Gomoljasta skleroza

koji migriraju u korteks (gore desno). U TSC-u, CLIP ćelije stvaraju tumore mozga i korteksne gomolje. Rezultat su heterozigotne mutacije u TSC2U prekomjernoj proliferaciji ćelija  CLIP , stvaraju se tipovi ćelija korteksnog gomolja (tubera, narandžasti) kao i tumora mozga (crveno). Tokom progresije, alel  za zdrave ćelije  gubi se zbog faktora cnLOH, povećavajući proliferaciju tumora.]]
**Kompleks gomoljaste skleroze** (**TSC**) je rijedak multisistemski autosomno dominantna nasljedna bolest koji uzrokuje rast nekancerskih tumora  u ljudskom mozgu i drugim vitalnim organima, kao što su bubrezi, srce, jetra, oči, pluća i koža. Kombinacija simptoma može uključivati napade, intelektualnu nesposobnost, razvojno kašnjenje, probleme u ponašanju, abnormalnosti kože, bolesti pluća i bubrega.

TSC je uzrokovan mutacijom bilo kojeg od dva gena, *TSC1* i *TSC2*, koji kodiraju proteine hamartin, odnosno tuberin, sa *TSC2* mutacijama koje čine većinu i imaju tendenciju da izazovu teže simptome.

Prognoza je vrlo varijabilna i ovisi o simptomima, ali očekivano trajanje života je za mnoge normalno.

## Znakovi i simptomi 
Fizičke manifestacije TSC-a nastaju zbog formiranja hamartija (malformirano tkivo kao što su korteksni gomolji), hamartoma (dobroćudnih izraslina kao što su facijalni angiofibromi i subependimski čvorići), i vrlo rijetko, kancerogeni hamartoblastom. Njihov efekat na mozak dovodi do neuroloških simptoma kao što su napadi, intelektualna invalidnost, kašnjenje u razvoju i problemi u ponašanju.

### Neurološki
 TSC]]
Sa TSC povezana su tri tipa tumora mozga:
* Džinovske ćelije astrocitoma: (raste i blokira protok cerebrospinalne tečnosti, što dovodi do dilatacije komora i uzrokuje glavobolju i povraćanje)
* Korteksni gomolji: po kojima je bolest dobila ime
* Subependimni čvorići: formiraju se u zidovima komora

Klasične intrakranijske manifestacije TSC-a uključuju subependimske čvoriće i korteksne/subkorteksne gomolje.

Gomolji su tipski trokutaste konfiguracije, sa vrhom usmjerenim prema komorama, a  smatra se da predstavljaju žarišta abnormalne migracije neurona. Abnormalnosti T2 signala mogu nestati u odrasloj dobi, ali će i dalje biti vidljive na histopatološkoj analizi. Na magnetnoj rezonanciji (MRI), TSC pacijenti mogu ispoljavati i druge znakove koji su u skladu s abnormalnom migracijom neurona, kao što su radijalni trake bijele tvari hiperintenzivne na T2WI i heterotopna siva masa.

Subependimni čvorići sastoje se od abnormalnih, natečenih glijskih ćelija i bizarnih ćelija sa više jedara koje nisu određene za glijsko ili neuronsko porijeklo. Interponirano nervno tkivo nije prisutno. Ovi čvorovi imaju tendenciju kalcifikacije kako pacijent stari. Čvor koji se značajno povećava i raste tokom vremena treba smatrati sumnjivim za transformaciju u subependimni astrocitom džinovskih ćelija, koji se tipski razvija u regiji Monroovog foramena, u kojem postoji rizik od razvoja opstruktivnog hidrocefalusa.

Vidi se promjenjiv stepen komornog proširenja, bilo opstruktivnog (npr. subependimnim čvorom u regiji Monroovog foramena) ili idiopatske prirode.

### Neuropsihijatrijski 
Oko 90% ljudi sa TSC dobija niz neurorazvojnih, bihevioralnih, psihijatrijskih i psihosocijalnih poteškoća. "Neuropsihijatrijski poremećaji povezani sa TSC" su skraćeno TAND. Ove poteškoće se rjeđe identificiraju i stoga se nedovoljno liječe u poređenju s neurološkim simptomima. Većina problema povezana je sa ozbiljnijim intelektualnim kašnjenjem ili sa djetinjstvom i adolescencijom, a neki (naprimjer depresivno raspoloženje) mogu biti neprijavljeni ako osoba nije u stanju komunicirati. TAND se može istraživati i razmatrati na šest nivoa: 
*etološki, 
*psihijatrijski, 
*intelektualni, 
*akademski, 
*neuropsihološki i 
*psihosocijalni.]]

## Genetika
[thumb|right| TSC nasljeđuje se na [autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantan način.]]
TSC je genetički poremećaj sa autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja, varijabilnom ekspresivnošću i nekompletnom penetrabilnošću. Dvije trećine slučajeva TSC-a posljedica je sporadičnih genetičkih mutacija, a ne nasljeđivanja, ali ih njihovo potomstvo može od njih naslijediti. Sadašnji genetički testovi imaju poteškoća u lociranju mutacije kod otprilike 20% osoba kojima je dijagnosticirana bolest. Do sada je mapiran na dva genska lokusa, *TSC1* i *TSC2*.

*TSC1* kodira protein hamartin, a nalazi se na hromosomu 9 q34 i otkriven je 1997. godine. *TSC2* kodira protein tuberin, a gen se nalazi na  hromosomu 16, pozicija p13.3; otkriven 1993. *TSC2* je u susjedstvu sa *PKD1*, genom uključenim u jedan oblik policistaste bolesti bubrega (PKD). Ogromna delecija koja utiče na oba gena može predstavljati 2% osoba sa TSC-om, koje također razviju policistastu bolest bubrega u djetinjstvu. *TSC2* je povezan sa težim oblikom TSC. Međutim, razlika je suptilna i ne može se koristiti za kliničku identifikaciju mutacije. Procjene udjela TSC uzrokovanih "TSC2" kreću se od 55% do 90%.

I *TSC1* i *TSC2* su geni supresije tumora koji funkcionišu prema Knudsonovoj hipotezi o "dva pogotka". To jest, druga nasumična mutacija se mora dogoditi prije nego što se tumor može razviti. Ovo objašnjava zašto, uprkos visokoj penetrabilnosti, TSC ima široku ekspresivnost.

## Patofiziologija 
Hamartin i tuberin funkcioniraju kao kompleks koji je uključen u kontrolu rasta i diobe ćelija. Čini se da kompleks stupa u interakciju sa RHEB GTPazama, čime ga sekvestrira od aktiviranja mTOR-signalizacije, dijela signalnog puta faktora rasta (insulin). Dakle, mutacije na lokusima "TSC1" i "TSC2" rezultiraju gubitkom kontrole nad rastom i diobom čelija, a samim tim i predispozicijom za stvaranje tumora. TSC utiče na tkiva iz različitih zametnih slojeva. Mogu se pojaviti kožne i visceralne lezije, uključujući angiofibrom, srčane rabdomiome i angiomiolipome bubreg[]a. Lezije centralnog nervnog sistema (CNS) -koje se vide kod ovog poremećaja uključuju hamartome korteksa, hamartome zidova komora i subependimne tumore džinovskih ćelija, koji se tipski razvijaju u blizini Monroovih foramena.

Molekulskogenetičke studije definirale su najmanje dva lokusa za TSC. Kod *TSC1*, abnormalnost je lokalizirana na hromosomskom segmentu 9q34, ali priroda koiranog proteina, zvanog hamartin, ostaje nejasna. U *TSC1* se ne javljaju misens mutacije. Kod *TSC2*, abnormalnosti gena su na hromosomu 16, krak p13. Ovaj gen kodira tuberin, protein koji aktivira gvanozin-trifosfatazu. Specifična funkcija ovog proteina je nepoznata. U *TSC2* su prijavljeni svi tipovi mutacija; često se javljaju nove mutacije. Nekoliko razlika je još uočeno u kliničkim fenotipovima pacijenata sa mutacijom jednog ili drugog gena. Ćelije osoba sa patogenim mutacijama u TSC2 genu pokazuju abnormalnu akumulaciju glikogena koja je povezana sa iscrpljivanjem lizosoma i oštećenjem sposobnosti autofagije. Defektna degradacija glikogena putem autofagije-lizosoma je, barem djelomično, neovisna o poremećenoj regulaciji mTORC1 i obnavlja se, u kultiviranim ćelijama, kombinovanom upotrebom PKB/Akt i farmakoloških inhibitora mTORC1.

## Dijagnoza 
Kompleks tuberozne skleroze dijagnosticira se kliničkim i genetičkim testovima. Postoji mnogo različitih mutacija u genima TSC1 i TSC2 koje su identifikovane kod osoba sa TSC. Patogena mutacija u genu sprječava stvaranje proteina ili ih inaktivira. Ako se pronađe takva patogena mutacija, samo to je dovoljno za dijagnozu TSC. Međutim, neke mutacije su manje jasne u svom djelovanju, pa stoga same po sebi nisu dovoljne za dijagnozu. Između 1/10 i 1/4 osoba sa TSC nema mutaciju koja se može identifikovati. Jednom kada se određena mutacija identifikuje kod nekoga sa TSC, ova  se može koristiti za postavljanje sigurne dijagnoze kod drugih članova porodice..

## Epidemiologija 
TSC se javlja kod svih rasa i etničkih grupa, kod oba spola. Prevalencija živorođenih se procjenjuje na između 10 i 16 slučajeva na 100.000. Studija iz 1998  procijenila je ukupnu prevalenciju stanovništva između oko 7 i 12 slučajeva na 100.000, pri čemu je više od polovine ovih slučajeva neotkriveno. Prije pronalaska CT-skeniranja za identifikaciju čvorova i gomolja u mozgu, vjerovalo se da je prevalencija mnogo niža, a bolest povezana s tim ljudima kojima je klinički dijagnosticirana smetnja u učenju, napadi i angiofibrom lica . Iako se još uvijek smatra da je  rijetka bolest, TSC je uobičajen u poređenju sa mnogim drugim genetičkim bolestima, s najmanje milion osoba pogođenih širom svijeta.

Simptomi su se periodično dodavali kliničkoj slici. Bolest kako se sada shvata je prvi u potpunosti opisao Gomez (1979). Izum medicinskog ultrazvuka, CT i MRI omogućio je ljekarima da pregledaju unutrašnje organe živih pacijenata i znatno poboljšao dijagnostičku sposobnost.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Tuberous Sclerosis Complex

Kategorija:Geni na hromosomu 9
Kategorija:Geni na hromosomu 16
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Genodermatoze
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Biologija poremećaja pažnje i hiperaktivnosti
Kategorija:Intelektualna invalidnost
Kategorija:Poremećaji koji uzrokuju napade