Generalizirana epilepsija sa febrilnim epilepsijskim napadima plus

**Generalizirana epilepsija s febrilnim napadima plus** (**GEFS+**) je sindromski autosomno dominantni poremećaj kod kojeg oboljele osobe mogu ispoljiti brojne epilepsijske fenotipove. GEFS+ može pojaviti i nakon ranog djetinjstva (tj. u dobi od  6 godina). Veruje se da GEFS+ također obuhvata tri druga epilepsijska poremećaja: tešku mioklonijsku epilepsiju u detinjstvu (SMEI), koja je takođe poznata kao Dravetin sindrom, granični SMEI (SMEB) i neizlečivu epilepsiju u djetinjstvu (IEC). Postoji najmanje šest tipova GEFS+, ocrtanih njihovim uzročnim genom. Poznate uzročne mutacije gena su u genima za natrijski kanal, α podjedinice SCN1A, pridruženoj β-podjedinici SCN1B i u GABAA receptorskom genu podjedinice γ; u GABRG2 i postoji još jedan gen povezan sa kalcijskim kanalom PCDH19 koji je također poznat kao epilepsija žena sa mentalnom retardacijom. Penetrabilnost za ovaj poremećaj se procjenjuje na 60%.
 
## Znakovi i simptomi
Osobe sa GEFS+ imaju niz fenotipova epilepsije. To uključuje febrilne napade koji završavaju do 6. godine (FS), takve napade koji se protežu i nakon 6. godine i mogu uključivati afebrilne tonijsko-klonijskre eilepsijske napad, mioklonijske, odsutnost, atonijski epilepsijski napad i mioklonijsko-astatična epilepsija. Pojedinci također mogu imati SMEI, koji karakteriziraju općenito tonijsko-klonijski napadi, poremećeni razvoj psihomotornog učenja, mioklonijski napadi, ataksija i loš odgovor na mnoge antikonvulzive.
 
## Patofiziologija
### Tip 1
GEFS+ tip 1 je podtip GEFS+ u kojem postoje mutacije u SCN1B, genu koji kodira natrijski kanal β podjedinicu. β podjedinica je potrebna za pravilnu inaktivaciju kanala. Postoje dvije poznate mutacije u SCN1B koje dovode do GEFS+ (Slika 1). Prva i najbolje okarakterisana od ovih mutacija je C121W. Ova mutacija mijenja cistein uključen u disulfidnu vezu u vanćelijskom N-kraju proteina. Ova ekstraćelijska regija je slična kontaktinu molekula ćelijske adhezije i drugih molekula ćelijske adhezije. Vjeruje se da je disulfidna veza prekinuta mutacijom C121W potrebna za pravilno savijanje ovog N-terminalnog motiva. Koekspresija SCN1B sa α podjedinicama natrijevog kanala u oocitima i drugim ćelijama rezultira kanalima koji se sporije inaktiviraju. Ekspresija mutanta C121W zajedno sa divljim tipom α podjedinica proizvodi struju koja se ne razlikuje od one samo kroz α podjedinice. Dalja istraživanja ove mutacije su pokazala da ona rezultira smanjenom frekvencijskom ovisnošću i, prema tome, vjerovatnom hiperekscitabilnosti u poređenju sa ćelijama koje eksprimiraju podjedinicu divljeg tipa. Ova mutacija takođe remeti sposobnost podjedinice da indukuje ćelijsku agregaciju. Važnost ove posljednje činjenice je nejasna, iako se pretpostavlja da su pravilna agregacija kanala unutar ćelija i kontakt ćelija-ćelija potrebni za normalno funkcioniranje neurona.
 
Druga mutacija je pronađena u jednoj srodnici sa GEFS+ tipom 1. Ova mutacija je na akceptorskom mjestu spajanja egzona 3. Gubitak ovog akceptorskog mjesta otkriva nizvodno kriptično akceptorno mjesto i proteinu kojem nedostaje 5 aminokiselina u N-kraju (I70_E74del). Ova mutacija nije dalje okarakterisana.

### Tip 2
Drugi podtip GEFS+, tip 2, rezultat je mutacija u SCN1A, genu koji kodira α podjedinicu natrijevog kanala. Postoji skoro 90 poznatih mutacija u SCN1A genu u cijelom kanalu (vidi tabelu 1). Ove mutacije rezultiraju gotovo bilo kojim zamislivim tipom mutacije u genu, osim duplika cija. Rezultati ovih mutacija su vrlo varijabilni, neki proizvode funkcionalne kanale dok drugi rezultiraju nefunkcionalnim kanalima. Neki funkcionalni kanali dovode do hiperekscitabilnosti membrane, dok drugi dovode do hipoekscitabilnosti. Većina funkcionalnih mutantnih kanala dovodi do hiperekscitabilnosti zbog smanjene frekvencije ovisnog opadanja. Primjer za to je mutacija D188V. Stimulacija kanala divljeg tipa od 10&nbsp;Hz uzrokuje smanjenje struje na približno 70% maksimuma, dok ista stimulacija mutantnih kanala rezultira smanjenjem do 90% maksimuma. Ovo je uzrokovano ubrzanim oporavkom od inaktivacije za mutantne kanale u odnosu na divlji tip. D188V mutant, naprimjer, oporavlja se do 90% maksimalne struje za 200ms, dok kanali divljeg tipa nisu u mogućnosti da se oporave do ovog stepena za >1000 ms. Neke druge funkcionalne mutacije koje dovode do hiperekscitabilnosti čine to na druge načine, kao što je smanjenje brzine ulaska u sporo inaktivirano stanje.
 
Vjeruje se da neke od drugih funkcionalnih mutacija dovode do hipoekscitabilnosti. Mutacija R859C, naprimjer, ima više depolariziranu naponsku ovisnost aktivacije, što znači da membrana mora biti više depolarizirana da bi se kanal otvorio. Ovaj mutant se također sporije oporavlja od inaktivacije. Smatra se da nefunkcionalni kanali proizvode slične promjene u podražljivosti ćelija. Isto tako, mnoge nonsens mutacije vjerovatno rezultiraju nefunkcionalnim kanalima i hipoekscitabilnosti, iako to tek treba testirati. Također je nejasno kako ova hipoekscitabilnost membrane dovodi do fenotipa GEFS+.
 

 
### Tip 3
Pacijenti sa GEFS+ tip 3 imaju mutacije u genu GABRG2, koji kodira GABAA γ2 podjedinicu (slika 2). Prva mutacija otkrivena u GABRG2 bila je K289M, u vanćelijskoj regiji koja povezuje membranske domene M2 i M3. Oociti kojima su ubrizgane podjedinice α1, β2 i γ2 proizvode velike struje inducibilne GABA, dok one koje su ubrizgane s mutantom K289M umjesto podjedinica divljeg tipa proizvode struje mnogo manje (oko 10% divljeg tipa). Ova abnormalna struja nije rezultat neinkorporacije mutantnih podjedinica jer su receptori koji sadrže mutante još uvijek osjetljivi na benzodiazepine, svojstvo za koje su potrebne funkcionalne γ podjedinice. Zbog ovih rezultata, vjeruje se da je GEFS+ fenotip kod ovih osoba rezultat hiperekscitabilnosti.
 
Paralelno sa prethodnom mutacijom, druga grupa je pronašla drugu mutaciju u GABRG2 povezanu sa GEFS+. Ova mutacija, R43Q, nalazi se na jednom od dva mjesta za vezivanje benzodiazepina koja se nalaze na vanćelijskom N-kraju. Benzodiazepini, kao što je diazepam, potenciraju GABA indukovanu struju. Ovo potenciranje je ukinuto u ćelijama koje eksprimiraju mutantnu podjedinicu R43Q, umjesto podjedinice γ divljeg tipa. Ova mutacija ne utiče na sposobnost podjedinice da se spoji u funkcionalne receptore jer i dalje daje otpornost na blokadu GABA struje putem cinka. Kao i kod prethodne mutacije, očekuje se da će ova mutacija dovesti do hiperekscitabilnosti neurona.
 
Posljednja poznata mutacija GEFS+ tipa 3 je nonsens mutacija, Q351X, koja se nalazi u unutarćelijskom regionu koji povezuje treći i četvrti segment membrane. Kada se ova mutantna podjedinica eksprimira u ćelijama sa divljim tipom α i β podjedinica, proizvodi nefunkcionalne receptore. Budući da su α i β podjedinice divljeg tipa koje se eksprimiraju same sposobne proizvesti struju inducibilnu GABA-om, to ukazuje da mutacija ili sprječava preradu mutantnih i podjedinica divljeg tipa, ali i divljeg tipa α i β podjedinica ili sprječava pravilan promet formiranog receptora na membranu. Fuzija GFP-a na ovu mutiranu podjedinicu je pokazala da je lokalizirana na endoplazmatski retikulum umjesto ćelijsku membranu. Kao i kod drugih poznatih GEFS+ mutacija tipa 3, Q351X vjerovatno dovodi do hiperekscitabilnosti neurona.
 
## Također pogledajte
* Febrilni epilepsijski napadi
* Idiopatska generalizirana epilepsija
 
## Reference
## Vanjski linkovi 
Generalizirana epilepsija
Generalizirana epilepsija