Neuronska ceroidna lipofuscinoza

**Neuronska ceroidna lipofuscinoza** opći je naziv za porodicu od najmanje osam genetički odvojenih neurodegenerativnih lizosomskih bolesti skladištenja, koji su posljedica prekomjernog nakupljanja lipopigmenata (lipofuscina ) u tjelesnim tkivima. Ovi lipopigmenti se sastoje od masti i proteina. Njihovo ime dolazi od riječi stem "lipo–", što je varijacija na lipid i od termina "pigment" , koji se koristi jer supstance poprimaju zelenkasto-žutu boju kada se gledaju pod ultraljubičastim mikroskopom. Ovi materijali lipofuscina nakupljaju se u neuronskim ćelijama i mnogim organima, uključujući jetru, slezenu, miokard i bubrege.

## Znaci i simptomi 
Klasična karakterizacija grupe neurodegenerativnih, lizosomskih poremećaja skladištenja nazvanih neuronske ceroidne lipofuscinoze (NCL) je kroz progresivni, trajni gubitak motornih i psiholoških sposobnosti sa ozbiljnom unutarćelijskom akumulacijom lipofuscina, s tim da su populacije Sjedinjenih Država i sjeverne Evrope nešto češće sa pojavom 1/10.000. Četiri klasične dijagnoze koje su privukle najviše pažnje istraživača i medicinskog područja, međusobno se razlikuju prema dobi  simptomatskih pojava, trajanju, ranim manifestacijama poput sljepoće ili napada i oblicima koje ima akumulacija lipofuscina.

U ranoj infantilnoj varijanti NCL (koja se naziva i INCL ili Santavuori-Haltia), probandi izgledaju normalno pri rođenju, ali rani gubitak vida sa potpunom mrežnjačom u dobi od dvije godine prvi je pokazatelj bolesti; do 3. godine života dostiže se vegetativno stanje, a do 4. godine izoelektrični encefalogrami potvrđuju smrt mozga. Kasno infantilna varijanta obično se manifestira u dobi između 2. i 4. godine,  s napadima i pogoršanjem vida. Maksimalna starost prije smrti za kasnu infantilnu varijantu je 10–12 godina. Maloljetnički NCL (JNCL, Battenova ili Spielmeyer-Vogtova bolest), s prevalencijom jedan na 100.000, obično nastaje između 4. i 10. godine života; prvi simptomi uključuju značajan gubitak vida zbog distrofije mrežnjače, s napadima, psihološkom degeneracijom i eventualnom smrću sredinom do kasnih 20-ih ili 30-ih. Adultna varijanta  NCL (ANCL ili Kufova bolest) manje je razumljiva i uglavnom manifestuje blaže simptome; međutim, dok se simptomi obično javljaju oko 30. godine života, smrt se obično dogodi 10 godina kasnije.

Sve mutacije povezane s ovom bolešću vezane su s genima koji su uključeni u metabolizam neuronskih  sinapsi - najčešće uz ponovnu upotrebu vezikulskih  proteina.

## Genetika 
NCL iz djetinjstva uglavnom su autosomno recesivni poremećaji; to jest, javljaju se samo kada dijete naslijedi dvije kopije oštećenog gena, po jednu od svakog roditelja. Kada oba roditelja nose jedan mutirani gen, svako od njihove djece suočava se 25% šanse za razvoj NCL-a. U isto vrijeme, svako dijete također ima 50% šanse da naslijedi samo jednu kopiju oštećenog gena. Osobe koje imaju samo jedan defektni gen poznati su kao nositelji, što znači da ne razvijaju bolest, ali gen mogu prenijeti vlastitoj djeci. Najčešće identificirane mutacije su u genu *CLN3*, koji se nalazi na kratkom kraku  hromosoma 16 (16p12.1). Mormalna funkcija gena još nije poznata, ali rezultira transmembranskim proteinom.

NCL za odrasle može se naslijediti kao autosomno recesivni (Kufov poremećaj) ili rjeđe kao autosomno dominantni (Parryev) poremećaj. U autosomno dominantnom nasleđivanju, svi ljudi koji imaju jednu kopiju gena bolesti razvijaju bolest. Kao rezultat toga što nijedan nositelj gena nije neaktivan.

Mnogi autori NCL zajednički nazivaju Battenovom bolešću.

## Dijagnoza 
Budući da je gubitak vida često rani znak, na NCL se prvo može posumnjati tokom pregleda oka. Očni ljekar može otkriti gubitak ćelija unutar oka, koji se javlja u tri oblika NCL-a iz djetinjstva. Međutim, budući da se takav gubitak javlja i kod drugih očnih bolesti, poremećaj ne može dijagnosticirati samo ovaj znak. Često, očni specijalista ili drugi ljekar koji sumnja na NCL može dijete uputiti neurologu, ljekaru koji se bavi bolestima mozga i nervnog sistema. Da bi dijagnosticirao NCL, neurologu su potrebne anamneza pacijenta i podaci iz različitih laboratorijskih testova.

Dijagnostički testovi koji se koriste za NCL uključuju:
* Uzorkovanje kože ili tkiva: Ljekar može pregledati mali komadić tkiva pod mikroskopom kako bi uočio tipske NCL naslage. Te naslage nalaze se u mnogim različitim tkivima, uključujući kožu, mišiće, konjunktivu, rektumsko i druga. Može se koristiti i krv.  Ove naslage poprimaju karakteristične oblike, ovisno o varijanti pod kojom se navodno javljaju: tipovi zrnastih osmofilnih naslaga (GROD) obično su karakteristični za INCL, dok krivolinijski profili, profili otisaka prstiju i miješani nalaze se u obično LINCL, JNCL i ANCL. 
* Elektroencefalogram ili EEG: EEG koristi posebne flastere postavljene na vlasište za snimanje električnih struja unutar mozga. Ovo pomaže ljekarima da vide prepoznatljive obrasce u električnoj aktivnosti mozga koji ukazuju na to da pacijent ima napade. 
* Električne studije očiju: Ovi testovi, koji uključuju vizuelno izazvani odgovor i elektroretinogram, koji mogu otkriti različite probleme s očima u NCL-ima u dječjoj dobi. 
* Skeniranje mozga: snimanje može pomoći liječnicima da traže promjene u izgledu mozga. Tehnika slikanja koja se najčešće koristi je računarska tomografija (CT), koja koristi rendgenske zrake i računar kako bi stvorila sofisticiranu sliku moždanih tkiva i struktura. CT skeniranje može otkriti područja mozga koja propadaju kod oboljelih pacijenata. Sve češći alat je magnetna rezonanca, koji koristi kombinaciju magnetnih polja i radio talasa, umjesto zračenja, da bi stvorio sliku mozga.
* Analiza enzima: Nedavni razvoj u dijagnozi NCL-a je upotreba testova enzima koji traže specifične nedostajuće lizosomske  enzime,  samo za infantilne i kasnoinfantilne verzije. Ovo je brz i lak dijagnostički test.

### Tipovi 
Starija klasifikacija NCL-a podijelila je stanje na četiri tipa (CLN1, CLN2, CLN3 i CLN4), na osnovu dobi početka, dok ga novije klasifikacije dijele prema pridruženom genu.

Gen za CLN4 (za razliku od CLN1, CLN2 i CLN3) nije mapiran.

### Mutacije
#### Infantilni oblik
Nonsens i okvirne mutacije u genu *CLN1* (na poziciji
1p32 uvijek induciraju klasični INCL, dok su neke misens mutacije povezane s ANCL-om, pored infantilnih i juvenilnih oblika. Mutacija tipično rezultira deficitarnim oblikom lizosomskog enzima nazvanog palmitoil protein-tioesteraza 1 (PPT1)

Divlji tip PPT1 je 306-aminokiselinski polipeptid koji je obično ciljano transportiran u lizosome pomoću puta manoza 6-fosfata (M6P), posredovanog receptorima. Ovdje se čini da protein funkcionira u uklanjanju palmitatnih ostataka cijepanjem tioesterskih veza u s-aciliranim (ili palmitoiliranim) proteinima, podstičući njihovu razgradnju.  Neispravni polipeptidi, međutim, ne mogu izaći iz endoplazmatskog retikuluma (ER), najvjerovatnije zbog pogrešnog sklapanja; dalje analize ovog puta mogle bi poslužiti za kategorizaciju INCL među nedostatke lizosomskih enzima. Ljudski gen *PPT* pokazuje 91% sličnosti sa goveđim *PPT* i 85% sličnosti sa pacovskim *PPT*; ovi podaci pokazuju da je gen *PPT* visoko konzerviran i vjerovatno ima vitalnu ulogu u ćelijskom metabolizmu. Pored toga, pokazalo se da nakupljanje neispravnog PPT1 u ER uzrokuje povećano oslobađanje Ca2+. Ovaj događaj homeostazne  promjene dovodi do povećane mitohondrijske membranske propusnosti i naknadne aktivacije kaspaze-9, što na kraju dovodi do akumulacije razgrađene i nerazgrađene poli (ADP-riboze) polimeraze i eventualne apoptoze. <

#### Kasnoinfantilni oblik 
Gen *CLN2* kodira protein od 46kDa koji se naziva lizosomni tripeptidil-peptidaza I (TPP1), koji cijepa tripeptide iz terminalnih aminskih grupa djelimično rasklopljenih proteina. Mutacije ovog gena obično rezultiraju fenotipom LINCL.

Američka Uprava za hranu i lijekove je, 27. aprila 2017. godine odobrila je cerliponazu alfa (Brineura) kao prvi specifični tretman za NCL. To je enzimska terapija proizvedena popmoću tehnologije rekombinantne DNK. Aktivni sastojak Brineure, cerliponaza-alfa, namijenjen je usporavanju gubitka sposobnosti hodanja kod simptomatskih pedijatrijskih pacijenata starijih od tri godine i starijih s kasnom infantilnom neuronskom ceroidnom lipofuscinozom tipa 2 (CLN2), poznatim i kao nedostatak TPP1. Brineura se daje u cerebrospinalnu tečnost infuzijom kroz hirurški implantirani rezervoar i kateter u glavi (uređaj za intrakomorski pristup).

#### Juvenilni oblik
Pokazalo se da se sve mutacije koje su rezultirale maloljetničkom varijantom NCL javljaju kod gena *CLN3*, pozicija  16p12; mutacija za koje je poznato da uzrokuju JNCL, 85% rezultat je delecija od 1,02 kb, s gubitkom aminokiselina od 154–438, dok se čini da preostalih 15% proizlazi iz bilo koje tačke ili mutacija pomicanja okvira. Genetički kod divljeg tipa *CLN3* je za protein bez poznate funkcije, ali studije ortologa kvasca *CLN3* čiji se proizvod naziva batenin (nakon njegovih očiglednih veza s Battenovom bolešću ili JNCL), sugeriraju da protein može imati ulogu u homeostazi lizosomskog pH. Štaviše, nedavne studije također impliciraju ulogu proteina u nedostatku katepsina D; čini se da prekomjerna ekspresija oštećenog proteina ima značajne efekte na preradu katepsina D, što implicira da bi rezultirala akumulacija podjedinice C ATP-sintaze.

#### Dominantni oblik odraslih
Između 1,3 i 10% slučajeva su oblici kod odraslih. Starost na početku je promjenjiva (6–62 godine). Opisana su dva glavna klinička podtipa: progresivna epilepsija mioklonusa (tip A) i demencija s motorinim smetnjama, poput cerebelarnog, ekstrapiramidnog znaka i diskinezije (tip B). Za razliku od ostalih NCL, degeneracija mrežnjače je odsutna. Patološki, ceroid-lipofuscin akumulira se uglavnom u neuronima i sadrži podjedinicu C mitohondrijske ATP-sintaze.

Pokazalo se da dvije neovisne porodice imaju mutacije u genu *DNAJC5* – jedna s transverzijskom, a druga s delecijskom mutacijom. Mutacije se javljaju u domenu cisteinskoe sekvence, koja je potrebna za ciljanje / vezanje membrane, palmitoilaciju i oligomerizaciju kodiranog proteina-alfa (CSPα) proteina. Mutacije dramatično smanjuju afinitet CSPα za membranu. Drugi izveštaj također je ovu bolest locirao na ovaj gen.

## Liječenje 
Do sada niti jedan široko prihvaćen tretman ne može izliječiti, usporiti ili zaustaviti simptome kod velike većine pacijenata s NCL, ali napadi se mogu kontrolirati ili smanjiti upotrebom antiepileptičkih lijekova. Uz to, fizičke, govorne i radne terapije mogu pomoći pogođenim pacijentima da zadrže rad što je duže moguće. Nekoliko eksperimentalnih tretmana je u fazi istraživanja.

### Cistagon 
U 2001., prijavljeno je da je lijek koji se koristi za liječenje [cistinoza|[cistinoze]], rijetke nasljedne bolesti koja može uzrokovati zatajenje bubrega ako se ne liječi, koristan u liječenju infantilnog oblika NCL-a. Preliminarni rezultati izvještavaju da je lijek u potpunosti očistio materijal za skladištenje iz bijelih krvnih zrnaca prvih šest pacijenata, kao i usporavajući brzu neurodegeneraciju dječjeg NCL-a. U  toku su  dva ispitivanja lijeka za infantilni NCL, oba koji koriste Cystagon.

### Genska terapija 
Pokus genske terapije, korištenjem adenoasociranog virusnog vektora zvanog AAV2CUhCLN2, započeo je u junu 2004., u pokušaju liječenja manifestacija kasno infantilnog NCL. Procjenu je proveo Medicinski koledž Weill sa Univerziteta Cornell, pod sponzorstvom ''Nathan's Battle Foundation*.. U maju 2008. godine,  izvedena je genska terapija koja je primateljima navodno bila "sigurna i koja je u prosjeku značajno usporavala napredovanje bolesti tokom 18-mjesečnog perioda praćenja* i "sugerirala da veće doze i bolji sistem isporuke mogu pružiti veću korist".

Drugo ispitivanje genske terapije za kasni infantilni NCL upotrebom adenoasociranog virusa izvedenog iz rezus makaka (vrsta majmuna Starog svijeta) pod nazivom AAVrh.10 započelo je u avgustu 2010. godine, a ponovo ga izvodi Medicinski koledž Weill sa Univerziteta Cornell. Životinjski modeli kasnoinfantilnog NCL pokazali su da je sistem isporuke AAVrh.10 "mnogo efikasniji, pružajući bolje širenje genskog proizvoda i poboljšavajući preživljavanje uveliko".

Treće ispitivanje genske terapije, koristeći isti sistem isporuke AAVrh.10, započelo je 2011. godine, a prošireno je na pacijente s kasnoinfantilnim NCL s umjerenim do teškim oštećenjem ili neuobičajenim genotipovima, a koristi novu metodu davanja koja smanjuje vrijeme opće anestezije za 50%, kako bi se smanjili potencijalni štetni neželjeni efekti.

### Flupirtin
]]
Predloženo je bi flupirtin, sredstvo protiv bolova, dostupno u nekoliko evropskih zemalja, moglo usporiti napredak NCL-a., posebno u maloljetničkom i kasnoinfantilnom obliku. Međutim, na ovom mjestu zvanično nije podržano nijedna procjena. Lijek dostupan porodicama NCL-a iz Njemačke, Medicinskog centra Univerziteta Duke u Durham, Sjeverna Karolina ili Bolnice za bolesnu djecu u Torontu.

### Matične ćelije
Američka Uprava za hranu i lijekove, 20. oktobra 2005. godine, odobrila je 1. fazu kliničkog ispitivanja neuronskih matičnih ćelija za liječenje infantilne i kasnoinfantilne Battenove bolesti. Naknadno odobrenje neovisnog odbora za ispitivanje također je odobrilo terapiju matičnim ćelijama, početkom marta 2006. Ovaj tretman će biti prva transplantacija matičnih ćelija fetusa izvedena na ljudima. Terapiju razvija *Stem Cells Inc* i procjenjuje se da ima šest pacijenata. Tretman je trebao biti proveden u Oregonu.

Juvenilni NCL nedavno je naveden na web mjestu *Federal Clinical Trials* kako bi se testirala efikasnost transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija za ovo stanje. Pokušana je transplantacija koštane srži u kasnoinfantilni oblik NCL, s razočaravajućim rezultatima; dok je transplantacija možda usporila početak bolesti, dijete je na kraju razvilo bolest i umrlo 1998.

Pokusi ispitivanja efikasnosti transplantacije koštane srži za infantilni NCL u Finskoj su takođe razočaravajući, uz samo malo usporavanje bolesti.

### Imunosupresanti
Krajem 2007. godine, dr. David Pearce i dr. izvijestili su da Cellcept, imunosupresivni lijek koji se obično koristi u transplantaciji koštane srži, može biti koristan za usporavanje napretka juvenilnog  NCL. U toku je prikupljanje finansija za nabavku sredstava potrebnih za započinjanje kliničkog ispitivanja za testove sigurnosti i efikasnosti *CellCepta* za maloljetnički NCL.

### Enzimska terapija 
Američka FDA je  27. aprila 2017. odobrila  cerliponazu-alfa kao prvi specifični tretman za NCL.

## Epidemiologija 
Incidencija može varirati od tipa do tipa i od zemlje do zemlje.

In Germany, one study reported an incidence of 1.28 per 100,000.

Studija u Italiji prijavila je incidenciju od 0,56/100.000.

Studija u Norveškoj izvijestila je o incidenciji od 3,9/100.000, koristeći godine od 1978. do 1999., s nižom stopom u ranijim decenijama.

## Reference
## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Neuronal ceroid-Lipofuscinosis

Kategorija:Poremećaji skladištenja lipida
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Genetički poremećaji
Kategorija:Sindromi