NADPH-oksidaza

**NADPH-oksidaza** (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat-oksidaza) je membranski vezan enzimski kompleks koji je okrenut prema vanćelijskom prostoru. Može se naći u plazmamembrani, kao i u membranama fagosoma koje koriste neutrofilna bijela krvna zrnca za gutanje mikroorganizama. Ljudske izoforme katalitske komponente kompleksa uključuju NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 i DUOX2.

## Reakcija 
humb| Ukupna reakcija za formiranje superoksida iz NADPH|350x350px
NADPH-oksidaza katalizira proizvodnju slobodnog radikala superoksida, prenosom jednog elektrona na kiseik iz NADPH.

:

## Tipovi
Kod sisara, NADPH oksidaza se nalazi u dva tipa: jedan u bijelim krvnim zrncima (neutrofilnim) i drugi u vaskularnim ćelijama, koje se razlikuju po biohemijskoj strukturi i funkcijama. Neutrofilna NADPH-oksidaza proizvodi superoksid gotovo trenutno, dok ga vaskularni enzim proizvodi za nekoliko minuta do sati. Štaviše, u bijelim krvnim zrncima je utvrđeno da superoksid prenosi elektrone preko membrane do vanćelijskog kisika, dok se u vaskularnim ćelijama čini se da se radikalni anion oslobađa uglavnom unutarćelijski.

### Neutrofilni tip
Izoforma koja se nalazi u neutrofilima sastoji se od šest podjedinica. Ove podjedinice su:
* Rho GTPaza, obično Rac1 ili Rac2 (Rac označava Rho-srodni C3 botulinum toksin supstrat)
* Pet podjedinica fagocitne oksidaze:
**gp91phox (*NOX2*)
** p22phox (*CYBA*)
** p40phox (*NCF4*)
** p47phox (*NCF1*)
** p67phox (*NCF2*)

### Vaskularni tip 
Postoji nekoliko vaskularnih izoformi kompleksa koji koriste paraloge NOX2 podjedinice:

*NOX1
*NOX3
*NOX4
*NOX5

### Tireoidni tip 
Postoje još dva paraloga NOX2 podjedinice u štitnoj žlijezdi:

* DUOX1
* DUOX2

== Struktura == thumb|Vaskularni NAD(P)H generira superoksid (obojen podjedinicom).
Cijela struktura membranski vezanog vaskularnog enzima sastoji se od pet dijelova: dvije citosolne podjedinice (p47phox i p67phox), citohroma b558 koji se sastoji od gp91phox, p22phox i malog G proteina Rac.
## Biološka funkcija 
NADPH-oksidaze (NOX) su jedan od glavnih izvora ćelijskih reaktivnih vrsta kisika (ROS) i još uvijek su u fokusu opsežnog istraživačkog interesa zbog svoje isključive funkcije u proizvodnji ROS-a pod normalnim fiziološkim uvjetima. Kompleks NADPH-oksidaze je uspavan u normalnim okolnostima, ali se aktivira i skuplja u membranama tokom respiratornog naleta. Aktivirana NADPH-oksidaza generira superoksid koji ima ulogu u imunskom odgovoru životinja i signalizaciji biljaka.

Superoksid se može proizvoditi u fagosomima koji su progutali bakterije i fungi, ili se može proizvoditi izvan ćelije. U makrofagima, superoksid ubija bakterije i gljive mehanizmima koji još nisu u potpunosti razjašnjeni. Superoksid spontano dismutira formirajući peroksid koji se zatim protonira i proizvodi vodik-peroksid. Mišljenja o tome kako oksidaza ubija mikrobe u neutrofilima su polarizirana. S jedne strane, smatra se da vodik-peroksid djeluje kao supstrat za mijeloperoksidazu da proizvodi hipohlornu kiselinu.  Također može inaktivirati kritične metaboličke enzime, pokrenuti lipidnu peroksidaciju, oštetiti klaster željeza i sumpora, i
oslobađajući redoks-aktivno željezo, što omogućava stvaranje neselektivnih oksidansa poput hidroksilnog radikala.

Kod Insecta, neke funkcije NOX-a su razjašnjene. Arthropoda imaju tri tipa NOX-a (NOX4-art, p22-phox-nezavisni NOX4 specifičan za artropode i dva kalcij-zavisna enzima, DUOX). U crijevima, DUOX-ovisna proizvodnja ROS-a iz bakterijama stimulirane sluznice *Drosophila melanogaster* važan je mehanizam ubijanja patogena i može povećati defekaciju kao odbrambeni odgovor. Kod vrste komaraca *Aedes aegypti*, DUOX je uključen u kontrolu autohtone crijevne mikrobiote. *Rhodnius prolixus* ima DUOX aktiviran kalcijem, koji učestvuje u očvršćavanju ljuske jajeta, i NOX5, koji je uključen u kontrolu pokretljivosti crijeva i probavu krvi.

### Regulacija 
Pažljiva regulacija aktivnosti NADPH-oksidaze je ključna za održavanje zdravog nivoa ROS-a u tijelu. Enzim je neaktivan u ćelijama u mirovanju, ali se brzo aktivira pod uticajem nekoliko stimulansa, uključujući bakterijske produkte i citokine. Vaskularne NADPH-oksidaze regulišu različiti hormoni i faktori za koje se zna da imaju važnu ulogu u vaskularnom remodeliranju i bolestima. To uključuje trombin, trombocitni faktor rasta (PDGF), faktor tumorske nekroze (TNF-a), laktozilceramid, interleukin-1 i oksidirani LDL. Također ga stimuliraju agonisti i arahidonska kiselina.

Ang-1 aktivira NOX2, NOX4 i mitohondrije da oslobađaju ROS, a ROS izveden iz ovih izvora igra različite uloge u regulaciji Ang-1/Tie 2 signalnog puta i proangiogenih odgovora.

## Patologija 
Superoksidi su ključni u uništavanju stranih bakterija u ljudskom tijelu. Posljedično, nedovoljna aktivnost može dovesti do povećane osjetljivosti na organizme poput katalaza-pozitivnih mikroba, a prekomjerna aktivnost može dovesti do oksidativnog stresa i oštećenja ćelija.

Prekomjerna proizvodnja ROS-a u vaskularnim ćelijama uzrokuje mnoge oblike kardiovaskularnih bolesti, uključujući hipertenziju, aterosklerozu, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar. Ateroskleroza je uzrokovana nakupljanjem makrofaga koji sadrže holesterol (pjenaste ćelije) u zidovima arterija (u intima). ROS koje proizvodi NADPH-oksidaza aktiviraju enzim koji uzrokuje prianjanje makrofaga na zid arterije (polimerizacijom aktinskih vlakana). Ovaj proces je uravnotežen inhibitorima NADPH-oksidaze i antioksidansima. Neravnoteža u korist ROS-a dovodi do ateroskleroze. *In vitro* studije otkrile su da inhibitori NADPH-oksidaze apocinin i difenilenjodonij, zajedno s antioksidansima N-acetil-cisteinom i resveratrolom, depolimeriziraju aktin, prekidaju adhezije i omogućavaju pjenastim ćelijama da migriraju iz intime.

Jedna studija sugerira ulogu NADPH-oksidaze u gubitku neuronske ekspresije parvalbumina i GAD67 izazvane ketaminom. Sličan gubitak je uočen kod shizofrenije, a rezultati mogu ukazati na NADPH-oksidazu kao mogućeg faktora u patofiziologiji bolesti. Nitro plavi tetrazolij se koristi u dijagnostičkom testu, posebno za hroničnu granulomatozu, bolest kod koje postoji defekt u NADPH-oksidazi; stoga fagocit nije u stanju da proizvede reaktivne vrste kisika ili radikale potrebne za ubijanje bakterija, što rezultira time da bakterije napreduju unutar fagocita. Što je veći plavi rezultat, to je ćelija bolja u proizvodnji reaktivnih vrsta kisika.

Također je pokazano da NADPH-oksidaza ima ulogu u mehanizmu koji indukuje stvaranje sFlt-1, proteina koji deaktivira određene proangiogene faktore koji imaju ulogu u razvoju placente, olakšavajući stvaranje reaktivnih vrsta kisika, za koje se sumnja da su posrednici u stvaranju sFlt-1. Ovi efekti su djelimično odgovorni za izazivanje preeklampsije kod trudnica.

### Mutacije 
Mutacije u genima podjedinice NADPH-oksidaze uzrokuju nekoliko hroničnih granulomatoznih bolesti (CGD), koje karakterizira ekstremna podložnost infekcijama. koji je patentiran u 2007. Spoj je prvobitno razvijen za idiopatsku plućnu fibrozu i dobio je oznaku lijek za rijetke bolesti od strane FDA i EMA krajem 2010.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* 1.6.3.1

Kategorija:Periferni membranski proteini
Kategorija:Enzimi