XXXX sindrom

**Tetrasomija X**, znana i kao  **sindrom 48,XXXX**, je hromosomski poremećaj u kojem žena ima četiri, a ne dvije kopije X hromosoma. Povezan je s intelektualnom invalidnošću različite težine, karakterističnim "grubim" crtama lica, srčanim mahanama i skeletnim anomalijama, kao što su povećana visina, klinodaktilija (iskrivljeni  mali prsti ) i radioulnina sinostoza (spajanje dugih kostiju na podlaktici). Tetrasomija X je rijetko stanje, s nekoliko medicinski priznatih slučajeva; procjenjuje se da se javlja kod približno 1/50.000 do 1/100.000 žena.

Poremećaj ima širok spektar simptoma, s fenotipovima u rasponu od blagih do ozbiljnih. Sumnja se da je nedovoljno dijagnosticirana, kao i drugi poremećaji spolnih hromosoma. Ishodi života se razlikuju; neke žene imale su obrazovanje, zaposlenje i djecu, dok su druge ostale ovisne i u odrasloj dobi. Čini se da životni vijek nije bitno smanjen. Tetrasomija X ima fenotipsko preklapanje s nizom češćih poremećaja, kao što su trisomija X i Downov sindrom, a dijagnoza je obično nejasna prije testiranja hromosoma.

Tetrasomija X se uglavnom ne nasljeđuje, već se javlja slučajnim događajem koji se naziva nerazdvajanje tokom razvoja gameta ili zigota. Formalni termin za kariotip za tetrasomiju X je 48, XXXX, jer je stanje tipizirano komplementom od 48 hromosoma, a ne 46 kao u normalnom ljudskom razvoju.

## Ispoljavanje 
Tetrasomija X ima varijabilnu prezentaciju sa spektrom ozbiljnosti, a nedostaju joj očigledne kliničke abnormalnosti koje mogu dovesti do konačne dijagnoze u odsustvu testiranja. Prepoznatljive karakteristike uključuju povećanu visinu i blagu intelektualnu invalidnost; prosječna visina odrasle osobe je 169&nbsp;cm, u poređenju sa referentnom visinom od oko 162&nbsp;cm za žene u  zapadnom svijetu, dok je pregled prvih 27 žena kojima je dijagnosticirana tetrasomija X utvrdio IQ u rasponu od 30 do 101, sa prosjekom 62. i organizacije pacijenata prijavljuju članove koji su pogođeni samo određenim smetnjama u učenju kao što je disleksija. Kašnjenje progovoravanja i kašnjenje jezika  mogu biti povezani sa tetrasomijom X, iako je to nejasno; neki izvještaji opisuju govorne i jezične sposobnosti u skladu s ukupnom inteligencijom, dok drugi opisuju probleme neovisne o inteligenciji, posebno s ispitanicima koji imaju normalnu inteligenciju, ali sa značajnim jezičkim kašnjenjima.

Brojne anomalije lica i mišićno-koštanog sistema zajedničke su svim aneuploidijama spolnih hromosoma. Aneuploidija je prisustvo previše ili premalo hromosoma u ćeliji,}} uključujući polisomiju hromosoma X, kao što je tetrasomija X. Učestala obilježja su i epikantusni nabor (dodatni kožni nabot u uglovima očnih kapaka i and hipertelorizam (široko razmaknute oči). U više izvještaja karakteristične crte lica opisane su kao "grube". Ove dismorfne osobine su relativno blage i ne moraju se "isticati u gomili";  općenito, polisomija X hromosoma nije povezana s teškom fizičkom dismorfizmom, iako tetrasomija i pentasomija X imaju tendenciju da budu nešto uočljivije u ovom pogledu od blaže i češće trisomije X. Hipotonija (smanjem mišićni tonus), sa često teškom i ranom pojavom, često je uočena mišićno-koštana abnormalnost. Česti su  klinodaktilja, savijanje prema unutra malog prsta i radioulnarna sinostoza, spajanje dugih kostiju u podlaktici. Zubne abnormalnosti povezane su sa sindromom, posebno taurodontizam, gdje je  zubna pulpa povećana i proteže se u korijene. Ovi nalazi nisu jedinstveni za tetrasomiju X; epikantusni nabori i hipertelorizam se vide kod trisomije X, dok su klinodaktilija i radioulnarna sinostoza zajedničke svim aneuploidijama spolnih hromosoma, a taurodontizam je prevladavajući u polisomiji X.

Srčane greške različitih tipova povezane su sa sindromom, iako u nejasnoj prevalenciji. Organizacije pacijenata izvještavaju da je približno jedna trećina slučajeva u njenom članstvu imala urođene srčane greške, što je veći udio nego što je zabilježeno u medicinskoj literaturi. Većina medicinskih izvještaja o tetrasomiji X datira iz 1960-ih i 1970-ih, otvarajući mogućnost da se ova povećana stopa izvještaja odnosi na dugoročno preživljavanje novorođenčadi rođene sa urođenim srčanim mahanama. Srčane greške koje se često prijavljuju uključuju *patent ductus arteriosus* i defekt komorske pregrade s. Problemi s bubrezima i mokraćnim mjehurom slabo su povezani sa ovim sindromom, kao i epilepsija. Epilepsija u aneuploidijama spolnih hromozoma uglavnom je blaga, podložna liječenju i često s vremenom umanjuje ili nestaje. Područje od posebnog interesa je potencijalna povezanost između tetrasomije X i autoimunskog poremećaja, posebno lupusa, koja je zabilježena kod dvije žene s tetrasomijom X i čini se da je sve češća kako se broj X hromosoma povećava.

Psihološki  fenotip i ponašanje pri  tetrasomiji X su nedovoljno proučavani. Neki izvještaji opisuju djevojke i žene s tetrasomijom X kao općenito mirne i ugodne, dok drugi navode emocijsku labilnost i neprimjereno ponašanje. Porodična pozadina i okolina imaju značajan uticaj na ponašanje i slučajeve s ozbiljnom poremećajem u ponašanju često imaju slično disfunkcionalne srodnike bez utjecaja. Izražena jezična kašnjenja i izvršna disfunkcija uobičajeni su nagovještaji problema u ponašanju zbog poteškoća koje uzrokuju obrazovno, profesionalno i socijalno funkcioniranje.  Poznato je da je i kod muškaraca i kod žena polisomija X-hromosoma povezano sa psihozom, a poznat je slučaj djevojčice s tetrasomijom X i šizofrenije s početkom u djetinjstvu. Izvještaji roditelja opisuju djecu i mlade koji su uglavnom ugodni i privrženi, a sramežljivi i imaju problema u vezi s gnjevom, promjenom raspoloženja i frustracijom zbog nesposobnosti za komunikaciju.

Tetrasomija X može ometati pubertetski razvoj. Od odraslih žena sa tetrasomijom X, polovina je imala normalan pubertetni razvoj sa menarhom u odgovarajućoj dobi, dok je druga polovina imala neki oblik pubertetske disfunkcije, kao što je primarna amenoreja, a zabilježeni su neredovni menstruacijski ciklusi ili nepotpuni razvoj sekundarnih spolnih obilježja, preuranjeno zatajivanje jajnika ili rana menopauza. U trisomiji X, prijevremena menopauza se dogodila u dobi između 19 i 40 godina, dok je u tetrasomiji X zabilježena u dobi od 15 godina. U tetrasomiji X, kao i za druge uzroke prerane menopauze ili nepotpunog puberteta, neki autori preporučuju nadomjesnu hormonsku terapiju. Osobe sa  tetrasomijom X mogu biti  je plodne, a zabilježena su tri slučaja žena koje su rađale. Jedna žena imala je dvoje djece, jedno s normalnim hromosomskim  komplementom, a drugo s Downovim sindromom. Dvije žene imale su po jedno dijete; jedna je  imala kćer s normalnim hromosomima, dok je druga imao mrtvorođeno dijete sa omfalokelom. U konkretnom slučaju, tetrasomije i pentasomije spolnih hromosomska, nedisjunkcija se javlja više puta kod istog roditelja; konkretno za tetrasomiju X, svi poznati slučajevi naslijedili su ili tri majčina X hromosoma i jedan očinski, ili četiri majčinska X, bez očevog doprinosa  Uzrok ovog specifičnog obrasca nasljeđivanja nije jasan. Jedna rana istraživačka grupa predložila je da zbog jaza u prevalenciji između srodnih stanja 49, XXXXY, koja ima sličnu prevalenciju kao tetrasomija X i pentasomija X, koja je daleko rjeđa, X-hromosomi po ocu često se mogu izgubiti u aneuploidiji visokog nivoa. U novije vrijeme, nagađanja se temelje na genomskom utiskivanju, sa sugestijom da bi slično velik broj očinskih X-hromosoma bio nespojiv sa životom. Do nedisjunkcije može doći i nakon začeća, što često rezultira mozaičnim kariotipom.

Nerazdvajanje je povezano sa uznapredovalom  dobi majke. U uobičajenim aneuploidijama kao što je Downov sindrom, veza sa dobom majke opsežno se proučava. Kod osoba sa Klinefelterovim sindromom, najčešćom i najviše proučavanom aneuploidijom spolnih hromosoma, incidencija se znatno povećava s porastom dobi majke. Manje se razumije uloga majčine dobi u uvjetima tetrasomije spolnih hromosoma i pentasomije, prvenstveno zbog njihove rijetkosti, a nije utvrđena jasna veza.

Tetrasomija X je obično slučajna pojava i ne ponavlja se u istoj porodici. U rijetkim slučajevima može biti povezana s majkom koja ima trisomiju X, mozaik ili na neki drugi način. Nije uzrokovana faktorima okoline.

## Dijagnoza i diferencijacija polisomija 
Aneuploidni hromosom, kao što je tetrasomiji X, dijagnosticira se putem analize kariotipa, postupak u kojem se hromosomi testiraju iz krvi, koštane srži, amnionske tečnosti ili ćelija placente. Zbog značajnog diferencijalnog dijagnoznosticiranja potencijala, dijagnoza se ne može postaviti samo na osnovu fenotipa.

Tetrasomija X ima mnogo mogućnosti za diferencijalnu dijagnozu, s više drugih stanja koja se preklapaju sa fenotipom. Jedna diferencijalna dijagnoza je trisomija X, u kojoj žena ima tri kopije X hromosoma. Ta dva stanja imaju preklapajuće fenotipove sa širokim rasponom ozbiljnosti. Obje su povezane sa hipotonijom, blagim anomalijama lica, kao što su hipertelorizam i epikantusni nabori, povećanom visinom, Tu su i  preuranjeno zatajenje jajnika i određeno smanjenje inteligencije. Međutim, fenotip tetrasomije X općenito je teži od fenotipa trisomije X. Pored toga, iako su obje u određenoj mjeri povezane s visokim rastom, povezanost je mnogo jača za trisomiju X. Klinička slika  je složenije zbog mogućnosti mozaicizma, gdje su prisutne i ćelijske linije 47, XXX i 48, XXXX; takvi slučajevi su često, ali ne sigurno, bliži profilu tetrasomije nego trisomije. Osim jednostavnog mozaicizma 47, XXX / 48, XXXX, zabilježen je i složeni mozaicizam 46, XX / 47, XXX / 48, XXXX.

Pentasomija X, kariotip sapet X hromohoma, još je jedna od glavnih diferencijalnih dijagnoza. Fenotip pentasomije X je sličan, ali u prosjeku teži. Intelektualni invaliditet je teži, sa prosječnim IQ-om 50, a pubertetsko kašnjenje ili nepotpuni pubertet su češći.  Za razliku od ostalih polisomija X-hromosoma, pentasomija X povezana je sa niskim rastom. Publicirani su i kompleksni mozaicizmi, kao što su 47,XXX/48,XXXX/49,XXXXX

Dodatna diferencijalna dijagnoza u nekim slučajevima je Downov sindrom. Neki slučajevi tetrasomije X opisani su kao da imaju "lažni zrak trisomije 21" (temeljna hromosomska aneuploidija u Downovom sindromu), a analiza kariotipa rezultira dijagnozom tetrasomije X,  izvedeno je zbog sumnje na Downov sindrom. Međutim, ovo je samo diferencijalna dijagnoza za podskup slučajeva, dok drugi imaju normalnije fenotipove ili abnormalnosti koje nisu u skladu s Downovim profilom.  Problem  je kompliciran zapažanjem da je određeni broj žena s polisomijom X hromosoma, uključujući tetrasomiju X, imao djecu s Downovim sindromom.

## Prognoza 
Dugoročna prognoza za tetrasomiju X čini se generalno dobrom. Iako je očekivani životni vijek nejasan, pacijentima je dijagnosticirana u 50-ima i 60-ima, a dugoročno praćenje pojedinačnih slučajeva pokazuje zdravo starenje uz dobro fizičko zdravlje. Neke žene žive potpuno neovisno, dok druge zahtijevaju uporniju podršku roditelja i njegovatelja, u skladu s drugim sindromima intelektualnog invaliditeta slične težine. [Mnoge su sposobne raditi skraćeno radno vrijeme, a neke puno vrijeme; neke mlade žene pohađaju tercijarno obrazovanje, uglavnom  stručno obrazovanje. Neke specifične procjene prevalencije tetrasomije X kreću se oko 1/50 000, dok su uvjeti s istim brojem dijagnosticiranih slučajeva procijenili prevalenciju populacije od oko 1/85.000 do 1/100.000.

Tetrasomija X javlja se samo kod žena, jer je hromosom Y u većini slučajeva neophodan za spolni razvoj muškarca.

## Historija 
Tetrasomija X prvi put je zabilježena 1961. godine kod dvije žene s intelektualnim teškoćama koje su boravile u instituciji. Krajem 1950-ih i početkom 1960-ih bio je period čestog utvrđivanja ranije nepoznatih aneuploidija spolnih hromosoma, s tim što je otkriće 48, XXXX kariotipa bilo paralelno s onim 45, X0, 47,XXY, i 47,XXX u 1959., 48,XXYY u 1960., i iste godine i 47,XYY. Jedna od dvije žene kojima je prvi put dijagnosticirana tetrasomija X praćena je dvadeset i šest godina kasnije u kasnim pedesetim godinama, do tada je napustila ustanovu i živjela napola neovisno sa sestrom; bila je dobrog fizičkog zdravlja, imala je menarhu i menopauzu u tipičnoj dobi (14 i 50) i nije pokazivala znakove opadanja kognitivnih sposobnosti.

Većina medicinske literature o tetrasomiji X datira u šezdesete i sedamdesete godine, ere od posebnog interesa i istraživanja aneuploidije spolnih hromosoma. Rani izvještaji često su otkriveni tokom pregleda hromosoma u institucijama za intelektualnu invalidnost. Rana preferencija za dijagnozu aneuploidije spolnih hromosoma u odabranim uzorcima, kao što su stanovnici ustanova i zatvorenici, dovela je do pristrasne perspektive o uslovima koji su stvorili pretjerano negativan portret njihovih fenotipova i prognoza. Daljnja istraživanja aneuploidije spolnih hromosoma putem neodabranih uzoraka poput novorođenčadi, omogućila su da se glavna stanja kao što su XYY sindrom, Klinefelterov sindrom i trisomija X redefiniraju reprezentativnijim fenotipovima; međutim, rjeđa stanja, kao što je  tetrasomija X, nisu utvrđena ni u jednom takvom istraživanju, pa stoga medicinska literatura i dalje opisuje slučajeve koji su dijagnosticirani zbog problema u razvoju ili ponašanju. Aspekti ranih studija i dalje su prihvaćeni; prijedlog iz 1969. godine da svaki prekobrojni X hromosom smanjuje IQ u prosjeku za 15 poena is još uvijek se koristi kao pravilo. počele su se pojavljivati na mreži početkom 2000-ih. Registar pacijenata u Ujedinjenom Kraljevstvu osnovan je 2004. godine, usred zabrinutosti da se dugi niz godina nije provodilo imalo ozbiljnih istraživanja na tetrasomiji X.

Izbor metoda dijagnostike aneuploidija spolnih hromosoma se povećava, Rijetkost i varijacije u tetrasomiji X ograničavaju količinu dostupne specifične podrške, ali glavne organizacije za poremećaje hromosoma opslužuju to stanje i imaju članove koji su ili su saradnici ljudi s njima.

## Reference
Kategorija:Aneuploidije spolnih hromosoma
Kategorija:Hromosomske abnormalnosti
Kategorija:Nasljedne bolesti i poremećaji