Hronična granulomatozna bolest

**Hronična granulomatozna bolest** (**CGD**), poznata i kao **Bridges-Goodov sindrom**, **hronični granulomatozni poremećaj** i **Quieov sindrom**, je raznolika grupa nasljednih bolesti kod kojih određene ćelije imunskog sistema imaju poteškoća u formiranju reaktivnih kisikovih spojeva (najvažniji je superoksidni radikal, zbog defektne fagocitne NADPH-oksidaze) koji se koriste za ubijanje određenih unesenih patogena. To dovodi do stvaranja granuloma u mnogim organima. CGB pogađa otprilike 1/200.000 ljudi u Sjedinjenim Američkim Državama, a svake godine se dijagnosticira oko 20 novih slučajeva.

Ovo stanje je prvi put otkriveno 1950. godine kod četiri dječaka iz Minnesote, a 1957. godine u publikaciji koja opisuje njihovu bolest nazvano je "fatalnom granulomatosozom djetinjstva". Osnovni ćelijski mehanizam koji uzrokuje hroničnu granulomatozu otkriven je 1967. godine, a istraživanja od tada su dodatno razjasnila molekularne mehanizme koji leže u osnovi bolesti. Bernard Babior dao je ključni doprinos u povezivanju defekta u proizvodnji superoksida bijelih krvnih zrnaca s uzrokom bolesti. Godine 1986., X-vezani oblik CGD-a bio je prva bolest za koju je korišten pozicijsko kloniranje za identifikaciju osnovne genetičke mutacije.

## Simptomi i znaci
Klasično, pacijenti s kroničnom granulomatoznom bolešću imat će ponavljajuće napade infekcija  zbog smanjenog kapaciteta njihovog imunskog sistema da se bori protiv organizama koji uzrokuju bolest. Ponavljajuće infekcije koje dobiju su specifične i, po opadajućem redoslijedu učestalosti:
* pneumonija
* apsces kože, tkiva i organa
* sepsni artritis
* osteomijelitis
* bakterijemija/fungemija
* površinske infekcije kože kao što su celulitis ili impetigo

Većina ljudi sa CGD-om se dijagnosticira u djetinjstvu, obično prije 5. godine života. Rana dijagnoza je važna jer se ovi ljudi mogu staviti na antibiotike kako bi se spriječile infekcije prije nego što se pojave. Male grupe pacijenata sa CGD-om također mogu biti pogođene McLeodovim sindromom zbog blizine dva gena na istom X-hromosomu.

### Netipske infekcije
[thumb|right|Rana dijagnoza je važna jer se ovi ljudi mogu staviti na [antibiotike kako bi se spriječile infekcije prije nego što se pojave. Male grupe pacijenata sa CGD-om također mogu biti pogođene McLeodovim sindromom zbog blizine dva gena na istom X-hromosomu.)
** *Staphylococcus aureus*.
** *Serratia marcescens*.
** *Listeria* species.
** *E. coli*.
** *Klebsiella* species.
** *Pseudomonas cepacia, poznatija kao *Burkholderia cepacia*.
** *Nocardia*.
*Gljive
** Vrste roda *Aspergillus*. *Aspergillus* ima sklonost izazivanju infekcija kod osoba sa CGD-om, a od vrste *Aspergillus*, *Aspergillus fumigatus* izgleda da je najčešća kod CGD-a.
** Vrste roda *Candida*.
Pacijenti sa CGD-om obično mogu odoljeti infekcijama katalaza-negativnim bakterijama, ali su podložni katalaza-pozitivnim bakterijama. Katalaza je enzim koji katalizira razgradnju vodik- peroksida u mnogim organizmima. Kod infekcija uzrokovanih organizmima kojima nedostaje katalaza (katalaza-negativni), domaćin sa CGD-om uspješno "posuđuje" vodik-peroksid koji proizvodi organizam i koristi ga za borbu protiv infekcije. Kod infekcija organizmima koji imaju katalazu (katalaza-pozitivni), ovaj "mehanizam posuđivanja" je neuspješan jer enzim katalaza prvo razgrađuje bilo koji vodik-peroksid koji bi bio posuđen od organizma. Stoga se kod pacijenta sa CGD-om, vodik-peroksid ne može koristiti za stvaranje kisikovih radikala za borbu protiv infekcije, ostavljajući pacijenta ranjivim na infekciju katalaza-pozitivnim bakterijama.

Nizak nivo NADPH, kofaktora potrebnog za sintezu superoksida, može dovesti do CGD-a. Ovo je zabilježeno kod žena koje su homozigotne za genetički defekt koji uzrokuje deficijenciju glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), koji je karakteriziran smanjenim nivoima NADPH.

## Patofiziologija
[thumb|right| Dva [neutrofila među mnogim crvenim krvnim zrncima Neutrofili su jedan tiš ćelija pogođenih hroničnom granulomatoznom bolešću.]]
Fagociti (tj. neutrofili i makrofagi) zahtijevaju enzim da bi proizveli reaktivne vrste kisika kako bi uništili bakterije nakon što se unesu (fagocitoza), proces poznat kao respiratorni nalet. Ovaj enzim se naziva "fagocitna NADPH oksidaza" (*PHOX*). Oksidira NADPH i redukuje molekularni kisik da bi proizveo superoksidne  anione, reaktivne vrste kisika. Superoksid se zatim disproporcionira u peroksid i molekularni kisik pomoću superoksid-dismutaza. Konačno, peroksid koristi mijeloperoksidaza za oksidaciju hloridnih iona u hipohlorit (aktivna komponenta izbjeljivača), koji je toksičan za bakterije. Stoga je NADPH oksidaza ključna za fagocitno ubijanje bakterija putem reaktivnih vrsta kisika.

(Fagociti koriste još dva mehanizma za ubijanje bakterija: dušik-oksid i proteaza, ali sam gubitak ubijanja posredovanog ROS-om dovoljan je da izazove hroničnu granulomatozu.)

Defekti u jednoj od četiri esencijalne podjedinice fagocitne NADPH oksidaze (PHOX) mogu uzrokovati CGD različite težine, ovisno o defektu. Postoji preko 410 poznatih mogućih defekata u enzimskom kompleksu PHOX koji mogu dovesti do hronične granulomatozne bolesti. Mutacija p47phox je posljedica konverzije pseudogena, stoga se možda neće moći otkriti standardnim sekvenciranjem; u tim slučajevima, imunoblot ili određivanje doze gena može biti potrebno kako bi se potvrdio nedostatak p47phox-a.
* **Test nitroplavi-tetrazolij (NBT)** je originalni i najpoznatiji test za hroničnu granulomatozu. Negativan je u CGD-u, što znači da ne postaje plav. Što je veći plavi rezultat, to je ćelija bolja u proizvodnji reaktivnih vrsta kisika. Ovaj test zavisi od direktne redukcije NBT-a u nerastvorljivi plavi spoj formazan superoksidom koji proizvode normalni neutrofili periferne krvi stimulisani *in vitro''; NADPH-oksidaza katalizira spomenutu reakciju, a NADPH se oksidira u istoj reakciji. Ovaj test je jednostavan za izvođenje i daje brze rezultate, ali samo govori da li postoji problem sa PHOX enzimima, a ne koliko su pogođeni.
* **Test dihidrorodamina (DHR) 123:** U ovom testu respiratorni nalet neutrofila stimuliše se forbol-miristat acetatom (PMA), što rezultira oksidacijom dihidrorodamina 123 (nefluorescentnog derivata rodamina) u rodamin 123 (zeleni fluorescentni spoj), što se može mjeriti protočnom citometrijom. Ovaj test je abnormalan kod pacijenata s kroničnom granulomatoznom bolešću (tj. nema promjene fluorescencije sa stimulacijom). Štaviše, njegova kvantitativna priroda omogućava razlikovanje oksidaza-pozitivnih od oksidaza-negativnih subpopulacija fagocita kod nosioca CGD-a i identifikaciju nedostataka u gp91phox i p47phox. S druge strane, u slučaju potpunog deficijencije mijeloperoksidaze, DHR test daje abnormalne rezultate (lažno pozitivan za CGD) jer DHR signal dobijen protočnom citometrijom zavisi od aktivnosti intaktne NADPH oksidaze, kao i od prisustva mijeloperoksidaze (MPO); međutim, NBT test pokazuje normalnu proizvodnju superoksida.

**Genetičko testiranje**: Nakon što se CGD dijagnosticira na osnovu abnormalnih testova neutrofilne funkcije, sljedeće bi trebalo biti genetsko testiranje. Kao što je gore spomenuto, defekt p47phox je obično teško genetički identificirati jer je uzrokovan konverzijom pseudogena i može se previdjeti u tipičnim studijama sekvenciranja; u ovom slučaju, imunobloting ili protočna citometrija mogu pokazati odsustvo proteina. Uzorci iz amnionske tečnosti ili horionskih resica pružaju raniju i pouzdaniju dijagnozu za porodice u riziku.

### Klasifikacija
Hronična granulomatozna bolest je naziv za genetički heterogenu grupu imunodeficijencija. Osnovni defekt je nemogućnost fagocitnih ćelija da ubiju organizme koje su progutale zbog defekata u sistemu enzima koji proizvode slobodne radikale i druge toksične male molekule. Postoji nekoliko vrsta, uključujući:
* X-vezana hronična granulomatozna bolest (CGD)
* autosomno recesivna citohrom b-negativna CGD
* autosomno recesivna citohrom b-pozitivna CGD tip I
* autosomno recesivna citohrom b-pozitivna CGD tip II
* atipična granulomatozna bolest

## Liječenje
Liječenje hronične granulomatozne bolesti vrti se oko dva cilja: 1) rano dijagnosticiranje bolesti kako bi se mogla dati antibiotska profilaksa kako bi se spriječila infekcija i 2) edukacija pacijenta o njegovom ili njenom stanju kako bi se mogao brzo primijeniti tretman ako dođe do infekcije.

### Antibiotici
Ljekari često propisuju antibiotik trimetoprim-sulfametoksazol kako bi spriječili bakterijske infekcije. Ovaj lijek također ima prednost što štedi normalne bakterije probavnog trakta. Gljivična infekcija se obično sprječava itrakonazolom, iako bi noviji lijek iste vrste pod nazivom vorikonazol mogao biti efikasniji. Upotreba ovog lijeka u ovu svrhu je još uvijek predmet naučnog istraživanja.

### Imunomodulacija
Interferon, u obliku interferona gama-1b (Actimmune), odobren je od strane Administracije za hranu i lijekove  za prevenciju infekcija kod CGD-a. Pokazalo se da smanjuje infekcije kod pacijenata sa CGD-om za 70% i smanjuje njihovu težinu. Iako njegov tačan mehanizam još uvijek nije u potpunosti razjašnjen, ima sposobnost da pacijentima sa CGD-om pruži veću imunsku funkciju i stoga veću sposobnost borbe protiv infekcija. Ova terapija je standardni tretman za CGD već nekoliko godina.

### Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT)
Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija od odgovarajućeg donora je kurativna, iako ne bez značajnog rizika.

## Prognoza
Još ne postoje studije koje detaljno opisuju dugoročni ishod hronične granulomatozne bolesti sa modernim tretmanom. Bez tretmana, djeca često umiru u prvoj deceniji života. Povećana težina X-vezane CGD rezultira smanjenom stopom preživljavanja pacijenata, jer 20% X-vezanih pacijenata umire od uzroka povezanih sa CGD do 10. godine života, dok 20% autosomno recesivnih pacijenata umire do 35. godine života.
Hronična granulomatozna bolest (CGD) je prvobitno nazvana "fatalna granulomatozna bolest djetinjstva" jer su pacijenti rijetko preživljavali duže od prve decenije života u periodu prije rutinske upotrebe profilaktičkih antimikrobnih sredstava. Prosječni pacijent sada živi najmanje 40 godina. dok je veći pregled studija u Evropi sugerirao nižu stopu: 1/250.000 ljudi.

## Historija
Ovo stanje je prvi put opisala Janeway 1954. godine, koja je prijavila pet slučajeva bolesti kod djece. U 1957. dodatno je okarakterizirana kao "fatalni granulomatozus djetinjstva".

## Istraživanje
Genska terapija  sada se proučava kao mogući tretman za hroničnu granulomatozu. CGD je veoma pogodna za gensku terapiju jer je uzrokovana mutacijom u jednom genu, koja utiče samo na jedan sistem u tijelu (hematopoetski sistem). Virusi su korišteni za isporuku normalnog gp91 gena pacovima sa mutacijom u ovom genu, a potom su fagociti u ovim pacovima bili u stanju da proizvode kisičke radikale.

U 2006., dva pacijenta s X-vezanom hroničnom granulomatoznom bolešću podvrgnuta su genskoj terapiji i transplantaciji prekursora krvnih ćelija u koštanu srž. Oba pacijenta su se oporavila od CGD-a, uklonivši postojeće infekcije i pokazujući povećanu aktivnost oksidaze u neutrofilima. Međutim, dugoročne komplikacije i efikasnost ove terapije nisu bile poznate.

U 2012., šesnaestogodišnji dječak sa CGD-om liječen je u bolnici Great Ormond Street u Londonu eksperimentalnom genskom terapijom koja je privremeno preokrenula CGD i omogućila mu da prebrodi po život opasnu bolest pluća.

## Reference 
## Vanjski  linkovi 
Kategorija:Kongenitalni defekti broja, funkcije ili oboje fagocita
Kategorija:Enzimski defekti
Kategorija:Neinfektivna stanja kože povezana s imunodeficijencijom