Sinefrin

**Sinefrin** ili, tačnije, '''*p*-sinefrin'*, je alkaloid, koji se prirodno pojavljuje u nekim biljkama i životinjama, a takođe i u odobrenim lijekovima kao njegov *m*-supstituirani analog poznat pod nazivom neo-sinefrin. *p*-Sinefrin (bivši **Simpatol** i **oksedrin** i *m*-sinefrin su poznati po svojim dužim adrenergičkim efektima u poređenju s norepinefrinom). Ova supstanca prisutna je u vrlo niskim koncentracijama u uobičajenim prehrambenim proizvodima, kao što su sok od narandže i drugim proizvodima od narandže (rod "Citrus"), kako  slatke, tako i  gorke sorte. Pripravci koji se koriste u tradicijskoj kineskoj medicini (TCM), također poznat kao Zhi Shi, nezrele su i sušene cijele narandže *Citrus aurantium* (*Fructus Aurantii Immaturus*). Ekstrakti iste tvari ili pročišćeni sinefrin također se prodaju u SAD-a, ponekad u kombinaciji s kofeinom, kao sredstvo za mršavljenje, dodatak prehrani za oralnu konzumaciju. Dok se tradicijskni preparati koriste već hiljadama godina kao sastavnica TCM-formula, sinnefrin sam po sebi nije odobreni OTC lijek. Kao farmaceutski lijek, *m*-sinefrin (fenilefrin) se još uvijek koristi kao simpatikomimetik (tj. zbog njegovih hipertenzijska i vazokonstrikcijskih svojstava), uglavnom injekcijom za liječenje hitnih slučajeva poput šokova, a rijetko oralno za liječenje bronhijskih problema povezanih sa astmom i sijenom groznicom. Sinefrin se  ipak pojavljuju se u dosadašnjem popisu odobrenih lijekova FDA, u "Narandžastoj knjizi" ili 2012.  * Lijekarske Desk Reference

Važno je razlikovati studije koje se tiču sinafrina kao jedinstvene hemijske cjeline (sinefrin može postojati u obliku bilo kojeg od dva stereoizomera, d- i l-sinefrin, koji su hemijski i farmakološki različiti) i sinafrina koji je pomiješan s drugim lijekovima i / ili botaničkim ekstraktima u „suplementu“, kao i sinefrin koji je prisutan kao samo jedna hemijska komponenta u smjesi prirodnih tvari,  fitohemikalija poput kore i ploda gorke narandže. Ne smije se pretpostaviti da mješavine koje sadrže sinafrin kao samo jednu od njihovih hemijskih komponenti (bez obzira jesu li sintetske ili prirodnog porijekla) proizvode potpuno iste biološke učinke kao i sam sinofrin.

U fizičkom izgledu, sinefrin je bezbojna, kristalna kruta tvar i topiv u vodi. Njegova molekulska struktura temelji se na fenetilaminskom skeletui povezana je s onima kod mnogih drugih lijekova i glavnim neurotransmiterima, epinefrinom i norepinefrinom.

## Prirodni izvori 
Sinefrin, iako je već poznat kao sintetski organski spoj, prvo je izoliran kao prirodni proizvod iz lišća različitih citrusnih stabala, a njegovo prisustvo je u različitim *citrus]]*nim sokovima, primijetili su  Stewart i njegovi suradnici, ranih 1960-ih. Istraživanje o rasprostranjensti sinafrina među višim biljkama objavili su 1970. godine Wheaton i Stewart. Naknadno je otkriven i u rodovima  *Evodia* i *Zanthoxylum*, biljkama iz porodice *Rutaceae*.

Otkriveni su tragovi sintefrina (0,003%)  u osušenim listovima *Pogostemon cablin* (*patchouli*), *Lamiaceae*. Također se nalazi i u određenim vrstama kaktusa iz rodova *Coryphantha* i *Dolichothele*.

Međutim, ovaj spoj se nalazi pretežno u velikom broju "citrusnih" vrsta, uključujući "gorke" sorte narandže.

### U rodu *Citrus* 
Ekstrakti nezrelih plodova iz azijskih sorti *Citrus aurantium* (obično poznata kao "gorka" narandža), sakupljeni u Kini, izveštavali su da sadrže količine od oko 0,1–0,3% ili  ~1–3&nbsp;mg/g; Analiza sušenih plodova *C. aurantium* uzgojenih u Italiji pokazala je koncentraciju sinofrina od ~1&nbsp;mg/g, sa korom koja sadrži preko tri puta više od pulpe.

Otkriveno je da slatke narandže sorti Tarocco, Naveline i Navel, kupljene na italijanskom tržištu, sadrže ~ 13–34 μg / g (što odgovara 13–34&nbsp;mg/kg) sinefrina (s približno jednakim koncentracijama u soku i odvojenoj pulpi ili kaši). Na osnovu ovih rezultata izračunato je da bi konzumiranje jedne „prosječne“ taroko narandže rezultiralo potrošnjom ~6&nbsp;mg sinefrina.

Analiza 32 različita džema od narandži, koji potiču uglavnom iz SAD-a i Velike Britanije, ali uključujući uzorke iz Francuske, Italije, Španije ili Libana, pokazala je razinu sinefrina u rasponu od 0,05&nbsp;mg/g–0,0009&nbsp;mg/g, oko 1,0–0,02&nbsp;mg/unosu, na osnovu veličine konzumiranja od ~20 g. U tim džemovima izrađenim od gorke narandže i razine 0,05/po unosu &nbsp;mg/g–0,006&nbsp;mg/g, oko 1,0–0,1&nbsp;mg/unos sinefrina u džemovima od slatke narandže.

Sinefrin je pronađen i u marmeladi napravljenoj od *Citrus unshiu* (mandarina Satsuma) iz  Japana, sa koncentracijom od ~0,12&nbsp;mg/g (ili oko 2.4&nbsp;mg/20 g po unosu). Većina marmelada od narandže proizvedenih u SAD-u proizvodi se od "slatke" naranče (*Citrus sinensis*), dok se "gorke" ili seviljske narandže ("C. aurantium"), u Velikoj Britaniji koriste za pravljenje tradicionalnijih, gorkih marmelada.

U uzorku komercijalnog japanskog *C. unshiu*,  otkriveno je da sok sadrži ~ 0,36&nbsp; mg/g sinefrina (ili otprilike 360&nbsp;mg / L),

Sokovi od "slatke" narandže kupljene na brazilskom tržištu  sadrže~10–22&nbsp;mg/L sinefrina; komercijalni naradžini bezalkoholni napici dobijeni na brazilskom tržištu imali su prosječan sadržaj sinnefrina od  ~1&nbsp;mg/L. Commercial Italian orange juices contained ~13–32&nbsp;mg/L of synephrine

U istraživačkoj literaturi mogu se naći brojne dodatne uporedive analize sadržaja sinofrina u citrusnim plodovima i od njih dobivenim proizvodima.

## Biosinteza
thumb|center|500px|
Kod ljudi se kateholamin i fenetilaminergički amini u tragovima proizvode iz aminokiseline fenilalanina. Skraćenice:DBH: Dopamin β-hidroksilaza; AADC: Aromatska  L  -aminokiselinska dekarboksilaza; AAAH: (ovisna o biopterinu) aromatska aminokiselina hidroksilaza; COMT: katehol * O * - metiltransferaza;PNMT: Feniletanolamin *N*–metiltransferaza

Smatra se da biosinteza sinofrina u *citrusnim* vrstama slijedi put: tirozin → tiramin → *N*-metiltiramin → sinofrin, koji u prvom koraku uključuje enzimi tirozin-dekarboksilaza, tiramin *N*-metiltransferaza u drugom i *N*-metil-tiramin-β -hidroksilaza u trećem.

Taj put razlikuje se od onog za koji se misli da se događa kod životinja, uključujući oktopamin: tiramin → oktopamin → sinofrin, gdje pretvorbu tiramina u oktopamin posreduje enzim dopamin-β-hidroksilaza, a pretvaranje oktopamina u sinefrin feniletanolamin *N*-metiltransferaza. Raspon koncentracija koji su pronašli Santana i suradnici  bio je  priblžan u pet različitih dodataka kupljenih u SAD-u: oko 5–14&nbsp;mg/g.

## Farmaceutska upotreba 
Kao sintetski lijek, sinefrin se prvi put pojavio u Evropi krajem 1920-ih, pod imenom „Sympatol“. Jedan od najranijih radova koji opisuje njegova farmakološka i toksikološka svojstva napisao je Lasch, koji ga je dobio od bečke kompanije. Do 1930. godine 'Sympatol' se naziva Boehringerovim proizvodom, dok je jedan od prvih američkih patenata koji opisuju njegovu pripremu i upotrebu dodijeljen firmi Frederick Stearns & Co. 1933. Uprkos datumu patentiranja, klinička i farmakološka istraživanja sinefrina koja su izveli u kompaniji Frederick Stearns & Co provedena su u SAD-u do 1930. Pišući 1931. godine, Hartung je izvijestio da je 1930. Vijeće za farmaciju i hemiju Američkog medicinskog udruženja prihvatilo sinefrin za uvrštavanje na svoju listu „Novi i neslužbeni lijekovi“ kao sredstvo za liječenje bilo oralnom ili parenteralnom primjenom za "napade senene groznice, astme, kašlja, asmatskog spazma i pertusisa (kašalj rikavac)"

Međutim, sinofrin je skinut sa liste Vijeća 1934. godine, a njegovo očigledno ponovno oglašavanje kao novog lijeka od strane kompanije *Stearns* deset godina kasnije izazvalo je oštar komentar urednika časopisa Američkog medicinskog udruženja. Treće izdanje (1965.) „Drillova farmakologija u medicini (''Drill's Pharmacology in Medicine*), s rezervama je navelo da je sinefrin „oglašen kao antihistaminik koji će se koristiti u liječenju obične prehlade ...“, pod trgovačkim nazivom *Synephrin Tartrate* i nagovijestilo da je doza 100&nbsp;mg, intramišićno ili potkožno. Objavljen 1966. godine, „Udžbenik organske medicinskee i farmaceutske hemije“ (*Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry'') opisao je sinefrin (u obliku njegovog racemskog tartarata) kao simpatomimetičko sredstvo koje je 'manje efikasno od epinefrina' i koje se koristilo za liječenje hroničnih hipotenzija, kolapsa zbog šoka i drugih stanja koja dovode do hipotenzije. U kasnijem (1972) udžbeniku sinefrin je opisan kao lijek, koji se prodaje u Europi, a primjenjivan je u situacijama koje uključuju šok, poput hirurškog ili bakterijskog šoka i šoka nakon spinalne anestezije. Preporučena doza je ovdje data kao 25–50&nbsp;mg, intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

U izdanjima „Drill-ove farmakologije u medicini“ kasnije od 3., nigdje se ne spominje sinefrin, niti se spominje sinefrin iz 2012. Godine u *Physicians Desk Reference*, niti u sadašnjoj „Narandžastoj knjizi" FDA

Jedan sadašnji referentni izvor opisuje sinefrin kao vazokonstriktor koji se daje hipotenzivnim pacijentima, oralno ili ubrizgavanjem, u dozama od 20–100&nbsp;mg.

Web stranica medijske kompanije koja se bavi zdravstvom, februara 2013., odnosi se na oksdrin koji je indiciran za hipotenzivna stanja, u oralnim dozama od 100–150&nbsp;mg  i kao "konjuktivni l dekongestant" koji se lokalno primjenjuje u obliku 0,5%-tnog rastvora. However, no supporting references are provided.

## Hemija 
### Svojstva 
Što se tiče molekulske strukture, sinefrin ima fenetilaminski skelet, sa fenolskom hidroksi-grupom, alkoholnom hidroksi-grupom i *N*-metilirano amino-grupom. Alternativno, sinefrin se može opisati kao feniletanolamin sa supstituentima *N*- metil i *p*- hidroksi. Amino-grupa daje osnovna svojstva molekuli, dok je fenolna –OH grupa slabo kisela: prividni pKa  s za protonirani sinafrin su 9,55 (fenolni H) i 9,79 (amonijum H).

Uobičajene soli racemskog sinefrina su njegov hidrohlorid, C9H13NO2.HCl, m.p.&nbsp;150–152°, oksalat (C9H13NO2)2.C2H2O4, m.p.&nbsp;221–222&nbsp;°C,

Prisustvo hidroksi-grupe na benzilskoj C sinnefrinskoj molekuli stvara hiralni centar, pa spoj postoji u obliku dva enantiomera, d- i l-sinofrina ili kao racemna smesa, d, l-sinefrina. Dekstrorotatorijski d-izomer odgovara (*S*) konfiguraciji, a lijevorotatorni l-izomer (*R*)-konfiguraciji.

Struktura racemskog sinefrina riješena je korištenjem amonijum-3-bromo-kamfor-8-sulfonata; ima slijedeća svojstva:  
Ovi hemičari optimizirali su out koji počinje s *O* - benzoilacijom *p*-hidroksi-fenacil hlorida, nakon čega slijedi reakcija nastalog *O*-zaštićenog hlorida sa *N*-metil-benzilaminom radi dobivanja amino-ketona. Ovaj intermedijar je zatim hidroliziran sa HCl/alkoholom do*p*-hidroksi-aminoketona, a zatim se produkt katalitički reducira dajući (racemski) sinefrin.

Kasnija sinteza, prema Bergmannu i Sulzbacheru, započinjala je s *O*-benzilacijom *p*-hidroksi-benzaldehida, nakon čega je uslijedila Reformatskiijeva reakcija zaštićenog aldehida s etil-bromoacetatom/ Zn da se dobije očekivani β-hidroksi ester. Ovaj intermedijar pretvoren je u odgovarajući acihidhidrazid sa hidrazinom, a zatim je acilhidrazid reagirao s HNO2, na kraju dajući 'p' '- benziloksi-feniloksazolidon. Ovo je *N*-metilirano. Korišćenjem dimetil-sulfata, a zatim hidrolizirano i *O*-debenzilirano zagrijevanjem sa HCl, dajući raceski sinefrin.

### Strukturni odnosi 
U literaturi je dosta referenciranih (i laičkih i stručnih) navoda ostrukturnom srodstvu sinefrina s efedrinom ili s fenilefrinom, često s implikacijom da uočene sličnosti u strukturi trebaju rezultirati sličnostima u farmakološkim svojstvima. Međutim, s hemijske perspektive, sinefrin je također povezan s vrlo velikim brojem drugih lijekova čije se strukture temelje na skeletu fenetilamina, a iako su neka svojstva uobičajena, druga nisu, što utiče na nekvalificiranu usporedbu i neprimjerena uopćavanja. Dakle, zamjena grupe *N*-metila u sinefrinuatomom vodika daje oktopamin; supstitucija β - hidroksi grupe u sinefrinu H atomom daje *N*- metiltiramin; zamjena sinefrinske fenolne 4-OH grupe sa –H daje halostahin.

Ako se sinofrinska fenolna 4-OH grupa prebaci na *meta*- ili 3-položaj na benzenskom prstenu, nastaje spoj poznat kao fenilefrin (ili *m*-sinefrin ili "neo-sinefrin"); ako se ista grupa pomakne na "orto"- ili 2-položaj na prstenu, rezultat je  *o*-sinefrin.

Dodavanjem još jedne fenol -OH grupe u 3-smješteni položaj u benzenskom prstenu, nastaje neurotransmiter epinefrin; dodavanje metil grupe na α-položaj u bočnom lancu sinefrina daje oksilofrin (metilsinefrin). Za ovu supstancu moguća su četiri stereoizomera (dva para enantiomera).

Proširenje sinefrinnskog *N*-metil supstituenta za jednu metilensku jedinicu na *N*-etil daje hipotenzijski eksperimentalni lijek "Sterling 573"/"Aetil-simpatol".

Gore navedeni strukturni odnosi uključuju promjenu na „jednom“ položaju u molekuli sinefrina, a moguće su i brojne druge slične promjene, od kojih su mnoge istražene. Međutim, struktura efedrina se razlikuje od strukture sinefrina na "dva" različita položaja: efedrin nema supstituenta na fenilnom prstenu, gdje sinefrin ima 4-OH grupu, a efedrin ima metilnu skupinu na položaju α-N u bočnom lancu, gdje sinaprin ima samo H atom. Nadalje, "sinofrin" postoji kao bilo koji od dva enantiomera, dok "efedrin" postoji kao jedan od četiri različita enantiomera; osim toga, postoje racemske smjese tih enantiomera.

Glavne razlike sinefrinskih izomera u usporedbi, naprimjer s efedrinima su hidroksi supstitucije na benzennom prstenu. Sinefrini su direktni simpatomimetički lijekovi, dok su efedrini i direktni i indirektni simpatomimetici. Jedan od glavnih razloga ovih diferencijalnih efekata je očigledno povećana polarnost hidroksi supstituiranih fenil etil-amina koji ih čine manje sposobnim da prodru kroz krvno-moždanu barijeru. kao što je poazano u primjerima tiramina i analoga amfetamina.

## Farmakologija 
### Pregled 
Klasične farmakološke studije na životinjama i izoliranom životinjskom tkivu pokazale su da su glavni postupci parenteralno primijenjenog sinefrina uključivali podizanje krvnog pritiska, širenje zjenice i sužavanje perifernih krvnih sudova.

Sada postoji dovoljno dokaza da sinefrin proizvodi većinu svojih bioloških efekata djelujući kao agonist (tj. stimulans) na adrenergičke receptore, s izrazitom sklonošću prema α1 preko podvrsta α2. Međutim, potencijal sinofrina na ovim receptorima je relativno nizak (tj. potrebne su relativno velike koncentracije lijeka da bi se one aktivirale). Potentnost sinefrina kod adrenergičkih receptora β-klase (bez obzira na podtip) je mnogo niža nego kod α-receptora. Postoje dokazi da sinafrin takođe ima slabo djelovanje na 5-HT receptore i da djeluje u interakciji s TAAR1 (receptor 1 povezan s aminom u tragovima).

Zajednički sa gotovo svim drugim jednostavnim feniletanolaminima (β-hidroksi-fenetilaminima), (*R* - (–) - ili l-, enantiomer sinefrina je snažniji od (*S*) - (+) -, ili d-, enantiomera u većini, ali ne i u svim ispitivanim preparatima. Međutim, većina studija provedena je s racemskom smjesom dva enantiomera.

Budući da su detalji o varijablama kao što su testne vrste, izvor receptora, put primjene, koncentracija lijeka i stereohemijski sastav važni, ali često nepotpuni u drugim pregledima i sažecima istraživačkih publikacija, mnogi su dati u daljem tehničkom pregledu kako bi se mogle podržati što je moguće više široke izjave u ovom sinopsisu.

## Farmakokinetika 
Farmakokinetiku sinefrina proučavali su Hengstmann i Aulepp, koji su izveštavali o najvišoj koncentraciji u plazmi za 1-2 sata, sa poluživotom eliminacije (T1/2> đ) od ~ 2 sata

## Metabolizam 
Studije metabolizma sinaferina popmoću monoamin-oksidaza dobivenim iz mozga pacovskih mitohondrija pokazale su da je to supstrat za deaminaciju pomoću MAO-A i MAO-B, sa Km = 250 μM i Vmax = 32.6 nM/mg protein/30 minuta; bilo je nekih dokaza za preferencijalno deaminiranje MAO-A.

## Učinci na ljude
Od njegovog uvođenja kao sintetskog lijeka oko 1930. godine provedene su brojne studije uticaja sinefrina na ljude, od kojih se većina fokusirala na njegova kardiovaskularna djelovanja. Rad Stocktona i njegovih suradnika reprezentativan je i opisuje učinke racemskog sinefrina na ljude s posebnom pažnjom na razlike koje proizlaze iz različitih načina primjene. Dakle, ovi istraživači pokazali su da su 'intramuskularne' injekcije (prosječna efikasna doza = 200&nbsp;mg) lijeka stvorile porast sistolnog krvnog pritiska i puls, a da ne utiču na dijastolski pritisak. Porast krvnog pritiska dostigao je maksimum (~ 25 mmHg) u 5 minuta nakon injekcije, zatim se postepeno vratio u normalu tokom 1 sata. Doze lijeka veće od 200&nbsp;mg uzrokovale su nuspojave kao što su palpitacija srca, glavobolja, znojenje i osjećaj nesigurnosti. Kada im se daje „intravenski“, doze od 25 do 50&nbsp;mg bile su dovoljne da proizvedu srednje maksimalno povećanje krvnog pritiska, od 29 mmHg za 2 minute, a povratak na početnu vrijednost u roku od 30 minuta. Respiracija uglavnom nije bila pogođena tokom ovih eksperimenata. Subkutana  primjena sinafrina u dozama ≤ 200&nbsp;mg nije imala efekta na krvni pritisak ili puls. Oralne doze od 500 do 1500&nbsp;mg lijeka nisu utjecale na krvni pritisak ili disanje, ali brzina pulsa povećana je za ~ 12%, a najviše doze uzrokovale su mučninu i povraćanje.

Intramišićna primjena 75–500&nbsp;mg sinefrina nije ublažila akutne napade astme što je u suprotnosti s ranijom tvrdnjom. Međutim, lokalna primjena 1–3% otopina lijeka na nosne sluznice pacijenata sa sinusitisom stvorila je korisno sužavanje bez lokalne iritacije.

Novija studija pokazala je da je davanje sinefrina kontinuiranom intravenskom infuzijom, brzinom od 4&nbsp;mg /minut, značajno povećala srednji arterijski i sistolni pritisak, ali dijastolski pritisak i otkucaji srca su bili nepromijenjeni.

## Toksikologija 
Akutne toksičnosti racemnog sinefrina kod različitih životinja, prijavljene u smislu "maksimalne tolerisane doze" nakon primjene s.c., bile su sljedeće: miš: 300&nbsp;mg / kg; pacov: 400&nbsp;mg / kg; zamorac: 400&nbsp;mg / kg. Nađeno je da su "smrtonosne doze", date s.c., miš: 400&nbsp;mg / kg; pacov: 500&nbsp;mg / kg; zamorac: 500&nbsp;mg / kg.  Još jedno istraživanje ovog spoja ("Simpatol") administrirano intravenozno miševima dalo je da 50%-letalna doza  LD50 = 270&nbsp;mg / kg.

U nedavnoj studiji koja je koristila modernni metod, koju su proveli Arbo i njegovi suradnici, ma miševima, ocijenjeno je da je "miohronična toksičnost" sinofrina niska kod miševa, nakon primjene oralnih doza od 30 i 300&nbsp;mg /kg, tokom perioda od 28 dana. Općenito, ovaj tretman nije rezultirao značajnim izmjenama u biohemijskim ili hematološkim parametrima, niti u relativnoj težini organa, ali neke promjene primijećene su u koncentraciji glutationa (GSH) i u aktivnosti glutation-peroksidaza ( GPx).

## Također pogledajte 
* Halostahin
* Oktopamin

## Reference 
## Vanjski linkovi
* http://www.nytimes.com/2004/01/06/health/slim-pickings-looking-beyond-ephedra.html The New York Times

Kategorija:Fenetilamini
Kategorija:Alkaloidi
Kategorija:Ljudski metaboliti
Kategorija:Fenoli
Kategorija:Neurotransmiteri
Kategorija:Alkoholi