Superantigen

II (zelena i cijan) veže SEC3 (žuto) pored brazde u kojoj ima antigena (ljubičaste boje).]]
**Superantigeni** (SAG) su antigeni koji dovode do antigen-neovisne aktivacije T-limfocita i tako djeluju kao toksini.

## Svojstva
Struktura MHC II sa žljebom za vezanje antigena (polukružni).
 sa brazdom koja se veže za antigen (polukružna).]]
 sa α-  β-lancima, receptor CD3 i *ζ-lanac dodatne molekule*.]]
Superantigeni su najmoćniji aktivatori T-limfocita i povezani su sa raznim bolestima koje se mogu pripisati toksičnosti T-ćelija. U normalnim antigenima, formiranje ćelijsko-ćelijskih kontakata između MHC-vezanih peptida na ćelijama koje predstavljaju antigen i T-ćelijskih receptora (TCR) na T-limfocitima dovodi do pokretanja adaptivnog imunskog odgovora . U slučaju superantigena, s druge strane, T-limfocitia aktiviraju se na nespecifičan način i zaobilaze obradu ćelija koje predstavlja antigen koristeći superantigen kao most. Receptori se povezuju: Dok konvencionalni antigeni reagiraju sa samo 0,01% do 1% svih T-ćelija, taj udio iznosi 5% do 20% za superantigene (vidjeti dolje). T-ćelije, koje su nakon toga poliklonički rasle , emitiraju citokine gotovo nekontrolirano, što sprečava ciljanu imunoodbranu. Za superantigen SMEZ-2 proizveden od streptokoka, aktivnost se već može otkriti u rasponu femtograma po mililitru, što ga čini najsnažnijim od bakterijskih superantigena do danas.

### Struktura superantigena
SAG su bifunkcionalnie molekulie koje mogu istovremeno povezati mjesta vezanja receptora MHC molekula klase II ćelija koje prezentiraju antigen (APC) sa V ćelijama T-receptora (TCR Vβ) i CD28 T-ćelija. To im omogućuje da negativno moduliraju interakciju između molekula MHC klase II i TCR, formiranjem trimera (MHC-II/SAG/TCR). Posljednje, ali ne najmanje bitno, struktura superantigena je uzrok njihove visoke stabilnosti protiv proteaza i toplote. Za razliku od konvencijskih antigena, čiji epitopi imaju veličinu između približno osam i 17 aminokiselina, bakterijski SAG su proteini veličine 20-30 kDa, u smislu njihove molarne mase. Streptokoke uglavnom sadrže superantigene veličine 24–28 kDa. Većina SAG-ova su globularni proteini. Strukturna analiza pokazala je da se sastoje od jednog lanca, formiranog od dva globularna domena. Smatra se da superantigeni stafilokoka i streptokoka imaju zajedničko porijeklo, posebno jer se u usporedbama sekvenci aminokiselina može naći 20 do 90% podudaranja.

### Superantigeni konvencijskih antigena
Superantigeni koji djeluju u manjoj mjeri kao antigeni u kontekstu adaptivnog imunskog odgovora, imunoglobulini IgE i IgG protiv SAG,  takođe se mogu otkriti kod pacijenata. Koristeći se primjerom stafilokoknih enterotoksina A, B i TSST-1, moglo bi se pokazati da se na taj način odvija oslobađanje IgE posredovanog putem IgE i tako pojačava upalna reakcija. U drugim eksperimentima, došlo je do još jednog neobjašnjivog efekta koji je bio konstitucijski izražen kod pacijenata sa infekcijom *S. pyogenes* (SPEA = Streptokokni pirogeni egzotoksin A). Trajno stvaranje SPEA teorijski omogućava inficiranom organizmu da dugoročno formira neutralizirajuća antitijela protiv toksina. Međutim, u slučaju SPEA-e, tokom akutne bolesti ne može se otkriti stvaranje antitijela, što može rezultirati dramatičnijim tokom. Tvo što  superantigeni također mogu djelovati kao klasični antigena je zanimljivo po tome što s malim količinama ili toksoide je vakcinacija može napraviti. Ovaj pristup bi se mogao potvrditi na životinjskom modelu. Prognoza za tok bolesti mogla bi stoga biti pozitivnija.

### Vrste veza sa ciljnim ćelijama
Za interakciju sa ciljanim ćelijama, SAG-ovi imaju najmanje dva mjesta vezanja molekula MHC klase II koja se razlikuju među SAG-ovima. Imaju mjesto vezanja niskog afiniteta na α-lancu i/ili mjesta visokog afiniteta, vezujuća mjesta za cink na P lancu MHC molekula klase II. Mjesto vezanja koje ovisi o cinku može biti presudno za aktivnost SAG-a. SAG-ovi koji su sposobni da vežu cink imaju primarni motiv vezanja cinka HXD na C-terminalu, koji se sastoji od aminokiselina histidina (H), bilo kojeg (X) i asparaginske kiseline (D). Naprimjer, sa superantigenima SPEC, SPEGGAS, SPEH, SPEJ i SMEZ dominantno se veže cink za polimorfni β-lanac MHC molekula klase II. Jedine poznate streptokokne SAG-ove bez vezanja cinka su SSA i SPEA. Poznato je da stafilokokni enterotoksini A (SEA) i E (SEE)  kombiniraju oba oblika vezanja.

### Interakcija s ciljnim ćelijama
Interakcija sa T-ćelijama odvija se u osnovi preko CDR2 i HV4 područja Vβ-elemenata TCR , dijelom s blagim uticajem iz drugih varijabilnih područja TCR. Ovo razlikuje SAG u njegovom vezanju, u usporedbi s konvenciijskim antigenima, koji koriste "regiju određivanja komplementarnosti" (CDR). Elementi Vβ imaju kod čovjeka oko 50 gena. Od toga, snažna interakcija sa SAG-om je opisana za samo oko 24 vrste. Svi SAG imaju specifičan profil na različitim prepoznavajućim sekvencama Vβ-elemenata i na taj se način vežu na one T-ćelije koje ispoljavaju odgovarajuće Vβ-elemente bez obzira na specifičnost antigena. To omogućava interakciju SAG s 5% do 20% svih T-ćelija, što se javlja zbog hiperproliferacije. Nasuprot tome, konvencijski antigeni reagiraju sa oko 0,01% do 1% svih T-ćelija.

U konvencijskom antigenu, nakon prvog snimanja njihovog, odvija se egzogena obrada u male fragmente peptida sa 9-30 aminokiselina u lizosomne pregrade u fagosomnim ćelijama koje prezentiraju antigen. Nakon fuzije od phagosome i endosome sadrže klase II MHC molekula prisutna fragmenata antigen se odvija na površini ćelije. Kao rezultat toga, javlja se specifičan i kontrolirani imunski odgovor sa proliferacijom T-ćelija, otpuštanje citokina i indukovano stvaranje antitela. S druge strane, superantigeni su neovisni o obradi i prezentaciji i ne vežu se u vezivnoj jami, već direktno izvan domena DR ili DQ MHC molekula, klase II APC (B-ćelije, dendritske ćelije, monociti). Ne postoji ograničenje MHC-a , kao što je to obično u peptidnim antigenima.

### Aktiviranje
Superantigenom posredovana aktivacija APC i T-ćelija dovodi do masovnog sistemskog lučenja limfokina u prvih nekoliko sati . Ovo dovodi do povećanja krvnih vrijednosti citokina IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , gama-interferona (IFN-γ), upalnog proteina makrofaga 1α (MIP-1α), MIP-1β i monocitnog hemoatraktantnog proteina 1 ( MCP-1 ). Interakcija SAG i molekula MHC klase II dovodi do aktivacije fosfolipaze C i protein-kinaze C, pojačanom ekspresijom citokina (IL-1, IL-12, TNF-α) i raspadom fosfoinozitola. Aktivaciju T-limfocita, preko formiranje CD40, na klasu prekidača u B-limfocitima. Čini se da je abnormalni izlaz limfokina uzrok sindroma toksičnog šoka (TSS) i niza drugih bolesti.

## Bakterijski superantigeni 
, bakterijski superantigen (PDB:3SEB) s *β-graničnom domenom* (crvena), β-bačva (zelena) i disulfidna petlja (žuta).]]
Većina superantigena čine bakterije , posebno gram-pozitivne. Superantigeni TSST (toksin sindroma toksičnog šoka) iz *Staphylococcus aureus* i SPE (egzotoksin *Streptococcus pyogenes*) iz invazivnog *Streptococcus pyogenes* smatraju se toksinima visoke smrtnosti. Oko 1% *Staphylococcus aureus* formira TSST-1, što dovodi do sepsnog šoka, putem oslobađanja interleukina-1 i TNF-α iz makrofaga.

Drugi sojevi proizvode takozvani egsfoliativni toksin kao SAG i tako ga razdvaju u male komade.  Ritterova bolest (stafilokokni sindrom osipane kože, SSSS) i streptokoki grupe C i G također su identificirani kao potencijalni tvorci toksina, ali čini se da je njihova važnost ograničena na životinje. Među gram-negativnih mikroorganizama, toksini i MAM iz YPM su *Myikoplasma arthritidis* i *Yersinia pseudotuberculosis* identificirani kao superantigeni.

## Virusni superantigeni
Pored bakterijskih superantigena, zabilježeni su i superantigeni efekti u  virusnim infekcijama iz porodice herpes virusa mliječnog tumora miša (MMTV) i virusa imunodeficijencije 1 kod čovjeka (HIV-1).

## Značaj superantigenaza mikroorganizame
Patogeni često u toku jedne imunskog gubitka na imunski odgovor, zbjegnu proizvodnju superantigena i posljedično preveliku trajnu aktivaciju imunskih ćelija i prepreka adaptivnog imunskog odgovora. Vjerovatno, stimulacija posredovana superantigenom dovodi do konzumacije T-ćelija lokalno proizvedenog interleukina-2, koji suzbija efikasan imunski odgovor protiv patogena. Ogromno lučenje citokina će također odgoditi specifično otkrivanje patogena i na taj način olakšati njegovo širenje. Nadalje, SAG može uzrokovati anergiju i/ili deleciju T-ćelija, što također vodi efikasnoj zaštiti patogena od adaptivnog imunološkog odgovora. Za streptokokne pirogene egzotoksine A i C i stafilokokni enterotoksina B, postoje studije *in vitro*, koje pokazuju da su ovi toksini humoralnog odgovora, u nekim slučajevima, mogu potisnuti, čime se sprečava stvaranje antitela. Transkripcijsku regulaciju gena za superantigen često obavljaju isti faktori kao za transkripciju M-proteina i proteina bakterijske kapsule.

## Uloga superantigena u bolestima 
### Bolesti koje su vjerovatno vezane za superantigene
Različite indikacije ukazuju na uključenost SAG-a u određene bolesti ili se čak smatraju njihovom etiologijom. Međutim, uloga SAG-a još nije dokazana za mnoge bolesti. Kod šećerne bolesti (*diabetes melitus*) ovisne o insulinu, raspravlja se o odnosu prema T-ćelijskom superantigenu IDDMK 1,2 22 ljudskog  endogenog retrovirusa (HERV) K-18 i prema enterotoksima iz *S. aureus*. Isto se odnosi i na autoimune reakcije, kao što su reumatski endokarditis, Sjögrenov sindrom, akutna reumatska groznica, reumatoidni artritis, Kawasakijev sindrom i multiplu sklerozezu,  koje se smatra da su povezane sa bakterijskim SAG-om. Čini se da pirogeni egzotoksini A, C, G do J, SSA i varijante SMEZ imaju značajnu ulogu u akutnom tonzilitisu, nekrotizirajućem fasciitisu, reumatskoj groznici i nekim drugim groznicama. SAG imaju istu neobjašnjivu ulogu u iznenadnoj smrti dojenčadi (SIDS), u kojoj su uzročnici sojevi *S. aureus*, koji formiraju pirogene egzotoksine, a bili izolirani nakon obdukcije. Smatra se da SAG ima uticaj i na neke kožne bolesti poput atopijskog ekcema, atopijskog dermatitisa i psorijaze, budući da su značajno povećane količine SAG mogle biti izolirane iz uzoraka pacijenata. Pokazalo se da su SPE A i C povezani sa nekim lokalnim psorijazama.

### Bolesti koje su povezane sa superantigenima
S druge strane, nesporno je da je enterotoksini A do M i TSST-1 iz *S. aureus* izaziva  sindrom toksičnog šoka (TSS), sa višestrukim zatajenjem organa, kao i razna trovanja hranom (osom TSST). Isto se odnosi i na streptokokne SAG, koje se nazivaju i pirogeni egzotoksini, koji uzrokuju streptokokni sindrom toksičnog šoka i naglo povišenu temperaturu.

## Također pogledajte
*Imunotolerancija
*Antigen

## Reference
## Vanjski linkovi
Kategorija:Imunološki sistem