Neuromodulacija

**Neuromodulacija** je fiziološki proces kojim određeni neuron koristi jednu ili više hemikalija za regulaciju različitih populacija neurona. Neuromodulatori se obično vežu za metabotropne receptore, receptore spregnute s G proteinom (GPCR), kako bi pokrenuli kaskadu signala drugog glasnika koja inducira širok, dugotrajan signal. Ova modulacija može trajati od stotina milisekundi do nekoliko minuta. ]Neki od efekata neuromodulatora uključuju promjenu unutrašnje aktivnosti paljenja, povećanje ili smanjenje struja zavisnih od napona, mijenjajući sinapsnu efikasnost, povećavajući aktivnost prskanja
[thumb|Ilustracija mozga i [kičmena moždina|kičmene moždine koji se povezuju s mišićem, ilustrujući vezu između centralnog i perifernog nervnog sistema.]]
Glavni neuromodulatori u centralnom nervnom sistemu uključuju: dopamin, serotonin, acetilholin, histamin, norepinefrin, dušik-oksid i nekoliko neuropeptida. Kanabinoidi također mogu biti snažni neuromodulatori CNS-a. Neuromodulatori mogu biti pakirani u vezikulama i oslobađani od strane neurona, izlučeni kao hormoni i isporučeni kroz cirkulacijski sistem. Neuromodulator se može shvatiti kao neurotransmiter koji se ne reapsorbira od strane presinapsnog neurona niti se razgrađuje u metabolit. Neki neuromodulatori na kraju provode značajnu količinu vremena u cerebrospinalnoj tekućini (CSF), utičući (ili "modulirajući") aktivnost nekoliko drugih neurona u mozgu.
## Neuromodulatorni sistemi
Glavni neurotransmiterski sistemi su noradrenalinski (norepinefrin) sistem, dopaminski, serotoninski i holinergički sistem. Lijekovi koji ciljaju neurotransmiter takvih sistema utiču na cijeli sistem, što objašnjava način djelovanja mnogih lijekova.

S druge strane, većina drugih neurotransmitera, npr. glutamat, GABA i glicin, koriste se vrlo općenito u cijelom centralnom nervnom sistemu.

### Noradrenalinski sistem
thumb| Dijagram skeletnih formula noradrenalina
Noradrenalinski sistem se sastoji od oko 15.000 neurona, prvenstveno u *locus coeruleus*. Ovo je sićušno u poređenju sa više od 100 milijardi neurona u mozgu. Kao i dopaminergički neuroni u *substantia nigra*, neuroni u *locus coeruleus* imaju tendenciju da budu melanin-pigmentirani. Noradrenalin se oslobađa iz neurona i djeluje na adrenergičke receptore. Noradrenalin se često oslobađa postepeno kako bi mogao pripremiti potporne glijne ćelije za kalibrirane odgovore. Uprkos tome što sadrži relativno mali broj neurona, kada se aktivira, noradrenalinski sistem ima glavne uloge u mozgu, uključujući učešće u suzbijanju neuroupalnog odgovora, stimulaciju neuronske plastičnosti putem LTP-a, regulaciju unosa glutamata od strane astrocita i LTD-a i konsolidaciju pamćenja.

### Dopaminski sistem
Dopaminski ili dopaminergički sistem sastoji se od nekoliko puteva, koji potiču iz ventralnog tegmentuma ili *substantia nigra* kao primjeri. Djeluje na dopaminski receptori.
thumb| Dijagram skeletnih formula dopamina
Parkinsonova bolest je barem djelimično povezana s gubitkom dopaminergičnih ćelija u dubokim moždanim jezgrama, prvenstveno neuronima pigmentiranim melaninom u substantia nigra, ali sekundarno i noradrenergičkim neuronima locus coeruleusa. Tretmani koji potenciraju učinak prekursora dopamina su predloženi i provedeni, s umjerenim uspjehom.

#### Farmakologija dopamina
* Kokain, na primjer, blokira ponovno preuzimanje dopamina, ostavljajući ove neurotransmitere u sinaptičkom jazu duže vrijeme.
* AMPT sprječava pretvorbu tirozina u L-DOPA, prekursor dopamina; rezerpin sprječava skladištenje dopamina unutar vezikula; i deprenil inhibira monoaminooksidazu (MAO)-B i na taj način povećava nivo dopamina.

### Serotoninski sistem
Serotonin kojeg proizvodi mozak čini oko 10% ukupnog serotonina u tijelu. Većina (80-90%) se nalazi u gastrointestinalnom (GI) traktu. Putuje po mozgu duž medijalnog snopa prednjeg mozga i djeluje na serotoninske receptore. U perifernom nervnom sistemu (kao što je u zidu crijeva) serotonin reguliše vaskularni tonus.

#### Farmakologija serotonina
* Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) kao što je fluoksetin su široko korišteni antidepresivi koji specifično blokiraju ponovno preuzimanje serotonina s manjim učinkom na druge transmitere.
* Triciklički antidepresivi također blokiraju ponovno preuzimanje biogenih amina iz sinapse, ali mogu prvenstveno uticati na serotonin ili norepinefrin ili oboje. Obično im je potrebno četiri do šest sedmica da ublaže bilo kakve simptome depresije. Smatra se da imaju trenutne i dugoročne učinke.
* Inhibitori monoaminooksidaze omogućavaju ponovni unos biogenih aminskih neurotransmitera iz sinapse, ali inhibiraju enzim enzim koji normalno uništava (metabolizira) neke od transmitera nakon njihovog ponovnog preuzimanja. Više neurotransmitera (posebno serotonin, noradrenalin i dopamin) dostupno je za oslobađanje u sinapse. MAOI-ima je potrebno nekoliko sedmica da ublaže simptome depresije.

Iako se promjene u neurohemiji javljaju odmah nakon uzimanja ovih antidepresiva, simptomi se možda neće početi poboljšavati sve do nekoliko sedmica nakon primjene. Povećani nivoi transmitera u sinapsi sami po sebi ne ublažavaju depresiju ili anksioznost.

### GABA
thumb|Primjer nomenklature GABA
Gama-aminobuterna kiselina (GABA) ima inhibitorni učinak na aktivnost mozga i kičmene moždine.

### Neuropeptidi
Neuropeptidi su mali proteini koji se koriste za komunikaciju u nervnom sistemu. Neuropeptidi predstavljaju najraznolikiju klasu signalnih molekula i znatno se razlikuju između životinja. Postoji 90 poznatih gena koji kodiraju prekursore ljudskih neuropeptida. Kod voćne mušice *Drosophila* postoji ~50 poznatih gena koji kodiraju prekursore, a kod glista C. elegans'' 120 gena specificira više od 250 neuropeptida. Većina neuropeptida se veže za receptore spregnute s G-proteinom, međutim neki neuropeptidi direktno otvaraju ionske kanale ili djeluju putem kinaznih receptora.
* Opioidni peptidi – velika porodica endogenih neuropeptida koji su široko rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Opijati poput heroina i morfina djeluju na receptore ovih neurotransmitera.

# Endorfini
# Enkefalini
# Dinorfin
* Vazopresin
* Oksitocin
* Gastrin
* Holecistokinin
* Somatostatin
* Kortistatini
* RF-amidi
* Neuropeptid FF
* Neuropeptid Y -
* Pankreasni polipeptid
* Peptid YY
* Prolaktin oslobađajući peptid
* Kalcitonin
* Adrenomedulin
* Natriuretski
* Bombesinu slični peptidi
* Endotelin
* Glukagon
* Sekretin
* Vazoaktivni crijevni peptid
* Hormon rasta koji oslobađa
* Želudačni inhibitorni peptid
* Hormon koji oslobađa kortikotropin
* Urokortin
* Urotenzin
* Supstanca P
* Neuromedini
* Tenzin
* Kinin
* Granin
* Faktor rasta živaca
* Motilin
* Grelin
* Galanin
* Neuropeptid B/W
* Neureksofilin
* Insulin
* Relaksin
* Gen homolog proteina povezanog s agutijem
* Prolaktin
* Apelin
* Supresor metastaza
* Inhibitori vezivanja diazepama
* Cerebelini
* Leptin
* Adiponektin
* Visfatin
* Resistin
* Nucleibindin
* Ubikvitin

## Neuromišićni sistemi
Neuromodulatori mogu promijeniti izlaz fiziološkog sistema djelujući na povezane ulaze (naprimjer, centralne generatore obrazaca). Međutim, modeliranje sugerira da samo to nije dovoljno, jer se neuromuskularna transformacija od neuronskog ulaza do mišićnog izlaza može podesiti za određene raspone ulaza. Stern i saradnici (2007) sugeriraju da neuromodulatori moraju djelovati ne samo na ulazni sistem, već moraju promijeniti samu transformaciju kako bi proizveli odgovarajuće kontrakcije mišića kao izlaz. Volumenska transmisija je difuzija neurotransmitera kroz vanćelijsku tečnost mozga koja se oslobađa na mjestima koja mogu biti udaljena od ciljnih ćelija, što rezultira aktivacijom ekstrasinapsnih receptora i dužim vremenskim tokom nego kod transmisije na jednoj sinapsi. Takvo produženo djelovanje transmitera naziva se **tonusna transmisija**, za razliku od **fazne transmisije** koja se brzo javlja na pojedinačnim sinapsama.

### Tonusna transmisija
Postoje tri glavne komponente tonusne transmisije: kontinuirano oslobađanje, produženo oslobađanje i bazna regulacija. U kontekstu neuromodulacije, kontinuirano oslobađanje je odgovorno za oslobađanje neurotransmitera/neuromodulatora na konstantno niskom nivou iz glijnih ćelija i tousno aktivnih neurona. Produženi uticaj pruža dugoročnu stabilnost cijelom procesu, a bazna regulacija osigurava da su neuroni u kontinuiranom stanju spremnosti da reaguju na bilo koje signale. Acetilholin, noradrenalin, dopamin, norepinefrin i serotonin su neke od glavnih komponenti u tonusnoj transmisiji koje posreduju u uzbuđenju i pažnji.

### Fazni prijenos
Postoje tri glavne komponente faznog prijenosa: oslobađanje naleta, prolazni efekti i efekti izazvani stimulusom. Kao što ime sugerira, oslobađanje naleta je zaduženo za oslobađanje neurotransmitera/neuromodulatora u intenzivnim, akutnim naletima. Prolazni efekti stvaraju akutna trenutna prilagođavanja u neuronskoj aktivnosti. Konačno, kao što ime sugerira, efekti izazvani stimulusom reaguju na senzorne unose, vanjske stresore i stimuluse nagrade, koji uključuju dopamin, norepinefrin i serotonin.
## Tipovi neuromodulacijskih terapija i tretmana
Termin neuromodulacija je u medicini poznat i kao ciljana vještačka modifikacija neuronske aktivnosti putem isporuke hemijskih sredstava ili elektroceutske stimulacije određenim neurološkim dijelovima (više o tome pogledajte u wikičlanku Neuromodulacija (medicina)).

Invazivne i neinvazivne metode liječenja čine oblast medicine koja se naziva neuroterapija. Postoje dvije glavne kategorije neuromodulacijske terapije: hemijska i elektroceutska. Neinvazivna elektroceutska neuroterapija sastoji se od pet tehnika:
* Fotonska neurostimulacija putem vidnih puteva koji formiraju sliku i zračenjem kože. Ova tehnika je poznata kao svjetlosna terapija, a također je poznata kao fototerapija ili luksterapija. Odnosi se na izlaganje tijela intenzivnoj električnoj svjetlosti na kontroliranim talasnim dužinama za liječenje različitih bolesti: depresije, hroničnog bola, posttraumatskog stresnog poremećaja i nesanice. 
* Transkranijsko lasersko zračenje odnosi se na usmjereno monohromansko ili kvazimonohromansko svjetlosno zračenje male snage i visokog fluksa, poznato i kao fotobiomodulacija (PBM)). 
* Transkranijalne stimulacije električnom strujom i magnetnim poljem; 
* Akustična fotonska intelektualna neurostimulacija (APIN). Primjenjuje karakteristike prirodne neurostimulacije tokom trudnoće, prilagođene specifičnim pacijentima. Tri terapijska agensa uzrokuju oksigenaciju neuronskih tkiva, oslobađanje proteina adenozin-5'-trifosfata i neuronsku plastičnost. Ovaj metod pokazuje značajne rezultate u upravljanju hroničnim bolom u različitim stanjima.

### Terapije električnim neuromodulatorima
Električna neuromodulacija ima tri podkategorije: duboki mozak, kičmena moždina i transkranijalna, a svaka ima za cilj liječenje specifičnih stanja. Duboka stimulacija mozga uključuje elektrode koje se hirurški implantiraju u specifične dijelove mozga koji su obično odgovorni za nedostatke i poremećaje kontrole pokreta i motorike poput Parkinsonove bolesti i tremora. Stimulacija kičmene moždine djeluje tako što se postavlja blizu kičmene moždine, kako bi slala električne signale kroz tijelo za liječenje različitih oblika hronične boli poput bolova u donjem dijelu leđa i CRPS-a. Ovaj oblik liječenja neuromodulatorom smatra se jednim od tretmana visokog rizika zbog manipulacije u blizini kičmene moždine. Transkranijska magnetna stimulacija se malo razlikuje po tome što koristi magnetno polje za generiranje električnih struja kroz mozak. Ovaj tretman se široko koristi za liječenje različitih mentalnih zdravstvenih stanja poput depresije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i drugih poremećaja raspoloženja.
Neuromodulacija se često koristi kao mehanizam liječenja umjerenih do teških migrena putem nervne stimulacije. Ovi tretmani djeluju korištenjem osnovnih uzlaznih puteva. Postoje tri glavna načina. Djeluje povezivanjem uređaja s tijelom koji šalje električne impulse direktno na zahvaćeno mjesto (transkutana električna nervna stimulacija), direktno u mozak (invazivne tehnike električne neuroterapije) ili držanjem uređaja blizu vrata koji djeluje tako što blokira modulaciju signala boli iz PNS-a u CNS. i šalje dva najznačajnija načina tog tretmana, a to su električna i magnetna stimulacija. Električna stimulacija živaca i neke od karakteristika uključuju transkranijsku naizmjeničnu stimulaciju i transkranijsku stimulaciju jednosmjernom strujom. Druga je magnetna stimulacija, koja uključuje pojedinačni puls i ponovljenu transkranijsku stimulaciju.

### Hemijske neuromodularne terapije
Hemijska neuromodulacija se uglavnom sastoji od saradnje prirodnih i vještačkih hemijskih supstanci za liječenje različitih stanja. Koristi i invazivne i neinvazivne načine liječenja, uključujući pumpe, injekcije i oralne lijekoveOvaj način liječenja može se koristiti za upravljanje imunskim odgovorima poput upala, raspoloženja i motornih poremećaja.

## Također pogledajte 
* Trofaktorsko učenje
* Agonist 5-HT2c receptora
* Prirodna neuroaktivna supstanca
* Učenje

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* Neuromodulation and Neural Plasticity
* International Neuromodulation Society
* Scolarpedia article on neuromodulation

Kategorija:Neurohemija
Kategorija:Neurofiziologija
Kategorija:Neurologija