Huntingtonova bolest

[mini|250px|Mikroskopski snimak srednjeg kičmenog [neurona (žuto) sa inkluzijskim tijelima (narandžasto), koja se pojavljuju tokom razvoja bolesti, širina slike je 360&nbsp;µm]]
 od bolesnika sa HB, pokazuju atrofiju kaudatnih jezgara i  proširenje frontalnih rogova lateralne komore (hidrocefalus *ex vakuum*) i uopćena  kortikalna atrofija.]]

. George Huntington je opisao poremećaj u svom prvom radu "", kada je imao 22 godine.]]
 
: Njegova smrt je bila povod za osnivanje Komiteta za Hantingtonovu bolest (''Committee to Combat Huntington's Disease*).]]

**Hantingtonova horea** je neurodegenerativni nasljedni poremećaj koji utiče na  koordinaciju mišića i dovodi do mentalnog propadanja i karakterističnih simptoma  u ponašanju.  Simptomi bolesti mogu individualno  varirati kod pogođenih članova iste porodice, ali obično predvidljivo napreduju u sve težem obliku. Najraniji simptomi su često suptilni  problemi s raspoloženjem ili spoznajama, praćeno općim nedostatkom  koordinacije i nestabilnim  hodom.

Ova bolest je imenovana po prvopubliciranom radu u kojem je opisana, 1872. (George Huntington,1850.–1916.)

Hantingtonova horea je posljedica  dominantne mutacije  na genu **IT15**,  sa kratkog kraka hromosoma 4. Ta pozicija ovog gena je otkrivena i označena (IT15) 1983. godine, a tek 10 godina nakon toga je i dešifran  i mehanizam pojave njegove mutacije. U genu dolazi do višestrukog ponavljanja tripleta nukleotida **CAG** (citozin, adenin, guanin), koji kodira ugradnju aminokiseline glutamina u (odgovorni) protrin zvani **hantingtin**. Kod zdravih osoba se ovaj triplet ponavlja od 11 do 28 puta, a kod oboljelih − 40 pa čak do 120. Tako veliki broj ponovljenih tripleta CAG uvjetuje nastanak patološke varijante proteina hantingtina što je neposredni uzrok teške neurodegenerativne bolesti.

Ako je broj ponavljanja tripleta *'CAG*  veći, bolest se pojavljuje u ranijem životnom dobu, na primjer:
*40 do 50  CAG ponavljanja:  bolest se javlja u odrasloj dobi;
*60 i više ponavljanja:  bolest se javlja ranije, u maloljetničkom dobu, po čemu se i označava  kao juvenilni Huntingtonova bolest.

## Opis
Ispoljavanje **HB** napreduje sukcesivno i kumulativno, od lakših ka najtežim simptomima:
*početak je obilježen blagim , najčešće neuočljivim, znacima  popuštanja intelektualnih sposobnosti, a zatim sslijedi
*gubitak ravnoteže,
* nekontrolirani lelujavi  pokreti, koji liče na  ples (otuda naziv horea);
*nerazumljiv govor;
*otežano gutanje hrane;
*psihičke smetnje: 
**paranoidna stanja, 
**depresija, 
**samoubilačko ponašanje;
**demencija;
*nepokretnost i vezanost za postelju, i na kraju
*smrt nakon 10 - 15 godina bolovanja.

Kako  bolest  napreduje  nekoordinirano, trzaji tijela postaju očigledni, uz pad mentalnih sposobnosti i uočljivije  simptome u ponašanju. Fizičke sposobnosti se postupno pogoršavaju  pa  koordinacija  pokreta postaje teška. Mentalne  sposobnosti općeniro  opadaju i vode u demenciju . Komplikacije kao što su upala pluća, bolesti srca i fizičke ozljede od padova smanjuju  životni vijek za oko dvadeset godina od dobi na kojoj simptomi počinju. Fizička simptomi mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti, ali obično počinju između 35 i 44 godina starosti. Bolest može razviti ranije u svakoj uzastopnoj  generaciji.  U oko 6% slučajeva počinje prije  21. godine, sa akinetičkim krutim  sindromom i  takvi slučajvi napreduju brže i blago se razlikuju. Varijante je klasificirane  kao: 
*maloljetnička (juvenilna), 
*akinetička kruta / rigidna ili Westphal varijanta HB. 
HB je najčešći genetički uzrok abnormalnih nevoljnih pokreta prethodno znana kao horea , zbog čega je bolest  nazivana i  **Huntingtonovo  drhtanje**. Bolest je  posljedica autosomno dominantne mutacije , jedne od  dvije kopije gena koji se zove huntingtin . To znači  da dijete pogođene osobe obično ima 50% šanse da  je naslijedi. *Huntingtin*  gen  daje genetičku informaciju  za sintezu  proteina koji se naziva i "huntingtin". Proširenje **CAG** (citozin - adenin - guanin) tripleta  ponavljanjem  rezultira da *huntingtin*  gen kodira različit oblik proteina, koji se postepeno oštećuje ćelije u mozgu,  preko  mehanizame koji nisu u potpunosti objašnjeni. Genetičko testiranje  se može obaviti  u bilo kojoj  fazi razvoja , čak i prije pojave simptoma. Ova činjenica postavlja nekoliko etičkih debata: 
*dobi u kojoj se osoba smatra dovoljno zrelom da izabere testiranje; 
*da li roditelji imaju pravo da svoju djecu testiraju; 
*i upravljanje povjerljivošću  i otkrivanjem  rezultata testiranja. 
Genetička konsultacija je sistem u kojem je način informiranja osoba o potrebi genetičkog testiranja, a ova bolest  je postala model za ostale genetički dominantne  bolesti.

Ne postoji lijek za HB i  neophodno je puno vrijeme osobne pažnje, posebno  u kasnijim fazama bolesti. Postojeći farmaceutski  i drugi tretmani mogu olakšati mnoge njene simptome. Mnogo je češća kod osoba zapadnoevropskog  porijekla nego u onih od azijskih ili afričkih korijena. Bolest se javlja u oba spola.

Genetičke  osnove HB su otkrivena 1993. godine, zajedničkim međunarodnim angažmanom, koji je predvodila Fondacija za nasljedne bolesti, osnovana u 1960.  Postepeno je  povećavan broj pridruženih organizacija, uključujući i podizanje svijesti javnosti, podršku za pogođenim osobama  i njihovim porodicama, promociju i olakšavanje istraživanja. Današnji   pravci istraživanja uključuju utvrđivanje tačnog mehanizam bolesti, poboljšanje  životinjskih modela da bi se ubrzala  istraživanja, klinička ispitivanja lijekova za liječenje simptoma ili usporilo  napredovanje bolesti i proučavanje postupaka. U tom pravcu se uvodi i terapija matočnim ćelijama s ciljem popravljanja  oštećenja uzrokovanih  bolšću. 
Znakovi i simptomi 
***Stope pojavljivanja simptoma poremećenog ponašanja u Huntingtonovoj bolesti**

Simptomi Huntingtonove bolesti najčešće postaju primjetni u dobi između 35. i 44. godine, ali mogu početi u bilo kojoj dobi,  od ranog djetinjstva do starosti. U ranim fazama, postoje suptilne promjene u ličnosti, spoznaje i fizičke sposobnosti. Fizički simptomi su obično prvi koji će se uočiti,  kognitivno-etološki  simptomi općenito nisu dovoljno ozbiljni  da se priznaju u ranijim fazama. Gotovo svi pogođeni  Huntingtonovpm bolesti na kraju pokazuje slične fizičke simptome, ali nastanak, progresiju i obim kognitivnih sposobnosti  i promjene  ponašanja značajno individualno variraju.

Najkarakterističniji početni fizički simptomi su nestalni slučajni i nekontrolirani pokreti u vidu drhtanja. U  početku može  biti izraženo kao opća uznemirenost, mali nenamjerni ili nedovršeni pokreti, nedostatak koordinacije, ili usporeni  pokreti očiju. Ove manje abnormalnosti obično prethode očiglednijim  znakovima motornih disfunkcija najmanje tri godine. Kako poremećaj napreduje, javljaju se jasne pojave simptoma, kao što su krutost, lelujavi pokreti ili abnormalno poziranje. Ovo su znakovi da je  u mozga poremećen sistem koji je odgovoran za kontrolu pokreta. Psihomotorne funkcije postaju sve poremećenije, tako da su promjene vidljive pri  bilo kakvoj radnji koja zahtijeva kontrolu mišića. Zajednički posljedice su fizička nestabilnost, abnormalan izraz lica, i teškoće žvakanja, gutanja i govora .  Zbog poteškoća u uzimanju hrane, obično dolazi do gubitka težine, odnosno pothranjenosti. Uz te simptome jevlja se i poremećaj spavanja. Maloljetnička HB  se razlikuje od ovih simptoma u tome što općenito napreduje brže, a drhtanje je kratko izraženo, ako i uopće, sa krutošću,  što je dominantni simptom. Napadi su također zajednički simptom ovog oblika HB.

Poremećaji kognitivne sposobnosti se progresivno povećavaju. Posebno su pogođene izvršne funkcije koje uključuju planiranje, kognitivnu fleksibilnost, apstraktno razmišljanje, pravilnu akviziciju, pokretanje odgovarajućih postupaka i inhibiciju neodgovarajućeg postupka. [8] Kako bolest napreduje,  pojavljuje se manjak  memorije. Prijavljena oštećenja, u rasponu od  deficita kratkoročne memorije do poteškoća  dugoročne memorije, uključujući i deficit u epizodama (pamćenja toka sopsstvenog života), proceduralne (memorije tijela za obavljanje djelatnosti) i radne memorije . Tokom vremena, kognitivni problemi se pogoršavaju, što u konačnici dovodi do demencije. Ovaj obrazac nedostataka  je sindrom  supkortikalne demencije, za  razliku od tipičnih efekata kortikalne demencije, npr. Alzheimerove bolesti.

Prijavljene  neuropsihijatrijske  manifestacije su anksioznost, depresija, smanjeno ispoljavanje  emocija ( otupjelost), egocentričnost, agresija  i kompulzivno ponašanje, od kojih potonji može uzrokovati ili pogoršati ovisnosti , uključujući alkoholizam, kockanje i hiperseksualnost. Također su uočene i  poteškoće u prepoznavanju negativnih ispoljavanja drugih ljudi. Prevalencija ovih simptoma je veoma varijabilna između različitih istraživanja, sa procijenjenim stopama za psihijatrijske poremećajae između 33% i 76%. Za mnoge koji pate i njihove obitelji, ti  simptomi su među najviše zabrinjavajućim  aspektima bolesti,  a često utiču  na svakodnevno funkcioniranje i predstavljaju razlog za institucionalizaciju . Suicidne  misli i pokušaji samoubistava su češći nego u općoj populaciji. [3] Često su neki smanjene svijesti o drhtanju, kognitivnim  i emocijskim  oštećenjima.

Produkt mutanttnog  hantingtina  je izražen u cijelom tijelu i povezan  s abnormalnostima u perifernim tkivima. koje su direktno uzrokovane takvim ispoljavanjem  izvan mozga. Ove abnormalnosti uključuju promjene kao što su mišićna atrofija, srčana insufijijencija, oštećena tolerancija glukoze, gubitak težine,  osteoporoza i atrofija testisa.

## Genetika
Svi ljudi imaju dvije kopije hantingtin gena (HTT), koji kodira protein hantingtin (*HTT*). Gen se naziva *HD* i *IT15'', što je skraćenica za 'interesantan  transkript 15 '. Dio ovog gena ima ponovljenu sekvencu zvanu trinukleotidno ponavljanje, koja varira u dužini između osoba i može promijeniti dužinu tokom generacija. Ako je  ponavljanja je prisutno u zdravom genu, dinamična mutacija može povećati broj ponavljanja i rezultirati neispravnim genom. Kada je dužina ovog ponavljanja dosegne određeni prag, proizvodi se izmjenjeni oblik  proteina, pod nazivom mutirani  hantingtin protein. Različite funkcije ovih proteina su uzrok patoloških promjena, što zauzvrat izazvati simptome bolesti. Mutacija koja izaziva proizvodnju hantingtina je genetički dominantna i gotovo u potpunosti penetrantna : mutacija bilo kojeg od *HTT* alela  izaziva bolest. To se ne naslijeđuje prema spolu, ali dužina ponavljenog  dijela gena može uticati na pol potomstva pogođenih  roditelja. [
### Genska mutacija
HB je jedan od nekoliko poremećaja trinukleotidnog ponavljanja, koji su uzrokovano dužinom ponovljenog  dijela gena izvan normalan raspona. *HTT* gen se nalazi na kratkom kraku hromosoma 4, na poziciji:  *4p16.3*. * HTT* sadrži niz od tri DNK baze: citozin–adenin–guanin   (CAG ) ponavljanja više puta (tj. CAGCAGCAG ...), poznata kao trinukleotidna ponavljanja. Sekvenca CAG predstavlja tri slova genetičkog koda (kodon) za aminokiselinu glutamin, tako da njihov niz rezultira u proizvodnji lanca glutamina poznat kao poliglutaminski trakt (ili *poliQ trakt*), a ponovljeni  dio gena – *PolyQ regija*. Sadri-Vakili G., Cha J. H. (2006): "Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice Neurology,  2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577. Ostali lijekovi sa sličnim učinkom su neuroleptici i benzodiazepini. Sastojci kao što su amantadin ili remacemid  su još uvijek u fazi istraživanja, ali daju pozitivne rezulztate. Hipokinezjia i rigidnost, posebno u juvenilnim  slučajevima, mogu se tretitati antiparkinsonskim lijekovima.

Ostali poremećaji u kompleksu simptoma HB obično se liječe simptomatski, kao i kod ostalih pacijenata.

## Reference
## Također pogledajte
*Bolest
*Dominantnost
*Genetika čovjeka

## Vanjski linkovi
* 
*
* HOPES project  – Stanford University's HD information project HOPES
* HDBuzz – HDBuzz research news written by scientists in plain language
* HD Drug Works – news about current treatments and planned trials
* – Animation by Polygon Medical Animation of the overstimulation of glutamate receptors in Huntington's Disease 

Kategorija:Genetika
Kategorija:Genetika čovjeka
Kategorija:Medicina
Kategorija:Klasična genetika
Kategorija:Poremećaji koji uzrokuju napade
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji