Neurofibromatoza tip 2

**Neurofibromatoza tipa II**  (poznata i kao MISME sindrom – multipli naslijedni švanomi, meningeomi i ependimomi) je  stanje koje može biti naslijeđeno ili može nastati spontano. Glavna manifestacija stanja je razvoj obostranih benignih tumora mozga u ovojnici nerva kranijskog nerva VIII,  "slušno-vestibularnog živca" koji prenosi senzorne informacije od unutrašnjeg uha do mozga. Osim toga, javljaju se i drugi benigni tumori mozga i kičme. Simptomi ovise o prisutnosti, lokalizaciji i rastu tumora. Mnoge osobe s ovim stanjem također imaju problema sa vidom. Neurofibromatozu tipa II (NF2 * ili * NF II) uzrokuju mutacije gena "Merlin", što  utiče na oblik i kretanje ćelija. Glavni tretmani sastoje se od neurohirurškog uklanjanja tumora i hirurškog liječenja očnih lezija. Historijski gledano, osnovni poremećaj nije imao nikakvu terapiju zbog funkcije ćelija izazvane genetičkom mutacijom.

## Klasifikacija 
NF2 je nasljedni poremećaj s autosomno dominantnim načinom prijenosa.
Postoje dva oblika NF2:
* *Wishartov fenotip* karakterizira multipla cerebralna i kičmena lezija kod ljudi mlađih od 20 godina, sa  brzom progresijom tumora.
* Smatra se da ljudi sa NF2 koji razvijaju pojedinačne centralne tumore s sporim napredovanjem nakon 20. godine imaju *Feiling-Gardnerov fenotip*.

## Uzrok
 način, kao i slučajnom mutacijom.]]
NF2 je uzrokovan inaktivacijom mutacija u genu NF2, smještenom na poziciji 22q12.2 hromosoma 22; tip mutacija varira i uključuje izmjene skraćivanja proteina |delecije/insercije  okvira i besmislene mutacije), mutacije mjesta prerade i druge. Delecije, takođe, u NH2-terminalnom domenu merlinskih proteina povezane su s ranim početkom tumora i lošom prognozom kod ljudi sa NF2. Mutacije truniranja proteina koreliraju sa ozbiljnijim fenotipom. Poznat je širok klinički spektar, ali utvrđeno je da svi ljudi sa provjerenim stanjem imaju neku mutaciju istog gena na hromosomu 22. Kroz statistiku se sumnja da je polovina slučajeva naslijeđena, a polovina je rezultat novih, *de novo* mutacija.

Đ== Patogeneza ==
NF2 je uzrokovan nedostatkom u genu koji obično daje proizvod nazvan *Merlin* ili * švanomin*, smješten na 22. pojasu hromosoma q11-13.1. Merlin je prvi put otkriven kao strukturni protein, koji funkcionira kao regulator aktinskog citoskeleta. Kasnije je opisana iuloga merlinovog tumorskog suppresanta. Merlin regulira višestruke proliferativne signalne kaskade, kao što su receptor tirozin-kinaze signalizacija, p21-aktivira kijuća kinazna signalizacija, Ras signalizacija, MEK – kaskada ERK, MST-YAP kaskada. U normalnoj ćeliji koncentracije aktivnog (defosforiliranog) merlina kontroliraju se procesima kao što je ćelijska adhezija (što bi ukazivalo na potrebu za ograničavanjem ćelijske diobe). Pokazalo se da merlin inhibira Rac1, što je ključno za pokretljivost ćelija i invaziju tumora. Također je opisana interakcija merlina sa ciklinom D. Poznato je da merlinov nedostatak može rezultirati neposrednim napredovanjem kroz ćelijski ciklus, zbog nedostatka kontaktno posredovane supresije tumora, uglavnom usljed prekida ćelijskog spoja, dovoljnog da rezultira tumorima karakterističnim za neurofibromatozu tipa II. Nedavna istraživanja pokazala su da se merlin osim svojih citoskeletnih i citoplazmatskih funkcija translocira u jedro i suzbija proliferaciju, inhibicijom E3 ubikvitin ligaza CRL4 (DCAF1). Konačno, najnovija istraživanja su pokazala da merlin također ima važnu ulogu u regulaciji energetskog metabolizma. Pretpostavlja se da mutacije NF2 rezultiraju ili neuspjehom sinteze merlina ili proizvodnjom neispravnog peptida kojem nedostaje normalan supresivni efekt. Švanomin-peptid se sastoji od 595 aminokiselina . Upoređivanje švannomina sa drugim proteinima pokazuje sličnosti sa proteinima koji povezuju citoskelet sa ćelijskom membranom. Smatra se da mutacije u švannmin-genu mijenjaju kretanje i oblik zahvaćenih ćelija, gubitkom kontaktne inhibicije.

Ependimomi su tumori koji nastaju iz ependidimisa, u epitelnom tkivu centralnog nervnog sistema. U ljudi s NF2 i ependimomima, funkcija suzbijanja merlinskog  tumora može biti ugrožena. Gubitak funkcionalnih mutacija koji se javlja u hromosomu 22q, gdje su kodirani merlinski proteini, može pospješiti tumorigenezu ili stvaranje novih tumorskih ćelija. Delecije, također, u NH2-terminalnom domenu merlinskih proteina povezane su s ranim početkom tumora i lošom prognozom kod pogođenih ljudi.

### Patologija 
Takozvani akustični neurom NF2 zapravo je švanom *nervus vestibularis*a ili vestibularnog švanoma. Pogrešan naziv akustičnog neuroma i dalje se često koristi. Vestibulski švanomi polahko rastu na unutrašnjem ulazu u interni slušni mezus (*meatus acousticus internus* = unutrašnji slušni otvor). Oni potiču od živčanih ovojnica gornjeg dijela *nervus vestibularis* u području između središnjeg i perifernog mijelina (Obersteiner-Redlichove zone) unutar područja *porus acousticus*, na 1&nbsp;cm od moždanog stabla.

### Korelacija genotip-fenotip 
Mnogi ljudi s NF2 bili su uključeni u studije koje su dizajnirane za usporedbu tipa bolesti i progresije s tačnim određivanjem pridružene mutacije. Cilj takvih poređenja genotipa i fenotipa je utvrditi da li određene mutacije uzrokuju odgovarajuće kombinacije simptoma. To bi bilo izuzetno dragocjeno za predviđanje napredovanja bolesti i planiranje terapije koja započinje u mladosti. Rezultati takvih studija su sljedeći:

* U većini slučajeva mutacija gena NF2 uzrokuje skraćene peptide.
* Ne postoje mutacijske vruće tačke.
* Ljudi sa mutacija pomjeranja okvira ili nonsens mutacije imaju lošu prognozu.
* Ljudi sa misens mutacijama imaju bolju prognozu.
* U slučajevima s mutacijama u regijama prihvata-prerade, nema dobre korelacije za utvrđivanje.
* Tačkaste mutacije mogu imati samo manje efekte.
* Objavljuju se slučajevi u kojima je potpuno ista mutacija povezana sa jasno različitim ishodom.
Ovi rezultati sugeriraju da će drugi faktori (okolina, druge mutacije) vjerovatno odrediti klinički ishod.

## Dijagnoza
### Prenatalna
Dijagnostički znaci NF2 su bilateralni vestibulski švanomi.

### Postnatalna
Ferner et al. daju tri seta dijagnostičkih kriterija za NF2:
# Bilateralni vestibulski švanom (VS) ili porodična historija NF2 plus jednostrani VS ili bilo koja dva od: meningiom, gliom, neurofibrom, švanom, stražnja subkapsularna lentikulska neprozirnost
# Unilateralni VS plus bilo koja dva od meningioma, glioma, neurofibroma, švanoma, stražnjih potkapsulskh lentikulskih prozirnosti
# Dva ili više meningioma plus jednostrani VS ili bilo koja dva glioma, švannoma i katarakta.

Niz dijagnostičkih kriterija je sljedeći:
* Otkrivanje bilateralnih akustičnih neuroma slikovnim postupcima
* Rođaci prvog stepena sa NF2 i pojavom neurofibroma, meningeoma, glioma ili švanoma
* Rođaci prvog stepena sa NF2 i pojava maloljetničke stražnje subkapsulskog katarakta.

Kriteriji su se vremenom mijenjali.
Posljednju reviziju NF2 kriterija izvršio je M.J. Smith 2017. godine. To je uključivalo razmatranje mutacije LZTR1 (švanomatoza) umjesto NF2 i isključilo bilateralne vestibulske švanome koji se javljaju nakon 70 godina starosti.

## Liječenje 
### Hirurgija 
Postoji nekoliko različitih hirurških tehnika za uklanjanje akustičnog neuroma. Izbor pristupa određuje se veličinom tumora, sposobnošću sluha i općim kliničkim stanjem osobe.

* Retrosigmoidni pristup nudi određenu priliku za zadržavanje sluha.
* Translabirintni pristup žrtvovat će sluh s te strane, ali obično će poštedjeti facijalni živac. Postoperativno curenje likvora je češće.
* Pristup srednjoj jami poželjan je za male tumore i nudi najveću vjerovatnoću zadržavanja sluha i vestibulske funkcije.
* Manje invazivne endoskopske tehnike rade se izvan Sjedinjenih Država već neko vrijeme. Izvješteno je da je vrijeme oporavka brže. Međutim, ova tehnika još uvijek nije uobičajena među hirurzima u SAD-u.

Veći tumori mogu se liječiti translabirintnim ili retrosigmoidnim pristupom, ovisno o iskustvu hirurškog tima. Kod velikih tumora šansa za očuvanje sluha je mala kod svakog pristupa. Kada je sluh već slab, translabirintni pristup može se koristiti i za male tumore. Mali, lateralizirani tumori kod osoba s NF2 s dobrim sluhom trebaju imati pristup srednjoj jami. Kada je lokalizacija tumora medijalnija, retrosigmoidni pristup može biti bolji.

Dekompresija slušnog kanala je još jedna hirurška tehnika koja može produžiti korisni sluh kada je vestibulski švannom prerastao da bi se uklonio bez oštećenja kohlearnog živca. U dekompresiji IAC-a (internog slušnog kanala), koristi se pristup srednjoj jami, za izlaganje koštanog krova IAC-a, bez ikakvog pokušaja uklanjanja tumora. Kost koja prekriva akustični nerv uklanja se, omogućavajući tumoru da se širi prema gore u srednju lobanjsku jamu. Na taj se način ublažava pritisak na kohlearni živac, smanjujući rizik od daljeg gubitka sluha izravnom kompresijom ili ometanjem vaskularne opskrbe živca.

Radiohirurgija je konzervativna alternativa pristupa lobanjskom dnu ili drugoj intrakranijalnoj operaciji. Konformnim radiohirurškim tehnikama terapijsko zračenje fokusira se na tumor, štedeći izloženost okolnim normalnim tkivima. Iako radiohirurgija rijetko može potpuno uništiti tumor, često može zaustaviti njegov rast ili smanjiti veličinu. Budući da je zračenje manje neposredno štetno od konvencionalne hirurgije, ono podrazumijeva veći rizik od naknadnih malignih promjena u ozračenim tkivima, a taj je rizik veći kod NF2 nego kod sporadičnih (ne-NF2) lezija.

### Lijekovi 
Još ne postoje lijekovi na recept za smanjenje opterećenja tumora za NF2 pacijente, iako je u studijama pacijenata Bevacizumab rezultirao smanjenjem stope rasta tumora i poboljšanjem sluha kod *nekih * pacijenata.

### Gubitak sluha 
Budući da se gubitak sluha kod osoba s NF2 gotovo uvijek događa nakon sticanja verbalnih jezičnih vještina, ljudi s NF2 ne integriraju se dobro u kulturu gluhih i vjerojatnije će pribjeći slušnim pomoćnim tehnologijama (i slušnim aparatima).
Jedan od tih uređaja je kohlearni implantat, koji ponekad može vratiti visok nivo slušne funkcije čak i kada je prirodni sluh potpuno izgubljen. Međutim, količina uništenja kohlearnog živca uzrokovana tipskim NF2 švannomom često sprečava upotrebu takvog implantata. U tim slučajevima, slušni implantat moždanog debla (ABI) može vratiti određeni nivo sluha, dopunjen sa čitanjem s usana.

## Rasprostranjenost 
Učestalost stanja je oko 1/60.000 ljudi.

## Reference
## Dopunska literatura
*

## Vanjski linkovi 
Kategorija:Bolesti nervnog sistema
Kategorija:Neurohirurgija
Kategorija:Nedostaci unutarćelijskih signalnih peptida i proteina
Kategorija:Geni na hromosomu 17