Teorija receptora

**Teorija receptora** je primjena modela receptora za objašnjenje ponašanja lijekova. Farmakološki modeli receptora su godinama prethodili tačnom poznavanju receptora u biohemiji. John Newport Langley i Paul Ehrlich uveči su koncept da receptori mogu posredovati u djelovanju lijekova početkom 20. stoljeća. Alfred Joseph Clark je bio prvi koji je kvantificirao biološke odgovore izazvane lijekovima (posebno, aktivaciju receptora posredovanu f-om). Do sada se gotovo svo kvantitativno teorijsko modeliranje funkcije receptora fokusiralo na ligand-kontrolirane ionske kanale i receptore spregnute s G-prroteinom.

## Historija
### Koncept receptora
Godine 1901., Langley je osporio dominantnu hipotezu da lijekovi djeluju na nervne završetke pokazujući da nikotin djeluje na simpatičke ganglije čak i nakon degeneracije prekinutih preganglionskih nervnih završetaka. Godine 1905. uveo je koncept receptivne supstance na površini skeletnih mišića koja posreduje u djelovanju lijeka. Langley je pretpostavio da su ove receptivne supstance različite kod različitih vrsta (navodeći činjenicu da paraliza mišića izazvana nikotinom kod sisara nije bila prisutna kod  rakova). Otprilike u isto vrijeme, Ehrlich je pokušavao razumjeti osnovu selektivnosti agenasa. Teoretizirao je da je selektivnost osnova preferencijalne distribucije olova i boja u različitim tjelesnim tkivima. Međutim, kasnije je modificirao teoriju kako bi objasnio imunske reakcije i selektivnost imunskog odgovora.

### Priroda interakcija receptora i lijekova
#### Model zauzetosti receptora
Model zauzetosti receptora, koji opisuje agoniste i kompetitivne antagoniste, izgrađen je na radu Langleyja, Hilla i Clarka. Model zauzetosti bio je prvi model koji je Clark predložio kako bi objasnio aktivnost lijekova na receptorima i kvantificirao odnos između koncentracije lijeka i uočenog efekta. Zasnovan je na kinetici djelovanja mase i pokušava povezati djelovanje lijeka s udjelom receptora koje taj lijek zauzima u ravnoteži.  Posebno, magnituda odgovora je direktno proporcionalna količini vezanog lijeka, a maksimalni odgovor bi se izazvao kada bi svi receptori bili zauzeti u ravnoteži. Sistematski je primijenio matematičke pristupe korištene u kinetici enzima na efekte hemikalija na tkiva. i prilagodio Hill-Langmuirovu jednačinu. Klasični okupacijski modeli aktivacije receptora nisu uspjeli pružiti dokaze koji bi direktno podržali ideju da zauzetost receptora prati Langmuir-ovu krivulju, kako je model pretpostavljao, što je dovelo do razvoja alternativnih modela za objašnjenje ponašanja lijekova. Gaddum opisao je model kompetitivnog vezivanja dva liganda za isti receptor u kratkom saopštenju za Fiziološko društvo 1937. godine. Opis se odnosio samo na vezivanje, nije bio odmah koristan za analizu eksperimentalnih mjerenja efekata antagonista na odgovor na agoniste. Heinz Otto Schild je omogućio mjerenje konstante ravnoteže za vezivanje antagonista. Razvio je Schildovu jednačinu, kako bi odredio odnos doza, mjeru jačine lijeka. U Schildovoj regresiji, promjena odnosa doza, odnos EC50 samog agonista u poređenju sa EC50 u prisustvu kompetitivnog antagonista, kako je određeno na krivulji odgovora na dozu koja se koristi za određivanje afiniteta antagonista za njegov receptor.

##### Modeli agonista
Nedostatak Clarkovog modela zauzetosti receptora bio je taj što nije bio dovoljan da objasni koncept parcijalnog agonista. To je dovelo do razvoja agonističkih modela djelovanja lijeka od strane Ariensa 1954. i Stephensona 1956. kako bi se objasnila intrinzična aktivnost (efikasnost) lijeka (to jest, njegova sposobnost da izazove efekat nakon vezivanja). Model koristi konstantu ravnotežne disocijacije za opis interakcije između liganda i receptora. Predlaže da vezivanje liganda rezultira promjenom stanja receptora iz neaktivnog u aktivno stanje na osnovu konformacije receptora. Receptor u svom aktivnom stanju će na kraju izazvati svoj biološki odgovor. Prvi put su ga opisali Black i Leff 1983. godine kao alternativni model aktivacije receptora. Slično modelu zauzetosti receptora, teorija je nastala iz ranijeg rada del Castilla i Katza o zapažanjima koja se odnose na ligand-kontrolirane ionske kanale. ili može izazvati konformacijsku promjenu u drugo stanje receptora. Dok antagonisti nemaju preferenciju u svom afinitetu za stanje receptora. Činjenica da konformacija (stanje) receptora utiče na afinitet vezivanja liganda, korištena je za objašnjenje mehanizma parcijalnog agonizma receptora od strane del Castilla i Katza 1957. godine, na osnovu njihovog rada o djelovanju acetilholina na motornu završnu ploču, a nadovezuje se na sličan rad Wymana i Allena iz 1951. godine o konformacijski izazvanim promjenama afiniteta vezivanja kisika hemoglobina koje se javljaju kao rezultat vezivanja kisika. Del Castillo-Katzov mehanizam odvaja korak vezivanja (koji mogu izvršiti i agonisti i antagonisti) od koraka aktivacije receptora (koji mogu izvršiti samo agonisti), opisujući ih kao dva nezavisna događaja.

## Postulati teorije receptora
*Receptori moraju posjedovati strukturnu i sternu specifičnost.
*Receptori su zasićeni i konačni (ograničen broj mjesta vezivanja)
*Receptori moraju posjedovati visok afinitet vezivanja proteina i liganda za svoj endogeni ligand pri fiziološkim koncentracijama
*Nakon što se endogeni ligand veže za receptor, mora se dogoditi neki rani prepoznatljivi hemijski događaj

## Reference
Kategorija:Biohemija
Kategorija:Senzorni receptori
Kategorija:Farmakologija