Interleukin 23

**Interleukin 23 (IL-23)** je heterodimerni citokin sastavljen od IL-12B (IL-12p40) podjedinice (koja je zajednička s IL-12) i IL-23A (IL-23p19) podjedinice. IL-23 pripada porodici citokina IL-12. Funkcionalni receptor za IL-23 (IL-23 receptor) sastoji se od heterodimera između IL-12Rβ1 i IL-23R.

## Otkriče 
IL-23 je otkriven 2000. godine od strane Roberta Kasteleina i saradnika na istraživačkom institutu DNAX, koristeći kombinaciju računarskih, biohemijskih i ćelijskih imunoloških pristupa. Slični efekti koje IL-23 ima na Th17 ćelije opisani su i za limfoidne ćelije prirodne imunosti tipa 3, koje aktivno luče Th17 citokine nakon stimulacije IL-23. NK ćelije također izražavaju IL-23 receptor. One odgovaraju povećanim lučenjem interferona-γ i pojačanom ćelijskom citotoksičnošću posredovanom antitijelima. IL-23 također inducira proliferaciju memorijskih CD4 T-ćelija (ali ne i naivnih T-ćelija). Pored svojih proinflamatornih efekata, IL-23 potiče i angiogenezu.

IL-23 se uglavnom izlučuje od strane aktiviranih dendritičnih ćelija, makrofaga ili monocita. Ćelije prirodne imunosti i γδ T-ćelije također proizvode IL-23. Njegova sekrecija se stimuliše antigenom koji prepoznaje receptor za prepoznavanje obrazaca (pattern recognition receptor). Neravnoteža i povišeni nivoi IL-23 povezuju se s autoimunim bolestima i tumorom, zbog čega je on cilj terapijskog istraživanja. U patogenezi psorijaze, dermalne dendritične ćelije bivaju stimulisane da oslobađaju IL-23 putem nociceptivnih neurona. IL-23 je takođe povišen tokom bakterijskog meningitisa, što dovodi do disregulacije epitela i upale.

Makrofagi izvedeni iz monocita stimulisani *Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis* predstavljaju jedan od izvora IL-23, te stoga goveda oboljela od Johneove bolesti imaju povišen nivo IL-23.

Prije otkrića IL-23, IL-12 je bio predložen kao ključni posrednik upale u mišjim modelima inflamacije. Međutim, mnoge studije koje su imale za cilj procjenu uloge IL-12 putem farmakološke blokade bile su usmjerene na IL-12B, te stoga nisu bile toliko specifične kao što se mislilo. Studije koje su blokirale funkciju IL-12A nisu dale iste rezultate kao one usmjerene na IL-12B, što bi se očekivalo da su obje podjedinice bile dio isključivo IL-12.

Otkriće dodatnog mogućeg vezujućeg partnera za IL-12B dovelo je do ponovne procjene uloge IL-12. Studije na eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu, mišjem modelu multiple skleroze, pokazale su da je IL-23 odgovoran za uočenu upalu, a ne IL-12 kao što se ranije smatralo. Naknadno je pokazano da IL-23 podstiče razvoj upale u brojnim drugim modelima imunopatologije u kojima je prethodno bio impliciran IL-12, uključujući modele artritisa, upale crijeva i psorijaze. Niske koncentracije IL-23 podržavaju rast tumora pluća, dok visoke koncentracije inhibiraju proliferaciju ćelija karcinoma pluća. IL-23 i IL-23R su identifikovani u serumu pacijenata s nemikroćelijskim karcinomom pluća i predloženi su kao prognostički serumski markeri. IL-23 također može podsticati napredovanje kardiovaskularnih bolesti kao što su ateroskleroza, hipertenzija, disekcija aorte, hipertrofija srca, infarkt miokarda i akutna povreda srca. U mozgu, IL-23 može aktivirati γδ T ćelije da povećaju izražavanje IL-17, što doprinosi upalnom odgovoru i time igra ključnu ulogu u sekundarnoj povredi mozga nakon spontane intrakranijalne hemoragije.

### Monoklonski antitijelni lijekovi 
IL-23 je jedan od terapijskih ciljeva u liječenju upalnih bolesti. Blokiranje IL-23 može usporiti kliničke manifestacije psorijaze, indirektno utičući na Th17 imunološki odgovor i proizvodnju IL-17. Ustekinumab, monoklonsko antitijelo usmjereno protiv ovog citokina, koristi se za liječenje određenih autoimunih stanja. Guselkumab je drugo monoklonsko antitijelo protiv IL-23. Ixekizumab, antagonist IL-17A, pokazao je brži početak djelovanja u liječenju psorijaze u poređenju s tildrakizumabom ili risankizumabom, koji su inhibitori p19 podjedinice IL-23. Međutim, pokazano je da guselkumab i risankizumab daju najbolje rezultate u liječenju psorijaze. Adnectin-2 se veže za IL-23 i takmiči se s IL-23–IL-23R vezivanjem.

## Signalizacija IL-23 
Heterodimer IL-23 se veže za receptorni kompleks: p19 podjedinica se veže za IL-23R, dok se p40 podjedinica veže za IL-12RB1. Vezivanje za receptor dovodi do regrutacije Janus kinaze 2 (JAK2) i tirozin kinaze 2 (TYK2). JAK2 i TYK2 prenose signal i fosforilišu STAT3 i STAT4. STAT proteini dimerizuju i aktiviraju transkripciju ciljnih gena u jedru. STAT3 je odgovoran za ključne karakteristike razvoja Th17 ćelija, kao što su ekspresija RORγt i transkripcija Th17 citokina.

## Reference 
Kategorija:Imunologija
Kategorija:Imunološki sistem
Kategorija:Ćelijska signalizacija
Kategorija:Autoimune bolesti
Kategorija:Interleukini
Kategorija:Geni na hromosomu 5
Kategorija:Geni na hromosomu 12