Mikrosatelitna nestabilnost

sa limfocitima koji se u slučaju kolorektumskog karcinoma sa dokazom MSI-H infiltrijaju u tumor (boja H&E)]]
**Mikrosatelitska nestabilnost** (**MSI**) je stanje genetičke hipermutabilnosti (predispozicije za mutacije) koje je posljedica poremećenog popravka neusklađenosti DNK (MMR). Prisustvo MSI predstavlja fenotipski dokaz da MMR ne funkcioniše normalno.

MMR ispravlja greške koje se spontano javljaju tokom replikacija DNK, kao što su nepodudaranja pojedinačnih baza ili kratka insercija i delecija. Proteini uključeni u MMR ispravljaju greške polimeraza, formiranjem kompleksa koji se vezuje za neusklađeni dio DNK, uklanja grešku i umeće ispravnu sekvencu na njegovo mjesto. Ćelije sa abnormalno funkcionalnim MMR-om nisu u stanju da isprave greške koje se javljaju tokom replikacije DNK i posljedično akumuliraju greške. Ovo uzrokuje stvaranje novih fragmenata mikrosatelita. Testovi zasnovani na lančanoj reakciji polimeraze mogu otkriti ove nove mikrosatelite i pružiti dokaze o prisustvu MSI.

Mikrosateliti su ponovljene sekvence DNK. Ove sekvence mogu biti sastavljene od ponavljajućih jedinica dužine od jedne do šest baznih parova. Iako je dužina ovih mikrosatelita veoma varijabilna od osobe do osobe i doprinosi individualnom DNK-"otisku prsta", svaka jedinka ima mikrosatelite određene dužine. Najčešći mikrosatelit kod ljudi je dinukleotidno ponavljanje C i A nukleotid, koje se javlja desetinama hiljada puta u genomu. Mikrosateliti su također poznati kao ponavljanja jednostavnih sekvenci (SSR). 
a]]

## Struktura 
Struktura mikrosatelitske nestabilnosti sastoji se od ponovljenih nukleotida, koji su najčešće  GT/CA ponavljanja.

Istraživanja tek treba da potvrde preciznu definiciju MSI strukture. Dok se svi istraživači slažu da su mikrosateliti ponovljene sekvence, dužina sekvenci ostaje upitna. Neka istraživanja sugeriraju da su MSI kratke tandemske sekvence ponavljanja DNK od jednog do šest parova baza u cijelom genomu, dok druga  sugeriraju da raspon može biti dva do pet.

Iako se istraživanja ne slažu oko određenog praga za broj tandemskih ponavljanja koji čine mikrosatelit, postoji konsenzus oko njihove relativne veličine. Duže sekvence se nazivaju minisateliti, a još i duže sekvence su satelitska DNK mjesta. Neki razlikuju tri kategorije po minimalnom broju parova baza, a drugi koriste minimalan broj ponovljenih jedinica. Većina ponavljanja se dešava u neprevedenim regijama, posebno intronima. Međutim, mikrosateliti koji se javljaju u kodirajućim regijama često inhibiraju širenje većine nizvodnih događaja. Mikrosateliti čine otprilike tri posto ljudskog genoma ili više od milion fragmenata DNK. Gustoća mikrosatelita raste s veličinom genoma i vidi se dvostruko više na krajevima hromosomskih krakova nego u tijelima hromosoma.

## Forma i funkcija
MSI je otkrivena 1970-ih i 1980-ih.

U širem smislu, MSI je posljedica nesposobnosti proteina popravke neslaganja (MMR) da poprave grešku u replikaciji DNK. Replikacija DNK se dešava u "S" fazi ćelijskog ciklusa; neispravan događaj kreiranja regije MSI  dešava se tokom drugog događaja replikacije. Originalni lanac je neozlijeđen, ali lanac kći doživljava mutaciju pomjeranja okvira zbog klizanja DNK-polimeraze. Konkretno, DNK-polimeraza klizi, stvarajući privremenu petlju insercije-delecije, koju obično prepoznaju MMR proteini. Međutim, kada MMR proteini ne funkcionišu normalno, kao u slučaju MSI, ova petlja rezultira mutacijama pomaka okvira, bilo putem insercija ili delecijaa, dajući nefunkcionalne proteine.

MSI je jedinstvena za DNK polimorfizme po tome što greške replikacije variraju po dužini umjesto po sekvenci. Brzina i smjer mutacija koje daju MSI glavne su komponente u određivanju geneičkih razlika. Do danas, naučnici se slažu da se stope mutacija razlikuju po položaju lokusa. Što je veća dužina MSI, to je veća stopa mutiranja.

Istraživana pokazala su da oksidativna oštećenja dovode do mutacija pomjeranja okvira, što dovodi do MSI, ali tek treba da se slože oko preciznog mehanizma. Pokazalo se da što je više oksidativnog stresa na sistemu, veća je vjerovatnoća da će doći do mutacija. Dodatno, katalaza smanjuje učestalost mutacija, dok je bakar i nikl povećavaju, porastom redukcije peroksida. Neki vjeruju da oksidativni stres na određenim lokusima dovodi do zaustavljanja DNK-polimeraze na tim mjestima, stvarajući okruženje za proklizavanje DNK.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 

Kategorija:Karcinom
Kategorija:Onkologija