Nedostatak 21-hidroksilaze

**Kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde zbog nedostatka 21-hidroksilaze** u svim njenim oblicima čini preko 95% dijagnostikovanih slučajeva kongenitalne adrenalne hiperplazije (CAH), a CAH se u većini konteksta odnosi na nedostatak 21-hidroksilaze i različite mutacije povezane s oštećenjem enzima mapirane na strukturi proteina.

## Prezentacija
### Ranopojavna teška CAH sa nedostatkom 21-hidroksilaze
Događaju se dvije najozbiljnije neonatusne posljedice nedostatka 21-hidroksilaze: po život opasne krize trošenja soli u prvom mjesecu života (i za mušku i za žensku djecu) i teška virilizacija ženske djece. Podjela ranog početka CAH na forme koje troše soli i forme jednostavne virilizacije, a koja se zasniva na kapacitetu nadbubrežne žlijezde da proizvodi male količine aldosterona u obliku jednostavne virilize, često nije klinički značajna, jer se kliničke slike preklapaju i svi pacijenti gube so u određenoj mjeri.
 
### Krize trošenja soli kod dojenčadi
Prekomjerne količine nadbubrežnog testosterona imaju mali efekt na genitalije muške novorođenčadi sa teškim CAH. Ako muško dojenče sa CAH ne bude otkriveno skiningom novorođenčeta, izgledat će zdravo i normalno i brzo će biti otpušteno kući svojoj porodici. Međutim, nedostatak aldosterona dovodi do visoke stope gubitka natrija u mokraći. Koncentracije natrija u urinu mogu premašiti 50 mEq/L. Sa ovom brzinom gubitka soli, novorođenče ne može održavati volumen krvi, a hiponatremijska dehidracija počinje da se razvija do kraja prve sedmice života. Izlučivanje kalija i kiselina takođe je poremećeno kada je manjkava aktivnost mineralokortikoida, a hiperkalemija i metabolička acidoza se postepeno razvijaju. Sposobnost održavanja cirkulacije dodatno je ograničena efektom nedostatka kortizola. Rani simptomi su slinjenje i slabo dobijanje na težini, ali većina dojenčadi s teškim CAH ima povraćanje, tešku dehidraciju i cirkulatorni kolaps (cirkulacijski šok) do druge ili treće sedmice života.

Kada se dovede u bolnicu, beba od 1–3 sedmice će biti i premala i dehidrirana. Krvni pritisak može biti nizak. Osnovni metabolički pokazatelji će otkriti hiponatremiju, sa serumskim Na+ tipsdki između 105 i 125 mEq/L. Hiperkalijemija kod ove novorođenčadi može biti ekstremna — nivoi K+ iznad 10 mEq/L nisu neuobičajeni — kao i stepen metaboličke acidoze. Hipoglikemija može biti prisutna. Ovo se naziva kriza trošenja soli i brzo uzrokuje smrt ako se ne liječi.
Koliko god ova novorođenčad bila bolesna, brzo reaguju na liječenje hidrokortizonom i intravenskom fiziološkom otopinom, a dekstroza brzo vraća volumen krvi, krvni pritisak i sadržaj natrija u tijelu i preokreće hiperkalemiju. Uz odgovarajući tretman, većina dojenčadi je van životne opasnosti u roku od 24 sata.

### Kasnopojavna (neklasična) CAH
Višak androgena dovoljno je blag da virilizacija nije očigledna ili ostaje neprepoznata pri rođenju i u ranom djetinjstvu. Međutim, nivoi androgena su iznad normalnog i polako rastu tokom djetinjstva, proizvodeći primjetne efekte između 2. i 9.  godine života.

Pojava stidnih dlaka u srednjem djetinjstvu jest najčešća karakteristika koja vodi do procjene i dijagnoze. Druge prateće karakteristike su vjerovatno visok rast i ubrzano koštano doba (često 3–5 godina unaprijed). Često su prisutne povećana mišićna masa, akne i tjelesni miris odraslih.  Kod dječaka penis će biti uvećan. Blago povećanje klitorisa može se javiti kod djevojčica, a ponekad se prepozn i određeni stepen prenatalne virilizacije koji je možda prošao nezapaženo u dojenačkom uzrastu.

Glavni ciljevi liječenja neklasičnog CAH-a su očuvanje što većeg mogućeg rasta i sprječavanje centralnog preuranjenog puberteta ako već nije pokrenut. Ovo su teži izazovi nego kod CAH koji se otkriva u dojenčasdi jer će umjereni nivoi androgena imati nekoliko godina da unaprijede sazrijevanje kostiju i da pokrenu centralni pubertet prije nego što se bolest otkrije.

Dijagnoza neklasične CAH obično se potvrđuje otkrivanjem ekstremnih povišenja 17α-hidroksiprogesterona, zajedno sa umjereno visokim nivoima testosterona. kosintropinski test stimulacije može biti potreban u blagim slučajevima, ali obično su nasumični nivoi 17OHP dovoljno visoki da potvrde dijagnozu.

Povišen 17α-hidroksiprogesteron može aktivirati androgeni put  " stražnjih vrata", što dovodi do viška 5α-dihidrotestosterona i drugih moćnih androgena, uz normalne nivoe testosterona.

Nedavni dodaci liječenju za očuvanje rasta uključuju inhibiciju aromataze za usporavanje sazrijevanja kostiju, smanjenjem količine testosterona pretvorenog u estradiol i korištenje blokatora estrogena u istu svrhu. Kada se postigne supresija nadbubrežne žlijezde, pacijentu je potrebna pokrivenost steroidima stresa, kao što je gore opisano za značajnu bolest ili ozljedu.

Ostali aleli rezultiraju još blažim stepenom hiperandrogenizma koji možda čak i ne uzrokuje probleme kod muškaraca i možda neće biti prepoznat do adolescencije ili kasnije kod žena. Blagi efekti androgena kod mladih žena mogu uključivati hirzutizam, akne ili anovulaciju (što zauzvrat može uzrokovati neplodnost). Nivo testosterona kod ovih žena može biti blago povišen ili jednostavno iznad prosjeka. Ove kliničke karakteristike su one Kao kod sindroma policistastih jajnika (PCOS), a mali procenat žena sa PCOS-om ima kasnu pojavu CAH kada se ispita.

Dijagnoza kasnopojavne CAH može se posumnjati na osnovu visokog nivoa 17α-hidroksiprogesterona, ali neki slučajevi su toliko blagi da je povišenje vidljivo tek nakon stimulacije kosintropinom. Liječenje može uključivati kombinaciju vrlo niske doze glukokortikoida za smanjenje proizvodnje androgena nadbubrežne žlijezde i bilo kojeg od različitih agenasa koji blokiraju efekte androgena i/ili induciraju ovulaciju.

Kasnopojvnu CAH je prvobitno okarakterizirao francuski biohemičar Jacques Decourt 1957. ali povezanost s blagim nedostatkom 21-hidroksilaze nazvanom neklasični nedostatak 21-hidroksilaze, okarakterizirane različitim simptomima hiperandrogena koji se pojavljuju postnatalno kod muškaraca i žena, prva je opisala  Maria New, 1979. New od tada proučavala je načine za smanjenje viška androgena i otkrila da tretman  deksametazonom od 0,25&nbsp;mg oralno svake večeri poništava akne i neredovnu menstruaciju za tri mjeseca, ali hirzutizam zahtijeva do 30 mjeseci. Deksametazon ima glukokortikoidnu aktivnost i snažna svojstva supresije ACTH unutar hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osovine. Niži ACTH dovodi do smanjene proizvodnje svih steroida, uključujući androgene. Prema Uputstvu za kliničku praksu iz 2018., liječenje glukokortikoidima se ne preporučuje kod asimptomskih osoba; međutim, ako su simptomi viška androgena dovoljni, može se propisati liječenje deksametazonom.

## Genetika
[thumb|right|21-hidroksilaza CAH nasljeđuje se na [autosomno nasljeđivanje|autosomno recesivni način]]

Gen *CYP 21A2* za enzim P450c21 (također poznat kao 21-hidroksilaza) nalazi se na poziciji 6p21.3, usred gena *HLA B* i *HLA DR* koji su lokusi kodiranja glavnog kopleksa histokompatibilnosti (ljudski leukocitni antigen). *CYP21A2* je uparen sa nefunkcionalnim pseudogenskim *CYP21A1P*.

Razlike u preostaloj aktivnosti enzima različitih alela objašnjavaju različite stepene ozbiljnosti bolesti. Nasljeđivanje svih oblika 21-hidroksilaze CAH je autosomno recesivno. ako su najmanje dvije od ovih varijanti prisutne kao dvostruki heterozigoti. Postoji dobra korelacija između genotipa i fenotipa. Kao rezultat toga, genotipizacija *CYP21A2* ima visoku dijagnostičku vrijednost. Međutim, genotipizacija gena *CYP21A2* podložna je greškama, posebno zbog blisko lociranog i visoko homolognog pseudogena *CYP21A1P* i složenih duplikacija, delecija i preuređivanja unutar hromosomske regije 6p21.3 . Zato genotipizacija *CYP21A2*, interpretacija rezultata i adekvatno genetičko savjetovanje pacijenata i njihovih porodica zahtijevaju duboko razumijevanje genetike *CYP21A2*.

## Patofiziologija
[thumb|right|450px| Ljudska [steroidogeneza, koja prikazuje *21-α hidroksilazu* u gornjem centru, sa putevima do aldosterona i kortizola desno, i putevima do androgena lijevo.]]

Enzim P450c21, koji se obično naziva 21-hidroksilaza (21-OH), ugrađen je u glatki endoplazmatski retikulum ćelija kore nadbubrežnih žlijezda. Katalizira hidroksilaciju 17α-hidroksiprogesterona (17OHP) u 11-deoksikortizol na glukokortikoidnom putu, koji počinje od pregnenolon a i završava kortizolom. Također katalizira hidroksilaciju progesterona u 11-deoksikortikosteron (DOC) na mineralokortikoidnom putu,  puta od pregnenolona do aldosterona.

Nedovoljna aktivnost ovog enzima smanjuje efikasnost sinteze kortizola, uz konstantnu hiperplaziju kore nadbubrežne žlijezde i povišenje nivoa ACTH. ACTH stimulira unos holesterola i sintezu pregnenolona. Steroidni prekursori do njega i uključujući progesteron, 17α-hidroksipregnenolon, a posebno 17α-hidroksiprogesteron akumuliraju se u kori nadbubrežne žlijezde i u cirkulirajućoj krvi. Nivoi 17OHP u krvi mogu dostići 10–1000 puta više od normalne koncentracije.

Budući da aktivnost 21-hidroksilaze nije uključena u sintezu androgena, značajan dio velikih količina 17α-hidroksipregnenolona preusmjerava se na sintezu DHEA, androstendiona i testosterona, počevši od trećeg mjeseca fetusnog života kod oba spola.

Sinteza aldosterona također zavisi od aktivnosti 21-hidroksilaze. Iako je fetusna proizvodnja poremećena, to ne uzrokuje prenatalne efekte, jer veza posteljicel omogućava krvi majke da "dijalizira" fetus i održava ravnotežu elektrolita i volumen krvi.

## Dijagnoza
Budući da je CAH autosomno recesivna bolest, većina djece sa CAH se rađa od roditelja koji nisu svjesni rizika i nemaju porodičnu anamnezu. Svako dijete će imati 25% šanse da se rodi sa bolešću.

## Liječenje
Od 2018. godine, Smjernice za kliničku praksu savjetuju da kliničari nastave smatrati prenatalnu terapiju eksperimentalnom. Primjena prenatalnog deksametazona bila je predmet kontroverzi oko pitanja zvanog informirani pristanak i zbog toga što liječenje mora prethoditi kliničkoj dijagnozi CAH kod ženskog fetusa, posebno zato što *in utero* deksametazon može uzrokovati metaboličke probleme koji nisu evidentni tek kasnije u životu; švedske klinike obustavile su zapošljavanje za takva istraživanja 2010.

Liječenje je također izazvalo zabrinutost u LGBT i bioetičkim zajednicama nakon objavljivanja eseja na forumu Hastings Centra i istraživanja u Journal of Bioethical Inquiry, koje je otkrilo da prenatalni tretman poduziman da se ženskim fetusima spriječi da postanu lezbejke nakon rođenja, odnosno da  mogu povećati vjerovatnoću da se upuste u "tradicionalno" žensko ponašanje i karijere, te da budu više zainteresirani za rađanje i podizanje djece. Citirajući poznati pokušaj muškarca koji koristi svoje znanje o „bratskom redu rođenja i muškoj seksualnoj orijentaciji“ da izbjegne da ima homoseksualnog sina koristeći surogat, esejisti (profesor Alice Dreger sa Medicinskog fakulteta Feinberškog Univerziteta Northwestern, profesorica Ellen Feder sa američkog univerziteta i advokat Anne Tamar-Mattis) sugeriraju da prenatalni "dex" tretmani predstavljaju prvi poznati pokušaj korištenja *in utero* protokols za smanjenje učestalosti homoseksualnosti i biseksualnosti kod ljudi.

Pošto je CAH recesivan gen, i majka i otac moraju biti recesivni nosioci CAH da bi dijete imalo CAH. Zbog napretka moderne medicine, ovi parovi sa recesivnim CAH genima imaju opciju da spreče CAH kod svojih potomaka putem preimplantacijska genetička dijagnoza (PGD). U PGD-u, jajna stanica se oplođuje izvan ženinog tijela u petrijevoj posudi (IVF). Trećeg dana, kada se embrion razvio od jedne ćelije do otprilike četiri do šest ćelija, jedna od tih ćelija se uklanja iz embrija bez njegovog oštećenja. Embrion nastavlja da raste do 5. dana kada je ili zamrznut ili implantiran u majku. U međuvremenu, uklonjena ćelija se analizira kako bi se utvrdilo da li embrion ima CAH. Ako se utvrdi da embrion ima CAH, roditelji mogu donijeti odluku da li žele da se implantira majci ili ne.

Studijske metaanalize koje podržavaju upotrebu deksametazona na fetusima pod rizikom od CAH otkrila je da se "manje od jedne polovine od jednog procenta objavljenih 'studija' ove intervencije smatra dovoljno visokokvalitetnim da pruži značajne podatke.  Čak su i ove četiri studije bile niskog kvaliteta&nbsp;... na način toliko klizav da su prekršile profesionalne standarde medicinske etike" i "nije bilo podataka o dugotrajnom praćenju fizičkih i metaboličkih ishoda kod djece izložene deksametazonu".

### Dugotrajno upravljanje CAH-om
Lečenje dojenčadi i dece sa CAH je složeno i zahteva dugotrajnu negu u pedijatrijskoj endokrinološkoj klinici. Nakon što je dijagnoza potvrđena i bilo kakva kriza trošenja soli izbjegnuta ili poništena, glavni problemi upravljanja uključuju:

# Pokretanje i praćenje hormonske zamjene
# Pokrivenost stresom, prevencija kriza, edukacija roditelja
# Rekonstruktivna hirurgija
# Optimiziranje rasta
# Optimizacija supresije androgena i plodnosti kod žena sa CAH

### Hormonska zamjena
Primarni ciljevi hormonske zamjene su zaštita od nadbubrežne insuficijencije i suzbijanje prekomjerne proizvodnje androgen nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi se daju svoj djeci i odraslima sa svim osim s najblažim i najnovijim oblicima CAH. Glukokortikoidi pružaju pouzdanu zamjenu za kortizol, čime se smanjuju nivoi ACTH. Smanjenje ACTH također smanjuje stimulans za kontinuiranu hiperplaziju i prekomjernu proizvodnju androgena. Drugim riječima, nadomjestak glukokortikoida je primarnI metod za smanjenje prekomjerne proizvodnje androgena nadbubrežne žlijezde kod oba spola. Brojni glukokortikoidi dostupni su za terapijsku upotrebu. Hidrokortizon ili tekući prednizolon preferiraju se u dojenčadi i djetinjstvu, a prednizon ili deksametazon su često pogodniji za odrasle.

Doziranje glukokortikoida počinje se obično na nižem kraju fiziološke zamjene (6–12&nbsp;mg/m2), ali se prilagođava tokom djetinjstva, kako bi se spriječio i rast supresije od prevelike količine glukokortikoida i bijega androgena iz premale zamjene. Nivoi 17α-hidroksiprogesterona, testosterona, androstendion a i drugih nadbubrežnih steroida prate se za dodatne informacije, ali se možda neće u potpunosti normalizirati čak ni uz optimalno liječenje. Međutim,  sadašnji metodi terapije glukokortikoidima mogu dovesti do nefizioloških doza koje, pored problema uzrokovanih prekomjernim izlaganjem androgenima, mogu štetiti zdravlju. Različiti klinički rezultati, osim steroida, zahtijevaju redovno praćenje. Negativne posljedice su prvenstveno posljedica nefiziološke zamjene glukokortikoida.

Mineralokortikoidi se zamjenjuju kod svih novorođenčadi sa trošenjem soli i kod većine pacijenata s povišenim nivoima renina. Fludrokortizon je jedini farmaceutski dostupan mineralokortikoid i obično se koristi u dozama od 0,05 do 2&nbsp;mg dnevno. Radi optimizacije doze, prate se nivoi elektrolita, renina i krvnog pritiska.

## Incidencija
Prema većini studija, globalna incidencija klasičnih oblika kreće se od oko 1/14.000 do 1/18.000 rođenja, na osnovu programa skrininga novorođenčadi i nacionalnih registra slučajeva, ali ova situacija je češća u malim genetički izolovanim populacijama s malim genskim fondovima.

## Također pogledajte
* Urođene greške metabolizma steroida
* Kongenitalna adrenalna hiperplazija
* Adrenalna insuficijencija
* Poremećaji seksualnog razvoja
* Interseksualnost, pseudohermafroditizam i dvosmislene genitalije
* 21-Hidroksilaza

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia
* OMIM entry on 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia

Kategorija:Geni na hromosomu 6
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Kongenitalni poremećaji endokrinog sistema
Kategorija:Kožna stanja povezana s endokrinim sistemom
Kategorija:Međuspolne varijacije
Kategorija:Poremećaji metabolizma holesterola i steroida