškenazi Jevrejima je 8,9% dok je učestalost rođenja 1/450.

Gaucherova bolest je najčešća od lizosonmskih bolesti skladištenja. To je oblik sfingolipidoza (podgrupa lizosomnih bolesti skladištenja), jer uključuje disfunkcionalni metabolizam sfingolipida.
Bolest je nazvana po francuskom ljekaru Philippeu Gaucheru, koji ju je prvobitno opisao 1882.
* Osteoporozitis: 75%  pacijenata razviju vidljive koštane abnormalnosti zbog akumuliranog glukozilceramida. Često se opisuje deformitet distalnog dijela femura u obliku Erlenmeyerove tikvice.
* Žućkasto-smeđa kožna pigmentacija

## Genetika
Tri tipa Gaucherove bolesti su autosomno recesivna. Oba roditelja moraju biti nositelji da bi dijete bilo pogođeno. Ako su oba roditelja heterozigotna, šansa za oboljenje je 1/4, ili 25%, sa svakom trudnoćom za oboljelo dijete. Za  članove porodice koji mogu biti nositelju mutacija, preporučuju se genetičko savjetovanje i genetičko testiranje.

Svaki tip je povezan sa određenim mutacijama. Sve u svemu, oko 80 poznatih mutacija GBA gena grupisano je u tri glavna tipa:
* Tip I (N370S homozigot), najčešći je, koji se naziva i "neuropatski" tip javlja se uglavnom kod Aškenazi Jevreja, 100 puta češće nego u općoj populaciji. Srednja dob pri postavljanju dijagnoze je 28 godina, a očekivani životni vijek je blago smanjen.
* Tip II (jedan ili dva alela L444P) karakteriziraju neurološki problemi kod male djece. Enzim se jedva otpušta u lizosome. Prognoza je loša: većina umire prije treće godine.
* Tip III (također jedna ili dvije kopije L444P, moguće odložene zaštitnim polimorfizmima) javlja se u švedskih pacijenata iz regije Norrbottena. Ova grupa razvija bolest nešto kasnije, ali većina umire prije 30. rođendana.

Mutacije koje izazivaju Gaucherovu bolest možda su ušle u genski fond Aškenazi Jevreja u ranom srednjem vijeku (prije 48–55 generacija).

## Patofiziologija
Bolest je uzrokovana defektom domaćinskog gena za lizosomnu glukocerebrozidazu (također poznatu kao beta-glukozidaza, 3.2.1.4, 1OGS) na prvom hromosomu (1q22).  Ovaj enzim je protein dug 55,6 kilodaltona, sa 497 aminokiselina, a koji katalizuje razgradnju glukocerebrozida, membranskih sastojka [[eritrocit|crvenih] ]] i bijelih krvnih zrnaca. Kod Gaucherove bolesti, enzim ne može pravilno funkcionirati i akumulira se glukocerebrozid. Makrofagi koji čiste ove ćelije nisu u stanju da eliminišu otpadni proizvod, koji se nakuplja u fibrilima, i pretvaraju se u 'Gaucherove ćelije', koje se na svetlosnoj mikroskopiji pojavljuju kao da podsećaju na zgužvani papir. Ova okolnost je zahtijevala alternativna objašnjenja koja uključuju simptome bolesti
* ometanje endo/lizosomnog sistema 
*Stres ER-a
* promijenjen sastav membranskih lipida u cijeloj ćeliji, uključujući plazmamembranu, i posljedične promjene u dinamičkim i signalnim svojstvima ćelijske membrane,
* upala uzrokovana lučenjem citokina,  kao posljedica akumulacije sfingolipida i neurodegeneracija uzrokovana nakupljanjem glukozilsfingozina, neurotoksina.
Heterozigoti za određene mutacije kisele beta-glukozidaze imaju oko petostruki rizik od razvoja Parkinsonove bolesti, što ovo čini najčešćim poznatim genetičkim faktorom rizika za Parkinsonovu bolest.

Rizik od raka može biti povećan, posebno mijeloma. Smatra se da je to zbog akumulacije glukozilceramida i kompleksnih glikosfingolipida.

Uloga upalnih procesa u Gaucherovoj bolesti je slabo razjašnjena. Međutim, poznato je da sfingolipidi učestvuju u upali i apoptozi, a markeri aktivacije makrofaga su povišeni kod ljudi s Gaucherovom bolešću. Ovi markeri uključuju enzim koji konvertuje angiotenzin, katepsin S, hitotriozidazu i CCL18 u krvnoj plazmi; i faktor nekroze tumora alfa u slezenskim Gaucherovim ćelijama (preplavljeni makrofagi). Smanjenje nivoa enzima često će biti potvrđeno genetičkim testiranjem. Javljaju se brojne različite mutacije; sekvenciranje gena beta-glukozidaze ponekad je neophodno da bi se potvrdila dijagnoza. Prenatalna dijagnoza je dostupna i korisna kada je prisutan poznati genetički faktor rizika.

Dijagnoza se također može implicirati biohemijskim abnormalnostima, kao što su visoki alkalna fosfataza, angiotenzin-konvertujući enzim i nivoi imunoglobulina ili analiza ćelija koja pokazuje citoplazmu "zgužvanog papira" i makrofagnim glikolipidima.

Neki lizosomni enzimi su povišeni, uključujući tartrat rezistentnu kiselu fosfatazu, heksosaminidazu i ljudsku hitinazu, hitotriozidazu. Ovaj posljednji enzim se pokazao vrlo korisnim za praćenje aktivnosti Gaucherove bolesti kao odgovor na liječenje, i može odražavati ozbiljnost bolesti.

### Klasifikacija
Gaucherova bolest (GD) ima tri uobičajena klinička podtipa. Ovi podtipovi su bili pod određenim kritikama jer ne uzimaju u obzir cijeli spektar vidljivih simptoma (fenotipova) Također, javljaju se složene heterozigotne varijacije koje značajno povećavaju složenost predviđanja toka bolesti.

**GD tip I** (neneuropatski) je najčešći i najmanje težak oblik bolesti. Simptomi mogu početi rano u životu ili u odrasloj dobi i uglavnom pogađaju jetru, slezenu i kosti. Uvećana jetra i izrazito uvećana slezena (zajedno hepatosplenomegalija) su česti;

## Liječenje
Za one sa tipom I i većinom tipa III, enzimsko nadomjesno liječenje s intravenozno davanje rekombinantne glukocerebrozidaze može smanjiti veličinu jetre i slezene, smanjiti skeletne abnormalnosti i preokrenuti druge manifestacije. Ovaj tretman košta oko 200.000 USD godišnje za jednu osobu i treba ga nastaviti doživotno. Rijetkost bolesti znači da je bilo teško provesti studije određivanja doze, tako da i dalje postoje kontroverze oko optimalne doze i učestalosti doziranja. It was approved by the FDA in 1991 i povučen je sa tržišta. zbog odobrenja sličnih lijekova napravljenih tehnologijom rekombinantne DNK, umjesto da se sakupljaju iz tkiva,  lijekovi koji se prave rekombinantno su poželjniji, budući da nema zabrinutosti da se bolesti prenose iz tkiva koje se koristi u prikupljanju, postoji manji rizik od varijacija u strukturi enzima od serije do serije i jeftiniji su za proizvodnju.
* Taligluceraza alfa (Elelyso) (odobran 2012.)

Miglustat je malA molekulA, oralno dostupan lijek koji je u Evropi prvi put odobren za Gaucherovu bolest 2002. godine. Djeluje tako što sprječava stvaranje glukocerebrozida, tvari koja se nakuplja i uzrokuje štetu kod Gaucherove bolesti. Ovaj pristup se naziva terapija redukcije supstrata.

Eliglustat (Cerdelga) (odobren 2014.)  je također mala molekula. Vjeruje se da spoj djeluje inhibicijom glukozilceramid sintaza.

## Epidemiologija
Nacionalna Gaucher fondacija (Sjedinjene Američke Države) navodi da je incidencija Gaucherove bolesti oko 1720.000 živorođenih. Around one in 100 people in the general US population is a carrier for type I Gaucher's disease, giving a prevalence of one in 40,000. Među Jevrejima Aškenazi, stopa nositelja je znatno veća, otprilike 1/15.

Gaucherova bolest tipa II ne pokazuje posebne preferencije za bilo koju etničku grupu.

Tip III Gaucherove boleste je posebno čest u populaciji sjevernog švedskog regiona Norrbotten, gdje je učestalost bolesti 1/50.000.

## Historija
Bolest je prvi prepoznao francuski doktor Philippe Gaucher, koji ju je prvobitno opisao 1882. godine i dao svoje ime tom stanju. Njen način nasljeđivanja otkrio je Nathan Brill je 1902. godine . Prvi efikasan tretman za ovu bolest, lek algluceraza (Ceredase), odobrila je FDA u aprilu 1991. Poboljšani lek, imigluceraza (Cerezyme), odobrila je FDA u maju 1994. godine i zamijenio je upotrebu Ceredase.

Oktobar je Nacionalni mjesec svijesti o Gocherovoj bolesti u Sjedinjenim Državama.

## Istaknuti ljudi s ovom bolesti 
* Wallace Chapman; Novozelandska radio i televizijska ličnost
* Anne Begg; škotski  političar
* Adam Rose, američki glumac najpoznatiji po ulozi Aarona Bassa u Supernatural i Maksa u Veronici Mars

## Dodatne slike

 Sphingolipidoses.svg|Sfingolipidoza

## Također pogledajte 
* Lizozomska bolest skladištenja
* Niemann-Pikova bolest
* Fabryjeva bolest
* Tay-Sachsova bolest
* Krabbeova bolest
* Metakromatska leukodistrofija

## Reference 
## Vanjski linkovi 
Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Poremećaji skladištenja lipida
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Stanja kože uzrokovana greškama metabolizma