BCKDHA

**Podjedinica alfa mitohondrijske 2-oksoizovalerat-dehidrogenaze** je enzim koji je kod ljudi kodiran genom **BCKDHA**.

BCKDHA je kodirajući gen kompleksa BCKD complex (razgranatih  alfa-keto kiselih dehidrogenaza).

## Otkriće 
BCKDHA otkrio je John Menkes, 1954. Nakon što je vidio porodicu s četvero djece kako umire nakon samo nekoliko mjeseci nakon rođenja, otkrio je da im urin slatkasto miriše na javorov sirup. Iako nije bio taj koji je otkrio određeni gen, otkrio je bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa (MSUD). BCKD kompleks sastoji se od tri različita katalitska dijela. Bilo je to 1960. Godine, kada je Dancis otkrio sam gen, ali to je bilo od Menkesovog otkrića bolesti koja je dovela do daljeg istraživanja njenog porijekla. Otkrio je da je pogled na aminokiseline razgranatog lanca i njihove odgovarajuće alfa-keto kiseline, zauzvrat, pomogao u spoznaji da su patogenetski spojevi. Dancis je bio taj koji je posebno pronašao enzimski defekt (MSUD), pronašavši koji gen u bazenu ljudskih hromosoma oštećuje urin. Pronašao je gen na nivou dekarboksilacije aminokiselina razgranatog lanca.

## Lokus 
Citogenetička lokacija BCKDHA nalazi se na ljudskom hromozomu 19, tačnije na pojasu u 19q13,2. Nalazi se dugom kraku (q) hromozoma 19, pozicija 13.2. Gledajući molekulsku lokaciju, nalaze se od baznog para  41,397.789 do 41,425.005 bp, na hromozomu 19. Ćelijska lokalizacija ovog gena nalazi se unutar mitohondrijskog matriksa.

;Aminokislinska sekvenca

1020304050
MAVAIAAARVWRLNRGLSQAALLLLRQPGARGLARSHPPRQQQQFSSLDD
KPQFPGASAEFIDKLEFIQPNVISGIPIYRVMDRQGQIINPSEDPHLPKE
KVLKLYKSMTLLNTMDRILYESQRQGRISFYMTNYGEEGTHVGSAAALDN
TDLVFGQYREAGVLMYRDYPLELFMAQCYGNISDLGKGRQMPVHYGCKER
HFVTISSPLATQIPQAVGAAYAAKRANANRVVICYFGEGAASEGDAHAGF
NFAATLECPIIFFCRNNGYAISTPTSEQYRGDGIAARGPGYGIMSIRVDG
NDVFAVYNATKEARRRAVAENQPFLIEAMTYRIGHHSTSDDSSAYRSVDE
VNYWDKQDHPISRLRHYLLSQGWWDEEQEKAWRKQSRRKVMEAFEQAERK
PKPNPNLLFSDVYQEMPAQLRKQQESLARHLQTYGEHYPLDHFDK

;Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Funkcija 
Drugi glavni korak u katabolizmu aminokiselina razgranatog lanca, kao što su izoleucin, leucin i valin, katalizira lančana alfa-keto kisela dehidrogenaza, kompleks (BCKD; EC 1.2.4.4), unutrašnji mitohondrijski enzimski kompleks koji se sastoji od 3 katalitske komponente: heterotetramerne (alfa2, beta2) dekarboksilaze alfa-keto kiseline razgranatog lanca (E1), homo-24-merne dihidrolipoil transakcilaze (E2; MIM 248610) i homodimerne dihidrolipoamid-dehidrogenaze (E3; MIM 238331). Reakcija je nepovratna i predstavlja prvi  korak u oksidaciji BCAA.  Kompleks također sadrži dva regulatorna enzima, kinazu i fosforilazu. Gen BCKDHA kodira alfa podjedinicu E1, a gen BCKDHB (MIM 248611) beta podjedinicu E1. (prema OMIM-u

## Klinički značaj 
Mutacije u genu BCKDHA nastaju uslijed mutacija u jednoj tački u „alfa podjedinic eenzimskog kompleksa BCKD”. Raniji slučajevi ove bolesti pokazuju da se mutacija češće javljala zamjenom aminokiseline tirozin. Ova aminokiselina zamijenjena je asparaginom. Komplikacija s mutacijama gena BCKDHA je u tome što on remeti normalnu funkciju enzima BCKD, sprečavajući gen da u osnovi obavlja svoje normalne funkcije. Dakle, gen BCKDHA ne bi mogao razgraditi leucin, izoleucin i valin. Kada se ovi nusproizvodi počnu akumulirati, stvara se toksično okruženje za ćelije i tkiva, posebno u nervnom sistemu. To može dovesti do napadaja, kašnjenja u razvoju, ali što je najvažnije bolesti s mokraćom mirisa javorovog sirupa.

*BCKDHA* je precizno naznačen kod ljudi sa bolešću urina sa mirisom javorovog sirupa, zbog preko 80 mutacija koje su se dogodile u tom genu.  Iz ovih mutacija proizlaze teški simptomi i uzrokuju bolest koja se pokazuje ubrzo nakon rođenja. Zbog slatkastog mirisa urina, bolest je nazvana bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa. Bolest uzrokuje gubitak apetita, mučninu, letargiju i usporen razvoj.

### BCKDHA mutacija: bolest s mokraćom mirisom javorovog sirupa 
Bolest s urinom mitrisa javorovog sirupa je autosomno recesivna urođena greška metabolizma. Znači, kao što je ranije rečeno, da postoji defekt (tj. greška) u pojedinačnom genu koji kodira enzim. Ovi enzimi pospješuju pretvaranje različitih supstrata u proizvode. U pogledu bolesti ovakve mokraće, enzimski defekt se javlja u metaboličkom putu aminokiselina razgranatog lanca, leucin, izoleucin i valin. Nakupljanje ovih aminokiselina dovodi do „encefalopatije i progresivne neurodegeneracije”; zajedno sa ostalim komplikacijama.

Postoji pet oblika bolesti s mokraćom mirisa javorovog sirupa: intermedijarni, intermitentni, reagirajući na tiamin i sa nedostatkom E3. Oblik bolesti ovisi o kliničkoj prognozi, toleranciji na proteine u prehrani, te tiaminskom odgovoru i nivou aktivnosti enzima. Intermedijarna bolest javorovog sirupa blaži je oblik bolesti javorovog sirupa, jer uporno podiže razinu aminokiselina razgranatog lanca i nekih lanaca keto-kiselina. Osobe s ovom bolešću imaju djelomični nedostatak enzima BCKDHA. To znači da se pojavljuje sporadično ili reagira na dijetalnu terapiju tiaminom.

## References 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 19
Kategorija:Proteomika
Kategorija:EC 2.7.11
Kategorija:Mitohondrijski proteini