VMAT1

**Vezikulski monoaminski transporter 1** (VMAT1), znan i kao also **hromafinski granulasti aminski transporter** (CGAT) ili **član 1 porodice rastvornih nosača** (SLC18A1)  je protein koji je kod ljudi kodiran genom **SLC18A1**. VMAT1 je integralni membranski protein, koji je ugrađen u sinapsne vezikule i služi za prijenos monoamina, kao što su norepinefrin, epinefrin, dopamin i serotonin, između citosola i sinapsnih vezikula. SLC18A1 je izoforma vezikulskog monoaminskog transportera.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 525 aminokiselina, а molekulska težina  56.257 Da.

1020304050
MLRTILDAPQRLLKEGRASRQLVLVVVFVALLLDNMLFTVVVPIVPTFLY
DMEFKEVNSSLHLGHAGSSPHALASPAFSTIFSFFNNNTVAVEESVPSGI
AWMNDTASTIPPPATEAISAHKNNCLQGTGFLEEEITRVGVLFASKAVMQ
LLVNPFVGPLTNRIGYHIPMFAGFVIMFLSTVMFAFSGTYTLLFVARTLQ
GIGSSFSSVAGLGMLASVYTDDHERGRAMGTALGGLALGLLVGAPFGSVM
YEFVGKSAPFLILAFLALLDGALQLCILQPSKVSPESAKGTPLFMLLKDP
YILVAAGSICFANMGVAILEPTLPIWMMQTMCSPKWQLGLAFLPASVSYL
IGTNLFGVLANKMGRWLCSLIGMLVVGTSLLCVPLAHNIFGLIGPNAGLG
LAIGMVDSSMMPIMGHLVDLRHTSVYGSVYAIADVAFCMGFAIGPSTGGA
IVKAIGFPWLMVITGVINIVYAPLCYYLRSPPAKEEKLAILSQDCPMETR
MYATQKPTKEFPLGEDSDEEPDHEE

**C**: Cistein
**D**: Aspartat
**E**: Glutamat
**F**: Fenilalanin 
**G**: Glicin
**H**: Histidin
**I**: Izoleucin 
**K**: Lizin
**L**: Leucin
**M**: Metionin
**N**: Asparagin
**P**: Prolin
**Q**: Glutamin
**R**: Arginin
**S**: Serin
**T**: Treonin
**V**: Valin
:**W**: Triptofan
**Y**: Tirozin

## Struktura 
U svim vrstama sisara otkriveno je da su VMAT strukturno dobro konzervirani; VMAT1 imaju ukupni identitet sekvence veći od 80%. Međutim, postoji samo 60% identiteta sekvence između ljudskog VMAT1 i VMAT2. Iako kristalografska struktura još nije u potpunosti riješena, poznato je da VMAT1 ima ili dvanaest transmembranskih domena  (TMD), na osnovu Kyte-Doolittleove ljestvice hidrofobnosti ili deset TMD-a, na osnovu poravnavanja MAXHOM. Poravnavanje MAXHOM-a određeno je pomoću programa "Sistemi neuronskih mreža napajanja ipo profilu iz Heidelberga" (PHD).   Hromafinske ćelije odgovorne su za oslobađanje kateholamina (norepinefrina i epinefrina) u krvotok. Enterokromafinske ćelije odgovorne su za skladištenje serotonina u gastrointestinalnom traktu. SIF-ovi su interneuroni, povezani sa simpatičkim nervnim sistemom, kojima upravlja dopamin.

### Vezikule 
VMAT1 se nalazi i u velikim vezikulama sa gustim jezgrom (LDCV), kao iu malim sinapsnim vezikula ma (SSV). Ovo je otkriveno proučavanjem ćelija srži nadbubrežne žlijezne pacova (ćelije PC12).  LDCV su veličine 70-200&nbsp;nm i postoje u čitavom neuronu (soma, dendriti itd.). SSV su mnogo manji (obično oko 40&nbsp;nm) i obično postoje kao nakupine u presinapsnoj pukotini.

## Funkcija 
### Aktivni transport monoamina 
#### Pokretačka snaga 
[thumb|400px|Primjer sekundarno [aktivni transport|aktivnog transporta]]
Aktivni transport monoamina iz citosola u skladišne vezikule djeluje protiv velikog (> 105) gradijenta koncentracije. Sekundarni aktivni transport je tip aktivnog transporta koji se koristi, što znači da je VMAT1 antiporter. Ovaj transport je olakšan putem protonskog gradijenta generiranog proteinskim protonom ATPaza. Unutrašnji transport monoamina povezan je sa isicanjem dva protona po monoaminu.  Smatra se da prvi proton uzrokuje promjenu konformacije VMAT1, koja potiskuje amin visokog afiniteta mjesta vezanja, na koji se monoamin veže. Drugi proton tada uzrokuje drugu promjenu konformacije koja uvlači monoamin u vezikulu i uveliko smanjuje afinitet mjesta vezanja za amine. Niz testova sugerira da His 419, smješten između TMD X i XI, ima ključnu ulogu u prvoj od ovih konformacijskih promjena, te da Asp 431, smještena na TMD XI , radi isto tokom druge promjene.  Pomoću imunohistohemijske analize (IHC) i hibridizacije *in situ*, otkriveno je da su VMAT1 i VMAT2 locirani u međusobno isključujućim tipovima ćelija, te da je u insulinaka aktivnost VMAT2 nestala, što ukazuje da ako je prisutna samo aktivnost VMAT1 u endokrinom sistemu, vjerovatno je  prisutan ovaj tip raka.

#### Probavni sistem 
VMAT1 takođe ima efekte na modulaciju obrade gastrina u G-ćelijama. Ove crijevne endokrine ćelije obrađuju prekursor amina, a VMAT1 ih uvlači u vezikule radi skladištenja. Aktivnost VMAT1 u tim ćelijama ima naizgled inhibitorni učinak na preradu gastrina. U osnovi, to znači da se određeni spojevi u crijevima mogu unijeti u ove G-ćelije i pojačati ili inhibirati funkciju VMAT1, što će uticati na preradu gastrina (konverzija iz G34 u G17).

Osim toga, poznato je da VMAT1 igra ulogu u preuzimanju i lučenju serotonina u crijevima. Ćelije enterokromafina u crijevima će lučiti serotonin kao odgovor na aktivaciju određenih mehanosenzora.  Regulacija serotonina u crijevima je kritično važna jer modulira apetit i kontrolira kontrakciju crijeva.

#### Zaštita od hipotermije 
Pokazalo se da prisutnost VMAT1 u ćelijama štiti od štetnih učinaka hlađenja i zagrijavanja povezanih s hipotermijom. Eksperimenti su izvedeni na ćelijama aortnog i bubrežnog tkiva. Pronađeni su dokazi da je akumulacija serotonina pomoću VMAT1 i TPH1 omogućila kasnije oslobađanje serotonina pri izlaganju niskim temperaturama. Ovo omogućava sintezu cistationina beta (CBS), posredovanu proizvodnju H2S. Zaštita od oštećenja uzrokovanih hipotermijom posljedica je smanjenja stvaranja reaktivnih vrsta kisika (ROS), koje mogu izazvati apoptozu, zbog prisutnosti H2S.

#### Mentalni poremećaji  
VMAT1 (SLC18A1) nalazi se kraj lokusa, za opći bipolarni poremećaj (BPD)/shizofrenija koji se nalazi na hromozomu 8, sekvenca p21.  Smatra se da poremećaj u transportu monoaminskih neurotransmitera uslijed varijacije gena VMAT1 može biti relevantan za etiologiju ovih mentalnih poremećaja. Jedna studija je ispitivala populaciju evropskog porijekla, posmatrajući genotipove osoba sa bipolarnim poremećajem i kontrolne grupe. Studija je potvrdila ekspresiju VMAT1 u mozgu na nivou proteina i iRNK i otkrila značajnu razliku između dvije grupe, sugerišući da, barem za ljude evropskog porijekla, varijacije u genu VMAT1 mogu predisponirati osjetljivost.  Iako ove studije pružaju obećavajući uvid u uzroke nekih od najčešćih mentalnih poremećaja, jasno je da će biti potrebno dodatno istraživanje kako bi se steklo potpuno razumijevanje.

## Reference
## Vanjski linkovi
* 

Kategorija:Amfetamin
Kategorija:Biogeni amini
Kategorija:Molekularna neuronauka
Kategorija:Transporteri neurotransmitera
Kategorija:Receptori
Kategorija:Transdukcija signala
Kategorija:Porodica rastvornih nosača
Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika