VEGF

**Vaskularni endotelni faktor rasta** jest protein koji je kod ljudi kodiran genom **VEGF**. Gen za VEGF nalazi se na hromosomu 6, pozicija 6p21.1.. Prfotein je zvorno poznat kao  **faktor vaskularne permeabilnosti**  (**VPF**), signalni protein kojeg proizvode mnoge ćelije i podstiče stvaranje krvnih sudova. Tačnije, VEGF uključuje potporodicu faktora rasta, trombocitni faktor rasta porodice faktora rasta cistinskog čvora . Važni  su signalni proteini koji su uključeni u vaskulogenezu  (*de novo* formiranje embrionskog  krvotoka) i angiogenezu (rast krvnih sudova iz već postojeće vaskulature).

To je dio sistema koji obnavlja opskrbu tkiva kisikom kada je cirkulacija krvi neadekvatna, na primjer u stanjima hipoksije. Koncentracija VEGF u serumu je visoka kod bronhijalne astme i *diabetes meliitus*.

Normalna funkcija VEGF -a je stvaranje novih krvnih sudova tokom embrionakog razvoja, novih sudova nakon ozljede, mišića nakon vježbanja i potpuno  novih kvnih sudova  (kolateralna cirkulacija) za zaobilaženje začepljenih sudova.
Može doprinijeti nastanku bolesti. Čvrsti karcinomi ne mogu narasti preko ograničene veličine bez odgovarajućeg snabdijevanja krvlju; karcinomi koji mogu izraziti VEGF mogu rasti i metastazirati. Prekomjerna ekspresija VEGF-a može uzrokovati vaskularne bolesti u mrežnjači i drugim dijelovima tijela. Lijekovi kao što su aflibercept, bevacizumab, ranibizumab i pegaptanib mogu inhibirati VEGF i kontrolirati ili usporiti te bolesti.

## Klasifikacija 
-a iz zmijskog otrova]]
Kod sisra, porodica VEGF ima od članova: VEGF-A, faktor rasta posteljice (PGF), VEGF-B, VEGF-C i VEGF-D. Potonji članovi otkriveni su nakon VEGF-A; prije njihovog otkrića, VEGF-A je bio poznat kao VEGF. Otkriveni su i brojni proteini povezani s VEGF kodirani virusima (VEGF-E) i u otrovu nekih zmija (VEGF-F).

Aktivnost VEGF-A, kako mu naziv govori, proučavana je uglavnom na ćelijama vaskularnog endotela, iako ima učinke na brojne druge tipove ćelija (npr. stimulacija monocita/makrofaga i njihova  migracija, neurone, ćelije raka, epitelne ćelije bubrega). *In vitro* je pokazano da VEGF-A stimulira endotelne ćelije mitogeneza i migraciju ćelija. VEGF-A je također vazodilatator i povećava mikrovaskularnu permeabilnost, a izvorno se spominjao kao faktor vaskularne permeabilnosti.

## Izoforme 
Postoji više izoformi  VEGF-A, koje su rezultat alternativne prerade iRNK iz jednog, 8-egzonskog gena * VEGFA*. Klasificirane su u dvije grupe koje se nazivaju prema mjestu prerade krajnjeg egzona (egzon 8): proksimalno (označeno VEGFxxx) ili distalno mjesto prerade  (VEGFxxxb). Osim toga, alternativna prerada egzona 6 i 7 mijenja njihov afinitet vezanja heparina i broja aminokiselina (kod ljudi: VEGF121, VEGF121 b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; ortolozi ovih  glodarskih proteina sadrže jednu aminokiselinu manje). Ovi domeni imaju važne funkcionalne posljedice za varijante transkripta VEGF-a, jer terminalno mjesto (egzon 8) prerade određuje jesu li proteini proangiogeni (proksimalno mjesto prerade, eksprimirano tokom angiogeneze) ili antiangiogeno (distalno mjesto prerade, eksprimirano u normalnom obliku). Osim toga, uključivanje ili isključivanje egzona 6 i 7 posreduje u interakcijama s heparin-sulfatnih proteoglikana (HSPG) i neuropilinskih  koreceptora na površini ćelije, povećavajući njihovu sposobnost da se vežu i aktiviraju VEGF receptori (VEGFR). Nedavno se pokazalo da je VEGF-C važan induktor neurogeneze u mišjoj subkomorskoj zoni, bez ispoljavanja angiogenih učinaka.

## Mehanizam
a.]]
Svi članovi porodice VEGF stimuliraju  ćelijske odgovore vezanjem za receptore tirozin-kinaza (VEGFR) na ćelijskoj površini , uzrokujući njihovu dimerizaciju i aktiviranje putem transfosforilacija, iako na različitim mjestima , vremenima i opsezima. VEGF receptori imaju vanćelijski dio koji se sastoji od sedam domena sličnih imunoglobulinu, jedne transmembranske rasponske regije i unutarćelijskog dijela koji sadrži podijeljen domen tirozin-kinaza. VEGF-A se veže za VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGFR-2 appears to mediate almost all of the known cellular responses to VEGF. The function of VEGFR-1 is less well-defined, although it is thought to modulate VEGFR-2 signaling. Druga funkcija VEGFR-1 može biti da djeluje kao lažni/mamac receptor, izdvajajući VEGF iz vezivanja VEGFR-2 (čini se da je to posebno važno tokom vaskulogeneze u embriju). VEGF-C i VEGF-D, ali ne i VEGF-A, koji su ligandi trećeg receptora (VEGFR-3/Flt4), koji posreduje u limfangiogenezi. Receptor (VEGFR3) je mjesto vezanja glavnih liganda (VEGFC i VEGFD), koje posreduju u trajnom djelovanju i funkciji liganda na
ciljne ćelije. Vaskularni endotelni faktor rasta-C može stimulirati limfangiogenezu (putem VEGFR3) i angiogenezu putem VEGFR2. Vaskularni endotelni faktor rasta-R3 otkriven je u limfnim endotelnim ćelijama u CL mnogih vrsta,  kso šeo su  goveda, bizoni i primati.

Osim što se veže za VEGFR, VEGF se veže i na receptorske komplekse koji se sastoje i od neuropilina i od VEGFR -a. Ovaj receptorski kompleks ima povećanu signalnu aktivnost VEGF-a u endotelnim ćelijama  (krvni sudovi). Neuropilini (NRP) su plejtrofini receptori i stoga druge molekule mogu ometati signalizaciju kompleksa receptora NRP/VEGFR. Naprimjer, klasa 3 semaforina natječe se s VEGF165 za vezivanje NRP-a i stoga bi mogla regulirati angiogenezom posredovanom VEGF-om].

## Ekpresija
Proizvodnja VEGF-A može se inducirati u ćeliji koja ne prima dovoljno kisika. Kada ćeliji nedostaje kisik, ona proizvodi HIF, faktor uzrokovan hipoksijom, faktor transkripcije. FZO stimulira oslobađanje VEGF-A, između ostalih funkcija (uključujući modulaciju eritropoeze). Cirkulirajući VEGF-A se zatim veže za receptore VEGF na endotelnim ćelijama, pokrećući tirozin-kinazni put koji vodi do angiogeneze. Ekspresija angiopoetina-2 u odsustvu VEGF dovodi do smrti endotelnih ćelijaa i vaskularne regresije. Nasuprot tome, njemačka studija provedena *in vivo* pokazala je da se koncentracija VEGF-a zapravo smanjila nakon smanjenja unosa kisika, čak  za 25% u trajanju od 30 minuta. HIF1 alfa i HIF1 beta se stalno proizvode, ali je HIF1 alfa izrazito labilan sa O2, pa se u aerobnim uvjetima degradira. Kad ćeliju zadesi hipoksija, HIF1 alfa traje, a kompleks HIF1alfa/beta stimulira oslobađanje VEGF-a. Kombinovana upotreba mikrovezikula i 5-FU rezultirala je povećanom hemosenzitivnošću ćelija karcinoma pločastih ćelija, više od upotrebe bilo 5-FU ili samo mikrovezikula. Osim toga, smanjena ekspresija gena VEGF povezana je sa smanjenom ekspresijom CD1 gena.

## Klinički značaj 
VEGF-A i odgovarajući receptori brzo se reguliraju nakon traumatske ozljede centralnog nervnog sistema (CNS). VEGF-A je visoko eksprimiran u akutnoj i subakutnoj fazi oštećenja CNS-a, ali ekspresija proteina opada s vremenom. Ovaj vremenski raspon ekspresije VEGF-A odgovara endogenoj sposobnosti revaskularizacije nakon ozljede. ako su visoke razine VEGF -a u serumu u prvih 48 sati bile povezane s lošom prognozom za cerebralne infarkte duže od 6 mjeseci. and 2 years.

VEGF-A je bio upleten u lošu prognozu za rak dojke. Brojne studije pokazuju smanjeno opće preživljavanje i preživljavanje bez bolesti kod onih tumora koji prekomjerno eksprimiraju VEGF. Prekomjerna ekspresija VEGF-A može biti rani korak u procesu metastaziranja, korak koji je uključen u "angiogeni" prekidač. Iako je VEGF-A povezan sa lošim preživljavanjem, njegov tačan mehanizam djelovanja u progresiji tumora ostaje nejasan.

VEGF-A se također oslobađa u reumatoidnom artritisu, kao odgovor na TNF-α, povećavajući propusnost i oticanje endotela, a također stimulirajući angiogenezu (stvaranje kapilara).

VEGF-A je takođe važan u dijadijabetesnoj retinopatiji (DR). Problemi s mikrocirkulacijom u mrežnjači i ljudi s dijabetesom mogu uzrokovati ishemiju mrežnjače koja rezultira oslobađanjem VEGF-A i promjenom ravnoteže proangiogenih VEGFxxx izoformi normalno izražene VEGFxxxb izoforme. VEGFxxx tada može uzrokovati stvaranje novih krvnih sudova u mrežnjači i drugdje u oku, najavljujući promjene koje mogu ugroziti vid.

VEGF-A ima ulogu u patologiji bolesti vlažnog oblika starosne makulske degeneracije (AMD), koja je vodeći uzrok sljepoće za starije osobe u industrijski razvijenom svijetu. Vaskularna patologija AMD-a ima određene sličnosti s dijabeteskom retinopatijom, iako se uzrok bolesti i tipski izvor neovaskularizacije razlikuju između dvije bolesti.

Serumski nivoi VEGF-D značajno su povišeni kod pacijenata sa angiosarkomom.

Nakon otpuštanja, VEGF-A može izazvati nekoliko odgovora. To može uzrokovati da ćelija preživi, premjesti se ili se dodatno diferencira. Stoga je VEGF potencijalna meta za liječenje raka. Prvi lijek protiv VEGF-a, monoklonsko antitijelo pod imenom bevacizumab, odobren je 2004. godine. Približno 10–15% pacijenata ima koristi od terapije bevacizumabom; međutim, biomarkeri za učinkovitost bevacizumaba još nisu poznati.

Sadašnje studije pokazuju da VEGF nisu jedini promotori angiogeneze. Konkretno, FGF2 i HGF su snažni angiogeni faktori.

Utvrđeno je da pacijenti koji pate od plućnog emfizema imaju smanjeni nivo VEGF -a u plućnim arterijama.

Također se pokazalo da je VEGF-D prekomjerno izražen u limfangioleiomiomatoza ma i sada  se koristi kao dijagnostički biomarker u liječenju ove rijetke bolesti.

U bubrezima,  povećana ekspresija VEGF-A u glomerulima direktno uzrokuje glomerulsku hipertrofiju koja je povezana s proteinurijom.

Promjene VEGF-a mogu predvidjeti rani početak preeklampsija.

Genske terapije za refraktornu anginu uspostavlja ekspresiju VEGF -a u epikardnim ćelijama za podsticanje angiogeneze.

## Također pogledajte
* Proteaze
* Withaferin A

## Reference
## Dopunska literatura
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* 
*
* 

## Vanjski linkovi 
* 
*  – the Vascular Endothelial Growth Factor Structure in Interactive 3D

Kategorija:Geni na hromosomu 6
Kategorija:Faktori rasta
Kategorija:Neurotrofni faktori
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Zabranjene supstance Svjetske antidoping agencije