PSEN1

**Presenilin-1** (PS-1) je presenilinski protein koji je kod ljudi kodiran genom **PSEN1**. Genski lokus *PSEN1* nalazi se u telomernoj polovini dugog (q) kraka hromosoma 14. Presenilin-1 je jedan od četiri jezgarna proteina u kompleksu gama sekretaza, za koji se smatra da ima važnu ulogu u stvaranju amiloida beta (Aβ) iz amiloidnog  proteinskog prekursora (APP ). Akumulacija amiloida-beta povezana je s početkom Alzheimerove bolesti.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 467   aminokiselina, a molekulska težina   52 668  Da..

1020304050
MTELPAPLSYFQNAQMSEDNHLSNTVRSQNDNRERQEHNDRRSLGHPEPL
SNGRPQGNSRQVVEQDEEEDEELTLKYGAKHVIMLFVPVTLCMVVVVATI
KSVSFYTRKDGQLIYTPFTEDTETVGQRALHSILNAAIMISVIVVMTILL
VVLYKYRCYKVIHAWLIISSLLLLFFFSFIYLGEVFKTYNVAVDYITVAL
LIWNFGVVGMISIHWKGPLRLQQAYLIMISALMALVFIKYLPEWTAWLIL
AVISVYDLVAVLCPKGPLRMLVETAQERNETLFPALIYSSTMVWLVNMAE
GDPEAQRRVSKNSKYNAESTERESQDTVAENDDGGFSEEWEAQRDSHLGP
HRSTPESRAAVQELSSSILAGEDPEERGVKLGLGDFIFYSVLVGKASATA
SGDWNTTIACFVAILIGLCLTLLLLAIFKKALPALPISITFGLVFYFATD
YLVQPFMDQLAFHQFYI

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Struktura 
Presenilin ima topologiju transmembranskog domena 9, sa vanćelijskim C-krajem i citosolnim N-terminalom. Presenilin se podvrgava endoproteolitskoj obradi za proizvodnju ~ 27-28 kDa N-terminalnih i ~16-17 kDa C-terminalnih fragmenata kod ljudi. Nadalje, presenilin u ćelijama postoji uglavnom kao heterodimer fragmenata C– i N-kraja. Based on evidence that a gamma-secretase inhibitor binds to the fragments, the cleaved presenilin complex is considered to be the active form.

## Funkcija 
Pretpostavlja se da presenilini reguliraju obradu APP -a svojim djelovanjem na gama sekretazu, enzim koji cijepa APP. Također, smatra se da su presenilini uključeni u cijepanje zareznog receptora, tako da oni ili direktno reguliraju aktivnost gama sekretaza ili su sami enzimi proteaza. Za ovaj gen identificirano je više varijanti alternativno prerađenih transkripta, a samo neki imaju tvrđenu prirodu pune dužine.
## Korelacija  genotip―fenotip
Da bi istražili utjecaj mutacije gena glu280-do-ala presenilin-1  na regijsku cerebralnu perfuziju, primijenjeno je SPECT skeniranje kod 57 osoba  jednog velikog rodoslova s ranom pojavom Alzheimerove bolesti. Uzorak je uključivao 23 osobe koje nisu bili nositelji mutacije PS1 i bili su kognitivno normalni, 18 koji su bili asimptomski i 16 koji su bili nositelji mutacija sa kliničkom dijagnozom AD. Asimptomski ispitanici sa PS1 mutacijama pokazali su smanjenu perfuziju u poređenju sa normalnim kontrolnim ispitanicima u hipokampusnom kompleksu, prednjem i zadnjem cingulatu, zadnjem parijetalnom režnju i prednjem čeonom režnju. Pacijenti s AD -om pokazali su smanjenu perfuziju u stražnjem parijetalnom i gornjem frontalnom korteksu u usporedbi s normalnim kontrolnim osobama. Ovaj metod diskriminirao je 86% ispitanika u tri grupe (p < 0,0005). Zaključeno je su da su regionalne abnormalnosti cerebralne perfuzije na osnovu SPECT-a uočljive prije razvoja kliničkih simptoma Alzheimerove bolesti kod nositelja mutacije glu280-ala PS1.

Analizom genotipa velikog kolumbijskog rodoslovba sa 109 nositela mutacije E280A PS1, uključujući 52 člana sa AD, otkrivemno je da je vjerovatnije da će osobe s najmanje jednim alelom APOE4 razviti AD u ranijoj dobi od onih bez alela APOE4, što ukazuje na epistatski efekt. Varijante promotora APOE nisu uticale ni na početak ni na trajanje bolesti.

## Evolucija
Paralozi presenilinskih homologa vrlo sličnih sekvenci poznati su kod biljaka, beskičmenjaka i kičmenjaka. Pretragom različitih baza podataka mogu se identificirati porodice proteina homolognih presenilinima. Članovi ove porodice, homolozi presenilina, imaju značajne sličnosti u sekvenci sa presenilinima i također imaju po dva konzervirana  ostatka aspartatske kiseline u susjednim predviđenim transmembranskim segmentima. Porodica presenilin homologa pronađena je širom  eukariota, gljiva, u biljkama i životinjama, te u arhejama. U ljudskom genomu otkriveno je pet homologa presenilina, od kojih tri posjeduju domene povezane s proteazom, koje su u skladu s predloženom funkcijom presenilinskih proteaza. Na osnovu ovih nalaza, predloženo je da presenilini i njegovi homolozi predstavljaju različite podgrane veće porodice astopilnih proteaza povezanih s politopskom membranom.

## Klinički značaj 
### Proizvodnja beta-amiloida 
Transgeni miševi koji prekomjerno eksprimiraju mutantni presenilin-1 pokazuju porast beta-amiloid-42 (43) u mozgu, što sugerira da presenilin-1 ima važnu ulogu u regulaciji beta-amiloida i može biti u velikoj vezi sa Alzheimerovom bolešću. Daljnje istraživanje provedeno u kulturama neurona mišjeg embriona s nedostatkom presenilina-1. Pokazali su da je cijepanje alfa– i beta-sekretazom još uvijek normalno bez prisustva presenilina-1. U međuvremenu je ukinuto cijepanje gama-cijepanjem transmembranskog domena APP. Primijećen je petostruki pad razine amiloidnog peptida, što sugerira da nedostatak presenilina-1 može podregulirati amiloid, a inhibicija presenilina-1 može biti potencijalni metod za anti-amiloidogenu terapiju kod Alzheimerove bolesti. Opsežno istraživanje o ulozi presenilina-1 u proizvodnji amiloida provedeno je kako bi se poboljšalo bolje razumijevanje Alzheimerove bolesti.

### Alzheimerova bolest 
Pacijenti sa nasljednim oblikom Alzheimerove bolesti (AD) mogu imati mutacije u proteinima presenilina (PSEN1; PSEN2) ili proteinima amiloidnog prekursora (APP). Ove mutacije povezane s bolešću rezultiraju povećanom proizvodnjom dužeg oblika amiloida beta (glavne komponente amiloidnih naslaga pronađenih u mozgu bolesnika sa AD). Ove mutacije rezultiraju ranom pojavom Alzheimerove bolesti, koja je rijedak oblik ove bolesti. Ove rijetke genetičke varijante su autosomno dominantne.

### Kancer 
Pored uloge u Alzheimerovoj bolesti, presenilin-1 je također važan i za rak. Provedeno je istraživanje ekspresije gena širokog raspona na ljudskom malignom melanomu. Istraživači su klasifikovali ćelijske linije malignog melanoma u dva tipa. Studija je pokazala da je presenilin-1 podreguliran kod ćelijskog tipa, dok je preeksprimiran kod drugog  tipa ćelija.

Drugo istraživanje o ćelijskoj liniji otpornosti na više lijekova (MDR) također otkriva ulogu presenilina-1 u razvoju raka. Zbog razvoja otpornosti na hemikalije, MDR ćelije postaju kritični faktor uspjeha hemoterapija raka. U studiji su istraživači pokušali pronaći molekulski mehanizam, istražujući ekspresiju unutarćelijskog domena Notch1 (N1IC) i presenilin 1. Otkrili su da postoji ekspresija oba nivoa na višem nivou i da je protein 1 povezan s rezistencijom na više lijekova (ABCC1); utvrđeno je i da je reguliran N1IC, koji sugerira mehanizam ABCC1 reguliran presenilinom 1 i zareznom signalizacijom.

## Interakcije 
Pokazano je da PSEN1 ima interakcije sa:

* BCL2,
* CTNNB1,
* CTNND1,
* FLNB,
* GFAP,
* Delta katenin,
* ICAM5,
* KCNIP3,
* NCSTN,
* PKP4,  i
* UBQLN1.

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Early-Onset Familial Alzheimer Disease

Kategorija:Geni na hromosomu 14
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika