Lipoprotein lipaza

**Lipoprotein-lipaza** (**LPL**) () je enzim koji je kod ljudi kodiran genom **LPL**. Čan je porodice lipaznih gena, koja uključuje gušteračnu, jetrenu i endotelnu lipazu. Topiv je u vodi a hidrolizita  trigliceride u lipoproteine, poput onih koji se nalaze u hilomikronima i lipoproteinima vrlo niske gustoće (VLDL), u dvije slobodne masne kiseline i jednu monoacilglicerol molekulu. Također je uključen u podstcanje ćelijske apsorpcije hilomikronskih ostataka, lipoproteina bogatih olesterolom i slobodnih masnih kiselina. LPL zahtijeva ApoC-II kao kofaktor.

LPL je pričvršćen na lumensku površinu endotelnih ćelija u kapilarima,  HDL-vezujućim  glikozilfosfatidilinozitol proteinom 1 (GPIHBP1) i heparan-sulfatiranim peptidoglikanima. Najraširenije je u masnom, srčanom i skeletnomišićnom tkivu, kao i u mliječnim žlijezdama u laktaciji.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  455 aminokiselina, а molekulska težina  53.162 Da.

1020304050
MESKALLVLTLAVWLQSLTASRGGVAAADQRRDFIDIESKFALRTPEDTA
EDTCHLIPGVAESVATCHFNHSSKTFMVIHGWTVTGMYESWVPKLVAALY
KREPDSNVIVVDWLSRAQEHYPVSAGYTKLVGQDVARFINWMEEEFNYPL
DNVHLLGYSLGAHAAGIAGSLTNKKVNRITGLDPAGPNFEYAEAPSRLSP
DDADFVDVLHTFTRGSPGRSIGIQKPVGHVDIYPNGGTFQPGCNIGEAIR
VIAERGLGDVDQLVKCSHERSIHLFIDSLLNEENPSKAYRCSSKEAFEKG
LCLSCRKNRCNNLGYEINKVRAKRSSKMYLKTRSQMPYKVFHYQVKIHFS
GTESETHTNQAFEISLYGTVAESENIPFTLPEVSTNKTYSFLIYTEVDIG
ELLMLKLKWKSDSYFSWSDWWSSPGFAIQKIRVKAGETQKKVIFCSREKV
SHLQKGKAPAVFVKCHDKSLNKKSG

**C**: Cistein
**D**: Aspartat
**E**: Glutamat
**F**: Fenilalanin 
**G**: Glicin
**H**: Histidin
**I**: Izoleucin 
**K**: Lizin
**L**: Leucin
**M**: Metionin
**N**: Asparagin
**P**: Prolin
**Q**: Glutamin
**R**: Arginin
**S**: Serin
**T**: Treonin
**V**: Valin
:**W**: Triptofan
**Y**: Tirozin

## Struktura 
Prijavljene su kristalne strukture LPL kompleksa sa GPIHBP1. LPL se sastoji od dvije različite regije: većeg N-terminalnog domena koji sadrži lipolizno aktivno mjesto i manji C-terminalni domen. Ove dvije regije povezane su peptidnim linkerom. N-krajnji domen ima α/β hidrolazno savijanje, koje je globulasta struktura sa centralnim β listom okruženim α heliksima. C-terminalni domen je β sendvič, formiran od dva β sloja  i podsjeća na izduženi cilindar.

## Sinteza 
Ukratko, LPL se luče parenhimske ćelije srca, mišića i masnog tkiva, kao glikozilirani homodimer, nakon čega se translocira kroz vanćelijski matriks i, preko endotelnih ćelija, u lumen kapilara . Nakon translacije, novosintetizirani protein se glikozilira u endoplazmatskom retikulumu. Mjesta glikozilacija LPL-a su Asn-43, Asn-257 i Asn-359. Glukozidaze zatim uklanjaju terminalne ostatke glukoze; nekad se vjerovalo da je ovo podrezivanje glukoze odgovorno za konformacijske promjene potrebne da LPL formira homodimere i postane katalitski aktivan. U Golgijevom aparatu, oligosaharidi se dalje mijenjaju, kako bi rezultirali ili dva složena lanca, ili dva složena i jednim lancem sa visokom manozom.

Prije nego što se LPL može izlučiti iz ćrlija, potrebna je homodimerizacija. Nakon sekrecije, LPL se prenosi kroz endotelne ćelije i uvodi u lumen kapilara, pomoću proteina glikozilfosfatidilinositolskog usidrenog proteina velike gustoće koji veže lipoprotein 1.

## Mehanizam
[thumb|right|500px|Slika 1: Predložena struktura LPL homodimera: [N-terminalni  domeni plave boje, C-terminalni domeni narandžasti. Područje poklopca koje blokira aktivno mjesto prikazano je tamno plavo. Triglicerid se veže za C-terminalni domen i područje kapaka, izazivajući promjenu konformacije u LPL-u kako bi aktivno mjesto bilo dostupno.]]
Aktivno mjesto LPL-a sastoji se od konzervirane trijade Ser-132, Asp-156 i His-241. Ostala važna područja N-terminalnog domena za katalizu uključuju oksijanionsku rupu (Trp-55, Leu-133), područje poklopca (ostaci 216-239), kao i petlju β5 (ostaci 54-64 ). C-terminalni domen je također važan za vezivanje za receptore LDL.  I N- i C-terminalni domeni sadrže heparinska mjesta vezivanja, distalno od mjesta vezivanja lipida; LPL stoga služi kao most između ćelijske površine i lipoproteina. Važno je da vezanje LPL-a na ćelijskuu površinu ili receptore ne ovisi o njegovoj katalitskoj aktivnosti.

LPL nekovalentni homodimer ima raspored monomera od glave do repa. Ser /Asp /His trijada je u hidrofobnom utoru koji je poklopcem blokiran od rastvarača. Nakon vezivanja za ApoC-II i lipida u lipoprotein, C-terminalni domen predstavlja lipidni supstrat u području kapaka. Lipid stupa u interakciju i s pokrovom i sa hidrofobnim žlijebom na aktivnom mjestu; ovo uzrokuje pomicanje poklopca, pružajući pristup aktivnom mjestu. Petlja β5 se presavija natrag u jezgo proteina, dovodeći jedan od elektrofila oksijanionske rupe u položaj za lipolizu. Glicerolska okosnica lipida tada može ući aktivno mjesto i hidrolizirati se.

Za svaki LPL dimer mogu se vezati po dvije molekule ApoC-II. Procjenjuje se da na jedan lipoprotein može istovremeno djelovati do četrdeset LPL dimera. LPL funkcionira kao homodimer i ima dvostruke funkcije triglicerid-hidrolaze i ligand/premošćujućeg faktora za receptorski posredovanu apsorpciju lipoproteina. Putem katalize, VLDL se pretvara u IDL, a zatim u LDL. Teške mutacije koje uzrokuju nedostatak LPL rezultiraju hiperlipoproteinemijom tipa I, dok su manje ekstremne mutacije u LPL povezane s mnogim poremećajima metabolizma lipoproteina.

## Regulacija 
LPL se kontrolira transkripcijski i posttranskripcijski. Cirkadijski sat može biti važan u kontroli nivoa *Lpl*-ove iRNK u perifernim tkivima.

LPL izozimi se različito reguliraju, ovisno o tkivu. Naprimjer, poznato je da insulin aktivira LPL u adipocitima i njegovo postavljanje u endotel kapilara. Nasuprot tome, pokazalo se da insulin smanjuje ekspresiju mišićnih LPL. Umjesto toga, mišićne i miokardne LPL aktiviraju glukagon i adrenalin. Ovo pomaže objašnjnu zašto se tokom posta aktivnost LPL povećava u mišićnom tkivu, a smanjuje u masnom tkivu, dok se nakon obroka događa suprotno.

Koncentracija LPL prikazana na površini endotelnih ćelija ne može se regulirati endotelnim ćelijama, jer niti sintetiziraju niti razgrađuju LPL. Umjesto toga, do ove regulacije dolazi upravljanjem protokom LPL-a koji stiže na lipolitsko mjesto i reguliranjem aktivnosti LPL-a prisutnog na endotelu. Ključni protein uključen u kontrolu aktivnosti LPL je ANGPTL4, koji služi kao lokalni inhibitor LPL. Indukcija ANGPTL4 objašnjava inhibiciju aktivnosti LPL -a u bijelom masnom tkivu tokom gladovanja. Sve veći dokazi impliciraju ANGPTL4 u fiziološkoj regulaciji aktivnosti LPL u različitim tkivima.

Za objašnjenje varijacija aktivnosti LPL-a tokom ciklusa brzog hranjenja, predložen je model ANGPTL3-4-8. Konkretno, hranjenje inducira ANGPTL8, aktivirajući put ANGPTL8-ANGPTL3, koji inhibira LPL u srčanim i skeletnim mišićima, čime se cirkulirajući trigliceridi stavljaju na raspolaganje za unos u bijelo masno tkivo, u kojem je aktivnost LPL povećana zbog smanjenja ANGPTL4; obrnuto je za vrijeme posta, koji potiskuje ANGPTL8, ali inducira ANGPTL4, usmjeravajući tako trigliceride u mišiće. Model predlaže opći okvir za reguliranje prometa triglicerida. U miševa je pokazano da prekomjerna ekspresija LPL uzrokuje otpornost na insulin, i podstiče gojaznost.

Pokazalo se da je ekspresija LPL prognostički prediktor u hroničnu limfocitnu leukemiju. Čini se da u ovom krvnom poremećaju LPL daje masne kiseline, kao izvor energije malignim ćelijama. Stoga se povišeni nivoi LPL-ove iRNK ili proteina smatraju pokazateljima loše prognoze.

## Interakcije 
Pokazalo se da lipoprotein-lipaza stupa u interakciju sa LRP1. Također je ligand za α2M, GP330 i VLDL receptore.

## Mapa  interaktivnog puta
## Reference
## Dopunska literatura
*
*
*
*
*
*

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Familial Lipoprotein Lipase Deficiency 
* Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency
* 

Kategorija:EC 3.1.1
Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika