RET proto-onkogen

***RET*** **proto-onkogen** kodira receptor tirozin-kinaze za članove porodice neurotrofnih faktora izvedenih iz glijske ćelijske linije) vanćelijskih signalnih molekula.
Mutacije * RET* izazivaju gubitak funkcije povezane  s razvojem Hirschsprungove bolesti, dok su mutajije pojačanja funkcije povezane sa razvojem različitih tipova ljudskog karcinoma, uključujući sržni karcinom štitnjače, multiplu endokrinu neoplaziju tipa 2A i 2B, feohromocitom i paratireoidnu hiperplaziju.
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  1.114 aminokiselina, а molekulska težina  124.319 Da.

1020304050
MAKATSGAAGLRLLLLLLLPLLGKVALGLYFSRDAYWEKLYVDQAAGTPL
LYVHALRDAPEEVPSFRLGQHLYGTYRTRLHENNWICIQEDTGLLYLNRS
LDHSSWEKLSVRNRGFPLLTVYLKVFLSPTSLREGECQWPGCARVYFSFF
NTSFPACSSLKPRELCFPETRPSFRIRENRPPGTFHQFRLLPVQFLCPNI
SVAYRLLEGEGLPFRCAPDSLEVSTRWALDREQREKYELVAVCTVHAGAR
EEVVMVPFPVTVYDEDDSAPTFPAGVDTASAVVEFKRKEDTVVATLRVFD
ADVVPASGELVRRYTSTLLPGDTWAQQTFRVEHWPNETSVQANGSFVRAT
VHDYRLVLNRNLSISENRTMQLAVLVNDSDFQGPGAGVLLLHFNVSVLPV
SLHLPSTYSLSVSRRARRFAQIGKVCVENCQAFSGINVQYKLHSSGANCS
TLGVVTSAEDTSGILFVNDTKALRRPKCAELHYMVVATDQQTSRQAQAQL
LVTVEGSYVAEEAGCPLSCAVSKRRLECEECGGLGSPTGRCEWRQGDGKG
ITRNFSTCSPSTKTCPDGHCDVVETQDINICPQDCLRGSIVGGHEPGEPR
GIKAGYGTCNCFPEEEKCFCEPEDIQDPLCDELCRTVIAAAVLFSFIVSV
LLSAFCIHCYHKFAHKPPISSAEMTFRRPAQAFPVSYSSSGARRPSLDSM
ENQVSVDAFKILEDPKWEFPRKNLVLGKTLGEGEFGKVVKATAFHLKGRA
GYTTVAVKMLKENASPSELRDLLSEFNVLKQVNHPHVIKLYGACSQDGPL
LLIVEYAKYGSLRGFLRESRKVGPGYLGSGGSRNSSSLDHPDERALTMGD
LISFAWQISQGMQYLAEMKLVHRDLAARNILVAEGRKMKISDFGLSRDVY
EEDSYVKRSQGRIPVKWMAIESLFDHIYTTQSDVWSFGVLLWEIVTLGGN
PYPGIPPERLFNLLKTGHRMERPDNCSEEMYRLMLQCWKQEPDKRPVFAD
ISKDLEKMMVKRRDYLDLAASTPSDSLIYDDGLSEEETPLVDCNNAPLPR
ALPSTWIENKLYGMSDPNWPGESPVPLTRADGTNTGFPRYPNDSVYANWM
LSPSAAKLMDTFDS

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

## Struktura 
**RET** je skraćenica za **re**aranžiran tokom **t**ransfekcije, jer je prvobitno utvrđeno da je sekvenca DNK ovog gena preuređena unutar 3T3 fibroblastne ćelijske linije, nakon njene transfekcije sa DNK uzetom iz ljudskih limfomskih ćelija.

Ljudski gen *RET* je lokaliziran na hromosomu 10, sekvenca 10q11.2 i sadrži 21 egzon.

Prirodna alternativna prerada gena  *RET* rezultira proizvodnjom tri različite izoforme proteina RET. RET51, RET43 i RET9 sadrže 51, 43 i 9 aminokiselina u repu C-terminala. Biološke uloge izoformi RET51 i RET9 su najbolje proučene *in vivo*, jer su to najčešće izoforme u kojima se javlja RET.

Zajednička za sve izoforme je struktura domena. Svaki protein podijeljen je u tri domena: N-terminalni vanćelijski domenu s četiri kadherin slična ponavljanja i cisteinom bogata regija, hidrofobni transmembranski domen i domen citoplazmatske tirozin kinaze, koji je podeljen insercijom  27 aminokiselina. Unutar citoplazmatskog tirozin-kinaznog domena postoji 16 tirozina (Tyr) u RET9 i 18 u RET51. Tyr1090 i Tyr1096 prisutni su samo u izoformi RET51.

Vanćelijski domen RET-a sadrži devet mjesta N-glikolizacije. Prijavljeno je da potpuno glikozilirani RET protein ima molekulsku težinu od 170 kDa, iako nije jasno na koji izoformu se odnosi ova molekulska masa.

## Aktivacija kinaze 
RET je receptor za ligand porodice GDNF (GFL).

Da bi aktivirali RET, GFL-i prvo moraju formirati kompleks sa glikozilfosfatidilinozitolski (GPI) usidreni koreceptor. Sami koreceptori su klasificirani kao članovi proteinske porodice GDNF receptor-α (GFRα). Različiti članovi porodice GFRα (GFRα1, GFRα2, GFRα3, GFRα4) pokazuju specifičnu aktivnost vezivanja za određene GFL-ove.
Nakon formiranja kompleksa GFL-GFRα, on  okuplja dvije molekule RET-a, pokrećući trans-autofosforilaciju specifičnih tirozinskih ostataka unutar tirozin-kinaznog domena svake molekule RET-a. Pokazalo se da su Tyr900 i Tyr905 unutar aktivacijske petlje (A-petlje) kinaznog domena autofosforilziraju mjesta masene spektrometrije.
Fosforilacija Tyr905 stabilizira aktivnu konformaciju kinaze, što zauzvrat rezultira autofosforilacijom drugih ostataka tirozina koji se uglavnom nalaze u C-terminalnoj repnoj regiji molekule.  Postoje tri podtipa zasnovana na kliničkoj slici: MEN 2A, MEN 2B i porodični sržnii karcinom štitnjače (FMTC).  Postoji visok stepen korelacije između položaja tačkaste mutacije i fenotipa bolesti.

Hromosomska preuređenja koja generiraju fuzijski gen, što rezultira jukstapozicijom C-terminalne regije RET proteina s N-terminalnim dijelom drugog proteina, također mogu dovesti do konstitutivne aktivacije RET-kinaze. Ovaj tip preuređenja prvenstveno je povezan s papilnim karcinomom štitnjače (PTC) gdje predstavljaj 10-20% slučajeva i nemaloćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), gdje predstavljaj 2% slučajeva. U literaturi je opisano nekoliko fuzijskih partnera, a najčešći za oba tipa raka uključuju KIF5B, CCDC6 i NCOA4.

Dok su stariji inhibitori multikinaza, poput kabozantiniba ili vandetaniba, pokazali skromnu učinkovitost u ciljanju malignih bolesti uzrokovanih RET-om, noviji selektivni inhibitori (poput selpercatiniba i pralsetiniba) pokazali su značajnu aktivnost i mutacije i fuzije. Rezultati ispitivanja LIBRETTO-001, koji je proučavao selpercatinib pokazali su preživljavanje bez progresije od 17,5 mjeseci u prethodno liječenom RET-pozitivnom NSCLC-u i 22 mjeseca za RET-pozitivni karcinom štitnjače, što je dovelo do odobrenja FDA za obje ove indikacije u maju 2020. Nekoliko drugih selektivnih inhibitora RET-a je u razvoju, uključujući TPX-0046, makrociklični inhibitor RET-a i Src namijenjen inhibiranju mutacija i pružajući otpornost na trenutne inhibitore.

## Baze podataka o bolestima
Genska varijanta [RET baze podataka(https://bs.wikipedia.org/wiki/baze_podataka)  na *University of Utah*, identificirala je (ovembra 2014) 166 mutacija kojr su uključene u MEN2.

## Interakcije 
RET proto-onkogen je pokazao interakcije sa:

* DOK1, 
* DOK5, 
* GDNF,
* GRB10, 
* GRB7, 
* Grb2, 
* SHC1,  i
* STAT3.

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Multiple Endocrine Neoplasia Type 2
* 

Kategorija:Receptori tirozin-kinaze
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika