Ježev signalni put

**Ježev signalni put** je signalni put koji prenosi informacije embrionskim ćelijama koje su potrebne za pravilnu diferencijaciju ćelija. Različiti dijelovi embrija imaju različite koncentracije ježevih signalnih proteina. Put ima ulogu i kod odrasle osobe. Bolesti povezane s kvarom ovog puta uključuju kancer.
 
Signalni put ježa jedan je od ključnih regulatora razvoja životinja i prisutan je u svim bilateriama. Put je dobio ime po njegovom polipeptidnom ligandu, unutarćelijskoj signalnoj molekuli zvanoj jež (*Hh*) koja se nalazi u voćnim mušicama iz roda *Drosophila*; Kaže se da larva voćne mušice kojoj nedostaje "Hh" gen liči na ježeve. *Hh* je jedan od drozofilinih proizvoda gena polarnosti segmenta, koji je uključen u uspostavljanje osnove tjelesnog plana. Mušice Larve bez *Hh* su kratke i bodljikave, nalik na životinju ježa. Molekula ostaje važna tokom kasnijih faza emberiogeneze i metamorfoze.
 
Sisari imaju tri ježeva homologa, pustinjski (DHH), indijski (IHH) i zvučni (SHH) od koji je sonični najbolje proučen. Put je podjednako važan tokom embrionskoog razvoja kičmenjaka i stoga je od interesa za evolucijsku razvojnu biologiju. Kod nokaut-miševa kojima nedostaju komponente puta, mozak, skelet, muskulatura, gastrointestinalni trakt i pluća ne uspijevaju se pravilno razviti. Nedavne studije ukazuju na ulogu ježeve signalizacije u regulaciji matičnih ćelija odraslih uključenih u održavanje i regeneraciju odraslih tkiva. Put je također uključen u razvoj nekih karcinoma. Koraci koji vode do proteolize Ci proteina uključuju fosforilaciju Ci proteina pomoću nekoliko protein-kinaza; PKA, GSK3β i CK1. "Drosophila" protein Slimb je dio SCF kompleksa koji cilja proteine za ubikvitilaciju. Slimb se vezuje za fosforilisani Ci protein.
 
U nedostatku Hh, transmembranski protein na ćelijskoj površini zvani PTCH1 (PTCH) djeluje tako da spriječi visoku ekspresiju i aktivnost 7 membranskog receptora pod nazivom zsaglađeni (SMO). Patched ima sličnost sekvence sa poznatim membranskim transportnim proteinima. Kada je prisutan vanćelijskii Hh, on se vezuje za PATCH i inhibira ga, omogućavajući zaglađenom da se akumulira i inhibira proteolitsko cijepanje Ci proteina. Ovaj proces najvjerovatnije uključuje direktnu interakciju zaglađenog i Costal-2 i može uključivati sekvestraciju kompleksa koji sadrži Ci protein na mikrodomenu, gdje su poremećeni koraci koji vode do proteolize Ci proteina. It has been suggested that phosphorylation of Smoothened plays a role in Hh-dependent regulation of Smoothened levels.
 
 
### Uloga
 i ježevih]]
 
Jež ima ulogu u razvoju segmenta tijela larve i formiranju dodataka odraslih. Tokom formiranja tjelesnih segmenata u embrionu *Drosophila* u razvoju, pruge ćelija koje sintetiziraju transkripcijski faktor urezanost također mogu izraziti signalni protein od ćelije do ćelije ježa (zeleno na gornjoj slici). Jež se ne može slobodno kretati daleko od ćelija koje ga čine i tako aktivira samo tanku traku ćelija pored ćelija koje eksprimiraju ugravirane. Kada djeluje na ovaj lokalni način, jež djeluje kao parakrini faktor. Samo ćelije koje se nalaze na jednoj strani ćelija koje eksprimiraju urezanost su kompetentne da odgovore na ježa nakon interakcije Hh sa receptorskim proteinom PATCH (plavo na slici).
 
Ćelije sa zakrpljenim receptorom aktiviranim Hh sintetiziraju beskrilni protein (crveni na gornjoj slici). Ako se embrion *Drosophila* promijeni tako da proizvodi Hh u svim ćelijama, sve kompetentne ćelije reagiraju i formiraju širi pojas ćelija koje eksprimiraju bez krila u svakom segmentu. Gen *bez krila* ima uzvodnu regulatornu regiju transkripcije koja veže transkripcijski faktor Ci na način ovisan o Hh, što rezultira povećanjem transkripcije *bez krila* u traci ćelija pored pruga ćelija koje proizvode Hh.
Protein za beskrilnost djeluje kao vanćlijski signal i oblikuje susjedne redove ćelijaa tako što aktivira receptor na površini ćelije ispucanostu. Beskrilnost djeluje na ćelije koje eksprimiraju ugravirane ćelije kako bi stabilizirale pruge ugraviranog izraza. Beskrilbost je član Wnt porodice signalnih proteina od ćelije do ćelije. Uzajamno signaliziranje od strane ježa i beskrilnosti stabilizira granicu između parasegmenata (gornja slika, vrh). Njihovi na druge pruge ćelija u svakom segmentu uspostavljaju pozicioni kod koji objašnjava različite anatomske karakteristike duž prednje-zadnje ose segmenata.
 
Protein za beskrilost naziva se "bez krila" zbog fenotipa nekih "beskrilnih" mutanata. Beskrilni i jež funkcionišu zajedno tokom metamorfoze kako bi koordinirali formiranje krila. Jež je izražen u stražnjem dijelu udova "Drosophila" u razvoju. Jež također učestvuje u koordinaciji razvoja oka, mozga, gonada, crijeva i dušnika. Smanjenje regulacije ježa je implicirano u smanjenom razvoju očiju kod amfipoda *Gammarus minus
 
 
## Klinički značaj
* Vismodegib FDA je odobrila (januar 2012.) za karcinom baznih ćelija.
* Sonidegib FDA je odobrila (jula 2015.) za karcinom baznih ćelija.
* Itraconazol
 
## Evolucija
 odnos ježevog liganda (zasnovano na Ingham i McMahon, 2001).]]
 
Kopljače, koji su primitivni hordati, posjeduju samo jedan homolog *drozofilskog* *Hh* (slika). Kičmenjaci, s druge strane, imaju nekoliko ježevih liganda koji spadaju u tri podgrupe – „pustinjski“, „indijski“ i „zvučni“, svaki predstavljen jednim genom sisara. Ovo je posljedica dva kruga dupliranja cijelog genoma koji su se dogodili u ranoj evolucijskoj historiji kičmenjaka. Dva takva događaja bi proizvela četiri homologna gena, od kojih je jedan morao biti izgubljen. Pustinjski ježevi su najbliži "Drosophila" "Hh". Dodatne duplikacije gena dogodile su se unutar nekih vrsta
 
Gen *shh* je prošao ubrzanu evoluciju u lozi primata koja je dovela do ljudi. Hipoteza Dorusa *i saradnici* da je ovo omogućilo složeniju regulaciju proteina i da je možda imalo ulogu u povećanju volumena i složenosti ljudskog mozga.
 
Porodica malaksalog WNT receptora ima neku sličnost sekvence sa zsglasđenošćui. Izgleda da je zaglyađenot funkcionalno divergentan član nstporodice G-protein spregnutih receptorsa (GPCR) . Ostale sličnosti između WNT i Hh signalnih puteva su pregledane. Nusse je primijetio da je "signalni sistem baziran na proteinima modificiranim lipidima i specifičnim membranskim translokatorima drevni i možda je bio osnivač Wnt i Hh signalnih sistema".
 
Sugerirano je da se signalizacija beskičmenjaka i kičmenjaka nizvodno od gena za zaglađenost značajno razlikovala. Uloga spojenog supresora (SUFU) je poboljšana kod kičmenjaka u poređenju sa *Drosophila* gdje je njegova uloga relativno mala. Costal-2 je posebno važan kod *Drosophila*. Protein spojena kinaza je regulator SUFU u *Drosophila*, ali možda nems ulogu u Hh putu kičmenjaka. Kod kičmenjaka, Hh signalizacija je u velikoj mjeri uključena u razvoj cilija.
 
Postoji upečatljiva evolucija nivoa domena prisutna u porodici ježevih proteina, N-terminalnom domenu (Hedge) i ]]C-terminal]]nom domenu (Hog), koji su kasnije spojeni u jednu transkripcijsku jedinicu. Domen Hog sadrži sekvencu pod nazivom Hint (Hedgehog INTein), koja je po sekvenci i funkciji slična bakterijskim i gljivnim inteinima. Domen Hog prisutan je u mnogim eukariotskim granama, tj. u crvenim algama, mahovinama, dinoflagelatima, jakobidima i drugim jednoćelijskim eurkariotima. Choanoflagellata sadrže gen koji se zove hoglet koji takođe kodira ježev C-terminalni domen, Hog domen. Međutim, hoanflagelati i niži eukarioti ne sadrže regije slične domenu ograde, što sugerira da je HOG prvI evoluiraO. Geni nalik ježu, 2 Patch homologa i geni srodni sa njima postoje u crvu *C. elegans*. Pokazalo se da ovi geni kodiraju proteine koji imaju ulogu u razvoju *C. elegans''.
 
## Također pogledajte
* Zvučni jež, najbolje proučen ligand puta kičmenjaka
* Zaglađenost, konzervirarana GPCR komponenta puta
* Netpath – Kurirani izvor puteva transdukcije signala kod ljudi
* Inhibitori Hh signalizacije
** Ciklopamin, prirodna mala molekula
** Sonidegib
** Vismodegib, odobren za karcinom baznih ćelija.
## Reference 
## Vanjski linkovi 
* https://web.archive.org/web/20060716083827/http://hedgehog.sfsu.edu/ (Hedgehog Pathway Database)
*http://www.novusbio.com/hedgehogpathway.html (Hedgehog Signaling Pathway Diagram)
 


Kategorija:Ćelijska signalizacija
Kategorija:Evolucijska razvojna biologija