Methemoglobinemija

## Definicija i simptomi 
**Methemoglobinemija** je stanje povišenog methemoglobina u krvi. Simptomi methemoglobinemije uključuju glavobolju, vrtoglavicu, kratkoću daha, mučninu, lošu koordinaciju te plavkasto obojenu kožu (cijanoza) Dijagnoza se često  postavlja nakon sumnje na osnovu simptoma i niska koncentracija kisika u krvi koja se ne poboljšava sa kisičkom terapijom.  Klasični uzroci methemoglobinemije uključuju različite antibiotike (trimetoprim, sulfonamide i dapson,), lokalne anestetike (posebno artikain, benzokain, prilokain, lidokain) i  anilinska bojila, metoklopramid, rasburicaza, hlorate, bromate i nitrite.  Sumnja se da methemoglobinemiju uzrokuju nitrati.

U inače zdravih osoba, zaštitni enzimski sistemi koji su normalno prisutni u crvenim krvnim zrncima brzo smanjuju methemoglobin natrag u hemoglobin i tako održavaju nivo methemoglobina na manje od jednog procenta ukupne koncentracije hemoglobina. Izloženost egzogenim oksidirajućim lijekovima i njihovim metabolitima (poput benzokaina, dapsona i nitrata) može dovesti do povećanja do hiljadu puta brzine stvaranja methemoglobina, preplavivši zaštitne enzimske sisteme i naglo povećavajući nivo methemoglobina.

Dojenčad mlađa od 6 meseci imaju niže nivoe ključnog enzima za redukciju methemoglobina (NADH-citohrom b5 reduktaze u svojim crvenim krvnim zrncima. To rezultira velikim rizikom od methemoglobinemije uzrokovane nitratima, koji se unose u vodu za piće, zbog dehidratacije (obično uzrokovane gastroenteritisom s proljevom), sepse ili djelovanja lokalnih anestetika koji sadrže benzokain ili prilokain. Nitrati koji se koriste u poljoprivrednim gnojivima mogu procuriti u zemlju i zagađivati bunarsku vodu. Sadašnji EPA standard od 10 ppm nitrat-dušika u vodi za piće posebno je postavljen za zaštitu dojenčadi.

### Genetika
 obrazac nasljeđivanja.]]
Zbog nedostatka enzim dijaforazea I (citohrom b5 reduktaza), nivo methemoglobina raste, a krv pacijenata sa met-Hb smanjuje kapacitet prenošenja kisika. Umjesto crvene boje, arterijska krv pacijenata sa met-Hb je smeđa. To rezultira time da koža kavkazoidnih pacijenata dobije plavkastu nijansu. Nasljedni met-Hb uzrokovana je recesivnim genom. Ako samo jedan roditelj ima ovaj gen, potomci će imati kožu normalne boje, ali ako oba roditelja nose gen, postoji šansa da će potomci imati  cijenotsku kožu.

Drugi uzrok kongenitalne methemoglobinemije viđen je kod pacijenata sa abnormalnim varijantama hemoglobina kao što su hemoglobin M (HbM) ili hemoglobin H (HbH), koji nisu podložni redukciji uprkos netaknutom enzimu sistemima. 

Methemoglobinemija se takođe može javiti kod pacijenata sa nedostatkom piruvat-kinaze zbog oštećene proizvodnje NADH – esencijalnog kofaktora za diaforazu I. Slično tome, pacijenti sa nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze mogu imati oštećenja proizvodnja drugog kofaktora, NADPH.

## Patofiziologija 
Afinitet za kisik fero željeza je oslabljen. Vezanje kisika za methemoglobin rezultira "povećanim" afinitetom za kisik na preostalim hemnim lokacijama koje su u feri stanju unutar iste tetramerne jedinice hemoglobina.  To dovodi do ukupne smanjene sposobnosti crvenih krvnih zrnaca da oslobađaju kisik u tkiva, s tim da je pridružena  krivulja disocijacije kisik – hemoglobin pomaknuta ulijevo. Kada je koncentracija methemoglobina u crvenim krvnim zrncima povišena, može se javiti hipoksija tkiva.

Normalno, nivoi methemoglobina su 2+)](https://bs.wikipedia.org/wiki/gvo%C5%BE%C4%91e) hemna grupa molekule hemoglobina oksidira se u feri stanje (Fe  3+ ). Ovo pretvara hemoglobin u methemoglobin, što rezultira smanjenom sposobnošću oslobađanja kisika u tkiva i time hipoksijom. To krvi može dati plavkastu ili čokoladnosmeđu boju. Spontano nastali methemoglobin normalno se smanjuje (obnavljajući normalni hemoglobin), zaštitnim enzimskim sistemima, npr. NADH methemoglobin reduktaza (citohrom-b5 reduktaza) (glavni put), NADPH methemoglobin reduktaza (manji put) i u manjoj mjeri askorbinskokiselinski i glutation enzimski sistemi. Prekidi u radu ovih enzimskih sistema dovode do methemoglobinemije. Hipoksija se javlja zbog smanjenog kapaciteta vezanja kisika za methemoglobin, kao i zbog povećanog afiniteta za vezanje kisika za ostale podjedinice u istoj molekuli hemoglobina, što sprečava njihovo oslobađanje kisika na normalnom nivou kisika u tkivima.

## Dijagnoza
Arterijska krv sa povišenim nivoima methemoglobina ima karakterističnu čokoladno-smeđu boju u odnosu na normalnu arterijsku krv koja sadrži kisik. Ako se sumnja na methemoglobinemiju, treba nabaviti ploču za arterijsku krv i CO-oksimetriju.

### Diferencijalna dijagnoza 
Ostala stanja koja mogu prouzrokovati plavičastu kožu uključuju stanja kao što su argirija, sulfhemoglobinemija i zatajenje srca. Metilensko plavilo daje se u obliku 1% rastvora (10&lt;mg /ml) 1 do 2&nbsp;mg/kg koji se daje intravenozno, polahko tokom pet minuta. Iako je odgovor obično brz, doza se može ponoviti za jedan sat, ako je nivo methemoglobina još uvijek visok jedan sat nakon početne infuzije. Metilen plavo inhibira monoaminooksidazu, a toksičnost serotonina može se pojaviti ako se uzima sa SSRI (selektivni inhibitor ponovnog uzimanja serotonina).

Metilen plavo vraća gvožđe u hemoglobinu u njegovo normalno (reducirano) stanje u kojem se nalazi kisik. To se postiže davanjem veštačkog elektronskog akceptora (kao što je metilen plavo ili flavin) za NADPH methemoglobin-reduktaza methemoglobin-reduktazu (eritrociti ga obično nemaju; prisustvo metilen plavog omogućava enzimu da funkcioniše na 5 × višim  nivoima od normalnih) . NADPH se generira putem zamjene hrksoza-monofosfata.

Genetički inducirana hronična methemoglobinemija niskog nivoa može se svakodnevno liječiti oralnim metilen plavim. Također, vitamin C može povremeno smanjiti cijanozu povezanu s hroničnom methemoglobinemijom i može biti od pomoći u okruženjima u kojima metilen plavo nije dostupno ili kontraindicirano (npr. kod osobe s nedostatkom G6PD). Dijaforaza (citohrom b5-reduktaza) obično doprinosi samo malom procentu redukcijskog kapaciteta crvenih krvnih zrnaca, ali se također može farmakološki aktivirati egzogenim kofaktorima (kao što je metilen plavo) pet puta više od normalnog nivoa aktivnosti.

## Epidemiologija 
Methemoglobinemija uglavnom pogađa novorođenčad mlađu od 6 meseci (posebno mlađu od 4 meseca) zbog niskih produkcija methemoglobin-reduktaza. Najugroženije su populacije sa izvorima vode sa visokim sadržajem nitrata, kao što su bunari i druga voda koju postrojenje za prečišćavanje vode ne nadgleda ili ne tretira. Nitrati mogu biti opasni za dojenčad. Veza između sindroma plave bebe kod novorođenčadi i visokog nivoa nitrata dobro je utvrđena za vode koje prelaze normalnu granicu od 10&nbsp;mg/L. Međutim, postoje i dokazi da je  u izloženim populacijama zaštitno i dojenje.

## Također pogledajte 
* Trovanje ugljen-monoksidom
* Hemoglobinemija

## Reference
## External links 
Kategorija:Poremećaji crvenih krvnih zrnaca
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji