Autosomno dominantna bolest policistnih bubrega

**Autosomna dominantna policistna bubrežna bolest** (**ADPKD**) je najrasprostranjenija, potencijalno smrtonosna, monogenski ljudski poremećaj. Povezana je s velikom međuporodičnom i unutarporodičnom varijabilnošću, što se u velikoj mjeri može objasniti  genetičkom heterogenošću i modifikacijom djelovanja gena. Također je najčešća od nasljednih cistastih bolesti bubrega – grupe poremećaja sa povezanom, ali različitom patogenezom, karakteriziranom razvojem bubrežnim cistama i različitim vanbubrežnim manifestacijama, koje u slučaju ADPKD uključuju ciste u drugim organima, kao što su jetra, sjemeni mjehurić, gušterača i arahnoidna membrana, kao i druge abnormalnosti, poput intrakranijalnih aneurizmi i dolihoektazijaza, korijen aorte dilatacija i aneurizme, prolaps mitralnog zaliska i hernije trbušnog zida. Preko 50% pacijenata sa ADPKD-om na kraju razvije završni stadij bubrežne bolesti i treba dijalisu ili transblantaciju bubrega. Procjenjuje se da ADPKD utiče na najmanje jednu na svakih 1.000 osoba širom svijeta, čineći ovu bolest najčešćim nasljednim poremećajem bubrega s dijagnosticiranom prevalencijom 1:2000 i incidencijom 1:3000–1: 8000 u globalnim razmjerima.

## Znakovi i simptomi 
* Akutni bol u krstima
* Krv u mokraći
* Loptasti bubrezi
* Subarahnoidno krvarenje (bobičasta aneurizma)
* Hipertenzija
* Povezane ciste jetre
* Uremija zbog otkazivanja bubrega
* Anemija zbog hronične bubrežne bolesti
* Povećana sekrecija eritrocita ili eritropoetina

## Genetika 
ADPKD je genetički heterogena bolest pod kontrolom sa dva identificirana gena: *PKD1* (regija hromozoma 16p13.3; oko 85% slučajeva) i * PKD2 * (4q21; oko 15% slučajeva). a haploinsuficijencija će vjerovatnije objasniti vaskularne manifestacije bolesti. Pored toga, novi modeli miša, homozigotni za *PKD1* hipomorfne alele 22 i 23 i demonstiraju povećane proliferacije bubrežnih epitelnih ćelija kod PKD2 +/– miševa sugeriraju da mehanizmi koji nisu hipoteza o dva pogotka također doprinose  fenotipu sa cistama.

Značajna unutarporodična varijabilnost uočena u ozbiljnim bubrežnim i vanbubrežnim manifestacijama ukazuje na genetičke i ekološke faktore koji mogu uticati na ishod ADPKD, a rezultati analize varijabilnosti bubrežne funkcije između monozigotnih blizanaca i braće i sestara podržavaju ulogu genetičkih modifikatora kod ove bolesti. Procjenjuje se da bi 43–78% varijanse u dobi prema ESRD moglo biti posljedica nasljednih modificirajućih faktora, sa roditeljima koji imaju vjerovatnije kao djeca da pokažu ozbiljniju bolest u istraživanjima parova roditelj-dijete.

## Patofiziologija 
U mnogih pacijenata sa ADPKD, bubrežna disfunkcija nije klinički očigledna do 40. ili 50. godine života. Ciste se u početku formiraju kao male dilatacije u bubrežnim tubulima, koje se potom šire i formiraju šupljine ispunjene tečnošću različitih veličina.

ADPKD, zajedno sa mnogim drugim bolestima koje se javljaju s bubrežnim cistama, mogu se klasificirati u porodicu bolesti poznatih kao ciliopatije. Epitelne ćelije bubrežnih tubula, uključujući sve segmente nefrona i sabirne kanale (s izuzetkom interkaliranih ćelija) pokazuju prisustvo jedne primarne apikalne treplje. Policistin-1, protein kodiran genom PKD1, prisutan je na tim trepljama i smatra se da osjeća protok, svojim velikim vanćelijskim domenima, aktivirajući kalcijeve kanale povezane sa policistinom-2, proizvode gena PKD2, kao rezultat genetičke postavke ADPKD, kao što je objašnjeno u pododjeljku **genetika**.

Proliferacija epitelnih ćelija i lučenje tečnosti koje dovode do cistogeneze dvije su karakteristike ADPKD. Tokom ranih faza cistogeneze, ciste su vezane za roditeljske bubrežne tubule i derivat glomerulskog filtrata ulazi u ciste.

[thumb|280px|Ilustracija proteina PKD1 iPKD2 na [ćelijska membrana|ćelijskoj membrani]]

## Dijagnoza 
Obično se dijagnoza  ADPKD u početku provodi snimanjem bubrega pomoću ultrazvuka, CT-skeniranjem ili putem MRI. Međutim, molekulska dijagnostika može biti potrebna u sljedećim situacijama: 
***1**: kada je kod mladih osoba potrebna definitivna dijagnoza, kao što je potencijalni donor u živoj porodici u pogođenoj porodici s dvosmislenim slikovnim podacima; i 
***4**: kod pacijenata koji traže genetičko savjetovanje, posebno kod parova koji žele predimplantaciju genetičku dijagnozu.

Dijagnostički nalazi su sa velikim ehogenim bubrezima, bez izraženih makroskopskih cista kod novorođenčeta/djeteta s 50% rizika za ADPKD. U nedostatku porodične anamneze ADPKD, prisustvo obostranog proširenja bubrega i cista, sa ili bez prisustva jetrenih cista, i odsustvo drugih manifestacija koje ukazuju na različitu bubrežnu cistnu bolest daju pretpostavku, ali ne i definitivan dokaz za dijagnozu. U nekim slučajevima, intrakranijske aneurizme mogu biti pridruženi znak ADPKD-a, a skrining se može preporučiti pacijentima sa porodičnom anamnezom intrakranijske aneurizme.

Klinički je dostupno molekulsko genetičko testiranje pomoću analiza povezanosti ili izravni pregled mutacija; međutim, genetička heterogenost je značajna komplikacija za molekulsko genetičko testiranje. Ponekad treba testirati relativno veliki broj pogođenih članova porodice, kako bi se utvrdilo koji je od dva moguća gena odgovoran u svakoj porodici. Velika veličina i složenost gena *PKD1* i *PKD2*, kao i označena alelna heterogenost, predstavljaju prepreke za molekulsko ispitivanje direktnim DNK analizama. Osetljivost testiranja je gotovo 100% za sve pacijente sa ADPKD koji su stariji od 30 godina i za mlađe pacijente sa mutacijama *PKD1*; ovi su kriteriji osjetljivi samo na 67% za pacijente sa mutacijama *PKD2*, koji su mlađi od 30 godina. 
Adult Polycystic Kidney.jpg|Policistni bubreg odrasle osobe
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.svg|Dijagram autosomno dominantne policistne bolesti sa uloškom normalnog bubrega za usporedbu
CT scan autosomal dominant polycystic kidney disease.jpg| CT abdomena odrasle osobe s autosomno dominantnom policistnom bolešću bubrega: Opsežno stvaranje cista je na oba bubrega, s nekoliko cista u jetri, također. (koronaska ravan)

## Liječenje 
Danas se jedini dostupni klinički/farmakološki tretman za ADPKD sastoji u smanjenju brzine dobijanja ukupne zapremine bubrega (TKV) akvareticima (tj. Tolvaptanom), što može ublažiti bol, dok pacijentima pruža bolji kvalitet života tokom više od tri godine. Nakon ovog perioda, pacijenti mogu ponovno započeti dobivanje TKV-a brzinom predtretmana i na kraju će možda morati proći dijalizu i transplantaciju bubrega. Načini palijativnog liječenja uključuju simptomatske lijekove (nonopioidne i opioidne analgetike) za trbušne/retroperitoneumske bolove. Prije pojave akvauretskih lijekova, jedina opcija za bol koji je otporan na analgetike, bili su jednostavni ili složeni hirurški zahvati (tj. aspiracija bubrežne ciste, dekortizacija ciste, bubrežna denervacija i nefrektomija), što može rezultirati komplikacijama svojstvenim operaciji.

U liječnju mogu se primijeniti:
*Akvauretski lijekovi
*Analgetički lijekovi
*Aspiracija bubrežne ciste
*Laparoskopska dekortikacija ciste
*Nefrektomija (uklanjanje bubrega)
*Dijaliza
*Transplantacija bubrega

## Prognoza 
Kod pacijenata sa ADPKD, postepeni razvoj i širenje cista rezultira povećanjem bubrega, a tokom bolesti stopa glomerulske filtracije ostaje normalna desetljećima prije nego što funkcija bubrega počne postupno pogoršavati, što predviđa rani težak ishod. Studije CRISP, spomenute u gornjem odjeljku **liječenje**, doprinijele je stvaranju snažne argumentacije koja podržava prognostičku vrijednost ukupne zapremine bubrega (TKV) u ADPKD; TKV (procjenjuje se pomoću MRI) kontinuirano raste i veća stopa proširenja bubrega korelira s ubrzanim padom GFR-a, dok TKV (HtTKV) prilagođen visini pacijenta ≥600 ml / m predviđa razvoj hronične bolesti bubrega u fazi 3 unutar 8 godina.

Pored TKV i HtTKV, procijenjena brzine glomerulske filtracije (eGFR) također je privremeno korištena za predviđanje napredovanja ADPKD. Nakon analize CT ili MRI snimaka 590 pacijenata sa ADPKD-om koji su liječeni u *Mayo Clinic*, Irazabal i njegovi kolege razvili su sistem klasifikacije zasnovan na slikama kako bi predvidjeli stopu pada eGFR-a kod pacijenata sa ADPKD-om. Ovim prognostičkom metodom pacijenti su podijeljeni u pet potklasa procijenjenih stopa rasta bubrega prema rasponima HtTKV specifičnih za dob (1A,  6,0%) kako je navedeno u studiji CRISP. Pad eGFR-a tokom godina nakon početnog mjerenja TKV značajno se razlikuje između svih pet podtlasa pacijenata, a oni iz potklase 1E imaju najbrži pad.

## Reference
## Vanjski linkovi
* https://web.archive.org/web/20110608142128/http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/polycystic/index.htm
* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/PKD.html

Kategorija:Bolesti bubrega
Kategorija:Kanalopatije
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Geni na hromosomu 16