Nasljedni nepolipozni kolorektumski kancer

**Nasljedni nepolipozni kolorektumski karcinom** (**HNPCC**) ili **Linchov sindrom** je autosomno dominantna genetička bolest, povezana s visokim rizikom od raka debelog crijeva kao i drugih karcinoma uključujući rak endometrija (drugi najčešći), jajnika, želuca, tankog crijeva, hepatobilijarnog trakta, gornjih mokraćnih puteva, mozga i kože. Povećani rizik od ovih karcinoma je zbog naslijeđenih mutacija koje oštećuju popravak neusklađenosti DNK. To je tip sindroma raka. Budući da pacijenti s Lynchovim sindromom mogu imati polipe, termin HNPCC je nestao.

## Znakovi i simptomi
### Rizik od raka
Životni rizik i srednja dob pri postavljanju dijagnoze za karcinome povezane s Lynchovim sindromom '''*

Osim tipova karcinoma koji se nalaze u gornjoj tabeli, podrazumijeva se da Lynchov sindrom također doprinosi povećanom riziku od raka tankog crijeva, karcinom gušterače, karcinoma mokraćovoda/bubrežne karlice, raka žučnih puteva, raka mozga i lojne neoplazme. Prosječna starost pri dijagnoz kolorektumskog karcinoma je 44 godine za članove porodica koje ispunjavaju amsterdamske kriterijume. Prosječna starost dijagnoze raka endometrima je oko 46 godina. Među ženama sa HNPCC koje imaju i karcinom debelog crijeva i endometrija, otprilike polovina je prvo sa karcinomom endometrija, što čini rak endometrija najčešćim karcinomom kod Lynchovog sindroma. Najčešći simptom raka endometrija je abnormalno vaginsko krvarenje. U HNPCC, prosječna dob za dijagnozu karcinoma želuca je 56 godina, a adenokarcinom crijevnog tipa je najčešća prijavljena patološka promjena. Karcinomi jajnika povezani s HNPCC imaju prosječnu starost dijagnoze od 42,5 godina; približno 30% je dijagnosticirano prije 40. godine života.

Utvrđene su značajne varijacije u stopi raka u zavisnosti od uključene mutacije. Do navršenih 75 godina, rizik od raka debelog crijeva, raka endometrija, karcinoma jajnika, gornjeg gastrointestinalnog trakta (želuca, dvanaestopalačnog crijeva, žučnih kanala ili gušterače), raka mokraćnih puteva, karcinoma prostate i tumora mozga je bio kako slijedi za MLH1 mutacije rizik bio je (prema pomenutom redoslijedu): 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% i 1% respektivno: za MSH2 mutacije rizici su bili 57%, 17%, 10%, 25%, 32%, odnosno 5%: za mutacije MSH6 rizici su bili 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% i 1% .

## Genetika
 obrascu.]]
HNPCC se nasljeđuje na autosomno dominantani način. Obilježje HNPCC-a je neispravan popravak neslaganja DNK, što uzrokuje povećanu stopu promjena pojedinačnih nukleotida i mikrosatelitske nestabilnosti, također poznat kao MSI-H (H je "visok"). MSI se može identifikovati u uzorcima karcinoma u histopatološkoj laboratoriji. Većina slučajeva rezultira promjenama u dužini dinukleotidnih ponavljanja citozinskih i adeninskih nukleobaze (sekvenca: CACACACACA...).

Četiri glavna gena uključena u HNPCC normalno kodiraju funkcionisanje proteina koji formiraju dimere:
# MLH1 protein dimerizira sa PMS2 proteinom da formira MutLα, koji koordinira vezivanje drugih proteina, uključenih u popravku neusklađenosti kao što je DNK-helikaza, jednolančani DNK vezujući protein (RPA) i DNK-polimeraza.
# MSH2 protein dimerizira sa MSH6 proteinom, koji identifikuje nepodudarnosti putem modela kliznih stezaljki DNK, za skeniranje grešaka.

Oštećenje bilo kojeg gena za proteinski dimer narušava funkciju proteina. Ova 4 gena su uključena u ispravljanje grešaka (popravak neusklađenosti, „mish-mach model“), tako da disfunkcija gena može dovesti do nemogućnosti popravljanja grešaka u replikaciji DNK i uzrokovati HNPCC. Poznato je da je HNPCC povezan s drugim mutacijama gena uključenih u popravak neusklađenosti DNK puta:

Za ljude sa mutacijama MSH6 vjerovatnije je da će biti negativni po Amsterdamskom kriteriju II. Prezentacija sa MSH6 se malo razlikuje od MLH1 i MSH2, a ekspresija "MSH6 sindroma" je korišten za opisivanje ovog stanja. U studiji Bethesda vodiča blio je senzitivnije nrgo po Amsterdamskim kriterijima detekcije.

Do 39% porodica sa mutacijama u HNPCC genu ne ispunjava Amsterdamske kriterijume. Stoga treba uzeti u obzir porodice za koje je utvrđeno da imaju štetnu mutaciju u HNPCC genu imati HNPCC bez obzira na obim porodične anamneze. To takođe znači da Amsterdamski kriteriji ne uspevaju da identifikuju mnogo ljudi koji su u riziku od Lynchovog sindroma. Poboljšanje kriterijia za skrining je aktivna oblast istraživanja, kao što je detaljno opisano u odeljku Strategije skrininga u ovom članku.

Većina ljudi s HNPCC nasljeđuje stanje od roditelja. Međutim, zbog nepotpune penetracije, promjenjive dobi dijagnoze raka, smanjenja rizika od raka ili rane smrti, nemaju svi ljudi s mutacijom gena HNPCC roditelja koji je imao rak. Neki ljudi razvijaju HNPCC *de novo* u novoj generaciji, bez nasljeđivanja gena. Ovi ljudi se često identifikuju tek nakon što razviju rak debelog crijeva u ranom životnom dobu. Roditelji sa HNPCC imaju 50% šanse da prenesu gensku mutaciju na svako dijete. Također je važno napomenuti da štetna mutacija u jednom od MMR gena sama po sebi nije dovoljna da izazove rak, već da se prije moraju pojaviti daljnje mutacije u drugim genima za supresiju tumora.

## Dijagnoza
Dijagnoza Lynchovog sindroma primjenjuje se na osobe sa  mutacijama zametne linije u jednom od MMR gena (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) ili EPCAM gena, identifikovanom genetičkim testiranjem. 
### Klasifikacija
Tri glavne grupe MSI-H (mikrosatelitna nestabilnost – MSI) karcinoma mogu se prepoznati histopatološkim kriterijumima:
* desnostrani slabo diferencirani karcinomi
* desnostrani sluznički karcinomi
* adenokarcinomi na bilo kojoj lokaciji koja pokazuje bilo koji mjerljivi nivo unutarepitelnih limfocita (TIL)

Histopatološki kriteriji nisu dovoljno osjetljivi da otkriju MSI prema histološkon nalazu, ali se pokušavaju koristiti vještačka inteligencija da predvide MSI iz histologije.

Osim toga, HNPCC se može podijeliti na *Lynchov sindrom I* (porodični rak debelog crijeva) i *Linčov sindrom II'' (HNPCC povezan s drugim karcinomima gastrointestinalnog trakta ili reproduktivnog sistema).

## Liječenje
Hirurška operacija ostaje kao glavna terapija za HNPCC. Pacijenti s Lynchovim sindromom koji razviju kolorektumski karcinom mogu se liječiti ili parcijalnom ili potpunom kolektomijom  s ileorektumskom anastomozom. Zbog povećanog rizika od raka debelog crijeva nakon djelimične kolektomije i sličnog kvaliteta života nakon obje operacije, totalna kolektomija može biti poželjan tretman za HNPCC, posebno kod mlađih pacijenata.

Trajne su kontroverze oko prednosti adjuvantnih terapija zasnovanih na 5-fluorouracilu za kolorektumske tumore povezane s HNPCC, posebno one u stadijima I i II.

Može biti djelotvorna i terapija anti-PD-1 antitijelima.

Blokada kontrolne tačke sa anti-PD-1 terapijom sada je poželjna terapija prve linije za uznapredovalu mikrosatelitsku nestabilnost – visoki stadij kolorektumskog karcinoma.

## Epidemiologija
Iako tačna prevalencija mutacija koje izazivaju Lynchov sindrom u općoj populaciji ostaje nepoznata, nedavne studije procjenjuju da je oko 1/279 ili 0,35% osoba. Poznato je da određene populacije imaju veću prevalenciju mutacija osnivača, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Francuske Kanađane, Islanđane, Afroamerikance i Aškenazi Jevreje.

## Reference 
## Dopunska literatura
*  Paperback version retitled Before My Time.

## Vanjski linkovi 
* FAQs on HNPCC  from the National Institute of Health
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome
* 
* National Cancer Institute: Genetics of Colorectal Cancer information summary

Kategorija:Geni na hromosomu 2
Kategorija:Replikacija DNK
Kategorija:Kanceri debelog crijeva
Kategorija:Nasljedni karcinomi
Kategorija:Sindromi s tumorima
Kategorija:Sindromi koji utječu na probavni trakt
Kategorija:Replikacija DNK i poremećaji nedostatka popravka