Mutirana ataksija telangiektazija

**ATM serin/treonin-kinaza**, simbol **ATM**, je  serin/treonin proteinska kinaza koja se angažira i aktivira putem dvolančanog prekida molekule DNK. Fosforilira nekoliko ključnih proteina koji iniciraju aktivaciju kontrolne tačke oštećenja DNK, što dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa, popravljanja DNK ili apoptoza. Nekoliko ovih meta, uključujući p53, CHK2, BRCA1, NBS1 i H2AX su geni supresije tumora.

Godine 1995., gen je otkrio dr Yosef Shiloh koji je svoj proizvod nazvao ATM jer je otkrio da su njegove mutacije odgovorne za poremećaj ataksija telangiektazija. U 1998. laboratorije Shiloh i Michael B. Kastan  nezavisno su pokazale da je ATM protein-kinaza ta čija je aktivnost pojačana oštećenjem DNK. ATM se regrutira na mjesta dvostruko prekinutih proteinskih senzora DSB, poput kompleksa MRN. Nakon što je regrutiran, fosforilira NBS1, zajedno s ostalim proteinima koji popravljaju DSB. Ovi modificirani posrednički proteini zatim pojačavaju signal oštećenja DNK i transduciraju signale na nizvodne efektore kao što su CHK2 i p53.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 3.056  aminokiselina, a  molekulska težina   350.687 Da..

1020304050
MSLVLNDLLICCRQLEHDRATERKKEVEKFKRLIRDPETIKHLDRHSDSK
QGKYLNWDAVFRFLQKYIQKETECLRIAKPNVSASTQASRQKKMQEISSL
VKYFIKCANRRAPRLKCQELLNYIMDTVKDSSNGAIYGADCSNILLKDIL
SVRKYWCEISQQQWLELFSVYFRLYLKPSQDVHRVLVARIIHAVTKGCCS
QTDGLNSKFLDFFSKAIQCARQEKSSSGLNHILAALTIFLKTLAVNFRIR
VCELGDEILPTLLYIWTQHRLNDSLKEVIIELFQLQIYIHHPKGAKTQEK
GAYESTKWRSILYNLYDLLVNEISHIGSRGKYSSGFRNIAVKENLIELMA
DICHQVFNEDTRSLEISQSYTTTQRESSDYSVPCKRKKIELGWEVIKDHL
QKSQNDFDLVPWLQIATQLISKYPASLPNCELSPLLMILSQLLPQQRHGE
RTPYVLRCLTEVALCQDKRSNLESSQKSDLLKLWNKIWCITFRGISSEQI
QAENFGLLGAIIQGSLVEVDREFWKLFTGSACRPSCPAVCCLTLALTTSI
VPGTVKMGIEQNMCEVNRSFSLKESIMKWLLFYQLEGDLENSTEVPPILH
SNFPHLVLEKILVSLTMKNCKAAMNFFQSVPECEHHQKDKEELSFSEVEE
LFLQTTFDKMDFLTIVRECGIEKHQSSIGFSVHQNLKESLDRCLLGLSEQ
LLNNYSSEITNSETLVRCSRLLVGVLGCYCYMGVIAEEEAYKSELFQKAK
SLMQCAGESITLFKNKTNEEFRIGSLRNMMQLCTRCLSNCTKKSPNKIAS
GFFLRLLTSKLMNDIADICKSLASFIKKPFDRGEVESMEDDTNGNLMEVE
DQSSMNLFNDYPDSSVSDANEPGESQSTIGAINPLAEEYLSKQDLLFLDM
LKFLCLCVTTAQTNTVSFRAADIRRKLLMLIDSSTLEPTKSLHLHMYLML
LKELPGEEYPLPMEDVLELLKPLSNVCSLYRRDQDVCKTILNHVLHVVKN
LGQSNMDSENTRDAQGQFLTVIGAFWHLTKERKYIFSVRMALVNCLKTLL
EADPYSKWAILNVMGKDFPVNEVFTQFLADNHHQVRMLAAESINRLFQDT
KGDSSRLLKALPLKLQQTAFENAYLKAQEGMREMSHSAENPETLDEIYNR
KSVLLTLIAVVLSCSPICEKQALFALCKSVKENGLEPHLVKKVLEKVSET
FGYRRLEDFMASHLDYLVLEWLNLQDTEYNLSSFPFILLNYTNIEDFYRS
CYKVLIPHLVIRSHFDEVKSIANQIQEDWKSLLTDCFPKILVNILPYFAY
EGTRDSGMAQQRETATKVYDMLKSENLLGKQIDHLFISNLPEIVVELLMT
LHEPANSSASQSTDLCDFSGDLDPAPNPPHFPSHVIKATFAYISNCHKTK
LKSILEILSKSPDSYQKILLAICEQAAETNNVYKKHRILKIYHLFVSLLL
KDIKSGLGGAWAFVLRDVIYTLIHYINQRPSCIMDVSLRSFSLCCDLLSQ
VCQTAVTYCKDALENHLHVIVGTLIPLVYEQVEVQKQVLDLLKYLVIDNK
DNENLYITIKLLDPFPDHVVFKDLRITQQKIKYSRGPFSLLEEINHFLSV
SVYDALPLTRLEGLKDLRRQLELHKDQMVDIMRASQDNPQDGIMVKLVVN
LLQLSKMAINHTGEKEVLEAVGSCLGEVGPIDFSTIAIQHSKDASYTKAL
KLFEDKELQWTFIMLTYLNNTLVEDCVKVRSAAVTCLKNILATKTGHSFW
EIYKMTTDPMLAYLQPFRTSRKKFLEVPRFDKENPFEGLDDINLWIPLSE
NHDIWIKTLTCAFLDSGGTKCEILQLLKPMCEVKTDFCQTVLPYLIHDIL
LQDTNESWRNLLSTHVQGFFTSCLRHFSQTSRSTTPANLDSESEHFFRCC
LDKKSQRTMLAVVDYMRRQKRPSSGTIFNDAFWLDLNYLEVAKVAQSCAA
HFTALLYAEIYADKKSMDDQEKRSLAFEEGSQSTTISSLSEKSKEETGIS
LQDLLLEIYRSIGEPDSLYGCGGGKMLQPITRLRTYEHEAMWGKALVTYD
LETAIPSSTRQAGIIQALQNLGLCHILSVYLKGLDYENKDWCPELEELHY
QAAWRNMQWDHCTSVSKEVEGTSYHESLYNALQSLRDREFSTFYESLKYA
RVKEVEEMCKRSLESVYSLYPTLSRLQAIGELESIGELFSRSVTHRQLSE
VYIKWQKHSQLLKDSDFSFQEPIMALRTVILEILMEKEMDNSQRECIKDI
LTKHLVELSILARTFKNTQLPERAIFQIKQYNSVSCGVSEWQLEEAQVFW
AKKEQSLALSILKQMIKKLDASCAANNPSLKLTYTECLRVCGNWLAETCL
ENPAVIMQTYLEKAVEVAGNYDGESSDELRNGKMKAFLSLARFSDTQYQR
IENYMKSSEFENKQALLKRAKEEVGLLREHKIQTNRYTVKVQRELELDEL
ALRALKEDRKRFLCKAVENYINCLLSGEEHDMWVFRLCSLWLENSGVSEV
NGMMKRDGMKIPTYKFLPLMYQLAARMGTKMMGGLGFHEVLNNLISRISM
DHPHHTLFIILALANANRDEFLTKPEVARRSRITKNVPKQSSQLDEDRTE
AANRIICTIRSRRPQMVRSVEALCDAYIILANLDATQWKTQRKGINIPAD
QPITKLKNLEDVVVPTMEIKVDHTGEYGNLVTIQSFKAEFRLAGGVNLPK
IIDCVGSDGKERRQLVKGRDDLRQDAVMQQVFQMCNTLLQRNTETRKRKL
TICTYKVVPLSQRSGVLEWCTGTVPIGEFLVNNEDGAHKRYRPNDFSAFQ
CQKKMMEVQKKSFEEKYEVFMDVCQNFQPVFRYFCMEKFLDPAIWFEKRL
AYTRSVATSSIVGYILGLGDRHVQNILINEQSAELVHIDLGVAFEQGKIL
PTPETVPFRLTRDIVDGMGITGVEGVFRRCCEKTMEVMRNSQETLLTIVE
VLLYDPLFDWTMNPLKALYLQQRPEDETELHPTLNADDQECKRNLSDIDQ
SFNKVAERVLMRLQEKLKGVEEGTVLSVGGQVNLLIQQAIDPKNLSRLFP
GWKAWV

## Struktura 
Gen ATM kodira protein od 350 kDa koji se sastoji od 3.056 aminokiselina. ATM pripada natporodici fosfatidilinositol 3-kinaza-srodnih kinaza  (PIKK). Superporodica PIKK sastoji se od šest ser/thr-protein-kinaza koje pokazuju sličnost u sekvenci sa fosfatidilinozitol 3-kinazama (PI3K). Ova porodica protein-kinaza uključuje ATR (srodne ATM- i RAD3), DNK-PKc (DNK-ovisna katalitička podjedinica protein kinaze) i mTOR (meta rapamicina kod sisara). Za njih je karakteristično pet domena. To su od N-kraja do C-kraja HEAT ponavljajući domen, FRAP-ATM-TRRAP (FAT) domen, kinazni domen (KD), PIKK-regulatorni domen (PRD) i domen FAT-C-terminala (FATC). HEAT ponavljanja direktno se vežu za C-kraj NBS1. FAT domen stupa u interakciju s domenom kinaze ATM-a kako bi stabilizirala područje C-kraja samog kompleksa. KD domen nastavlja aktivnost kinaze, dok je reguliraju PRD i FATC domen. Iako nije riješena struktura za kompleks, ukupni oblik je vrlo sličan DNA-PKc i sastoji se od glave i duge ruke za koju se smatra da se omotava oko dvolančane DNK, nakon konformacijske promjene. Predviđa se da će čitav N-terminalni domen, zajedno s FAT domenom, usvojiti α-heliks nu strukturu, što je pronađeno analizom sekvence. Vjeruje se da ova α-heliksna struktura tvori tercijarnu strukturu, koja ima zakrivljeni, cjevasti oblik prisutan, na primjer u proteinu huntingtin, koji također sadrži HEAT ponavljanja. FATC je C-terminalni domen s dužinom od oko 30 aminokiselina. Vrlo je konzerviran i sastoji se od α-heliksa, nakon čega slijedi oštar zaokret, koji je stabiliziran disulfidnom vezom.

## Funkcija 
Kompleks od tri proteina: MRE11, RAD50 i NBS1 (XRS2 u kvascu), zvani MRN složen kod ljudi, regrutuje ATM na dvolančane pauze (DSB) i drži dva kraja zajedno. ATM direktno stupa u interakciju sa podjedinicom NBS1 i fosforilizira  histonsku varijantu H2AX na Ser139. Ova fosforilacija generira mjesta vezanja za adapterske proteine sa BRCT domenom. Ovi adapterski proteini tada regrutiraju različite faktore uključujući efektorsku protein-kinazu CHK2 i supresor tumora p53. Odgovor na oštećenje DNK posredstvom ATM sastoji se od brzog i odgođenog odgovora. Efektorna kinaza CHK2 je fosforilirana i aktivirana pomoću ATM-a. Aktivirani CHK2 fosforilira fosfatazu CDC25A, koja se zatim razgrađuje i više ne može defosforilirati CDK1-ciklin B, što rezultira zaustavljanjem ćelijskog ciklusa. Ako se DSB ne može popraviti tokom ovog brzog odgovora, ATM dodatno fosforilira MDM2 i p53 na Ser15. p53 je također fosforiliran efektor kinazom CHK2. Ove fosforilacije dovode do stabilizacije i aktivacije p53 i kasnije transkripcije brojnih gena za ciljanje p53, uključujući inhibitor CDK p21 koji dovodi do dugotrajnog zastoja u ćelijskom ciklusu ili čak do apoptoze.

. U brzom odgovoru aktivirani ATM fosforilira efektor kinazu CHK2 koja fosforilira CDC25A, ciljajući je na ubikvitinaciju i razgradnju. Stoga se fosforilirani CDK2-ciklin akumulira i progresija kroz ćelijski ciklus je blokirana. U odgođenom odgovoru ATM fosforilizira nhibitore p53, MDM2 i p53, koji su također fosforilisani Chk2. Dobijena aktivacija i stabilizacija p53 dovodi do povećane ekspresije inhibitora Cdk p21, što dodatno pomaže u održavanju niske aktivnosti Cdk i u održavanju dugotrajnog zastoja u ćelijskom ciklusu. Povećana aktivnost ATM -a javlja se i kod virusne infekcije gdje se ATM aktivira rano tokom infekcije virusom dengue kao dio indukcije autofagije i odgovora na stres ER.

## Regulacija 
Za aktiviranje STM-a nakon DSB -a potreban je funkcionalan kompleks MRN. Kompleks funkcionira uzvodno od ATM -a u ćelijama sisara i izaziva konformacijske promjene koje olakšavaju povećanje afiniteta ATM -a prema njegovim podlogama, poput CHK2 i. Za aktiviranja ATM nakon DSB a potreban je funkcionalan kompleks MRN. Kompleks funkcionira uzvodno od ATM -a u ćelijama sisara i izaziva konformacijske promjene koje olakšavaju povećanje afiniteta ATM -a prema njegovim podlogama, poput CHK2 i p53. Za normalnu aktivnost ATM kinaze potrebna je dalja autofosforilacija (ostataka Ser367 i Ser1893). Aktiviranju ATM-a kompleksom MRN prethode najmanje dva koraka, odnosno regrutaciji ATM-a u DSB završava posrednik proteina jedne  kontrolne tačke oštećenja DNK (MDC1) koji se veže do MRE11 i naknadne stimulacije aktivnosti kinaze sa C-terminalom NBS1.
Tri domena FAT, PRD i FATC uključena su u regulisanje aktivnosti KD kinaznog domena. FAT domen stupa u interakciju s KD domenom ATM-a kako bi stabilizirala područje C-kraja samog ATM-a. FATC domen je kritičan za aktivnost kinaze i vrlo je osjetljiv na mutagenezu. Posreduje u interakciji protein-protein, naprimjer sa histonskom acetiltransferazom TIP60 (HIV-1 Tat interakcijski protein 60 kDa), koji acetilira ATM na ostatku Lys3016. Acetilacija se događa u C-terminalnoj polovini PRD domena i potrebna je za aktivaciju ATM kinaze i za njezinu pretvorbu u monomere. Dok delecija cijelog domena PRD ukida kinaznu aktivnost ATM -a, specifične male elecije ne pokazuju učinak.

## Mutacije germinativnih linija i rizik od raka 
Ljudi koji nose heterozigotnu mutaciju ATM imaju povećan rizik uglavnom od raka gušterače, prostate, želuca i invazivnog duktusnog raka dojke. Homozigotna mutacija ATM daje bolest ataksija telangiektazija (AT), rijetku ljudsku bolest koju karakterizira cerebelarna degeneracija, ekstremna ćelijska osjetljivost na zračenje i predispozicija za rak. Svi AT pacijenti sadrže mutacije u ATM genu. Većina drugih poremećaja sličnih AT-u ima defekt u genima koji kodiraju kompleks proteina MRN. Jedna od karakteristika proteina ATM je njegovo brzo povećanje kinazne aktivnosti neposredno nakon formiranja dvostrukog prekida.

Fenotipska manifestacija AT je širokog raspona supstrata za ATM kinazu, uključujući popravak DNK, apoptozu, G1/S, intra-S kontrolnu tačku i G2/M kontrolne, regulaciju gena, translaciju inicijaciju i odrćavanje telomera. Stoga, kvar u ATM-u ima ozbiljne posljedice u popravljanju određenih vrsta oštećenja DNK, a kancer može nastati zbog nepravilnog popravljanja. AT pacijentice imaju povećan rizik od raka dojke koji se pripisuje interakciji ATM-a i fosforilaciji BRCA1 i njegovih povezanih proteina, nakon oštećenja DNK.

## Mejoza 
ATM funkcije tokom mejotske profaze.  ATM gen divljeg tipa je eksprimiran u četiri puta povećanom nivou u ljudskim sjemenicima,  u poređenju sa somatskim ćelijama (kao što su kožni fibroblasti).  I kod miševa i kod ljudi nedostatak ATM-a dovodi do neplodnosti ženki i mužjaka. Nedostatak ekspresije ATM uzrokuje ozbiljne mejotske poremećaje tokom profaze I.  Osim toga, oslabljena reparacija DNA DSB posredovana ATM-om identificirana je kao vjerojatni uzrok starenja jajnih ćelija miša i ljudi.  Ekspresija gena ATM, kao i drugih ključnih gena za popravak DSB-a, opada s godinama u oocitima i miša i ljudi, a to smanjenje je usporedno s povećanjem DSB-a u primordijalnim folikulima. Ovi nalazi ukazuju na to da je ATM-homologno posredovana rekombinacijsks popravka ključna funkcija mejoze.

## Tefu 
Tefu protein *Drosophila melanogaster * je strukturni i funkcionalni homolog ljudskog ATM proteina.  Tefu je, poput ATM-a, potreban za popravak DNK i normalne razine mejotskih rekombinacija u oocitima.

## Interakcije 
Pokazalo se da je mutacija ataksije telangiektazije komuniciraju sa:

*Abl gen, 
* BRCA1, 
* Protein Bloomovog sindroma, 
* DNA-PKcs, 
* FANCD2, 
* MRE11A, 
* P53, 
* RAD17, 
* RAD51, 
* RBBP8, 
* RHEB,
* RRM2B, 
* SMC1A 
* TERF1,  i
* TP53BP1. 

## Također poglrdajte 
* Ataksija telangiektazija

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* https://web.archive.org/web/20060107000211/http://www.hprd.org/protein/06347
* *Drosophila* *telomere fusion* - The Interactive Fly
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Ataxia telangiectasia
* OMIM entries on Ataxia telangiectasia
* 
* 

Kategorija:EC 2.7.11
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika