PTGS2

**Prostaglandin-endoperoksid sintaza 2** (prostaglandin sintaza G/H i ciklooksigenaza) (HUGO-ovi simboli  **PTGS2**; HGNC ID, **HGNC:9605**), znana i kao  **ciklooksigenaza-2** ili **COX-2**, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom **PTGS2** sa  hromosoma 1 Kod ljudi je to jedna od dviju ciklooksigenaza. Učestvuje u konverziji arahidonske kiseline u prostaglandin H2, važnog prekursora prostaciklina, koji se ispoljava u u upalama.
                     
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 604 aminokiseline, a molekulska težina 68.996 Da.

1020304050
MLARALLLCAVLALSHTANPCCSHPCQNRGVCMSVGFDQYKCDCTRTGFY
GENCSTPEFLTRIKLFLKPTPNTVHYILTHFKGFWNVVNNIPFLRNAIMS
YVLTSRSHLIDSPPTYNADYGYKSWEAFSNLSYYTRALPPVPDDCPTPLG
VKGKKQLPDSNEIVEKLLLRRKFIPDPQGSNMMFAFFAQHFTHQFFKTDH
KRGPAFTNGLGHGVDLNHIYGETLARQRKLRLFKDGKMKYQIIDGEMYPP
TVKDTQAEMIYPPQVPEHLRFAVGQEVFGLVPGLMMYATIWLREHNRVCD
VLKQEHPEWGDEQLFQTSRLILIGETIKIVIEDYVQHLSGYHFKLKFDPE
LLFNKQFQYQNRIAAEFNTLYHWHPLLPDTFQIHDQKYNYQQFIYNNSIL
LEHGITQFVESFTRQIAGRVAGGRNVPPAVQKVSQASIDQSRQMKYQSFN
EYRKRFMLKPYESFEELTGEKEMSAELEALYGDIDAVELYPALLVEKPRP
DAIFGETMVEVGAPFSLKGLMGNVICSPAYWKPSTFGGEVGFQIINTASI
QSLICNNVKGCPFTSFSVPDPELIKTVTINASSSRSGLDDINPTVLLKER
STEL

## Struktura 
[thumb|280px| Kao što je prikazano, različiti [ligandi vezuju ili alosternu ili katalitsku podjedinicu. Alosterna podjedinica vezuje nesupstrat, aktivirajući FA (npr. palmitinsku kiselinu).Alosterna podjedinica sa vezanom masnom kiselinom aktivira katalitsku podjedinicu smaanjenjem Km za AA.]]

PTGS2 (COX-2) postoji kao homodimer, sa svakim monomer sa molekulskom masom od oko po 70 kDa. Tercijarne i kvatarnarne strukture enzima PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) su gotovo identične. Svaka podjedinica ima tri po različita strukturna domena: kratki N-terminalni epidermni faktor rasta (EGF) domen; α-heliksni dio koji veže membranu i C-terminalni katalitski domen. PTGS (COX, koji se može zamijeniti sa "citohrom-oksidazom") enzimi su monotopni membranski proteini; membransko-vezujući domen sastoji se od niza amfipatskih α-heliksa sa nekoliko hidrofobnih aminokiselina izloženih monoslojnoj membrani. PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) su bifunkcionalni enzimi koji provode dvije uzastopne hemijske reakcije na prostorno različitim, ali mehanički spojenim aktivnim mjestima. Aktivna mjesta i ciklooksigenaza i peroksidaza nalaze se u katalitskom domenu, koji čini približno 80% proteina. Katalitski domen je homologan peroksidazama sisara, kao što je mijeloperoksidaza.
Utvrđeno je da ljudski PTGS2 (COX-2) funkcionira kao konformacijski heterodimer koji ima katalitski monomer (E-cat) i alosterni monomer (E-allo). Hem se vezuje samo za peroksidazno mjesto E-cat dok supstrati, kao i određeni inhibitori (npr. celekoksib), vezuju COX mjesto E-cat. E-cat regulira E-allo na način koji ovisi o tome koji je ligand vezan za E-allo. Supstrat i nesupstrat masne+h kiselina (FAs) i neki PTGS (COX) inhibitori (npr. naproksen) vezuju se prvenstveno za PTGS (COX) mjesto u  E-allo. Arahidonska kiselina može se vezati za E-cat i E-allo, ali afinitet AA za E-allo je 25 puta veći nego za Ecat. Palmitinska kiselina, efikasan stimulator huPGHS-2, vezuje samo E-allo u kokristalima palmitinske kiseline/mišjeg PGHS-2. Nesupstratne FA mogu potencirati ili oslabiti PTGS (COX) inhibitore, u zavisnosti od masne kiseline i os toga da li se inhibitor vezuje za E-cat ili E-allo. Studije sugeriraju da je koncentracija i sastav bazena slobodnih masnih kiselina u okruženju u kojem PGHS-2 funkcionira u ćelijama, koji se također naziva FA ton, ključni faktor koji regulira aktivnost PGHS-2 i njegov odgovor na PTGS ( COX) inhibitor.

Dok metabolizira arahidonsku kiselinu prvenstveno u PGG2, COX-2, također pretvara ovu masnu kiselinu u male količine racemske mješavine 15-hidroksiikozatetraenske kiseline (tj. 15-HETE) sastavljene od ~22% 15(*R *)-HETE i ~78% 15(*S*)-HETE stereoizomeri,  kao i male količine 11(*R*)-HETE. Dva 15-HETE stereoizomera imaju unutrašnju biološku aktivnost, ali, što je možda još važnije, mogu se dalje metabolizirati u glavnu klasu agenasa, lipoksine. Nadalje, COX-2 tretiran  aspirinom metabolizira arahidonsku kiselinu gotovo isključivo u 15(*R*)-HETE, koji se produkt može dalje metabolizirati u epi-lipoksine.  Lipoksini i epilipoksini su moćni antiupalni agensi i mogu doprinijeti ukupnom djelovanju dva COX-a, kao i u aspirinu.

COX-2 prirodno inhibira kalcitriol (aktivni oblik vitamina D).

## Klinički značaj 
[thumb|left|[NSAID-ov nespecifični inhibitor PTGS2 (COX-2)) flurbiprofen (zeleni) vezan za PTGS2 (COX-2). Flurbiprofen se stabilizuje hidrofobnim i polarnim interakcijama (Tyr-355 i Arg-120). ]]

PTGS2 (COX-2) nije eksprimiran u normalnim uslovima u većini ćelija, ali povišeni nivoi se nalaze tokom upala. PTGS1 (COX-1) je konstitutivno izražen u mnogim tkivima i dominantan je oblik u sluznici želuca i u bubrezima. Inhibicija PTGS1 (COX-1) smanjuje baznu proizvodnju citoprotektivnih PGE2 i PGI2 u želucu, što može izazvati  čir na želucu. Pošto se PTGS2 (COX-2) generalno eksprimira samo u ćelijama u kojima su prostaglandini povećani (npr. tokom upale), sumnjalo se da kandidati za lijekove koji selektivno inhibiraju PTGS2 (COX-2) pokazuju manje nusefekata

Nesteroidni antiupalni lijekovi (NSAID) inhibiraju proizvodnju prostaglandina PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2). NSAID selektivni za inhibiciju PTGS2 (COX-2) imaju manju vjerovatnoću od uobičajenih lijekova da izazovu gastrointestinalne nuspojave, ali mogu uzrokovati kardiovaskularne poteškoće, kao što su srčana insuficijencija, infarkt miokarda i moždani udar. Studije s ljudskim Famakološk i genegtičke  studije  na genetički manipuliranim glodarima i drugim životinjskim modelima i randomizirana ispitivanja pokazuju da je to zbog supresije PTGS2 (COX-2) zavisnih kardioprotektivnih prostaglandina, a prostaciklina posebno.

Ekspresija PTGS2 (COX-2) je pojačana kod mnogih karcinoma. Prekomjerna ekspresija PTGS2 (COX-2) zajedno sa povećanom angiogenezom i ekspresijom SLC2A1 (GLUT-1) značajno je povezana s karcinomom žučne kese.  Nadalje, proizvod PTGS2 (COX-2), PGH2 pretvara se od prostaglandin E2 sintaze u PGE 2, što zauzvrat može stimulirati napredovanje raka. Shodno tome, inhibicija PTGS2 (COX-2) može imati koristi u prevenciji i liječenju ovih tipova raka.

Ekspresija COX-2 pronađena je u ljudskim idiopatskim epiretinalnim membranama. Blokiranje ciklooksigenaza i lornoksikamnom akutnom stadiju upale smanjilo je učestalost formiranja membrane za 43% u dispaznom modelu PVR i za 31% u konkanavalinu jedan. Lornoxicam ne samo da je normalizirao ekspresiju ciklooksigenaza u oba modela PVR, već je neutralizirao i promjene debljine retine i eožnjače, uzrokovane injekcijom proupalnih agenasa. Ove činjenice naglašavaju značaj ciklooksigenaza i prostaglandina u razvoju PVR.

Povećanje regulacije gena PTGS2 također je povezano s više faza ljudske reprodukcije. Prisutnost gena se nalazi u horionskoj ploči, u amnionskom epitelu, sincitiotrofoblastima, viloznim fibroblastima, horionskim trofoblastima, amnionskim trofoblastima, kao i baznoj ploči placente, u deciduumskim ćelijama i ekstraviloznim citotrofoblastima. Tokom procesa horioamnionitis/deciduitisa, regulacija PTGS2 u amnionu i horiodecidua je jedan od tri ograničena efekta upale u maternici. Povećana ekspresija gena PTGS2 u fetusnim membranama povezana je sa prisustvom upale, što uzrokuje ekspresiju gena za prostaglandin maternice i imunolokalizaciju proteinskog puta prostaglandina u ćelijama horionskog trofoblasta i susednim deciduama ili horionu. PTGS2 povezan je sa upalnim sistemom i primećen je u upalnim leukocitima. Zapaženo je da postoji pozitivna korelacija sa ekspresijom PTGS2 u amnionu tokom spontanog porođaja i otkriveno je da je povećana ekspresija sa gestacijskom dobi nakon prisustva porođaja, bez uočenih promjena u amnionu i horiodecidui, tokom prijevremenih ili terminskih porođaja. Dodatno, oksitocin stimulira ekspresiju PTGS2 u miometrijskim ćelijama.

Pokazalo se da nositelji mutantnog alela PTGS2 5939Cu kineskoj populaciji Han imaju veći rizik od karcinoma želuca. Osim toga, pronađena je veza između infekcije *Helicobacter pylori* i prisustva alela 5939C.

## Interakcije 
Pokazalo se da PTGS2 ima interakcije sa kaveolinom 1.

## Također pogledajte 
* Arahidonska kiselina
* Ciklooksigenaza
* Ciklooksigenaza 1
* NSAID
* COX-2 selektivni inhibitor

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
*
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
*Nextbio 
*NSAIDs and Cardiovascular Risk Explained, According to Studies from the Perelman School of Medicine
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 1
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Prostaglandini