Glijni ožiljak

Formiranje **glijnog ožiljka** (glioza) je reaktivni ćelijski proces koji uključuje astrogliozu koja se javlja nakon povrede centralnog nervnog sistema. Kao i kod ožiljavanja u drugim organima i tkivima, glijni ožiljak je mehanizam tijela za zaštitu i započinjanje procesa zacjeljivanja u nervnom sistemu.
U kontekstu neurodegeneracije, pokazalo se da formiranje glinog ožiljka ima i korisne i štetne efekte. Posebno, mnoge neurološko-razvojne inhibitorske molekule luče ćelije unutar ožiljka koje sprječavaju potpuni fizički i funkcionalni oporavak centralnog nervnog sistema nakon povrede ili bolesti. S druge strane, odsustvo glinog ožiljka povezano je s oštećenjima u popravci krvno-moždane barijere.

## Komponente ožiljka 
Glijalni ožiljak se sastoji od nekoliko komponenti koje su ukratko objašnjene u nastavku.

### Reaktivni astrociti 
Reaktivni astrociti su glavna ćelijska komponenta glijnog ožiljka. Nakon povrede, astrociti prolaze kroz morfološke promjene, produžuju svoje nastavke i povećavaju sintezu glijnog fibrilnog kiselog proteina (GFAP). GFAP je važan intermedijarni filamentni protein koji omogućava astrocitima da počnu sintetizirati više potpornih struktura citoskeleta i prošire pseudopodije. [Konačno, astrociti formiraju gustu mrežu svojih ekstenzija plazmamembrane koja ispunjava prazan prostor koji stvaraju mrtve ili umiruće neuronske ćelije (proces koji se naziva astroglioza). Jaka proliferacija astrocita također modificira vanćelijski matriks koji okružuje oštećeno područje izlučivanjem mnogih molekula, uključujući laminin, fibronektin, tenascin C i proteoglikane. Ove molekule su važni modulatori neuronskog rasta. Shodno tome, njihovo prisustvo nakon povrede doprinosi inhibiciji regeneracije.

Još jedna važna napomena u vezi s astrocitnim odgovorom na povrede CNS-a je njegova heterogenost. Konkretno, odgovor astrocita na povredu varira ovisno o faktorima kao što su priroda povrede i mikrookruženje na mjestu povrede. Nadalje, reaktivni astrociti u neposrednoj blizini povrede povećavaju ekspresiju gena, čime se pojačava odgovor drugih astrocita i doprinosi heterogenosti. Posebno, astrociti najbliži leziji uglavnom luče više inhibitornih molekula u ekstraćelijski matriks. Ekspresija ovih molekula zavisi od lokacije mikroglijnih ćelija u odnosu na povredu, pri čemu ćelije najbliže povredi luče najveću količinu takvih biološki aktivnih molekula.

### Endotelne ćelije i fibroblasti 
Različite biološki aktivne molekule koje luče mikroglija stimulišu i regrutuju endotelne ćelije i fibroblaste. Ove ćelije pomažu u stimulaciji angiogeneze i lučenja kolagena u povrijeđeno područje. Konačno, količina kapilara proširenih u povrijeđeno područje je dvostruko veća od one u nepovrijeđenim regijama centralnog nervnog sistema.

### Bazna membrana 
Bazna membrana je histopatološki vanćelijski matriks dio koji se formira u centru povrede i djelimično prekriva astrocitne nastavke. Sastoji se od tri sloja, s baznom laminom kao istaknutim slojem. Molekularno, bazna membrana je stvorena protomerima glikoproteina i proteoglikana. Nadalje, dvije nezavisne mreže formiraju se unutar bazne membrane pomoću kolagena IV i laminina za strukturnu podršku. Ostale molekularne komponente bazne membrane uključuju fibulin-1, fibronektin, entaktin i heparin-sulfat proteoglikan-perlekan. Konačno, astrociti se vežu za baznu membranu, a kompleks okružuje krvne sudove i nervno tkivo, formirajući početni pokrivač rane. Experimental reduction of TGFβ-1 and TGFβ-2 has been shown to partially reduce glial scarring.

### Interleukini 
Interleukini su još jedna potencijalna porodica ćelijskih glasnika koji izazivaju ožiljke. Posebno, interleukin-1, protein koji proizvode monojedarni fagociti, pomaže u pokretanju upalnog odgovora u astrocitima, što dovodi do reaktivne astroglioze i formiranja glijnog ožiljka.

### Citokini 
Porodica citokinskih induktora glijnih ožiljaka uključuje interferon-γ (IFNγ) i faktor rasta fibroblasta 2 (FGF2). Pokazalo se da IFNγ inducira proliferaciju astrocita i povećava obim glijnih ožiljaka u modelima povrijeđenog mozga. Nadalje, proizvodnja FGF2 se povećava nakon povrede mozga i kičmene moždine. Također je dokazano da FGF2 povećava proliferaciju astrocita *in vitro*.

### Cilijarni neurotrofni faktor 
Cilijarni neurotrofni faktor (CNTF) je cytosolni protein koji se ne luči. Pokazalo se da CNTF podstiče preživljavanje neuronskih kultura *in vitro*, a može djelovati i kao diferencijator i trofički faktor na glijne ćelije. Nadalje, prethodno je pokazano da CNTF utiče na diferencijaciju glinih prekursorskih ćelija *in vitro*; međutim, uticaj CNTF-a u *in vivo* okruženju tek je nedavno utvrđen. Winter *et all* koristili su transgene miševe s prekomjernom ekspresijom CNTF-a, kao i kontrolne miševe divljeg tipa kojima su nivoi CNTF-a vještački povišeni putem injekcije, koji su podvrgnuti oštećenju neurona pomoću ZnSO4 (poznati neuronski degenerativni faktor), koji je intranazalno ubrizgan u olfaktorni epitel. Zatim je procijenjena ekspresija GFAP iRNK - uobičajenog markera za glijni ožiljak. Utvrđeno je da su miševi s povišenim nivoima CNTF-a dvostruko povećali ekspresiju GFAP iRNK. Ovi podaci ukazuju na to da CNTF može posredovati u formiranju glijnog ožiljka nakon oštećenja CNS-a.

### Pojačana regulacija proteina intermedijarnih filamenata nestina 
Nestin je protein intermedijarnih filamenata (IF) koji pomaže u polimerizaciji IF i stabilnosti makromolekula. Intermedijarni filamenti su sastavni dio pokretljivosti ćelija, što je uslov za bilo kakvu veliku migraciju ili ćelijsku reakciju. Nestin je normalno prisutan tokom razvoja (CNS-a) i reaktivira se nakon manjih stresova na nervni sistem. Međutim, Frisen *et al.* su utvrdili da je nestin također pojačano regulisan tokom teških stresova kao što su lezije koje uključuju formiranje glijnog ožiljka. Lezije kičmene moždine srednjeg toraksa, lezije optičkog nerva, ali ne i lezije išijadičnog nerva, pokazale su značajno povećanje ekspresije nestina u prvih 48 sati nakon traume. Nadalje, pokazalo se da pojačana regulacija nestina traje i do 13 mjeseci nakon povrede. Ovi podaci ukazuju na to da pojačana regulacija nestina može biti povezana sa ožiljcima glijnog nerva CNS-a.

## Suzbijanje formiranja glijnih ožiljaka 
Osmišljeno je nekoliko tehnika za sprječavanje formiranja ožiljaka. Takve tehnike se mogu kombinovati sa drugim tehnikama neuroregeneracije živčanih kanala, kako bi se pomoglo u funkcionalnom oporavku.

### Olomoucin 
Olomoucin, derivat purina, je inhibitor ciklin-zavisne kinaze (CDK). CDK je protein koji podstiče ćelijski ciklus, koji se, zajedno sa drugim proteinima koji podstiču rast, abnormalno aktivira tokom formiranja glijnih ožiljaka. Takvi proteini mogu povećati proliferaciju astrocita i također mogu dovesti do ćelijske smrti, čime se pogoršava oštećenje ćelija na mjestu lezije. Pokazalo se da primjena olomoucina peritoneumski suzbija funkciju CDK. Nadalje, pokazalo se da olomoucin smanjuje smrt neuronskih ćelija, smanjuje astroglijnu proliferaciju (i stoga smanjuje astrogliozu) i povećava ekspresiju GAP-43, korisnog proteinskog markera za rast neurita. Štaviše, smanjena proliferacija astrocita smanjuje ekspresiju hondroitin-sulfat proteoglikana (CSPG), glavnih molekula vanćelijskog matriksa, povezanih s inhibicijom neuroregeneracije nakon traume CNS-a.
Nedavni radovi su također pokazali da olomoucin suzbija proliferaciju mikroglije unutar glijnog ožiljka. Ovo je posebno važno jer mikroglija ima važnu ulogu u sekundarnom oštećenju nakon lezije CNS-a, tokom vremena formiranja ožiljka. Mikroglijske ćelije aktiviraju se putem različitih proupalnih citokina (neki su gore spomenuti). Modeli povrede kičmene moždine pacova pokazali su značajna poboljšanja nakon primjene olomoucina. Jedan sat nakon primjene, olomoucin je suzbio proliferaciju mikroglija, kao i smanjio  edem tkiva interleukin-1β. Osim toga, pokazano je da primjena olomoucina također smanjuje neuronsku smrt ćelija.

### Inhibicija fosfodiesteraze 4 (PDE4) 
Fosfodiesteraza 4 je član porodice proteina fosfodiesteraza koji cijepaju fosfodiesterske veze. |Ovo je važan korak u razgradnji cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP), glavne untarćelijske signalne molekule; obrnuto, blokiranje PDE4 će povećati cAMP. Prethodno je pokazano da povećani intracelularni nivoi cAMP-a u neuronima indukuju rast aksona. Nikulina i saradnici su 2004. pokazali da primjena roliprama, inhibitora PDE4, može povećati nivoe cAMP-a u neuronima nakon povrede kičmene moždine. To je djelimično moguće jer je rolipram dovoljno mali da prođe kroz krvno-moždanu barijeru i odmah počne katalizirati reakcije u neuronima. Desetodnevna primjena roliprama kod glodara s povredom kičmene moždine rezultirala je značajnim rastom aksona povezanim sa smanjenjem glijnih ožiljaka dvije sedmice nakon povrede. Mehanizam za ovo smanjenje glijnih ožiljaka trenutno nije poznat, ali mogući mehanizmi uključuju aksonska proširenja koja fizički sprječavaju proliferaciju reaktivnih astrocita, kao i hemijske signalne događaje za smanjenje reaktivne astroglioze.

### Ribavirin 
Ribavirin je analog purinskog nukleozida koji se obično koristi kao antivirusni lijek. Međutim, također je dokazano da smanjuje količinu reaktivnih astrocita. Dnevna primjena tokom najmanje pet dana nakon traume mozga značajno smanjuje broj reaktivnih astrocita.

### Antisense GFAP retrovirus 
Antisense GFAP retrovirus (PLBskG) za smanjenje ekspresije GFAP iRNK, korišten je za suzbijanje rasta i zaustavljanje astrocita u G1 fazi ćelijskog ciklusa. Međutim, glavni problem kliničke primjene retrovirusa su nediskriminatorni efekti PLBskG na normalne i oštećene astrocite. Potrebna su daljnja *in vivo* istraživanja kako bi se utvrdili sistemski efekti primjene PLBskG.

### Rekombinantno monoklonsko antitijelo za transformirajući faktor rasta-β2 
Kao što je navedeno u gornjem odjeljku, transformirajući faktor rasta-β2 (TGFβ2) je važan stimulans glijnih ožiljaka koji direktno utiče na proliferaciju astrocita. Logan *i saradnici.* razvili su monoklonska antitijela za TGFβ2, moždane rane su generirane u mozgu pacova, a antitijela su primijenjena putem ventrikula, svakodnevno tokom 10 dana. Naknadna analiza pokazala je značajno smanjenje glijalnih ožiljaka. Posebno je taloženje proteina vanćelijskog matriksa (laminin, fibronektin i hondroitin-sulfat proteoglikani) bilo bliže početnoj vrijednosti (nivoi ekspresije proteina kod neozlijeđene životinje). Nadalje, uočeno je smanjenje astrocita i mikroglije, kao i smanjenje upale i angiogeneze.

### Rekombinantno monoklonsko antitijelo za receptor interleukina-6 
Smatra se da je interleukin-6 (IL-6) molekularni medijator formiranja glijnih ožiljaka. Pokazalo se da podstiče diferencijaciju nervnih matičnih ćelija u astrocite. Monoklonsko antitijelo, MR16-1, korišteno je za ciljanje i blokiranje IL-6 receptora u modelima ozljede kičmene moždine pacova. U studiji Okada *et al.*, miševima je intraperitonealno ubrizgana jedna doza MR16-1 odmah nakon nastanka ozljede kičmene moždine. Blokada IL-6 receptora smanjila je broj astrocita prisutnih na leziji kičmene moždine, a ovo smanjenje je bilo povezano sa smanjenjem glijnih ožiljaka.

## Liječenje ili uklanjanje glijalnih ožiljaka 
Dokazano je da hondroitinaza ABC razgrađuje glijne ožiljke. Dokazano je da degradacija glijalnog ožiljka hondroitinazom potiče oporavak od povrede kičmene moždine, posebno kada se kombinuje s drugim tehnikama kao što su provodnici nervnog vođenja, transplantacija Schwannovih ćelija,  i autotransplanti perifernih živaca.

## Također pogledajte 
* Fibroza
* Lezijske demijelinizacije centralnog nervnog sistema
* Patologija multiple skleroze

## Reference
## Vanjski linkovi 
Kategorija: Poremećaji mozga
Kategorija: Neurologija
Kategorija: Ožiljci
Kategorija:Mozak