Apoptoza

[mini|Etoposidom tretirane DU145 ćelije [raka prostate eksplodiraju u kaskadu apoptoznih tijela.Slike su izdvojene iz snimka koji pokriva period od 61 sata.
Optičke debljine su označene bojama. Sa povećanjem debljine, boja se mijenja od sive do žute, crvene, ljubičaste i na kraju crne.
(Pogledajte video na The Cell: An Image Library)]]
**Apoptoza** (grč. ἀπό - *apo* = pri, od, tada + πτῶσις - *ptōsis* = pad) je proces programirane smrti ćelije (*PCD*) koja može nastati kod višećelijskih organizama.
Biohemijski procesi dovode do promjena karakteristika ćelije (morfologije) i smrti. Te promjene uključuju mežuranje i skupljanje ćelije, jedarnu fragmentacijiju, kondenzaciju i fragmentaciju hromatina i kromosomske DNK.

Za razliku od nekroze, što je oblik traumatske ćelijske smrti koja je posljedica akutne ćelijske povrede, apoptoza općenito organizmu daje prednosti tokom životnog ciklusa. Na primjer, razdvajanje prstiju na rukama i nogama u razvoju ljudskog embriona dolazi zato što ćelije između prstiju prolaze kroz apoptoze. Apoptoza također proizvodi ćelijjske fragmente koji se zovu zove apoptozna tijela koja  fagocitne ćelije mogu brzo progutati i ukloniti prije nego što se sadržaj ćelije može prosuti na okolne ćelije i dovesti do oštećenja.

Kod prosječnog odraslog čovjeka, svaki dan, zbog apoptoze umire Između 50 i 70 milijardi ćelija. Za prosječno dijete u dobi između 8 i 14 godina to iznosi oko 20 do 30 milijardi.

Istraživanje u i oko apoptoze su značajno intenzivirana od ranih 1990-ih. Pored njenog značaja kao biološkog fenomena, neispravni apoptozni procesi su upleteni i u širok spektar bolesti. Prekomjerna apoptoza izaziva atrofije, koje izazivaju nekontroliranu proliferaciju ćelija, kao što se to dešava sa ćelijama raka.

Neki faktori, kao *fas* kaspaze (C-cisteinom bogati, asp- asparaginska kiselina  (polovina sadržaja), ase - proteaza) itd. promoviraju apoptoze, a *bcl 2* ih inhibira.

## Slijed događanja u apoptozi
Kada ćeliju umre od apoptoze, okolna tkiva nisu ugrožena. U apoptozi se odvija slijedeći niz povezanih  promjena. 
* Enzimi razgrađuju citoskelet ćelije.
*Citoplazma postaje gusta, sa zbijenim organelama. 
*Površina ćelijske membra formira "plikove". 
*Hromatin se kondenzira, a jedrova opna nestaje; DNK se fragmentira. 
*Ćelija se raspada u vezikule, koje se uklanjaju fagocitozom.

## Proces
Unutarćelijska signalizacija za apoptozu samoinicira se kao odgovor na stres, koji može dovesti do njenog samoubistva. Vezivanje jedarnih receptora pomoću  glukokortikoida, hipoksije i povećanjem unutrašnje konventracije kalcija.
Na primjer, pri oštećenju membrane, to je samo po sebi okidač koji može pokrenuti oslobađanje svih unutarćelijskih apoptoznih signala. Jedan broj mobilnih komponenti, kao što je poli *ADP* ribozna polimeraza, može također pomoći reguliraju apoptoze.
Prije nego što enzimi stvarni proces ćelijske smrti prenagli, apoptozni signali moraju provocirati regulatorne proteina za pokretanje puta u apoptozu. Ovaj korak omogućuje da apoptozni signal da izazovu ćelijsku smrt ili taj proces mora biti zaustavljen, kada više nije potrebno da ćelija umre. U to je uključeneo nekoliko proteina u dva identificirana glavna načina regulacije: 
*ciljanje mitohondrijske funkcionalnosti ili 
*direktna transdukcija signala preko odgovarajućih adapterskih proteina do apoptoznih mehanizama. Drugi put za pokretanje, identificiran u nekoliko studija toksina, počiva na napovećanju koncentracije kalcija u ćeliji uzrokovane aktivnosti lijeka, što također može dovesti do apoptoze preko kalcij obavezujuće proteaze kalpaina.
### Mitohondrijska regulacija
Dobropoznata činjenica je da su mitohondrije od suštinskog značaja za život višećelijskih organizama. Bez njih, u ćeliji prestaje aerobno disanje i ona brzo umire. Ta njihova uloga čini osnovu za neke apoptozne puteve. Apoptozni proteini koji ciljaju mitohondrije na njih utiču na različite načine. Oni mogu dovesti do mitohondrija bubrenje putem formiranja membranskih pora ili mogu povećati propusnost membrane mitohondrija i izazvati da efektori apoptoze efektora procure. To su suštinski vrlo usko povezani putevi, a tumori češće nastataju inutarstrukturnim nego spoljašnjim putem zbog njegove osjetljivosti. Postoji veći broj dokaza koji ukazuju na to da dušični može izazvati apoptozu pomažući da se poremeti membranski potencijal mitohondrija, što ih čine propusnijim. U pokretanje i inhibiciju apoptoze, dušični monoksid je upleten preko moguće akcije kao signalne molekule naknadnih puteva koji aktiviraju apoptozu.

Mitohondrijski proteini koji su poznati kao *SMAC* (mali mitohondrija-izvedeni aktivatori kaspaza) se ispuštaju u citosol nakon povećanja propusnosti. *SMAC* se veže  inhibitor apoptoznih proteina (*IAPS*) i deaktivira ih, sprečavajući *IAPS* za sprečavanje procesa apoptoze i stoga omogućava da se apoptoza nastavi. *IAP* također obično potiskuje aktivnost grupe cistein proteaza pod nazivom kaspaze. koje obavljaju degradacije ćelije, pa se vidi da je stvarna enzimska degradacija indirektno regulirala mitohondrijsku propusnost.

Citohrom C je također pušten iz mitohondrija, zbog formiranja kanala, mitohondrijskskim kanalom koji izaziva apoptozu (*MAC*), u vanjskom membrane mitohondrija i ima regulatornu funkciju, što prethodi morfološkim promjenama koje su povezane sa apoptozeom. Kada citohrom C otpusti, vezuje se za aktivirajući faktor-1 apoptozne proteaze (*Apaf-1*) i ATP, koji se onda vezuju za *pro-kaspaze-9 *za stvaranje proteinskog kompleks poznatog kao apoptosom. Apoptosom cijepa pro-kaspaze svojim aktivnim oblikom kaspaza-9, što zauzvrat aktivira efektorske *kaspaze-3 *.

*MAC*, mitohondrijski kanal koji inducira apoptozu, također pod nazivom i "mitohondrijska vanjsko-membranska permeabilizacijska pora", reguliran je raznim proteina, kao što su oni kodirani kod sisarske *Bcl-2* porodice anti-apoptoznih gena, na homologu *CED9* alela *ced-9* koji se nalazi kod nematode *Caenorhabditis elegans*. *Bcl-2* proteini su sposobni da pokrenu inhibiciju apoptoze, direktnom akcijom na MAC/MOMPP. *Bax* i/ili *Bak* formiraju pore, dok *Bcl-2*, *Bcl-xL* ili *Mcl-1* inhibiraju njihovo formiranje.

### Direktni prenos signala
Postoje dvije teorije o direktnoj inicijaciji apoptotskih mehanizama kod sisara:
***Model TNF-indukcije** (eng. skr. od **T**umor **N**ecrosis **F**actor) i 
* '*Model *Fas-Fas* ligand-medijacije*',
a oba uključuju receptore *TNF receptorske* (*TNFR*)  porodice, udružene sa spoljnim signalima.

#### Put TNF 
TNF je citokin koji je glavninom proizvod aktiviranih makrofaga i glavni je vanjski medijator apoptoze. Za njega, većina ljudskih ćelija ima po dva receprora: 
***TNF-R1** i 
***TNF-R2**.
Pokazalo se da vezivanje *TNF* za *TNF-R1* pokreće put koji vodi do aktivacije kaspaze, preko intermedijarnih membranskih proteina *TNF* receptora iz domena povezanog sa smrti ćelije (*TRADD*) i domena *Fas* proteina koji su također povezani sa smrću (*FADD*). Pritom *cIAP1/2* mogu inhibirati *TNF-α* signalizaciju vezivanjem za *TRAF2*, a *FLIP* inhibira aktivaciju kaspaze-8.
Vezanje ovog receptora može također indirekto voditi ka aktiviranju transkripcijskoh faktora uključenog u preživljavanje ćelije i upalni odgovor. Veza između *TNF* i apoptoze ukazuje zašto nenormalna proizvodnja *TNF* ima  fundamentalnu ulogu u nekoliko bolesti čovjeka, posebno autoimunih.

#### Put Fas 
Fas receptor – prvi apoptozni signal (**F**irst **A**poptose **S**ignala), poznat i kao *Apo-1* ili *CD95*, veže Fas ligand (*FasL*), transmembranski protein, dio porodice *TNF*. Interakcija između *Fas* i rezultata *FasL u formiranju* kompleksa signalizacije za izazivanje smrti (*DISC*), koji sadrži *FADD*, kaspaze-8 i kaspaze-10. U nekim vrstama ćelija (tip I), procesuirana kaspaza-8 neposredno aktivira druge članove porodice kaspaze, i pokreće izvršenje apoptoze ćelije. U drugim  grupama ćelija (tip II), u *Fas-DISC* počinje formiranje povratne petlje koja se spiralizacijom povećava oslobađanje proapoptotskih faktora iz mitohondrija i pojačava aktivaciju kaspaze-8.

#### Zajedničke komponente
Nakon *TNF-R1* i aktivacije *Fas* u ćelijama sisara, ravnotežu između proapoptotskih pripadnika uspostavlja *Bcl-2* porodica. To je ravnoteža proporcija proapoptotskih homodimera tog oblika u vanjskoj membrani mitohondrija. Proapoptotski homodimeri su potrebni da bi mitohondrijske membrane bile propusne za oslobađanje aktivatora kaspaze, kao što su citohrom C i *SMAC*. Kontrola proapoptotskih proteina, pod normalnim uvjetima neapoptotskih ćelija, općenito je nepotpuno  poznata, ali se zna da se akcija *Bax* ili *Bak* pokreće aktiviranjem *BH3* proteina, koji su dio *Bcl-2* porodice.
##### Kaspaze 
Kaspaze s imaju centralnu ulogu u prenosu *DR* apoptoznog signala. Kaspaze su proteini koji su visoko konzervirani, cistein-zavisne, aspartat-specifične proteaze. Postoje dvije vrste kaspaze: inicijatorske kaspaze: kaspaze 2,8,9,10,11,12 i efektivne kaspaze: kaspaze 3,6,7. Aktiviranje inicijatorskih kaspaza zahtijeva vezivanja na specifične oligomerne aktivatore proteina. Efektorske kaspaze se zatim aktiviraju putem aktivnog inicijatora kaspaze putem proteolitičke razgradnje. Aktivni efektor kaspaze onda proteolitski degradira  domaćinske intracelularne proteine za obavljanje programa ćelije smrti.
#### Apoptozni put koji ne zavisi od kapsaze
Također postoji put apoptoze koji je nazavisan od kaspaze, a koji je posredovan preko *AIF* (inducirajućim faktor apoptoze).

## Reference
## Također pogledajte
*Nekroza
*Ćelija
*Mitoza

## Vanjski linkovi
*Apoptosis & cell surface
*Apoptosis & Caspase 3, The Proteolysis Map-animation
*Apoptosis & Caspase 8, The Proteolysis Map-animation
*Apoptosis & Caspase 7, The Proteolysis Map-animation
*Apoptosis MiniCOPE Dictionary- list of apoptosis terms and acronyms
*Apoptosis (Programmed Cell Death) - The Virtual Library of Biochemistry and Cell Biology
*Apoptosis Research Portal 
*Apoptosis Info Apoptosis protocols, articles, news, and recent publications.
*Database of proteins involved in apoptosis
*Apoptosis Video
*Apoptosis Video (WEHI on Youtube)
*The Mechanisms of Apoptosis  Kimball's Biology Pages. Simple explanation of the mechanisms of apoptosis triggered by internal signals (bcl-2), along the caspase-9, caspase-3 and caspase-7 pathway; and by external signals (FAS and TNF), along the caspase 8 pathway. Accessed 25 March 2007.
*WikiPathways - Apoptosis pathway 
*Finding Cancer's Self-Destruct Button CR magazine (Spring 2007). Article on apoptosis and cancer.
*Xiaodong Wang's Lecture: Introduction to Apoptosis
*Robert Horvitz's Short Clip: Discovering Programmed Cell Death 
*The Bcl-2 Database 
*DeathBase: a database of proteins involved in cell death, curated by experts
*European Cell Death Organization

Kategorija:Ćelijska signalizacija
Kategorija:Imunologija
Kategorija:Programirana ćelijska smrt
Kategorija:Apoptoza
Kategorija:Starenje ćelija
Kategorija:Medicinski aspekti smrti