MMTAP2

**Metionin-aminopeptidaza 2** jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **METAP2** sa hromosoma 6.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  478 aminokiselina, a molekulska težina  52.892 Da.
 

1020304050
MAGVEEVAASGSHLNGDLDPDDREEGAASTAEEAAKKKRRKKKKSKGPSA
AGEQEPDKESGASVDEVARQLERSALEDKERDEDDEDGDGDGDGATGKKK
KKKKKKRGPKVQTDPPSVPICDLYPNGVFPKGQECEYPPTQDGRTAAWRT
TSEEKKALDQASEEIWNDFREAAEAHRQVRKYVMSWIKPGMTMIEICEKL
EDCSRKLIKENGLNAGLAFPTGCSLNNCAAHYTPNAGDTTVLQYDDICKI
DFGTHISGRIIDCAFTVTFNPKYDTLLKAVKDATNTGIKCAGIDVRLCDV
GEAIQEVMESYEVEIDGKTYQVKPIRNLNGHSIGQYRIHAGKTVPIVKGG
EATRMEEGEVYAIETFGSTGKGVVHDDMECSHYMKNFDVGHVPIRLPRTK
HLLNVINENFGTLAFCRRWLDRLGESKYLMALKNLCDLGIVDPYPPLCDI
KGSYTAQFEHTILLRPTCKEVVSRGDDY

## Struktura 
U živim organizmima, startni kodon koji pokreće sintezu proteina kodira ili metionin (eukarioti) ili formilmetionin (prokarioti). U *E. coli* (prokariot), enzim zvani formilmetionin-deformilaza može otcijepiti formilnu grupu, ostavljajući samo N-terminalni ostatak metionina. Za proteine s malim, nenabijenim pretposljednjim N-terminalnim ostacima, metionin-aminopeptidaza može razdvojiti ostatak metionina. Kod ljudi postoje dva gena koji kodiraju MetAP, MetAP1 i MetAP2. MetAP1 kodira enzim od 42 kDa, dok MetAP2 kodira enzim od 67 kDa. Kvaščev MetAP1 je 40% homologan sa MetAP *E. coli*; unutar *S. cerevisiae*, MetAP2 je 22% homologan sa sekvencom MetAP1; MetAP2 je visoko konzerviran između *S. cerevisiae* i ljudi. Za razliku od prokariota, eukariotski sojevi *S. cerevisiae* kojima nedostaje gen za MetAP1 ili MetAP2 su održivi, ali pokazuju sporiji rast od kontrolnog soja koji eksprimira oba gena.

### Aktivno mjesto 
Aktivno mjesto MetAP2 ima strukturni motiv karakterističan za mnoge metaloenzime—uključujući protein nosač dikisika, hemeritrin; dijedarni ne-hem gvožđeve proteine, ribonukleotid-reduktaza, leucin-aminopeptidaza, ureaza,  arginaza, nekoliko fosfataza i fosfoesteraza—što uključuje dva premošćavajuća karboksilat liganda i premošćavajuću vodu ili hidroksidni ligand. Konkretno, u ljudskom MetAP2 (PDB: 1BOA), jedan od katalitskih metalnih iona vezan je za His331, Glu364, Glu459, Asp263 i premošćavajuću vodu ili hidroksid, dok je drugi metalni ion vezan za Asp251 (bidentat) , App262 (bidentat), Glu459, istu premošivačku vodu ili hidroksid. Ovdje su dva premošćavajuća karboksilata Asp262 i Glu459.

### Dimetalni centar 
Identitet aktivnog mjesta metalnog iona u fiziološkim uvjetima nije uspješno utvrđen i ostaje kontroverzno pitanje. MetAP2 pokazuje aktivnost u prisustvu iona Zn(II), Co(II), Mn(II) i Fe(II), a različiti autori tvrde da je bilo koji metalni ion fiziološki: neki u prisustvu gvožđa, ostali  kobalta, ili magnezija, a drugi u prisustvu cinka. Ipak, većina kristalografa ima kristalizovan MetAP2 ili u prisustvu Zn(II) ili Co(II) (vidi PDB bazu podataka).

## Mehanizam
Premosni vodeni ili hidroksidni ligand djeluje kao nukleofil tokom reakcije hidrolize, ali tačan mehanizam katalize još nije poznat. Katalitski mehanizmi enzima hidrolaze uveliko zavise od identiteta mostovnog liganda, što može biti izazovno odrediti zbog teškoća proučavanja atoma vodika putem kristalografije X-zraka.

Ostaci histidina prikazani u mehanizmu desno, H178 i H79, konzervirani su u svim MetAP-ovima (MetAP1 i MetAP2) sekvenciranim do danas, što sugerira da je njihovo prisustvo važno za katalitsku aktivnost. Na osnovu rendgenskih kristalografskih podataka, predloženo je da histidin 79 (H79) pomaže u pozicioniranju ostatka metionina u aktivnom mjestu i prijenosu protona na novoizloženi N-terminalni amin.

* peptid-metionin \rightleftharpoons peptid + metionin.

MetAP2 se nalazi u svim organizmima i posebno je važan zbog svoje kritične uloge u obnavljanju tkiva i degradaciji proteina. MetAP2 je također meta dvije grupe prirodnih antiangiogenih proizvoda, ovalicin i fumagilin i njihovih analoga kao što je beloranib.

Dok su prethodne studije pokazale da MetAP2 katalizira uklanjanje N-terminalnih ostataka metionina *in vitro*, funkcija ovog enzima *in vivo* može biti složenija. Naprimjer, postoji značajna korelacija između inhibicije enzimske aktivnosti MetAP2 i inhibicije rasta ćelija, što implicira enzim u proliferaciji endotelnih ćelija. Konkretno, MetAP2 štiti eIF-2α od inhibicije fosforilacije od enzima eIF-2α kinaze, inhibira RNK-zavisnu protein kinazu (PKR) kataliziranu fosforilaciju eIF-2 R-podjedinice, a također preokreće PKR- posredovanu inhibiciju sinteze proteina u intaktnim ćelijama.

## Klinički značaj 
Brojne studije impliciraju MetAP2 u angiogenezi. Konkretno, pokazalo se da kovalentno vezivanje ovalicinskog ili fumagilinskog epoksidnog ostatka na aktivnom mjestu histidinskog ostatka MetAP2 inaktivira enzim, čime se inhibira angiogeneza. Međutim, način na koji MetAP2 reguliše angiogenezu tek treba da se utvrdi, tako da je potrebno dalje istraživanje, kako bi se potvrdilo da antiangiogena aktivnost direktno proizlazi iz inhibicije MetAP2. Ipak, kako rast i metastaze solidnih tumora u velikoj mjeri ovise o angiogenezi, fumagilin i njegovi analozi—uključujući TNP-470, kaplostatin i beloranib—kao i ovalicin predstavljaju potencijalne agense protiv raka. MetAP2 inhibitors work by re-establishing balance to the ways the body metabolizes fat, leading to substantial loss of body weight. Development of beloranib was halted in 2016 after deaths during clinical trials.

## Interakcije 
Pokazalo se da METAP2  ima interakcije sa protein-kinazom R.

## Reference
## Dopunska literatura
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 16
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:EC 3.4.24
Kategorija:Članci s videoklipovima