N-Acetilaspartilglutamatna kiselina

'''*N*-Acetilaspartilglutamat kiselinana** (***N*-acetilaspartilglutamat** ili **NAAG'*)  je peptidni neurotransmiter i treći najzastupljeniji neurotransmiter u nervnom sistemu sisara. NAAG se sastoji od *N*-acetilaspartinske (NAA) i glutaminske kiseline povezane peptidnom vezom.

NAAG su otkrili Curatola et al., 1965., kao peptid specifičan za nervni sistem, ali u početku zanemaren je  kao neurotransmiter i nije detaljno proučavan. Međutim, on ispunjava kriterije za neurotransmitere, uključujući koncentriranje u neuronimau, upakovan u sinapsne vezikule, oslobođen na kalcij-zavisan način i hidroliziran  enzimskom aktivnošću u sinapsnom prostoru.

NAAG aktivira specifični receptor, metabotropni receptor glutamata tipa 3. Sintetizira se enzimski iz svoja dva prekursora, a katabolizira ga NAAG-peptidaza u sinapsi. Inhibicija ovih enzima ima potencijalno važne terapijske efekte na životinjskim modelima nekoliko neuroloških stanja i poremećaja.

Pod međunarodnim nazivom INN **spagluminska kiselina**, NAAG se koristi kao antialergijski lijek u kapima za oči i preparatima za nos.

## Historija
Nakon otkrića 1965. godine, NAAG je iz više razloga bio zanemaren kao neurotransmiter. Prvo, neuropeptidi nisu smatrani neurotransmiterima mnogo godina kasnije. Drugo, činilo se da ne utiče direktno na membranski potencijal, pa je klasificirana kao metabolički posrednik. Važnost peptida u mozgu postala je jasnija otkrićem endogenih opioida. Iako je sposobnost NAAG-a da u interakciji s NMDA receptorima na način relevantan za fiziologiju kontroverzna, smatra se da je njegov primarni receptor mGluR3. Njegova interakcija s mGluR3 uzrokuje aktiviranje G-proteina koji smanjuju koncentraciju drugih glasnika cAMP i cGMP i u nervnim  ćelijama i u gliji. Ovo može dovesti do nekoliko promjena u ćelijskoj aktivnosti, uključujući regulaciju ekspresije gena, redukciju otpuštanja transmitera i inhibiciju dugotrajne potencijacije. Međutim, dovedena je u pitanje stimulacija mGluR3 putem NAAG-a, pronalazeći relevantnu kontaminaciju glutamatom u komercijalno dostupnoj NAAG.

Prema jednoj publikaciji, NAAG se može razlikovati od NAA *in vivo* MR spektroskopijom na tri tesle.

## Biosinteza
Aktivnost NAAG-sintetaza posreduje biosintezu NAAG iz glutamata i NAA, ali malo se zna o mehanizmu ili regulaciji ovog enzima, a nije izolirana nikakva aktivnost NAAG-sintetaze u preparatima bez ćelija. Budući da se drugi neuropeptidi i gotovo svi peteidi kičmenjaka sintetiziraju posttranslacijskom obradom, aktivnost NAAG sintaze relativno je jedinstvena. Kao i kod NAA, sinteza NAAG je primarno ograničena na neurone, iako ćelije glije također sadrže i sintetiziraju ovaj peptid. Čini se da sinteza NAAG *in vitro'' regulira dostupnost prekursora, NAA. Pored toga, pokazalo se da je tokom diferencijacije neuroblastomskih ćelija pokazano da će protein kinaza A (PKA) aktivator povećati količinu NAAG, dok će aktivator protein kinaza C (PKC) smanjiti njegovu koncentraciju. Ovo otkriće sugerira da PKA i PKC imaju suprotstavljene regulatorne efekte na enzim sintezaze NAAG.

## Katabolizam
NAAG se katabolizira putem aktivnosti peptidaze NAAG. Klonirana su dva enzima s NAAG peptidaznom aktivnošću, glutamat karboksipeptidaza II i glutamat karbopeptiptidaza III. Ovi enzimi posreduju hidrolizu NAAG-a do NAA i glutamata. Njihova inhibicija može proizvesti terapijske koristi. Poznate su dvije glavne vrste inhibitora ovog enzima: spojevi koji se odnose na analoge NAAG-a na bazi 2- (fosfometil) pentandiojske kiseline (2-PMPA) i ureje, uključujući ZJ43, ZJ17 i ZJ11. U modelima pacova, ZJ43 i 2-PMPA smanjuju percepciju upalne i neuropatske boli kada se primjenjuju sistemski, intracerebralno ili lokalno, sugerirajući da NAAG modulira neurotrasmisiju u krugovima boli putem mGlu3 receptora. Inhibicija hidrolize NAAG povećava koncentraciju NAAG u sinapsnom prostoru analognom efektima SSRI-a na povećanje koncentracije serotonina. Ovaj povišeni NAAG daje veću aktivaciju presinapsnih mGluR3 receptora, koji smanjuju oslobađanje predajnika (glutamata) u signalnim putevima boli kičmene moždine i mozga. U slučaju traumatske ozljede mozga, ubrizgavanje NAAG inhibitora peptidaze i smanjuje neurone i smrt  astrocita u hipokampusu, najbližem mjestu ozljede. U mišjem modelu amiotrofne lateralne skleroze (ALS), hronična inhibicija aktivnosti NAAG peptidaze odgodila je pojavu simptoma ALS i usporila napredak smrti neurona. Za modeliranje shizofrenije životinjama je ubrizgan fenciklidin (PCP) i, nakon toga, pokazali su simptome poremećaja, kao što su socijalno povlačenje i motorne reakcije. Nakon ubrizgavanja ZJ43, takva ponašanja su smanjena, što sugerira da porast NAAG-a u sinapsi i njena naknadna aktivacija mGluR3 receptora ima potencijal koterapije za shizofreniju. U ovim slučajevima, inhibicija peAG-peptida NAAG smanjuje štetne efekte kod ovih poremećaja. Buduća istraživanja fokusiraju se na ulogu NAAG u percepciji boli, ozljede mozga i shizofrenije, istovremeno razvijajući inhibitore NAAG peptidaze sa još većom sposobnošću prelaska krvno-moždane barijere.

## Također pogledajte
* Aspartat
* Glutamat

## Reference
## Vanjski linkovi
Kategorija:Kiseline
Kategorija:Neuropeptidi
Kategorija:Neurotransmiteri