Paracetamol

**Paracetamol** ili *Acetaminofen* (u SAD) je često korišteni analgetik i antipiretik. On je efektivna zamjena za aspirin, često se koristi za smanjenje tjelesne temperature, ublažavanje glavobolje i drugih slabijih tegoba i bolova. Međutim, za razliku od aspirina nije dobar antiupalni lijek. Jedan je od osnovnih sastojaka za brojna farmaceutska sredstva koja služe za prehladu i gripu. U kombinaciji sa opioidnim analgeticima, paracetamol se može koristiti i za ublažavanje jačih bolova poput postoperativnih bolova te za pružanje palijativne njege kod pacijenata sa uznapredovalim rakom. Njegovo analgetičko djelovanje počinje otprilike 11 minuta nakon oralnog uzimanja., a njegovo biološko poluvrijeme eliminacije iznosi od 1 do 4 sata. Iako se paracetamol koristi za ublažavanje upalnih procesa, on općenito nije svrstan u porodicu NSAID jer pokazuje samo vrlo slabe antiupalne aktivnosti.

Mada je općenito siguran za korištenje u preporučenim dozama (od 1.000&nbsp;mg po dozi do najviše 4.000&nbsp;mg dnevno za odrasle osobe), akutno predoziranje paracetamolom može uzrokovati potencijalno smrtonosno oštećenje jetre, a kod rijetkih slučajeva, i normalna doza može učiniti isto; rizik se povećava učestalom i prekomjernom konzumacijom alkohola. Otrovnost paracetamola je najčešći razlog akutnog zatajenja jetre u Zapadnim zemljama, i uzrok je najvećeg broja predoziranja lijekovima u SAD, Velikoj Britaniji, Australiji i Novom Zelandu.

Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina, nekad popularnog kao analgetik i antipiretik, ali za razliku od fenacetina i njegovih kombinacija, paracetamol se ne smatra kancerogenim u terapeutskim dozama. Pojmovi *acetaminofen* (koristi se u SAD, Kanadi, Japanu, Južnoj Koreji, Hong Kongu i Iranu) i *paracetamol* (u ostalim zemljama) su nastali iz hemijskog naziva za ovaj lijek: *para*-**acet**il**aminofen**ol i ***par**a*-**acet**il**am**inofen**ol**. U nekim kontekstima, koristi se i skraćenica kao **APAP** za **a**cetil-**p**ara-**a**mino**p**fenol.

## Medicinska upotreba
### Groznica
Paracetamol je potvrđeni lijek za ublažavanje groznice kod osoba svih uzrasta. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporučuje da se paracetamol koristi samo za ublažavanje groznice kod djece ako je njihova tjelesna temperatura veća od 38,5&nbsp;°C. Efikasnost paracetamola samog po sebi kod djece sa groznicom je upitna, a meta-analiza je pokazala da je manje efikasan od ibuprofena. Uloga paracetamola u pedijatrijskoj medicini je izrazito izražajna kao efektivan analgetik i antipiretik.

### Bolovi
Paracetamol se koristi za ublažavanje bolova povezanih sa mnogim dijelovima tijela. On posjeduje analgetičke osobine usporedive onima kod aspirina, dok su njegovi antiupalni efekti daleko slabiji. Općenito se bolje podnosi od aspirina kod pacijenata kod kojih je utvrđena obilna sekrecija gastritične kiseline ili se strahuje od produženja krvarenja. Pošto je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta, sve više je postao uobičajeni lijek u brojnim domaćinstvima. Paracetamol može ublažiti bolove pri blagom artritisu ali nema efekt na upalu, crvenilo i nateknuće zgloba koji su povezani sa artritisom. Za ublažavanje bolova pri osteoartritisu koljena, on je efektivan poput ibuprofena.

U vezi komparativne farmakološke efikasnosti, studije su pokazale zbunjujuće i suprotne rezultate kada se paracetamol usporedi sa nesteroidnim antiupalnim lijekovima (NSAID). Slučajne kontrolirane studije hroničnog bola prouzrokovanog osteoartritisom kod odraslih su pokazale slične koristi od paracetamola i ibuprofena.

Efikasnost paracetamola kada se koristi u kombinaciji sa slabim opioidima (poput kodeina) je upitna zbog podataka iz nedavnih studija; zbog male količine podataka koji su dostupni teško je donijeti bilo kakav zaključak. Kombinacijski lijekovi paracetamola i snažnih opioida poput morfina su pokazali da smanjuju korištenu količinu opioida i poboljšavaju analgetski efekt kao i da sputavaju predoziranje opioidima zbog potencijalno otrovnog efekta paracetamola. Slučajne kontrolirane studije akutnog muskuloskeletalnog bola kod djece su pokazale da obični tržišni ibuprofen u normalnoj dozi bolje smanjuje bol od standardne doze paracetamola.

## Neželjeni efekti 
U preporučenim dozama, neželjeni efekti paracetamola su blagi ili ih nema. Za razliku od aspirina, on nema antikoagulacijske osobine (ne razrjeđuje krv) pa ga zbog toga mogu koristiti pacijenti koji imaju problema sa koagulacijom. Pored toga, paracetamol ne vrši iritaciju želučane sluznice. U usporedbi sa ibuprofenom - koji ima neželjene efekte poput dijareje, povraćanja i abdominalnih bolova - paracetamol se relativno dobro toleriše sa manje popratnih efekata. Produženo dnevno korištenje povećava rizik od komplikacija na gornjim probavnim organima poput krvarenja u želucu, a može prouzrokovati i oštećenje bubrega ili jetre. Paracetamol se metabolizira u jetri i hepatotoksičan je; neželjeni efekti mogu biti slični kao kod hroničnog alkoholizma ili kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Sve do 2010. godine, za paracetamol se vjerovalo da je siguran za korištenje u trudnoći (da ne utiče na zatvaranje ductus arteriosus kod fetusa kao što je to slučaj kod NSAID lijekova). Međutim, u studiji objavljenoj u oktobru 2010. godine, povezan je sa neplodnošću u odrasloj dobi kod još nerođenih beba. Poput NSAID lijekova a za razliku od opioidnih analgetika, za paracetamol nije pronađeno da prouzrokuje euforiju ili mijenja raspoloženje mada su nedavna istraživanja dale određene dokaze da paracetamol može umanjiti psihološku bol. Za razliku od aspirina, siguran je za korištenje kod djece, pošto on nije povezan sa rizikom od Reyevog sindroma kod djece sa virusnim oboljenjima. Paracetamol koji se koristi za ublažavanje groznice u prvim godinama života je bio povezan sa povećanom pojavom simptoma astme u uzrastu od 6 do 7 godina, i takva upotreba paracetamola, kod djece u prvim godinama života kao i kod djece od 6-7 godina, je također povezana i sa povećanom opasnošću od rinokonjunktivitisa i ekcema. Autori studije priznaju da je na njihovo "otkriće uticali usputni i drugi pokazatelji", odnosno da ta povezanost ne može biti uzročna nego zbog činjenice da je bolest tretirana paracetamolom te potom naglašavaju da je neophodno dodatno istraživanje. Pored toga, objavljeni su brojni komentari, dopisi, odgovori i kritike u časopisu *The Lancet* koji se odnose na metodologiju i zaključke te studije. Britanska agencija za regulaciju lijekova (*Medicines and Healthcare products Regulatory Agency*) također je ispitala ovo istraživanje i objavila brojne kritike o načinu interpretacije dobijenih podataka te ponudila savjet za farmaceute, roditelje i širu javnost: "Rezultati ove nove studije nužnu ne mijenjaju bilo koje trenutne upute za upotrebu paracetamola kod djece. Paracetamol ostaje siguran i pogodan izbor analgetika kod djece. Nema dovoljnih dokaza iz ovog istraživanja za promjenu uputstava u vezi korištenja antipiretika kod djece." Hronični korisnici paracetamola mogu biti izloženi riziku razvoja leukemije.

### Predoziranje 
Hepatotoksičnost paracetamola je daleko najčešći uzrok akutnog zatajenja jetre u SAD kao i u Velikoj Britaniji. Podaci pokazuju da predoziranje paracetamolom može dovesti do brojnih poziva u kontrolne centre za zaštitu od trovanja u SAD, više nego trovanje bilo kojom drugom farmakološkom supstancom. Znaci i simptomi otrovnosti paracetamola mogu isprva biti vrlo blagi ili nikakvi. Netretirano predoziranje može dovesti do zatajenja jetre i smrti u toku nekoliko dana. Tretman takvih slučajeva je usmjeren ka uklanjanju paracetamola iz tijela i zamjenom glutationa. Aktivni ugalj se može koristiti za povećanje adsorpcije paracetamola ako se pacijent javi na tretman u kratkom vremenu nakon predoziranja. Dok protivotrov acetilcistein (poznat i kao N-acetilcisteil ili NAC) djeluje kao prekursor za glutation, on pomaže tijelu da se regenerira u dovoljnoj mjeri da spriječi oštećenje jetre, mada ukoliko dođe do ozbiljnijih oštećenja jetre, nužno je sprovesti i njenu transplantaciju Dana 13. januara 2011. godine, FDA je zatražila od proizvođača kombinacijskih lijekova u kojima je sadržan paracetamol, da ograniče količinu paracetamola u takvim lijekovima na ne više od 325&nbsp;mg po tableti ili kapsuli i počela da traži od proizvođača da ažuriraju oznake na tim proizvodima kako bi upozorili na potencijalni rizik od teškog oštećenja jetre. Proizvođači će imati rok od tri godine da ograniče količinu paracetamola na 325&nbsp;mg po dozi.

## Klasifikacija
Paracetamol je dio grupe lijekova poznatijih kao "anilin analgetici"; on je jedini takav lijek koji je i danas još uvijek u upotrebi. On se ne smatra NSAID jer ne ispoljava antiupalnu aktivnost u značajnijoj mjeri (ali jeste slabi inhibitor ciklooksigenaze). Usprkos tome, paracetamol i lijekovi iz grupe NSAID imaju neke slične farmakološke osobine.

## Mehanizam djelovanja
mini|AM404 – metabolit paracetamola
mini|Anandamid – endogeni kanabinoid

Do danas, mehanizam djelovanja paracetamola još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da je osnovno djelovanje putem inhibicije ciklooksigenaze (COX) a nedavna otkrića sugeriraju da je visoko selektivan za ciklooksigenazu-2 (COX-2). Dok su njegove analgetičke i antipiretičke osobine uporedive sa onim kod aspirina i drugih NSAID lijekova, njegove periferalne antiupalne osobine i aktivnosti su obično ograničene brojim faktorima, jedan od njih je i visok nivo peroksida koji su prisutni u upalnim lezijama. Međutim, u nekim slučajevima, posmatrane su i neke periferalne antiupalne aktivnosti koje se mogu porediti sa ostalim NSAID lijekovima. Članak u časopisu *Nature Communications* koji su objavili naučnici iz Londona i Lunda (Švedska) novembra 2011. godine ukazuje na analgetičke mehanizme paracetamola (acetaminofena), tako što metaboliti acetaminofena poput NAPQI djeluju na TRPA1-receptore u kičmenoj moždini da onemoguće provođenje signala iz najviših vanjskih slojeva kičmene moždine što dovodi do neosjetljivosti na bol.

Zbog svoje selektivnosti za COX-2, on ne inhibira u značajnijoj mjeri proizvodnju tromboksana koji podstiče zgrušavanje krvi. Paracetamol smanjuje oksidirani oblik COX enzima, onemogućavajući mu da gradi proupalne spojeve. Ovo dovodi do smanjene količine *prostaglandina E2* u centralnom nervnom sistemu i time smanjujući hipotalamsku tačku u centru za reguliranje tjelesne temperature.

Paracetamol također modulira endogeni kanabinoidni sistem. Paracetamol se metabolizira do AM404, spoja koji djeluje na nekoliko načina; najvažniji način je da on inhibira ponovno uzimanje endogenog kanabinoida/vaniloida anandamida od strane neurona. Ponovno uzimanje anandamida bi rezultiralo smanjenjem sinaptičkih nivoa i manje aktivacije glavnog receptora za bol (nociceptora) u tijelu, TRPV1 (stariji naziv: receptor vaniloida). Pošto inhibira ponovno uzimanje anandamida, nivoi u sinapsama ostaju visoki tako da mogu da se umrtve TRPV1 receptori kao što se postiže djelovanjem kapsaicina. Pored toga, AM404 inhibira kanale natrija, kao što to radi i anestetici lidokain i prokain. Bilo koja od ovih akcija sama po sebi dokazano smanjuje bol i smatra se kao mogući mehanizam djelovanja za paracetamol. Međutim, dokazano je da nakon blokade receptora kanabinoida putem sintetičkih antagonista, dolazi do prestanka analgetičkih efekata paracetamola, što ukazuje da njegovo analgetičko djelovanje uključuje endogeni kanabinoidni sistem. Dokazano je da spinalni TRPA1 receptori također imaju antinocicepitivne reakcije na paracetamol kod miševa.

Tačan način na koji je COX inhibiran u različitim okolnostima je još uvijek predmet diskusije. Zbog razlika u aktivnosti paracetamola, aspirina i drugih lijekova iz porodice NSAID, postavljena je teorija da postoje i neke druge varijante ciklooksigenaze. Jedna teorija smatra da paracetamol djeluje tako što inhibira COX-3 izoformu, jednu od varijanti COX-1 unutar COX porodice enzima. Tačan način djelovanja za koji se vjeruje da paracetamol utiče na COX-3 još je predmet diskusije.

## Struktura i reaktivnost
mini|Područje polarne površine molekule paracetamola

Paracetamol se sastoji iz jezgra benzenovog prstena, substituiranog jednom hidroksil grupom i atomom dušika od amidne grupe u *para* (1,4) shemi. Amidna grupa je acetamid (etanamid). On je ekstentivno konjugirani sistem, jer su usamljeni parovi na atomu hidroksil kisika, benzenov *pi* oblak, dušikov usamljeni par, p orbitala na karbonilnom atomu ugljika i usamljeni par na karbonilnom atomu kisika, svi konjugirani. Prisustvo dvije aktivne grupe također daje benzenovom prstenu visoku reaktivnost prilikom elektrofilnih aromatskih substitucija. Kao substituenti, sve pozicije u prstenu su više ili manje jednako aktivirani. Konjugacija je značajno smanjuje bazičnost kisika i dušika, dok u isto vrijeme hidroksilna kiselost kroz delokalizaciju naboja se razvija na fenoksidom anionu.

## Sinteza
U laboratorijskim uslovima, paracetamol se može vrlo lahko pripremiti putem nitracije fenola sa natrij nitratom, odvajajući željeni *p*-nitrofenol od *orto* sporednih proizvoda, i reducirajući nitro grupu sa natrij borohidridom. Rezultat *p*-aminofenol se zatim acetilira sa acetatnim anhidridom. U ovoj reakciji fenol je jako aktivirajući reagens, tako da reakcije zahtjeva samo blage uslove (npr. nitraciju benzena). Sličan je i industrijski proces, ali se umjesto redukcije natrij borohidrida koristi hidrogenacija.

:475px

Potražnja za paracetamolom u SAD je procijenjena na 30 do 35.000 tona godišnje u 1997. godini, što odgovara cjelokupnoj potražnji za njim u ostatku svijeta.

## Metabolizam
[mini|Osnovni putevi metabolizma paracetamola. Putevi prikazani plavom i ljubičastom bojom prikazuju neotrovne metabolite; putevi prikazani crvenom bojom vode do otrovnog [NAPQI.]]

Paracetamol se primarno metabolizira u jetri u neotrovne proizvode. Značajna su tri metabolička puta:
*Smatra se da na glukuronidaciju otpada od 40% do dvije trećine metabolizma paracetamola.
*Na sulfaciju (konjugacija sulfata) se može odnositi 20–40%. NAPQI je zatim nepovratno konjugirana sa  sulfhidrilnim grupama glutationa. U uobičajenim dozama, kod "slabih" metabolizera, NAPQI je brzo neutralizira putem konjugacije.. Ova reakcija se također koristi i za dokazivanje paracetamola u uzorcima urina: nakon hidrolize sa hidrohlornom kiselinom, *p*-aminofenol reagira u rastvoru amonijaka sa fenolnim derivatima npr. salicilnom kiselinom dajući boju indofenol zbog oksidacije na zraku.

## Historija
[mini|[Julius Axelrod *(na slici)* i Bernard Brodie su pokazali da se acetanilid i fenacetin metaboliziraju do paracetamola, koji je bolje podnošljiv kao analgetik]]
Acetanilid je bio prvi derivat anilina slučajno otkriven da ima analgetičke i antipiretičke osobine, i vrlo brzo je ušao u medicinsku praksu pod imenom antifebrin 1886. godine od strane A. Cahna i P. Heppa. Međutim, njegovi neprihvatljivi toksični efekti, od kojih je najopasnija bila cijanoza zbog methemoglobinemije, doveli su do potrage za manje opasnim derivatima anilina., ali je to ostalo nepoznato sve do 1887. godine dok klinički farmakolog Joseph von Mering nije isprobao paracetamol na pacijentima. Von Mering je tvrdio da, za razliku od fenacetina, paracetamol ima veću tendenciju da izazove methemoglobinemiju. Nakon toga, paracetamol je vrlo brzo zanemaren u korist fenacetina. Prodaja fenacetina je dovela Bayer do položaja vodeće farmacijske kompanije. Iako ga je djelimično zasjenio aspirin, uveden od strane Heinricha Dresera 1899. godine, fenacetin je bio popularan desetljećima, dijelom široko reklamiran kao "sredstvo protiv glavobolje" dostupno bez recepta, sadržeći najčešće fenacetin, aminopirinski derivat aspirina, kofeina i ponekad barbiturate.  Tri naučna rada koja su objavljena u septembru 1948. godine u *Žurnalu za farmakologiju i eksperimentalne terapije* (*Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics*), biohemičari Bernard Brodie, Julius Axelrod i Frederick Flinn su potvrdili koristeći specifične metode da je paracetamol zaista osnovni metabolit acetanilida u krvi, te se potvrdilo da je također efikasan kao analgetik kao i spojevi koji mu prethode. Oni su također sugerirali da je methemoglobinemija koja se javlja kod ljudi uglavnom uzrokovana zbog drugog metabolita, fenilhidroksilamina. Naknadni radovi Brodieja i Axelroda iz 1949. godine su pokazali da se fenacetin također metabolira do paracetamola. To je postepeno dovelo do *ponovnog otkrića* paracetamola.

## Dostupne forme
mini|lijevo|Kapsule Tylenola
Paracetamol je dostupan u svim farmacijskim oblicima: tabletama, kapsulama, tekućim otopinama, supozitorijama, intravenznim i intramuskularnim oblicima i formama. Najčešća doza za odrasle osobe kreće se od 500 do 1000&nbsp;mg. Najveća preporučena dnevna doza za odrasle osobe je 4000&nbsp;mg. U preporučenim dozama, paracetamol je općenito siguran za djecu i dojenčad kao i za odrasle osobe, iako je bilo rijetkih slučajeva akutnih oštećenja jetre koji su bili povezani za količinama manjim od 2500&nbsp;mg dnevno.

Panadol, koji je dostupan na tržištima Afrike, Azije, Evrope, Centralne Amerike i Australije, je najrašireniji dostupni oblik i brend paracetamola, a prodaje se u preko 80 zemalja. U Sjevernoj Americi, paracetamol se prodaje u generičkom obliku (obično označen kao acetaminofen) ili pod brojim trgovačkim imenima, naprimjer, Tylenol (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3, Tempra, Datril i Ofirmev. Iako je u UK dostupan paracetamol pod trgovačkim imenima (naprimjer Panadol), mnogo uobičajenije je da se on prodaje nebrendiran ili kao generički lijek. Trgovačko ime za paracetamol, Acamol, se proizvodi u Izraelu, a proizvodi ga Teva Pharmaceutical Industries, te je najviše korišteni oblik paracetamola u toj zemlji. Na Filipinima, najviše prodavani brend paracetamola je Biogesic, kojeg proizvodi United Laboratories. Godišnje se na Filipinima proda gotovo milijardu tableta Biogesica, ne računajući paracetamol u tekućim suspenzijama. To trgovačko ime je dostupno i u zemljama ASEAN-a gdje je kompanija United Laboratories također prisutna. U Evropi, najčešća trgovačka imena paracetamola su Efferalgan i Doliprane. U Indiji, najčešći je Crocin kojeg proizvodi Glaxo SmithKline Asia. U Bangladešu, najpopularnije trgovačko ime je Napa kojeg proizvodi Beximco Pharma.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* Hemijski podaci
* Informacijski centar za paracetamol
* Uputstvo za paracetamol, Bosnalijek
* TylolHot, Nobelfarma
* bh-news.com: paracetamol_kao_jako_opasna_tableta

Kategorija:Analgetici
Kategorija:Antipiretici
Kategorija:Lijekovi s nepoznatim mehanizmima djelovanja
Kategorija:Acetanilidi