KLF2

**Krüppeloliki faktor 2 (KLF2)**, znan i kao **plućni krüpeloliki faktor (LKLF)**, je  protein koji je kod ljudi kodiran genom **KLF2** sa hromosoma 19. Član je porodice Krüpelolikih faktora porodice faktora transkripcije cinkovog prsta, a uključen je u razne biohemijske procese u ljudskom tijelu, uključujući  razvoj pluća, embrionsku eritropoezu, epitelni integritet, održivost T-ćelija i adipogenezu.

## Otkriće 
Eritroidni kruppeloliki faktor (EKLF ili KLF1) bio je prvootkriveni  krüpeloliki faktor. Utvrđeno je da je od vitalne važnosti za embrionsku eritropoezu u promociji prelaska sa fetusog hemoglobina (hemoglobin F) na hemoglobin odraslih (hemoglobin A), sa  ekspresijom gena vezanja za visoko konzervirane CACCC domene. Ablacija *EKLF*-a u mišjih embriona proizvodi smrtonosni anemijski fenotip, uzrokujući smrt do embrionskog 14. dana, a prirodne mutacije dovode do β + talasemija kod ljudi. Međutim, ekspresija gena embrionaskog hemoglobina i fetusnog hemoglobina normalna je kod miševa kojima nedostaje EKLF, a budući da svi geni na ljudskom lokusu β-globina pokazuju CACCC elemente, započeta je potraga za drugim Krüppelolikim faktorima.

KLF2, koji se u početku nazivao plućni Krüppeloliki faktor, zbog visoke ekspresije u plućima odraslog miša, prvi put izoliran je 1995., upotrebom domena cinkovog prste EKLF kao hibridizacijske sonde. Transaktivacijskim ispitivanjem na mišjim fibroblastima, primijećeno je i da se KLF2 veže za promotor β-globin, koji sadrži sekvencu CACCC, za koju je pokazano da je mjesto vezanja za EKLF, potvrđujući KLF2 kao člana porodice proteina sličnih Krüppelovim.

## Nokaut-miš 
Homologna rekombinacija embrionskih matičnih ćelija korištena je za stvaranje mišjih embriona sa nedostatkom  *KLF2*. I vaskulogeneza i angiogeneza bile su normalne u embrionima, ali su (u prosjeku) umrle do embrionskog dana 14,5 od teškog krvarenja. Vaskulatura je imala neispravnu morfologiju, s tankim *tunica media* i dilatacijama aneurizme, što je dovelo do pucanja. Ćelije glatkih mišića aorte nisu se mogle organizirati u normalne tunike, a periciti bili su malobrojni. Ovi miševi sa nedostatkom *KLF2* tako su pokazali njegovu važnu ulogu u stabilizaciji krvnih sudova tokom embriogeneze.

Zbog letalnosti embriona u embrionima sa nedostatkom *KLF2*, teško je ispitati njegovu ulogu u normalnom postnatalnom fiziološkom razvoju, poput pluća.

## Funkcija 
### Razvoj pluća 
Plućni pupoljci uklonjeni su iz *KLF2*-deficijentnih mišjih embriona i uzgajani iz normalnih traheobronhijskih stabala. Da bi se zaobišla letalnost embriona, koja se obično uočava kod embriona sa nedostatkom *KLF2 *, konstruirane su njegove homozigotne null mišje matične ćelije i korištene za proizvodnju himerne životinje . Ove embrionske matične ćelije sa nedostatkom KLF2 značajno doprinose razvoju skeletnih mišića, slezene, srca, jetre, bubrega, želuca, mozga, maternice, testisa i kože, ali ne i razvoju pluća. Ovim embrionima su pluća zaustavljena u kasnom kanalikulskom stadiju razvoja, sa nerastegnutim acinusnim tubulama. Suprotno tome, sa divljim tipom embriona rađaju se u sakulusnom stadiju razvoja pluća, sa proširenim alveolama. To sugerira da je KLF2 važan faktor transkripcije, potreban za razvoj pluća u kasnoj gestaciji.

Uloga KLF2 u ekspresiji ljudskog  gena za β-globinoliki protein dalje je pojašnjena transfekcijom mišjeg embrija sa nedostatkom  *KLF2*  sa humanim lokusom β-globina. Otkriveno je da je KLF2 važan za ekspresiju gena za ε-globin (nalazi se u embrionskom hemoglobinu) i γ-globin (u fetusnom, F- hemoglobinu). Međutim, kao i ranije, KLF2 nema ulogu u ekspresiji gena za β-globin kod odraslih;  regulira ga EKLF. It has been shown using conditional knockout mice that both KLF2 and EKLF bind directly to β-like globin promoters. Također postoje dokazi da se KLF2 i EKLF sinergijski vežu za *Myc* promotor, faktor transkripcije koji je povezan sa ekspresijom gena α- i β-globina u embrionskim proeritroblast.

### Fiziologija endotela 
Ekspresija * KLF2* je inducirana protokom lamiskog toka u stresu smicanja, kao što je uzrokovano protokom krvi u normalnom endotelu.

Ovo aktivira mehanoosjetljive kanale, koji zauzvrat aktiviraju dva puta: MEK5/ERK5, koji aktiviraju faktor transkripcije MEF2, koji pojačava regulaciju ekspresije gena *KLF2*  i inhibiciju PI3K, što povećava stabilnost iRNK *KLF2*-a. Vezanje citokina, kao što su TNFα i IL-1β na njihove receptore aktivira faktor transkripcije p65, koji također inducira ekspresiju *KLF2*. *KLF2* tada ima četiri ključne funkcije u endotelu:
* Inhibiranjem aktivacije p65 transkripcijskim koaktivatorom p300, ekspresija *VCAM1* i *SELE* se smanjuje, geni koji kodiraju endotelne molekule ćelijske adhezije, uzrokujući smanjenu aktivaciju limfocita i leukocita, a time i smanjuju upalu;
*Nadregulira ekspresiju *THBD* (trombomodulin) i *NOS3* (endotelna sintaza dušik-oksida), imajući anti-trombocitni efekt;
* Regulacijom *NOS3*, kao i *NPPC * (natriuretski prekursor peptida C), KLF2 ima vazodilatacijski efekt;
* KLF2 takođe inhibira ekspresiju *VEGFR2* (VEGF receptor 2), imajući anti-angiogeni efekt.

Zato KLF2 ima važnu ulogu u regulaciji normalne fiziologije endotela. Pretpostavlja se da KLF2 specifičan za mijeloid ima zaštitnu ulogu u aterosklerozi Pokazalo se da su promjene u ekspresiji gena u endotelnim ćelijama, izazvane KLF2-om, ateroprotektivne.

### Adipogeneza 
KLF2 je negativni regulator  diferencijacije adipocita. KLF2 se ispoljava u preadipocitima, ali ne i u zrelim adipocitima, i snažno inhibira ekspresiju PPAR-γ (peroksisom),  proliferator-aktiviranog receptora-γ,  inhibiranjem aktivnosti promotora. Ovo sprečava diferencijaciju preadipocita u adipocite, a time i  adipogenezu.

## Također pogledajte
* Krüppeloliki faktori
* Eritoroidni Krüppeloliki faktor
* Transkripcijski faktor cinkovog prsta

## Reference
## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 

Kategorija:Transkripcijski faktori
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 19
Kategorija:Proteomika