Brugada-sindrom

**Brugada-sindrom** jest genetički poremećaj koji se nasljeđuje autosomno dominantno, sa varijabilnom ekspresijom. Opisan je s kraja 20. stoljeća, kao novi klinički entitet, obilježen tipskim promjenama EKG-a (blokom desne grane i perzistentnom elevacijom ST segementa u desnim prekordijalnim odvodima (V1–V3).

Sindrom je dobio ime po španskim kardiolozima Josepu i Pedru Brugadi, koji su opisali stanje 1992. iako je veza između karakterističnog EKG-obrasca i iznenadne srčane smrti prijavljena 1989. Brugada-sindrom je opisan kao uzrok sindroma iznenadne neobjašnjive srčane smrti viđenog kod tajlandskih muškaraca 1997. godine. Prve genetičke mutacije koje utiču na gen SCN5A povezan sa sindromom identifikovao je njihov brat Ramon Brugada 1998, sa mnogo više mutacija koje utiču na najmanje 19 gena koje su naknadno identifikovali drugi.

Najčešće kliničke manifestacije su životno ugrožavajuće aritmije, česta komorska fibrilacija ili polimorfna komorska tahikardija, palpitacije, fibrilacia pretkomora, sinkopa ili iznenadni srčani zastoj.
Mnogi faktori mogu izazvati pojavu tipskog EKG-nalaza; visoka temperatura, blokatori natrijevih kanala, lijekovi i određena klinička stanja. Dijagnoza se obično postavlja nakon klinički značajnog događaja u kojem je pacijent s tipskim EKG-nalazom, na kojem se mora pokazati BrP tipa 1, spontano ili nakon indukcije blokatorima natrijevih kanala. Po postavljanju dijagnoze svakom pacijentu treba se procijeniti rizik od razvoja malignih komornih aritmija i iznenadne srčane smrti.

Terapija izbora za prevenciju naprasne srčane smrti je ugradnja implatabilnog kardioverter defibrilatora kod bolesnika koji su imali komorsku tahikardiju ili  fibrilaciju i kod onih kojima se elektrofiziološkim ispitivanjem indukuju zloćudni komorski poremećaji ritma.

## Etiopatogeneza 
-a u Brugada-sindromu]]
Brugadaov sindrom se nasleđuje autosomno dominantno, sa nepotpunom penetrabilnošću u zahvaćenim porodicama.  U osnovi njegovog nastanka je otprilike više od 250 patoloških varijacija u 18 različitih gena koji kodiraju za natrijeve, kalijeve i kalcijeve kanale i proteine povezane sa tim kanalima.

Prva otkrivena mutacija bila je mutacija SCN5A gena koji kodira za natrijumove voltažne kanale u srcu. I pored velikog broja dosad otkrivenih mutacija, samo je kod otprilike 35% bolesnika utvrđen genetski uzrok. U 30% otkrivena je kao vodeća otkrivena mutacija SCN5A gena (koja dovodi do poremećaja funkcije natrijumovih kanala, a za sve ostale gene utvrđeno je da se javljaju u 5% slučajeva.

## Genetika 
Brugada-sindrom nasljeđuje se na autosomno dominantan način, što znači da je potrebna samo jedna kopija defektnog gena da bi se proizveo sindrom. Međutim, osoba s dijagnozom ovog stanja može biti prva u svojoj porodici koja ima Brugada-sindrom ako je nastao kao mutacija *de novo*. Čini se da mutacije u genu SCN5A imaju prognostičku vrijednost.

Nekoliko drugih gena identificirano je u vezi s Brugada-sindromom. Neki su odgovorni za druge proteine koji čine dio natrijskih kanala, poznatih kao β-podjedinice natrijskih kanala (SCN1B, SCN2B, SCN3B), dok drugi formiraju različite tipove natrijskih kanala (SCN10A). Neki geni kodiraju onske kanale koji nose ione kalcija ili kalija (CACNA1C, CACNB2, KCND3, KCNE3, KCNJ8), dok drugi stvaraju proteine koji stupaju u interakciju s ionskim kanalima. (GPD1L, PKP2, MOG1, FGF12). Preostali gen povezan sa ovim stanjem je RRAD. Geni povezani s Brugada-sindromom i njihov opis uključuju:

Neke mutacije povezane s Brugada-sindromom mogu uzrokovati i druga srčana oboljenja. Oni koji pokazuju više od jednog srčanog stanja u isto vrijeme uzrokovano jednom mutacijom opisani su kao sindrom preklapanja. Primjer sindroma preklapanja je Brugada i sindrom dugog QT (LQT3) uzrokovan mutacijom u SCN5A, koja smanjuje vršnu struju natrija, ali istovremeno ostavlja uporno curenje struje. Za Brugada-sindrom opisano je kao preklapanje sa aritmogena desnokomorska kardiomiopatija (ARVC) uzrokovana mutacijom gena PKP2, uzrokujući Brugadim obrazac EKG, ali strukturne promjene u srcu karakteristične su za ARVC.

## Mehanizmi 
Abnormalni srčani ritmovi uočeni kod osoba s Brugada-sindromom su tipski opasne aritmije kao što su komorska fibrilacija ili polimorfna komorska tahikardija, ali oni s BrS-om također imaju veću vjerovatnoću da dožive ubrzane otkucaje srca zbog manje opasnih aritmija, kao što je AV nodusna reentrantna tahikardija i abnormalno spori srčani ritmovi kao što je disfunkcija sinusnog čvora. Postoji nekoliko mehanizama pomoću kojih genetičke mutacije  mogu uzrokovati ove aritmije.

Neki tvrde da je glavni razlog za pojavu ovih aritmija zbog abnormalno spore električne provodljivosti u područjima srca, posebno desna komora. Genetičke varijante povezane sa BrS podržavaju koncept kao što je SCN5A, gen koji se najčešće povezuje sa stanjem, zajedno sa SCN10A, SCN1B, SCN2B i SCN3B, svi direktno utiču na natrijevu struju *I*Na . Natrijeva struja je glavni doprinos karakterističnom protoku električnog naboja kroz membranu ćelija srčanog mišića koji se javlja sa svakim otkucajem srca poznatom kao akcijski potencijal. *I*Na uzrokuje početni brzi porast akcijskog potencijala (faza 0), a smanjenje rane vršne struje, kao što se događa u genetičkim varijantama povezanim s BrS, dovodi do usporavanja električne provodljivosti kroz srčani mišić.  Ova spora provodljivost omogućava stvaranje 'kratkih spojeva', blokirajući talase električne aktivnosti u nekim oblastima, dok dozvoljava talasima da prođu u drugim u fenomenu poznatom kao prekid talasa. S obzirom na prave okolnosti, taj talasni prekid može omogućiti valovima električne energije da izvrše okretanje unutar mišića, putujući u obrnutom smjeru prije nego što počnu brzo kružiti oko tačke, što se naziva ponovnim ulaskom, i uzrokujući abnormalni srčani ritam. Oni koji podržavaju ovo gledište (poznato kao hipoteza depolarizacije) tvrde da usporavanje provodljivosti može objasniti zašto se aritmije kod osoba s Brugada-sindromom obično javljaju u srednjim godinama, kada su drugi faktori kao što su ožiljci ili fibroza koji prate starost pogoršali sklonost usporavanju provodljivosti uzrokovanu genetičkom mutacijom.

Drugi sugeriraju da je glavni uzrok aritmija razlika u električnim svojstvima između unutrašnje (endokard) i vanjske (epicard) srca (poznato kao hipoteza repolarizacije). Oblik akcijskg potencijala razlikuje se između epikarda i endokarda. Akcijski potencijal u ćelijama iz epikarda pokazuje istaknutu zadstoj nakon početnog skoka zbog prolazne unutrašnje struje. Ovaj zarez je daleko manje očigledan u ćelijama iz endokarda, a razlika između endokarda i epikarda najjasnije se vidi u desnoj komori. Kod onih s Brugada-sindromom ove razlike su povećane, stvarajući kratak period unutar svakog srčanog ciklusa, kada struja teče od endokarda do epikarda stvarajući karakterističan EKG-obrazac. Razlike u električnim svojstvima između epi- i endokarda opisane su kao 'transzidna disperzija repolarizacije' koja, ako je dovoljno velika, može dovesti do blokiranja električnih impulsa u nekim regijama, ali ne iu drugim. Još jednom, ovaj prekid talasa može dozvoliti talase električne energije koji obično putuju samo u jednom smjeru da bi umjesto toga počeli kružiti oko tačke kao krug koji se vraća, uzrokujući aritmiju.

## Dijagnoza 
### Elektrofiziološki nalaz  
Komorske e aritmije mogu nastati kao posljedica heterogenosti refraktornih perioda u miocitima desne komore. Ta heterogenost nastaje zbog istovremenog javljanja normalnih i abnormalnih natrijevih kanala u istom tkivu i drukčijeg efekata struje natrija na tri sloja srca (endokard, miokard i epikard).

U miocitima sa abnormalnim natrijevim kanalima, inicijalna depolarizacija u fazi 0 akcijskog potencijala može biti smanjena, a učinak  struje može biti značajniji nego u miocitima sa normalnim kanalima. To izaziva slabiju inicijalnu depolarizaciju i smanjenu aktivaciju kalcijevih kanala koji održavaju stanje depolarizacije tokom faze 2 akcijskog potencijala, zbog čega može biti značajno skraćena.

Ćelije s abnormalnim natrijevim kanalima i posljedično smanjenom funkcijom, ne mogu izazvati širenje akcijskog potencijala, zbog čega nastaje lokalizirani blok sprovođenja. Međutim, zbog skraćenja faze 2, te iste ćelije imaju kraći refraktorni period i oporavljaju ekscitabilnost ranije od ostalih normalnih okolnih ćelija. Istovremeno postojanje lokaliziranog bloka provođenja i skraćenja refraktornog perioda omogućuje nastanak lokaliziranog kružnog ritma faze 2. Posljedica toga je nastanak preuranjenih komorskih kontrakcija, koje mogu uzrokovati nastanak komorskih aritmija. Ove promene najizraženije su u epikardnim ćelijama koje su okružene miocitima heterogenih refraktornih perioda, pogotovo u epikardu desne komore.
;EKG-nalaz
S obzirom na EKG nalaz, opisana su tri karakteristična obrasca. 
* Tip 1  — sa elevacijom EKG-ovog  ST-segmenta  >2&nbsp;mm u dva ili više desna presrčana odvoda (V1 – V3) uz negativne T-talase. 
* Tip 2 —  sa elevacijom ST-segmenta  >2&nbsp;mm u desnim presrčanim odvodima, uz pozitivne ili bifazne T-talase. 
* Tip 3 —  kao jedan od prethodna dva obrasca,  u kojem je elevacija ST-segmenta  
Brugada syndrome type1 example1 (CardioNetworks ECGpedia).png|Tip 1 EKG-a Brugada-sindromu
Brugada syndrome type2 example1 (CardioNetworks ECGpedia).png|Tipe 2 EKG-a u Brugada-sindromu

## Klinička slika 
Većina pacijenata je asimptomska, a prvi simptom je najčešće nesvjestica. Kao i kod sindroma produženog QT-intervala, i u ovom sindromu postoji veliki rizik od nastanka iznenadne srčane smrti.

Približno 20% bolesnika ima suprakomorske aritmije, najčešće fibrilaciju pretkomora koja može biti prvi simptom.  Iznenadni srčani zastoj također može biti jedan od prvih simptoma u kod  do jedne trećine bolesnika. Aritmije se događaju u srednjoj životnoj dobi, češće noću nego danju i češće u snu nego u budnom stanju. Najčešće dolazi do komorske fibrilacije ili polimorfne ventrikulske tahikardije. Prema dosadašnjim studijama srčani zastoj se ne događa tokom fizičke aktivnosti ili napora. Kod bolesnih od Brugada-sindroma česti su poremećaji disanja tokom spavanja, pogotovo kod bolesnika s visokim rizikom od komorskh aritmija i nagle srčane smrti. Mogu se pojaviti i apneja i hipopneja u snu.

## Liječenje 
 je terapija izbora u cilju primarne i sekundarne prevencije malignih komorskih poremećaja ritma.]]
Terapija izbora kod bolesnika s Brugada-sindromom je ugradnja implatabilnog kardioverter defibrilator, u cilju primarne i sekundarne prevencije malignih komorskih poremećaja ritma.

Bolesnici koji su na terapiji amiodaronom i beta blokatorom imaju manji mortalitet (26%) nego oni bez terapije (31%), a bolesnici kojima je ugrađen ICD uglavnom su preživjeli.

Genska terapija je intervencija budućnosti za bolesnike s Brugada-sindromom, kao i drugih električnih bolesti srca, kao što su sindrom dugog QT, sindrom kratkog  QT, varijante kratkospregnutog Torsades de Pointesovog sindroma, Anderson–Tawilov sindrom itd.

## Epidemiologija 
Incidencija bolesti je oko 5/10.000 stanovnika i  vodeći je uzrok smrti muškaraca mlađih od 50 godina u regijama svijeta gde je nasljedni sindrom javlja endemski.

Incidencija iznenadne smrti u općoj populaciji (u dobi od 7 do 64 godine) je 1,34(100.000 osoba godišnje. Od njih, 20% ne pokazuju strukturne sčane abnormalnosti.Epizode komorske fibrilacije češće se javljaju kod muškaraca,koji imaju 5,5 puta veći rizik od iznenadne smrti nego žene.

Prevalencija Brugada-sindroma veća je u Aziji nego u Evropi i Sjedinjenim Američkim  Državama. Brugada-sindrom tipa 1 češći je u Aziji (0% –0,36%) i Evropi (0% –0,25%) nego u Sjedinjenim Američkim Državama (0,03%). Tip 2 i tip 3 češći su u Aziji (0,12% –2,23%) nego u Evropi (0,0% –0,6%) ili Sjedinjenim Američkim Državama (0,02%).

Starosne razlike pokazuju da je prevalencija tipa 1 kod djece približno 0,005%, što je mnogo niže nego u populaciji odraslih.

Od ukupne neočekivane iznenadne smrti, smrtnost mladiih od Brugada-sindroma iznosi između 4 i 12%.

## Dopunske slike 

Brugada.jpg
BrugadaECGPedia.png 
Brugada EKG Schema.jpg 

## Također pogledajte
* Implatabilni kardioverter defibrilator
* Komorska tahikardija
* Komorska fibrilacija

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* BrugadaDrugs.org, contains a list of drugs to avoid in people with the Brugada syndrome
* GeneReviews: Brugada syndrome

Kategorija:Geni na hromosomu 3
Kategorija:Kardiologija
Kategorija:Srčana aritmija
Kategorija:Kanalopatije
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Kardiogenetički poremećaji
Kategorija:Rijetke bolesti