Machado–Josephova bolest

**Machado–Josephova bolest** (**MJD**), također znana i kao **Machado–Josephova azorska bolest**, **Machadoova bolest**, **Josephova bolest** ili **spinocerebelumska ataksija tip 3** (**SCA3**), rijetka je autosomno dominantno nasljediva neurodegenerativna bolest koja uzrokuje progresivnu cerebelumsku bolest zvanu ataksija, što rezultira nedostatkom kontrole mišića i koordinacije gornjih i donjih ekstremiteta. Simptomi su uzrokovani genetičkom mutacijom koja rezultira ekspanzijom abnormalnih "CAG" trinukleotidnih ponavljanja u genu ATXN3 ukočenost, poteškoće s govorom i gutanjem, slabost u rukama i nogama, nespretnost, često mokrenje i nevoljni pokreti očiju. Simptomi mogu početi u ranoj adolescenciji i vremenom se pogoršavaju. Na kraju, MJD dovodi do paralize; međutim, intelektualne funkcije obično ostaju nepromijenjena.

## Genetika
Otoci Flores i São Miguel su centri Machado-Josephove bolesti na Azorima.

Machado–Josephova bolest ima višestruko porijeklo jer SCA3 dolazi od haplotipa četiri različita porijekla i nije iz jednog izvora Azorima. Japan, Brazil i Francuska su svi bili  centri za efekt osnivača  u područjima sa SCA3.

Vjeruje se da spinocerebelumska ataksija tipa 3 (SCA3) na Azorima dolazi sa sjeveroistoka Portugala, gdje su živjeli Jevreji Sefardi.
Belgija, Francuska Gvajana i Alžir imaju vlastito porijeklo MJD mutacije. Portugalci imaju dvije mutacije, dok Brazil i Francuska imaju po jednu mutaciju, a Nijemci čine većinu pacijenata s MJD u Sjedinjenim Državama. Azorci oboljeli od MJD imaju svoj lokus na hromozomu 14, regijs q24.3–32, isto kao i neki Japanci sa MJD. Bio je to Azorac, William Machado, čiji su potomci u Novoj Engleskoj prvi kojima je dijagnosticirana MJD. Porodici Joseph iz Azora, koja živi u Kaliforniji, također je dijagnosticirana MJD. Isto porijeklo za MJD nalazi se na Azorima i na sjeverozapadnoj obali Amerike. Nemaju ga samo Portugalci jer su Afroamerikanci, Indijci, Italijani i Japanci također razvili MJD.
Procjenjuje se da se mutacija koja uzrokuje SCA tip 3 dogodila u Kini, prije 8.000 do 17.000 godina.

Smatra se da se u Japanu najstarija uzročna mutacija dogodila prije oko 5.774 +/–1.116 godina.

Među domorodačkim Australcima, osnivačka mutacija  dogodila se prije oko 7.000 godina. Kako se ova mutacija dijeli sa drugim porodicama sa sjedištem u Aziji, čini se vjerovatnim da je u Australiju uvezena.

MJD je zahvatila Azorce i Japance koji su imali zajedničke haplotipove, dok su Azorci također imali haplotipove dva različita porijekla.

## Patofiziologija
Bolest je uzrokovana mutacijom gena ATXN3, koji se nalazi na hromosomu 14q (14q32.1). U egzonu 10 gen sadrži duga nepravilna ponavljanja kodona "CAG", proizvodeći mutirani protein zvani ATXN3. (Uobičajeno, broj kopija je između 13 i 41.) MJD je autosomno dominantna bolest, što znači da ako bilo koji roditelj da defektni gen djetetu, ono će imati simptome bolesti. Stoga, ako jedan roditelj boluje od ove bolesti, a drugi roditelj ne, postoji 50% šanse da njihovo dijete naslijedi bolest.

## Dijagnoza
MJD se može dijagnosticirati prepoznavanjem simptoma bolesti i uzimanjem porodične anamneze. Ljekari postavljaju pacijentima pitanja o tipovima simptoma koji su imali srodnici sa bolešću, o napredovanju i jačini simptoma, kao i o dobi kod članova porodice.

Presimptomska dijagnoza MJD može se postaviti genetičkim testom. Direktno otkrivanje genetičke mutacije odgovorne za MJD dostupno je od 1995. Genetičko testiranje utvrđuje na broj CAG ponavljanja unutar kodirajućeg područja gena MJD/ATXN3 na hromozomu 14. Test će iti pozitivan na MJD ako ova regija sadrži 61–87 ponavljanja, za razliku od 12–44 ponavljanja pronađenih kod zdravih osoba. Ograničenje ovog testa je da ako broj CAG ponavljanja kod osobe koja se testira padne između zdravog i patogenog raspona (45–60 ponavljanja), onda test ne može predvidjeti hoće li neko imati simptome MJD.

Za razliku od mnogih od ostalih zdravstvenih stanja, Machado–Josephova bolest nije imenovana po istraživačima, nego po dva prva ćovjeka ("William Machado" i "Antone Joseph") osnivača porodica kod kojih je poremećaj prvobitno opisan. Najviša prevalencija bolesti zabilježena je u australijskom Groote Eylandt gdje je oko 5% populacije simptomatsko ili pod rizikom, a slijede  otok Flores wgdje je nađeno 1/140 osoba sa dijagnozom MJD.

## Etička pitanja
Etičari su koristili Machado-Josephovu bolest kao paradigmu,  kako bi raspravljali o pravima zajednice pacijenata da kontroliraju "vlasništvo" nad svojom bolešću, posebno kada je riječ o istraživanju genetičkog testiranja. Također, kako još ne postoji klinička intervencija za sprječavanje pojave simptoma bolesti, postoji diskurs o tome da li pacijenti treba da se testiraju ili ne. Prednosti testiranja na MJD uključuju smanjenje anksioznosti i neizvjesnost, i sposobnost planiranja za budućnost. Neki nedostaci uključuju predviđanje negativnih rezultata i poteškoće pojedinca da se prilagodi ovom ishodu.

## Reference
## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 14
Kategorija:Poremećaji sinteze DNK, RNK i proteina
Kategorija:Sistemske atrofije primarno pogođenog centralnog nervnog sistema
Kategorija:Neurodegenerativni poremećaji
Kategorija:Rijetke bolesti