Duplikacija Xp11.2

**Duplikacija Xp11.2** je genomska varijacija označena kao duplikacija regije hromosoma X na kratkom kraku p, na poziciji 11.2, definisana standardnom kariotipizacijom (G-pruganjem). Ova genski bogata regija sklona preuređivanju može se dalje podijeliti na tri lokusa – Xp11.21, Xp11.22 i Xp11.23. Duplikacija može uključivati bilo koju kombinaciju ova tri lokusa. Dok dužina dupliranja može varirati od 0,5 Mb do 55 Mb, većina ih je oko 4,5 Mb i obično se dešava u području od 11,22 do11,23. Većina oboljelih žena pokazuje preferencijsku aktivaciju dupliranog X-hromosoma. Osobine oboljelih osoba značajno se razlikuju, čak i među članovima iste porodice. Duplikacija Xp11.2 može biti 'tiha' – bez očitih simptoma kod nositelja – što je poznato od asimptomskih roditelja oboljele djece koja nose duplikaciju. Uobičajeni simptomi uključuju intelektualne smetnje, kašnjenje govora i poteškoće u učenju, dok u rijetkim slučajevima djeca imaju napade i prepoznatljiv obrazac moždanih talasa kada se procijeni EEG-om (elektroencefalografija).

## Simptomi i znaci
Informacije o kliničkim simptomima i karakteristikama preuzete su iz baze podataka Ontologija ljudskog fenotipa. and the *Unique* database.

### Kašnjenje govora 
Govor je vrlo često zahvaćen i obično prvi znak. Čini se da su pogođeni i govor i razumijevanje, u različitim stepenima. Nizak tonus mišića lica leži u pozadini poteškoća u stvaranju određenih zvukova govora. Također se primjećuju nazalni ili promukli glas. Poznato je da bebe ne mogu sisati iz dojke u ranom djetinjstvu zbog slabih mišića lica.

### Rani pubertet 
Rani pubertet javlja se kod 80% oboljele djece ili odraslih, pri čemu djevojčice počinju s menstrualnim ciklusom već u dobi od 9 godina, a dječaci pokazuju znakove puberteta u dobi od 8,5 godina. Jedan dječak iz *Uniquea* je pubertet završio do 13. godine.

### Neobičan obrazac EEG 
Zabilježen je tipski obrazac električne aktivnosti u mozgu oboljele djece, opisan kao „subklinički napadi“. Neobičan elektroencefalografski obrazac karakteriziran rolandskim šiljcima i/ili kontinuiranim šiljcima tokom sporog sna (CSWS), koji se također nazivaju centro-sljepoočni žarišni šiljak, koji postoji u djetinjstvu. Duplikacija hromosoma može biti *de novo* ili porodična. Porodični nositelji male duplikacije (<1 Mb) pokazuju X-vezano recesivno nasljeđivanje. Sve ostale oboljele osobe s većom duplikacijom imaju dominantnu ekspresiju i uporedive kliničke fenotipove, bez obzira na spol, veličinu duplikacije i obrazac X-inaktivacija. Ovi fenotipovi se pripisuju promjenama u broju kopija nekoliko gena uključujući *HUWE1*, *KDM5C*, *IQSEC2*, *TSPYL2*, *SHROOM4*, *PHF8* i *FAM120C*.

### *HUWE1* 
Protein 1 koji sadrži domene HECT, UBA i WWE (*HUWE1*) je ubikvitin ligaza porodice HECT koja se nalazi na hromosomu X, pozicija Xp11.22 sa rastućom genetičkom vezom sa rakom  i  intelektualnom nesposobnošću. Ekspresija gena *HUWE1* nalazi se u nekoliko mišjih tkiva, uključujući korteks, hipokampus, jezik, oči, bubrege, jetru, nadbubrežnu žlijezdu i fibroblaste. Povećani broj kopija "HUWE1" povezan je s nesindromskom intelektualnom invalidnošću. Misens mutacije u *HUWE1* javljaju se u više porodica sa intelektualnim poteškoćama, uključujući porodice sa Juberg-Marsidi-Brooksovim sindromom. Pacijenti s misens mutacijama u *HUWE1* dijele kliničke karakteristike s pacijentima s duplikacijom *HUWE1*. Ovo sugerira da bi i povećana i smanjena funkcija *HUWE1* mogla biti povezana s intelektualnim invaliditetom, ali dokazi iz sistema modela *in vivo* koji podržavaju ili pobijaju ovu mogućnost i dalje nedostaju.

### *KDM5C* 
*KDM5C* (lizin-specifična demetilaza 5C) također poznat kao jumonji, A/T-bogati interaktivni domen 1C (*JARID1C*) nalazi se na X hromosomu na sekvenci Xp11.22-p11.21 . Gen kodira protein od 1.560 aminokiselina koji pripada potporodici proteina JARID1, koji se vezuju za DNK. Protein posjeduje H3K4me3-specifičnu aktivnost demetilaze i pokazalo se da funkcionira kao represor transkripcije kao RE-1-utišavajući komleksni transkripcijski faktor (REST).

Mutacije u *KDM5C* uzrokuju Claes-Jensenov tip  sindromskog X-vezane intelektualne invalidnosti karakteriziran umjerenim do teškim ID-om, abnormalnostima govora i drugim kliničkim nalazima kao što su napadi i agresivno ponašanje kod nekih osoba.  Postoji i izvještaj o mutaciji kod pacijenta s poremećajem iz autističnog spektra. Studija je pokazala da "Kdm5c"-nokaut miševi pokazuju adaptivne i kognitivne abnormalnosti slične onima kod ljudskih X-vezanih intelektualnih invalidnosti i zaključila da dinamika metilacija histona oblikuje neuronsku mrežu.

### *IQSEC2* 
IQ motiv i Sec7 domen 2 *(IQSEC2),* također poznat i kao *BRAG1* ili *IQ-ARFGEF*, nalazi se na X hromosomu, regija Xp11.22 i kodira guaninski faktor izmjene nukleotida za ARF porodicu GTP-vezujućih proteina (ARFGEF). Eksprimira se u neuronima i uključen je u organizaciju citoskeleta, dendritsku morfologiju kičmene moždine i ekscitatornu sinapsnu organizaciju.

Mutacije u *IQSEC2* su široko povezane u slučajevima X-vezane nesindromske mentalne zaostalosti, pri čemu su neke žene nositeljice prijavljene s teškoćama u učenju. Poznato je da ovaj gen ima značajnu ulogu u održavanju homeostaze unutar neuronskog okruženja ljudskog mozga. Promjena aktivnosti faktora izmjene guaninskih nukleotida može uticati na regulaciju organizacije aktinskog citoskeleta i neuronskog razvoja u mozgu, smanjenom aktivacijom *ARF6* supstrata ili defektom u aktivnosti vezivanja GTP-a. Nova "de novo" mutacija u genu "IQSEC2", identifikovana dijagnostičkim sekvenciranjem egzoma, pokazala je značajno kašnjenje u razvoju, napade, hipotoniju, oštećenje vida, plagiocefaliju, osobine slične autistima, odsutne jezičke vještine i abnormalni nalazi MR. Gen "IQSEC2" ima veću ulogu u uzroku X-vezanog kognitivnog oštećenja nego što se ranije mislilo. Dodatno razmatranje je opravdano s obzirom na sindromsku prirodu njegove fenotipske povezanosti.

### *TSPYL2* 
Testis-specifični Y-kodirani protein (TSPY) Like 2 (*TSPYL2*) kodira člana TSPY-like/SET/nukleosoma sklopa natporodice proteina-1 i nalazi se na X hromosomu na Xp11.22. Kodirani protein je lokaliziran na jedarcetu gdje funkcionira u remodeliranju hromatina i kao inhibitor progresije ćelijskog ciklusa. U skladu s mogućom ulogom *Tspyl2* puteva u neurorazvoju, mikroduplikacija Xp11.2 koja uključuje lokus *TSPYL2* prijavljena je kod muških pacijenata sa poremećajima hiperaktivnosti i deficita pažnje. Kodirani protein može imati ulogu u arhitekturi citoskeleta. Simptomi mutacije gena *SHROOM4* u originalnoj porodici koju je opisao Stocco dos Santos uključuju tešku intelektualnu nesposobnost, bilateralnu kongenitalnu luksaciju kuka i nizak rast. Također je otkriveno da je gen *SHROOM4* poremećen kod dvije nepovezane žene s blagim do umjerenim intelektualnim invaliditetom. Ostale karakteristike uključivale su kašnjenje ili nikakav govor, napade, kifozu i hiperaktivnost. Žene nositeljice  pokazale su napade i depresiju. U više od 1000 kontrolnih X hromosoma, nisu identifikovane mutacije u *SHROOM4*.

## Također pogledajte 
X-vezana intelektualna nesposobnost

## Reference 
## Vanjski linkovi
* NCBI Map Viewer

Kategorija:Rijetki genetički sindromi
Kategorija:Nasljedne bolesti i poremećaji