Interleukin 8

**Hemokinski ligand 8** ili **interleukin 8** (**IL-8**, C-X-C motiv) jest hemokin koji je kod ljudi kodiran genom  **CXCL8** sa hromosoma 4. Proizvode ga makrofagi i drugi tipovi ćelija kao što su epitelne ćelije, ćelije glatkih mišića disajnih puteva i endotelne ćelije.  Endotelne ćelije pohranjuju IL-8 u svoje skladišne vezikule, Weibel-Paladeova tijela. IL-8 se u početku proizvodi kao prekursorski peptid od 99 aminokiselina koji se zatim cijepa kako bi se stvorilo nekoliko aktivnih izoformi IL-8. U kulturi, peptid od 72 aminokiseline je glavni oblik koji luče makrofagi.

Postoji mnogo receptora na površinskoj membrani sposobnih da vežu IL-8; najčešće proučavani tipovi su G-protgein spregnuti serpentinski receptori CXCR1 i CXCR2. Ekspresija i afinitet za IL-8 razlikuju se između dva receptora (CXCR1 **>** CXCR2). U lancu biohemijskih reakcija, IL-8 se luči i važan je posrednik imunske reakcije u odgovoru urođenog imunskog sistema.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 99 aminokiselina, а molekulska težina  Da. 11 098

table  style="font-family:monospace;">
1020304050
MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIK
ELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS

## Funkcija 
IL-8, također poznat kao "neutrofilni hemotaksijski faktor", ima dvije primarne funkcije. Inducira hemotaksije u ciljnim ćelijama, prvenstveno neutrofilima, ali i drugim granulocitima, uzrokujući da migriraju prema mjestu infekcije. IL-8 takođe stimulira fagocitozu kada stignu. IL-8 je također poznat kao moćan promotor angiogeneze. U ciljnim ćelijama, IL-8 inducira niz fizioloških odgovora potrebnih za migraciju i fagocitozu, kao što je povećanje razine unutarćelijskog Ca2+, egzocitoza (npr. oslobađanje histamina) i respiratorni prasak.

IL-8 mogu izlučiti bilo koje ćelije sa odgovafrajućim receptorima, koje su uključene u urođeni imunski odgovor i pokazalo se da je dobavljač hemokina za CR2 + nevine T-ćelije, poznate i kao nedavni timusni emigranti. Obično su makrofagi prvi koji registrirji antigen, pa su prve ćelije koje oslobađaju IL-8, kako bi regrutirale druge ćelije. I monomerni i homodimerni oblici IL-8 su prijavljeni kao moćni induktori hemokinskih receptora CXCR1 i CXCR2. Homodimer je snažniji, ali metilacija Leu25 može blokirati aktivnost homodimera.

Vjeruje se da IL-8 ima ulogu u patogenezi bronhiolitisa, uobičajene bolesti respiratornog trakta uzrokovane virusnom infekcijom.

IL-8 je član hemokinske porodice CXC. Geni koji kodiraju ovaj i ostalih deset članova porodice hemokina CXC tvore klaster u regiji mapiranoj na dugom (q) kraku hromosoma 4.

## CXCL-8 posredovana hemotaksija neutrofila 
CXCL8 je primarni citokin, uključen u regrutaciju neutrofila na mjesto oštećenja ili infekcije; u procesu koji se naziva hemotaksija. Brojne varijable su neophodne za uspješnu hemotaksiju neutrofila, uključujući povećanu ekspresiju adhezijskih molekula visokog afiniteta, kako bi se neutrofil pričvrstio za endotel u blizini zahvaćenog mjesta (i stoga se ne ispire u krvotok), te da neutrofil može proći put kroz baznu membranu i vanćelijski matriks (ECM), kako bi stigao do zahvaćenog mjesta. CXCL8 ima ključnu ulogu u izazivanju ćelijske signalizacije potrebne za donošenje ovih promjena.

.

Prvo, na mjestu infekcije, oslobađanje histamina uzrokuje vazodilataciju kapilara u blizini ozlijeđenog područja, što usporava protok krvi u regiji i podstiče leukocite, kao što su neutrofili, da se približe endotelu i dalje od centar lumena, gde je brzina krvotoka najveća. Kada se to dogodi, stvaraju se slabe interakcije između selektina eksprimiranih na neutrofilnim i endotelnim ćelijama (čija ekspresija se također povećava djelovanjem CXCL8 i drugih citokina). Na neutrofilu su to: L selektini, a na endotelnoj ćeliji: P i E selektini. Ovo uzrokuje fazu hemotaksijskog "kotrljanja".

Kada se neutrofil kotrlja duž endotela, dolazi u kontakt s molekulom CXCL8, eksprimiranom na površini, koja stimulira ćelijski signalni put, posredovan preko G-protein spregnutog receptora. Vezivanje CXCL8 na CXCR1/2 na neutrofilu stimulira neutrofile da pojačaju svoju ekspresiju integrina, LFA-1, koji učestvuje u vezivanju visokog afiniteta sa receptorima ICAM-1 eksprimiranim na endotelu. Ekspresija i afinitet LFA-1 su značajno povećani kako bi se maksimiziralo vezivanje. Ovo uzrokuje da se neutrofil još više usporava dok se ne smiri.

Druga ključna funkcija ćelijske signalizacije stimulirane CXCL8-om je pokretanje oksidativnog naleta. Ovaj proces omogućava stvaranje proteolitskih enzima i reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) koje su neophodne za razgradnju vanćelijskog matriksa i bazne membrane. Oslobađaju se u sekretornim granulama, zajedno s više integrina. Oslobađanje ROS-a i štetnih enzima regulirano je tako da bi se smanjilo oštećenje domaćina, ali nastavlja dopirati do mjesta infekcije na kojem će obavljati svoje efektorske funkcije.

## Klinički značaj 
Interleukin-8 je ključni medijator povezan s upalama, gdje ima ključnu ulogu u regrutaciji  i degranulaciji neutrofila. Kao primjer, naveden je kao proupalni medijator kod gingivitisa i psorijaze.

Sekrecija interleukina-8 povećava se oksidativnim stresom, koji na taj način uzrokuje regrutaciju upalnih stanica i inducira daljnji porast medijatora oksidativnog stresa, što ga čini ključnim parametrom u lokaliziranoj upali. Pokazalo se da je IL-8 povezan sa gojaznošću.

Također se pretpostavlja da IL-8 ima ulogu u kolorekumskom karcinomu djelujući kao autokrini faktor rasta za ćelijskee linije karcinoma debelog crijeva ili podstcanje podjele i moguće migracije cijepanjem molekula metaloproteinaza. Također je pokazano da IL-8 ima važnu ulogu u hemorezistenciji malignog pleurnog mezotelioma, indukcijom ekspresije transmembranskih transportera.

Ako trudna majka ima visok nivo interleukina-8, postoji povećan rizik od shizofrenije kod njenog potomstva. Pokazalo se da visoki nivoi interleukina 8 smanjuju vjerovatnoću pozitivnih odgovora na antipsihotične lijekove kod shizofrenije.

IL-8 je također uključen u patološke promjene kod cistaste fibroze. Svojim djelovanjem kao signalne molekule IL-8 je sposoban da regrutuje i vodi neutrofile do plućnog epitela. Prekomjerna stimulacija i disfunkcija ovih regrutovanih neutrofila unutar dišnih puteva rezultira oslobađanjem niza proupalnih molekula i proteaza, što rezultira daljnjim oštećenjem plućnog tkiva.

Neki benzodiazepini imaju inhibitorne efekte na adenozin A2B receptorski posredovano lučenje interleukina-8 u ljudskim mastocitima. U studiji iz 2013. godine, diazepam, 4'-lhorodiazepam i flunitrazepam značajno su smanjili NECA-indukovanu proizvodnju interleukina-8 tim redoslijedom snage, dok je hlonazepam pokazao samo umjerenu inhibiciju.

## Regulacija ekspresije 
Ekspresija IL-8 negativno je regulirana brojnim mehanizmima. MiRNA-146a / b-5p indirektno potiskuje ekspresiju IL-8 utišavanjem ekspresije IRAK1.  Dodatno, 3' UTR IL-8 sadrži element bogat A/U, što ga čini izuzetno nestabilnim pod određenim uvjetima. IL-8 i drugi upalni citokini formiraju začarani krug sa faktorom transkripcije NF-κB u cistastoj fibrozi. Regulacija NF-κB predstavlja novu anti-IL-8 terapiju za upotrebu kod upalnih bolesti, kao što je cistasta fibroza. Putevi koji dovode do indukcije fosforilacije ribosomnog proteina S6 (rpS6) također su utvrđeno da pojačavaju sintezu proteina IL-8. Ova translacijska kontrola ekspresije IL-8 zavisi od A/U-bogatih proksimalnih sekvenci (APS), koje se nalaze u 3'UTR IL-8, odmah nakon stop kodona.

## Nomenklatura 
Potkomitet za nomoklaturu hemokina Međunarodne unije imunoloških društava, IL-8 preimenovao je u CXCL8. Njegov odobreni genski simbol Organizacije za ljudski genom je **CXCL8**. Njegovi receptori su na sličan način preimenovani u:
* Interleukin 8 receptor, alfa - CXCR1
* Interleukin 8 receptor, beta - CXCR2

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Citokini
Kategorija:Geni na hromosomu 4
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika