PURA

**Pur-alfa** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **PURA**  sa hromosoma 5, sekvenca q31.

Pur-alfa je drevni, multifunkcionalni DNK– i RNK-vezujući protein.  *PURA* je eksprimiran  u svim ljudskim tkivima, gdje postoji kao protein od 322 aminokiseline. Prema konvenciji, gen "PURA", napisan je kurzivom svim velikim slovima. Protein Pur-alfa, napisan je velikim slovom i može se naći kao Pur-alfa, Pur-α, Pura, Puralfa, Pur alfa i Pur1.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 322 aminokiseline, а molekulska težina  34.911 Da.

1020304050
MADRDSGSEQGGAALGSGGSLGHPGSGSGSGGGGGGGGGGGGSGGGGGGA
PGGLQHETQELASKRVDIQNKRFYLDVKQNAKGRFLKIAEVGAGGNKSRL
TLSMSVAVEFRDYLGDFIEHYAQLGPSQPPDLAQAQDEPRRALKSEFLVR
ENRKYYMDLKENQRGRFLRIRQTVNRGPGLGSTQGQTIALPAQGLIEFRD
ALAKLIDDYGVEEEPAELPEGTSLTVDNKRFFFDVGSNKYGVFMRVSEVK
PTYRNSITVPYKVWAKFGHTFCKYSEEMKKIQEKQREKRAACEQLHQQQQ
QQQEETAAATLLLQGEEEGEED

## Evolucijsko konzerviranje i funkcija 
Pur-alfa je bio prva jednolančana specifična sekvenca proteina koji veže DNK, otkriven kod viših organizama (GenBank M96684.1; GI: 190749). Nakon identifikacije Pur-faktora, koji je specifično vezao sekvencu bogatu purinom u kontrolnoj regiji gena c-*MYC*, gen *PURA*, koji kodira protein, Pur-alfa, kloniran je i sekvenciran i za čovjeka 

Proteinske sekvence Pur-a  od bakterija  do ljudi sadrže segment aminokiselina koji je jako konzerviran (vidi NCBI smart00712). Ljudski Pur-alfa sadrži tri ponavljanja ovog Pur-domena, a bakterijski  jedno. Ovo evolucijsko konzerviranje znači da je specifična sekvenca ovog domena važna za opstanak većine vrsta u čitavom spektru živih organizama. Ova bitna priroda domena Pur izaziva specifične propmjene, jer se funkcije Pur-alfa u nižim organizmima i ljudima uveliko razlikuju. Naprimjer, Pur-alfa je kod sisara neophodan za razvoj mozga i krvnih ćelija, ali bakterije nemaju mozak i krv. Kod ljudi Pur-alpha funkcionira kako bi aktivirao transkripciju u jedru, olakšao transport RNK u citoplazmi i regulirao replikaciju DNK u ćelijskom ciklusu. Nekoliko regulatornih funkcija ćelijskog ciklusa može biti posredovano vezivanjem Pur-alfe za Ciklin/Cdk protein- kinaza, koje fosforilizira proteine koji reguliraju prelazne tačke ćelijskog ciklusa. Potrebe za Pur-alfu u svim organizmima ujedinjeni su  sa njenoj sposobnosti da veže nukleinske kiseline zajedno sa sposobnošću interakcije s regulatornim i transportnim proteinima.

## Klinički značaj
### Genetički poremnećaj u leukemiji i antiproliferativni efekt 
* PURA *, koji se nalazi u q35.  hromosoma 5, često se deletira kod osoba koje imaju mijelodisplazijski sindrom (MDS), poremećaj bijelih krvnih zrnaca, koji može napredovati do akutne mijelogena leukemije (AML). Gubitak jedne kopije hromosoma 7 također je čest u MDS. *PURB*, gen koji kodira Pur-beta, nalazi se na sekvenci 7p13. Vizuelna fluorescentna analiza hromosoma pacijenata s MDS-om pokazuje da su delecije *PURA* na 5q31 snažnije povezane s progresijom MDS-a u AML u kombinaciji s delecijama gena *PURB*, uključujući i potpuni gubitak hromosoma 7.

Izazivanje povećane razine Pur-alfa u nekoliko različitih kultiviranih ćelijskih linija raka blokira proliferaciju ćelija. Također blokira stvaranje kolonija neovisnih o sidrištima, što je znak raka. To se dešava bilo da se Pur-alfa mikroinjektira ili eksprimira nakon uvođenja klonirane *PURA* cDNK u ćelije. Inhibicija proliferacije ćelija raka Pur-alfa javlja se na određenim tačkama ciklusa ćelijske deobe, prvenstveno na kontrolnim tačkama za prelazak na replikaciju DNK ili mitozu.

### Uloga u razvoju sisarskog  mozga i neurološkim bolestima 
Studije genetičke inaktivacije *PURA* na mišu pružile su dokaze koji vode do toga za poremećaje gena *PURA* u bolesti mozga. Homozigotni "PURA" nokaut-miševi  uginu ubrzo nakon rođenja, s teškim defektima u razvoju moždanog sloja, trošenjem tkiva i poremećajima kretanja. Defekti u razvoju krvnih zrnaca su također značajni i nije poznato kako mogu uticati na mozak. Heterozigotni nokaut-miševi ne uginu rano, već pokazuju poremećaje slične napadima. na mjesta translacije na spojevima dendrita živčanih ćelija. Nedavno su mutacije * PURA * pronađene kod više pacijenata s poremećajima mozga sličnog fenotipa, uključujući hipotoniju, zaostajanje u razvoju, poremećaje kretanja i napade ili pokrete slične napadima. Ovaj spektar moždanih poremećaja sličan je fenotipu sindroma centralnog nervnog sistema koji se naziva sindrom mikrodelecije 5q31.3  zasnovan na mutacijama *PURA*, a ne samo na deleciji.

### Uticaj na replikaciju HIV-1 
U mozgu, Pur-alfa ima ulogu u bolestima koje uključuju glijine ćelije, ćelije koje podržavaju nervne ćelije, kao i u bolestima koje uključuju same nervne ćelije. Ove bolesti uključuju neuro-AIDS. Pur-alfa se veže za regulatorni element RNK, zvani TAR, u HIV-1 genom. Time se aktivira ekspresija Tat-a, transkripcijskog aktivatora vlastitog gena. Pur-alfa veže TAR, omogućavajući Tat-u da veže susjedno TAR mjesto, kako bi stimulirao transkripciju. Pur-alfa se tada veže za sam Tat-protein. Pur-alfa se također veže za ciklin T1, regulatorni partner Cdk9 protein-kinaza, neophodan za aktivnost Tat-a. Ciklin T1/Cdk9 fosforilira područje RNK-polimeraze II. Takva fosforilacija polimeraze povećava njenu sposobnost da dovrši sintezu RNK i stimulira replikaciju gena HIV-1 RNK.

### Kooperativni efekat sa HIV-1 na replikaciju i ekspresiju JC poliomavirusa 
Pur-alfa učestvuje u razvoju progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), gubitku živčane ovojnice koju stvaraju oligodendroglijske ćelije. Iako se HIV-1 obično ne nalazi u tim glijskim ćelijama, proteini HIV-1 mogu proći kroz ćelijske membrane, kako bi ušli u njih. JCV smatra se uzročnikom PML-a. JCV se aktivira u glijinim ćelijama zbog određenih stanja supresije imunskog sistema, uključujući infekciju HIV-1. Dokumentirani su podaci o interakciji između Pur-alga, proteina HIV-1, Tat i Pur-alfa-vezujuće regulacijske sekvence u DNK JCV-a.

### Uloga u amiotrofnoj lateralnoj sklerozi (ALS) 
Pur-alfa igra ulogu u ALS, inače poznata kao Lou Gehrigova bolest. ALS je bolest motornih neurona koja zahvata i mozak i kičmenu moždinu, što rezultira progresivnim gubitkom kontrole mišića. ALS ima nekoliko uzroka koji doprinose tome, ali je najčešći porodični oblik posljedica proširenog ponavljanja heksanukleotida GGGGCC na hromosomskom lokusu  otvorenog okvira čitanja *C9ORF72*. *C9ORF72*-ova heksanukleotidna ponovna ekspanzija (HRE) može vrlo čvrsto vezati Pur-alfu. Pur-alfa može djelovati u ALS-u, direktno vežući ovu ekspanziju ponavljanja DNK ili njen jednolančani transkript RNK. Jedna od potencijalnih posljedica ovog vezivanja bila bi uticaj na neuobičajenu translaciju  ovog ponavljanja transkripta, što rezultira dugim ponavljanjima dipeptida. To se naziva inicijacija translacije RAN (**R**epeat **A**ssociated **N**on-ATG). Pridruživanje aberantne Pur-alfa  sa segmentom RNK sekvence takođe može biti karakteristika ALS tipova koji ne uključuju ekspanziju *C9ORF72*. Dodavanje Pur-alfe potiskuje neurodegeneraciju u neuronskim ćelijama miša i u *Drosophila*, eksprimirajući  *C9ORF72* HRE. Mehanizam djelovanja Pur-alfe kod ALS-a nije poznat. Još nema dokaza da je sama sekvenca *PURA* mutirana u *9ORF72*-ovom obliku ALS-a. Umjesto toga, to je regulatorna sekvenca nukleinske kiseline na koju se veže Pur-alfa koja je promijenjena.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 5
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika