Neurofarmakologija

**Neurofarmakologija** je nauka o tome kako lijekovi utiču na funkcije nervnog sistema i neuronske mehanizme putem kojih utiču na ponašanje. Postoje dvije glavne grane neurofarmakologije: bihevioralna i molekularna. Bihevioralna neurofarmakologija se fokusira na proučavanje načina na koji droge utiču na ljudsko ponašanje (neuropsihofarmakologija), uključujući proučavanje načina na koji zavisnost od droga i ovisnosti utiču na ljudski mozak. Molekularna neurofarmakologija obuhvata proučavanje neurona i njihovih neurohemijskih interakcija, s glavnim ciljem razvoja lijekova koji imaju blagotvorne učinke na neurološku funkciju. Obje ove oblasti su usko povezane, budući da se obje bave interakcijama neurotransmitera, neuropeptida, neurohormona, neuromodulatora, enzima, sekundarnih glasnika, kotransportera, ionskih kanala i receptorskih proteina u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Proučavajući ove interakcije, istraživači razvijaju lijekove za liječenje mnogih različitih neuroloških poremećaja, uključujući bol, neurodegenerativne bolesti poput Parkinsonove i Alzheimerove bolesti, psihološke poremećaje, ovisnost i mnoge druge.

## Historija 
Neurofarmakologija se nije pojavila u naučnom polju sve dok, početkom 20. stoljeća, naučnici nisu uspjeli shvatiti osnovno razumijevanje nervnog sistema i načina na koji nervi međusobno komuniciraju. Prije ovog otkrića, pronađeni su lijekovi koji su pokazali neku vrstu utjecaja na nervni sistem. Tridesetih godina 20. stoljeća, francuski naučnici su počeli raditi sa spojem zvanim fenotiazin u nadi da će sintetizirati lijek koji bi mogao suzbiti malariju. Iako je ovaj lijek pokazivao vrlo malo nade u upotrebi protiv osoba zaraženih malarijom, utvrđeno je da ima sedativne efekte, uz ono što se činilo korisnim efektima za pacijente sa Parkinsonovom bolešću. Ovaj metod crne kutije, gdje bi istraživač davao lijek i ispitivao odgovor bez znanja kako povezati djelovanje lijeka s odgovorom pacijenta, bila je glavni pristup ovom polju, sve dok, krajem 1940-ih i početkom 1950-ih, naučnici nisu uspjeli identificirati specifične neurotransmitere, kao što su norepinefrin (uključen u sužavanje krvnih sudova i povećanje otkucaja srca i krvnog pritiska), dopamin (hemikalija čiji je nedostatak povezan s Parkinsonovom bolešću) i serotonin (uskoro će biti prepoznat kao duboko povezan s depresijom). Tokom 1950-ih, naučnici su također postali bolje sposobni mjeriti nivoe specifičnih neurohemikalija u tijelu i tako korelirati te nivoe s ponašanjem. Izum naponske stezaljke 1949. omogućio je proučavanje onskih kanala i akcijskog potencijala nerva. Ova dva važna historijska događaja u neurofarmakologiji omogućila su naučnicima ne samo da proučavaju kako se informacije prenose s jednog neurona na drugi, već i da proučavaju kako neuron obrađuje te informacije u sebi.

## Pregled 
Neurofarmakologija je vrlo široko područje nauke koje obuhvata mnoge aspekte nervnog sistema, od manipulacije pojedinačnim neuronom do čitavih područja mozga, kičmene moždine i perifernih živaca. Da bismo bolje razumjeli osnovu iza razvoja lijekova, prvo moramo razumjeti kako neuroni međusobno komuniciraju.

## Neurohemijske interakcije 
frame| Označavanje različitih dijelova neurona
Da bismo razumjeli potencijalni napredak u medicini koji neurofarmakologija može donijeti, važno je razumjeti kako se ljudsko ponašanje i misaoni procesi prenose s neurona na neuron i kako lijekovi mogu promijeniti hemijske osnove ovih procesa.

Neuroni su poznati kao ekscitabilne ćelije jer se na njihovoj površinskoj membrani nalazi obilje proteina poznatih kao ionski kanali koji omogućavaju malim nabijenim česticama da prolaze u i iz ćelije. Struktura neurona omogućava da njegovi dendriti prime hemijske informacije, šire se kroz perikarion (tijelo ćelije) i niz njegov akson, te na kraju prenose na druge neurone kroz njegov aksonski terminal. Ovi naponski kontrolirani ionski kanali omogućavaju brzu depolarizaciju kroz cijelu ćeliju. Ova depolarizacija, ako dostigne određeni prag, uzrokovat će akcijski potencijal. Kada akcijski potencijal dostigne aksonski terminal, uzrokovat će priliv kalcijevih iona u ćeliju. Kalcijski ioni će zatim uzrokovati vezikule, male paketiće ispunjene neurotransmiterima, da se vežu za ćelijsku membranu i oslobađaju svoj sadržaj u sinapsu. Ova ćelija je poznata kao presinapsni neuron, a ćelija koja interaguje sa oslobođenim neurotransmiterima poznata je kao postsinapsni neuron. Nakon što se neurotransmiter oslobodi u sinapsu, on se može vezati za receptore na postsinaptičkoj ćeliji, presinapsna ćelija ga može ponovo preuzeti i sačuvati za kasniji prijenos, ili ga mogu razgraditi enzimi u sinapsi specifični za taj određeni neurotransmiter. Ove tri različite akcije su glavna područja gdje djelovanje lijekova može uticati na komunikaciju između neurona.

## Molekularna neurofarmakologija 
Molekularna neurofarmakologija obuhvata proučavanje neurona i njihovih neurohemijskih interakcija, te receptora na neuronima, s ciljem razvoja novih lijekova koji će liječiti neurološke poremećaje poput bola, neurodegenerativnih bolesti i psiholoških poremećaja (također poznato u ovom slučaju kao neuropsihofarmakologija). Postoji nekoliko tehničkih termina koji se moraju definirati kada se neurotransmisija povezuje s djelovanjem receptora:
# Agonist – molekula koja se veže za receptorski protein i aktivira taj receptor
# Kompetitivni antagonist – molekula koja se veže za isto mjesto na receptorskom proteinu kao i agonist, sprječavajući aktivaciju receptora
# Nekompetitivni antagonist – molekula koja se veže za receptorski protein na drugom mjestu od mjesta agonista, ali uzrokuje konformacijsku promjenu u proteinu koja ne dozvoljava aktivaciju.
Sljedeće interakcije neurotransmitera/receptora mogu biti pod utjecajem sintetskih spojeva koji djeluju kao jedan od tri gore navedena. Natrij/kalijski ionski kanali se također mogu manipulirati kroz neuron kako bi se izazvali inhibitorni efekti akcijskih potencijala.

### GABA 
GABA neurotransmiter posreduje brzu sinapsnu inhibiciju u centralnom nervnom sistemu. Kada se GABA oslobodi iz svoje presinapsne ćelije, veže se za receptor (najvjerovatnije GABAA receptor) koji uzrokuje hiperpolarizaciju postsinapsne ćelije (ostanak ispod praga akcijskog potencijala). Ovo će suzbiti efekat bilo kakve ekscitacijske manipulacije iz drugih interakcija neurotransmitera/receptora.

Ovaj GABAA receptor sadrži mnoga mjesta vezivanja koja omogućavaju konformacijske promjene i primarna su meta za razvoj lijekova. Najčešće od ovih mjesta vezivanja, benzodiazepin, omogućava i agonističke i antagonističke efekte na receptor. Uobičajeni lijek, diazepam, djeluje kao alosterni pojačivač na ovom mjestu vezivanja. Drugi receptor za GABA, poznat kao GABAB, može se pojačati molekulom koja se zove baklofen. Ova molekula djeluje kao agonist, aktivirajući receptor, i poznato je da pomaže u kontroli i smanjenju spastičnih pokreta.

### Dopamin 
Neurotransmiter dopamin posreduje sinapsni prijenos vezivanjem za pet specifičnih GPCR-a. Ovih pet receptorskih proteina podijeljeno je u dvije klase, prema tome da li odgovor izaziva ekscitacijski ili inhibitorni odgovor na postsinapsnoj ćeliji. Postoje mnoge vrste lijekova, legalnih i ilegalnih, koji utiču na dopamin i njegove interakcije u mozgu. Kod Parkinsonove bolesti, bolesti koja smanjuje količinu dopamina u mozgu, pacijentu se daje prekursor dopamina Levodopa zbog činjenice da dopamin ne može proći krvno-moždanu barijeru, a L-dopa može. Neki agonisti dopamina se također daju pacijentima s Parkinsonovom bolešću koji imaju poremećaj poznat kao sindrom nemirnih nogu ili RLS. Neki primjeri su ropinirol i pramipeksol.

Psihološki poremećaji poput poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) mogu se liječiti lijekovima poput metilfenidata (poznatog i kao Ritalin), koji blokiraju ponovno preuzimanje dopamina od strane presinapsne ćelije, čime se povećava količina dopamina preostalog u sinapsnom jazu. Ovo povećanje sinaptičkog dopamina povećat će vezivanje za receptore postsinaptičke ćelije. Isti mehanizam koriste i druge ilegalne i potentnije stimulativne droge poput kokaina.

### Serotonin 
Neurotransmiter serotonin ima sposobnost posredovanja u sinapsnom prijenosu putem GPCR ili LGIC receptora. Ekscitacijski ili inhibitorni postsinapsni efekti serotonina određeni su vrstom receptora koji se eksprimira u određenoj regiji mozga. Najpopularniji i najčešće korišteni lijekovi za regulaciju serotonina tokom depresije poznati su kao selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Ovi lijekovi inhibiraju transport serotonina nazad u presinapsni neuron, ostavljajući više serotonina u sinapsnom prostoru.

Prije otkrića SSRI-a, postojali su i lijekovi koji su inhibirali enzim koji razgrađuje serotonin. Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) su povećavali količinu serotonina u sinapsi, ali su imali mnoge nuspojave, uključujući intenzivne migrene i visok krvni pritisak. Ovo je na kraju povezano s interakcijom lijekova s uobičajenom hemikalijom poznatom kao tiramin koja se nalazi u mnogim vrstama hrane.

### Ionski kanali 
Ionski kanali koji se nalaze na površinskoj membrani neurona omogućavaju priliv natrijskih iona i kretanje kalijskih iona prema van tokom akcijskog potencijala. Selektivno blokiranje ovih ionskih kanala smanjit će vjerovatnoću pojave akcionog potencijala. Lijek riluzol je neuroprotektivni lijek koji blokira natrijeve ionske kanale. Budući da se ovi kanali ne mogu aktivirati, ne postoji akcijski potencijal, a neuron ne vrši nikakvu transdukciju hemijskih signala u električne signale i signal se ne prenosi dalje. Ovaj lijek se koristi kao anestetik, kao i kao sedativ.

## Neurofarmakologija ponašanja 
thumb|right|300px| Dopaminski i serotoninski put
Jedan oblik neurofarmakologije ponašanja fokusira se na proučavanje ovisnosti o drogama i kako ovisnost o drogama utječe na ljudski um. Većina istraživanja pokazala je da je glavni dio mozga koji pojačava ovisnost putem neurohemijske nagrade *nucleus accumbens*. Slika desno prikazuje kako se dopamin projektuje u ovo područje. Dugotrajna prekomjerna upotreba alkohola može uzrokovati ovisnost i ovisnost. Kako se ova ovisnost javlja opisano je u nastavku.

### Etanol 
Svojstva nagrađivanja i pojačavanja (tj. ovisnost) alkohola posredovana su njegovim utjecajem na dopaminske neurone u mezolimbnom putu nagrađivanja, koji povezuje ventralno tegmentno područje sa *nucleus accumbens* (NAcc). Jedan od primarnih efekata alkohola je alosterna inhibicija NMDA-receptora i olakšavanje GABAA receptora (npr. pojačan protok hlorida posredovan GABAA receptorom kroz alosternu regulaciju receptora). 
U visokim dozama, etanol inhibira većinu ligand-zavisnih ionskih kanala i naponski-zavisnih ionskih kanala u neuronima.

Kod akutne konzumacije alkohola, dopamin se oslobađa u sinapsama mezolimbnog puta, što zauzvrat pojačava aktivaciju postsinaptičkih D1 receptora.

## Istraživanje 
### Parkinsonova bolest 
Parkinsonova bolest je neurodegenerativna bolest koju opisuje selektivni gubitak dopaminergičnih neurona smještenih u substantia nigra. Danas je najčešće korišteni lijek za borbu protiv ove bolesti levodopa ili L-DOPA. Ovaj prekursor dopamina može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru, dok neurotransmiter dopamin ne može. Provedena su opsežna istraživanja kako bi se utvrdilo da li je L-dopa bolji tretman za Parkinsonovu bolest u odnosu na druge agoniste dopamina. Neki vjeruju da će dugotrajna upotreba L-dope ugroziti neuroprotekciju i tako na kraju dovesti do dopaminergičke ćelijske smrti. Iako nije bilo dokaza, *in vivo* ili *in vitro*, neki i dalje vjeruju da je dugotrajna upotreba agonista dopamina bolja za pacijenta.

### Alzheimerova bolest 
Iako postoji niz hipoteza koje su predložene o uzroku Alzheimerove bolesti, znanje o ovoj bolesti je daleko od potpunog da bi se objasnilo, što otežava razvoj metoda liječenja. U mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću, poznato je da su i neuronski nikotinski acetilholinski (nACh) receptori i NMDA receptori smanjeno regulirani. Stoga su četiri antiholinesteraze, kao što su Donepezil i Rivastigmin, razvijene i odobrene od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) za liječenje u SAD-u. Međutim, ovo nisu idealni lijekovi, s obzirom na njihove nuspojave i ograničenu učinkovitost. Prekomjerna stimulacija muskarinskih i nikotinskih receptora acetilholinom može doprinijeti nuspojavama koje antiholinesteraze imaju.

Jedan obećavajući lijek, nefiracetam, razvija se za liječenje Alzheimerove bolesti i drugih pacijenata s demencijom, a ima jedinstveno djelovanje u potenciranju aktivnosti i nACh-receptora i NMDA-receptora.

### Budućnost 
S napretkom tehnologije i našim razumijevanjem nervnog sistema, razvoj lijekova će se nastaviti sa povećanjem osjetljivosti i specifičnosti lijekova. Odnos strukture i aktivnosti su glavno područje istraživanja u neurofarmakologiji; pokušaj modifikacije efekta ili potencije (tj. aktivnosti) bioaktivnih hemijskih spojeva, modifikacijom njihovih hemijskih struktura.

## Također pogledajte 
* Elektrofiziologija
* Neuroendokrinologija
* Neuropsihofarmakologija
* Neurotehnologija
* Neurotransmiter
* Psihofarmakologija
* Odnos strukture i aktivnosti

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 


Kategorija:Farmakologija