Porfirija cutanea tarda

**Porfirija kutanea tarda** je najčešći podtip porfirija.
Bolest je dobila ime jer se radi o porfiriji koja se često manifestira kožnim posljedicama kasnije u životu. Poremećaj je rezultat niskog nivoa enzima odgovornog za peti korak u proizvodnji hema.
Hem je vitalna molekula za sve organe u tijelu. To je komponenta hemoglobina, molekule koja prenosi kisik u krvi.

Hepatoeritropoetska porfirija je opisana kao
homozigotni oblik porfirije cutanea tarda, iako se može pojaviti i ako se dvije različite mutacije
jave na istom lokusu.

## Simptomi
Porfirija cutanea tarda (PCT) je prepoznata kao najrašireniji
podtip porfirijskih bolesti.

PCT karakterizira oniholizu i stvaranje mjehura na
koži u područjima koja su izložena višem nivou sunčeve svjetlosti. Primarni uzrok je nedostatak uroporfirinogen dekarboksilaze (UROD), citosolnog enzima koji je korak u enzimskom putu koji vodi do sinteze hema. Iza direktnog uzroka postoji niz genetičkih i okolinskih faktora rizika.

Pacijenti kojima je dijagnosticirana PCT obično traže
liječenje nakon razvoja fotoosjetljivosti što uzrokuje plikove i erozije na izloženim dijelovima kože. Ovo se obično opaža na licu, šakama,podlakticama i potkoljenicama. Zacjeljivanje je sporo i ostavlja ožiljak. Iako su plikovi najčešće kožne manifestacije PCT-a, druge kožne promjene uključuju hiperpigmentaciju (slično preplanulosti) i hipertrihozu (uglavnom na obrazima).

PCT je hronično stanje, s vanjskim simptomima koji se često povlače i
ponavljaju kao posljedica više faktora. Pored kožnih lezija, hronična bolest jetre je vrlo česta kod pacijenata sa sporadičnim PCT. Ovo uključuje fibrozu jetre (ožiljak na jetri) i upale. Međutim, problemi s jetrom su rjeđi kod pacijenata sa naslijeđenim oblikom bolesti. Osim toga, pacijenti često izmokravaju urin vinskocrvene boje s povećanom koncentracijom uroporfirina I, zbog njihovog enzimskog nedostatka..

## Genetika
thumb|left|400px|Reakcija
koju katalizira UroD
[thumb|Oko 20%
slučajeva porfirije cutanea tarda nasljeđuje se po [autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantnom obrascu.]]
Naslijeđene mutacije u genu *UROD* uzrokuju oko
20% slučajeva (ostalih 80% slučajeva nema mutacija u UROD-u i klasifikovani su kao sporadični). UROD stvara enzim koji se zove uroporfirinogen III-dekarboksilaza, ključan za hemijski proces koji dovodi do proizvodnje hema. Aktivnost ovog enzima je obično smanjena za 50% u svim tkivima kod ljudi sa naslijeđenim oblikom bolesti.

Negenetički faktori kao što je višak gvožđa
ili delimično genetički faktori kao što je poremećaj upotrebe alkohola i drugi gore navedeni mogu povećati potrebu za sintezom hema i enzima potrebnih za stvaranje hema. Kombinacija ove povećane potražnje i smanjene aktivnosti uroporfirinogen-dekarboksilaze ometa proizvodnju hema i omogućava nusproizvodima procesa da se akumuliraju u tijelu, pokrećući znakove i simptome porfirije cutanea tarda.

„HFE“ gen stvara protein koji pomaže ćelijama
da regulišu apsorpciju gvožđa iz digestivnog trakta u ćelije. Određene mutacije u genu "HFE" uzrokuju hemohromatozu (poremećaj preopterećenja gvožđem). Ljudi koji imaju ove mutacije također su pod povećanim rizikom od razvoja porfirije cutanea tarda.

U oko 20% slučajeva kada je naslijeđena, nasljeđuje po autosomno dominantnom obrascu, što znači da je jedna kopija izmijenjenog gena dovoljna da smanji aktivnost enzima i izazove znakove i simptome poremećaja.

## Patogeneza
Porfirija cutanea tarda prvenstveno je uzrokovana
nedostatkom uroporfirinogen-dekarboksilaze (UROD). Uroporfirinogen-dekarboksilaza se u prirodi javlja kao homodimer dvije podjedinice. Učestvuje u petom koraku u putu sinteze hema i aktivna je u citosolu. Ova enzimska konverzija dovodi do koproporfirinogena III kao primarnog proizvoda. Ovo se postiže uklanjanjem u smjeru kazaljke na satu četiri karboksilne grupe
prisutne u cikličkoj molekuli uroporfirinogena III. Stoga, nedostatak ovog enzima uzrokuje gore pomenuto nakupljanje uroporfirinogena i heptakarboksilnog porfirinogena, te u manjoj mjeri heksakarboksilnog porfirinogena i pentakarboksilnog porfirinogena u urinu, što može biti od pomoći u dijagnozi ovog poremećaja.

Dermatološki simptomi PCT-a koji uključuju plikove i lezije
na područjima kože izloženim suncu, uzrokovani su nakupljanjem spojeva porfirina (posebno uroporfirinogena) blizu površine kože koje su oksidirale slobodni radikali ili sunčeva svjetlost. Oksidirani porfirini iniciraju degranulaciju derminih mastocita. koji oslobađaju proteaze
katabolizirajući okolne proteine. 
Ovo započinje ćelijski posredovanu pozitivnu povratnu petlju koja odgovara opisu reakcija odložene preosjetljivosti tipa 4.  Nastali
plikovi se, dakle, ne pojavljuju odmah, već počinju se javljati 2-3 dana nakon izlaganja suncu. Zbog visoko konjugirane strukture porfirina koja uključuje naizmjenične jednostruke i dvostruke ugljične veze, ovi spojevi imaju tamnoljubičastu boju, što rezultira promjenom kože. Prekomjerni unos alkohola smanjuje proizvodnju hepcidina što dovodi do povećane apsorpcije gvožđa iz crijeva i povećanja oksidativnog stresa. Ovaj stres zatim dovodi do inhibicije
uroporfirinogen-dekarboksilaze, stvarajući višak uroporfirinogena III koji se oksidira iz relativno bezopasnih porfirinogena u njihov oksidirani oblik porfirina.

Prekomjerna upotreba alkohola često je povezana s oba
induciranja PCT-a  i pogoršanjem postojeće dijagnoze poremećaja. Smatra se da
to čini tako što uzrokuje oksidativno oštećenje stanica jetre, što rezultira oksidiranim vrstama uroporfirinogena koji inhibiraju aktivnost jetrenog UROD-a. Također se osjeća da povećava apsorpciju gvožđa u ćelijama jetre, što dovodi do dalje oksidacije uroporfirinogena, oslobađanjem raktiviranih vrsta kisika.
Dodatno, izloženost hloriranim cikličkim ugljikovodicima može dovesti do nedostatka aktivnosti uroporfirinogen-dekarboksilaze, uzrokujući nakupljanje viška uroporfirinogena. Osim toga, pokazalo se da alkohol povećava aktivnost sintetaze delta-aminolevulinske kiseline (ALA sintetaze), enzimskog koraka koji ograničava brzinu u sintezi hema u mitohondrijama, kod pacova.

## Dijagnoza
Iako je najčešći simptom PCT pojava lezija   kože i mjehura, njihov izgled nije konačan. Laboratorijski testovi obično otkrivaju visoke razine uroporfirinogena u mokraći, što se klinički naziva uroporfirinogenurija. Dodatno, preporučuje se testiranje
na uobičajene faktore rizika kao što su hepatitis C i hemohromatoza, jer njihova visoka prevalencija kod pacijenata sa PCT može zahtijevati dodatno liječenje. Ako je prisutan klinički izgled PCT-a, ali su laboratorijski nalazik negativni, treba ozbiljno razmotriti dijagnozu pseudoporfirije.

### Klasifikacija
Neki izvori dijele PCT na dva tipa: sporadične i
porodične, ali ovo je manje uobičajeno.

Jedna studija je koristila 74% kao graničnu vrijednost za aktivnost UROD-a, pri čemu su pacijenti ispod tog broja klasifikovani kao tip
II, a oni iznad klasifikovani kao tip III, ako je postojala porodična anamneza, a tip I ako nije.
Kod PCT pacijenata uočene su genetičke varijante povezane sa hemohromatozom, što može pomoći da se objasni naslijeđeni PCT koji nije povezan s UROD.

## Liječenje
Budući da je PCT hronično stanje, sveobuhvatno liječenje
bolesti je najefikasniji način liječenja. Prije svega, ključno je da pacijenti kojima je dijagnosticiran PCT izbjegavaju konzumaciju alkohola, suplemente gvožđa, prekomjerno izlaganje sunčevoj svjetlosti (posebno ljeti), kao i estrogene i hlorirane ciklične ugljovodike, što sve može potencijalno pogoršati poremećaj. Dodatno, upravljanje viškom gvožđa (zbog uobičajene hemohromatoze kod PCT pacijenata) može se postići flebotomijom, pri čemu se
krv sistematski drenira iz pacijenta. Utvrđeno je da granični nedostatak gvožđa ima zaštitni učinak, ograničavanjem sinteze hema. U nedostatku gvožđa,koje treba da se ugradi u porfirin formiran u posljednjem koraku sinteze, iRNK eritroidne 5-aminolevulinat-sintaze (ALAS-2) blokirana je vezivanjem elementa koji reaguje na gvožđev (IRE) citosolni protein, a
transkripcija ovog ključnog enzima je inhibirana.

Mogu se koristiti i male doze antimalarika.
Oralno unesen hlorokin se potpuno apsorbuje u crijevima i prvenstveno se koncentrira u jetri, slezeni i bubrezima. Djeluju tako što uklanjaju
višak porfirina iz jetre, povećanjem brzine izlučivanja, formiranjem
koordinacionog kompleksa sa centrom 
porfirinskog gvožđa, kao i unutarmolekulaskom vodikovom vezom između propionatnog bočnog lanca porfirina i protoniranog kinuklidinskog atoma dušika bilo kojeg od alkaloida. Zbog
prisustvo atoma hlora, cio kompleks je rastvorljiviji u vodi pa ga 
prvrnstveno bubrezi uklone iz krvotoka i izbace mokrenjem. Liječenje hlorokinom može izazvati napade porfirije
u prvih nekoliko mjeseci liječenja, zbog masovne mobilizacije porfirina iz jetre u krvotok. Konačno, zbog jake povezanosti između PCT-a i hepatitisa C, liječenje hepatitisa C (ako postoji) je od vitalnog značaja za djelotvoran tretman PCT-a. U strategiji upravljanja, obično se koriste hlorokin, hidroksihlorokin i venesekcija.

## Epidemiologija
Prevalencija PCT procjenjuje se na 1/10.000. Procjenjuje se da je 80% slučajeva
porfirije cutanea tarda sporadično. Tačna učestalost nije jasna jer mnogi ljudi s ovim stanjem nikada ne iskuse simptome, a onima koji ih imaju često se pogrešno dijagnosticira bilo šta u rasponu od idiopatskog fotodermatitisa i sezonskih alergija do koprivnjača.

## Reference
## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Alkohol i zdravlje
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Bolesti povezane s virusom hepatitisa C
Kategorija:Porfirije
Kategorija:Stanja kože uzrokovana greškama metabolizma