HAMP

**Hepcidin** je protein koji je kod ljudi kodiran genom **HAMP**. Hepcidin je ključni regulator ulaska gvožđa u sisarsku circulaciju.

Tokom stanja u kojima je nivo hepcidina abnormalno visok, kao što je upala, serumsko gvožđe pada usled zadržavanja u makrofazima i ćelijama jetre i smanjene apsorpcije gvožđa u crijevima. To obično dovodi do anemije zbog neadekvatne količine serumskog  gvožđa dostupnog za razvoj crvenih krvnih ćelija. Kada je nivo hepcidina nenormalno nizak, naprimjer kod hemohromatoze, dolazi do preopterećenja gvožđem, zbog povećanog izlivanja gvožđa posredovanog feroportinom iz skladišta i povećane apsorpcije u crijevima.

## Struktura 
Hepcidin postoji kao prethormon (84 aminokiseline), prohormon (60 aminokiselina) i hormon (25 aminokiselina). Dvadeset i 22-aminokiselinski metaboliti hepcidina takođe postoje u urinu. Delecija 5' *N*-terminalnih aminokiselina rezultira gubitkom funkcije. Konverziju prohepcidina u hepcidin posreduje prohormonska konvertaza furin. Ovu konverziju može regulirati alfa-1 antitripsin.

Hepcidin je čvrsto presavijeni polipeptid sa 32% karakteristična beta-lista i strukture  ukosnice stabilizirane sa četiri disulfidne veze. Struktura hepcidina određena je rastvorom NMR.

## Funkcija 
thumb|280px|Dijagram hepcidinske kontrole razine feroportina (FPN), koji zauzvrat kontrolira ulazak gvožđa u cirkulaciju
Hepcidin je regulator metabolizma gvožđa. Inhibira transport gvožđa vežući se za izlazni kanal gvožđevog feroportina, koji se nalazi u bazolateralnoj plazemamembrani crijeva enterocitima i plazmamembrani retikuloendotelnih ćelija (makrofaga), što na kraju rezultira razlaganjem feroportina  u lizosomima. Inhibiranje feroportina sprečava izlaz gvožđa iz ćelije. U enterocitima ovo sprečava prenos gvožđa u jetreni portni sistem, smanjujući tako apsorpciju gvožđa u ishrani. U makrofazima inhibicija feroportina uzrokuje sekvestraciju gvožđa unutar ćelije. Povećana aktivnost hepcidina djelimično je odgovorna za smanjenu dostupnost gvožđa viđenu kod anemije hroničnih upala, kao što je otkazivanje bubrega.

Bilo koja od nekoliko mutacija hepcidina rezultira juvenilnom hemohromatozom. Većina slučajeva maloljetniče hemohromatoze nastala je zbog mutacija u hemojuvelinu. Mutacije u  genu TMPRSS6 mogu izazvati anemiju, remećenjem regulacije hepcidina.

Hepcidin ima snažnu antimikrobnu aktivnost protiv *Escherichia coli* soja ML35P i *Neisseria cinerea* i slabiju antimikrobnu aktivnost protiv *Staphylococcus epidermidis*, *Staphylococcus aureus* i *Streptococcus agalactiae*.  Također je aktivan protiv gljive *Candida albicans*, ali je neaktivan protiv *Pseudomonas aeruginosa*.

## Regulacija
Sintezu i sekreciju hepcidina u jetri kontroliraju zalihe gvožđa unutar makrofaga, upala (hepcidin je reaktant akutne faze), hipoksija i eritropoeza. Makrofagi komuniciraju s hepatocitima radi regulacije oslobađanja hepcidina u cirkulaciju, putem osam različitih proteina: hemojuvelin, nasljedni protein hemohromatoze, transferin receptor 2, koštani morfogeni protein 6 (BMP6), matriptaza-2, neogenin, BMP receptor i transferin.

Eritroferon, proizveden u eritroblastima, identificiran je kao inhibitor hepcidina i tako pruža više gvožđa za sintezu hemoglobina u situacijama kao što je stresna eritropoeza.

Pokazalo se da vitamin D smanjuje hepcidin, u ćelijskim modelima koji utiču na transkripciju i kada se daju u velikim dozama ljudskim dobrovoljcima. Optimalna funkcija hepcidina može se zasnivati na adekvatnom prisustvu vitamina D u krvi.

## Historija 
Prvootkriveni peptid u početku nazvan je LEAP-1, kao antimikrobni protein izražen je u jetri, kada je prvi put opisan 2000. Kasnije je otkriven peptid povezan sa upalom i nazvan *hep*cidin nakon što je primijećeno da se proizvodi u jetri (*hep-*) i da ima bakteri*cid*na svojstva (*-cid* za ubijanje).  Iako se primarno sintetizira u jetri, manje količine se sintetiziraju u drugim tkivima, poput masnih ćelija.

Hepcidin je prvi put otkriven u ljudskom urinu i serumu u 2000.

Ubrzo nakon ovog otkrića, otkriveno je da se proizvodnja hepcidina kod miševa povećava u uvjetima preopterećenja gvožđem, kao i kod upala. Genetički modificirani miševi dizajnirani da prekomjerno eksprimiraju hepcidin uginuli su ubrzo nakon rođenja, sa ozbiljnim nedostatkom gvožđa, što opet sugerira centralnu i ne suvišnu ulogu u regulaciji gvožđa. Prvi dokazi koji su hepcidin povezali sa kliničkim stanjem poznatim kao upalna anemija došli su iz laboratorije *Nancy Andrews*  u Bostonu, kada je pregledano tkivo dva pacijenta sa tumorom jetre s teškom mikrocitnom anemijom, koji nisu reagirali na dodatak gvožđa. Činilo se da tumorsko tkivo prekomjerno proizvodi hepcidin i sadrži ga u velikim količinama iRNK. Anemija je izliječena hirurškim uklanjanjem tumora.

Zajedno, ova otkrića sugeriraju da hepcidin regulira apsorpciju gvožđa u tijelu.

## Klinički značaj 
Postoje mnoge bolesti kod kojih neadekvatna apsorpcija gvožđa doprinosi njegovom nedostatku i anemiji zbog nedostatka gvožđa. Tretman će ovisiti o prisutnim razinama hepcidina, jer je malo vjerojatno da će oralno liječenje biti učinkovito ako hepcidin blokira crijevnu apsorpciju, u kojim slučajevima bi bilo primjereno liječenje parenteralnim unosom  gvožđa. Studije su otkrile da bi mjerenje hepcidina bilo korisno za uspostavljanje optimalnog liječenja, iako ovo nije široko dostupno, a C-reaktivni protein (CRP) koristi se kao zamjenski marker.

β-talasemija, jedna od najčešćih urođenih anemija, proizlazi iz djelomičnog ili potpunog nedostatka sinteze β-globina. Prekomjerna apsorpcija gvožđa jedna je od glavnih karakteristika β-talasemije i može dovesti do ozbiljnog morbiditeta i smrtnosti. Serijske analize β-talasemijskih miševa pokazuju da se razina hemoglobina smanjuje s vremenom, dok se koncentracija gvožđa u jetri, slezeni i bubrezima znatno povećava. Preopterećenje gvožđem povezano je s niskim nivoima hepcidina. Pacijenti sa β-talasemijom također imaju nizak nivo hepcidina. Posmatranja su navela istraživače na pretpostavku da se u β-talasemiji apsorbuje više gvožđa nego što je potrebno za eritropoezu. Povećana ekspresija hepcidina kod β-talasemijskh miševa ograničava preopterećenje gvožđem, a takođe smanjuje i stvaranje netopljivih membranski vezanih globina i reaktivnih vrsta kisika, a poboljšava stanje anemije. Miševi sa povećanom ekspresijom hepcidina također su pokazali povećanje životnog vijeka crvenih krvnih zrnaca, preokret neefikasne eritropoeze i splenomegalije, uz povećanje ukupnog nivoa hemoglobina. Iz ovih podataka, istraživači su sugerirali da terapija za povećanje nivoa hepcidina ili djelovanje kao hepcidinski agonist može pomoći u liječenju nenormalne apsorpcije gvožđa kod osoba sa β-talasemijom i srodnim poremećajima.  U kasnijim studijama na miševima,eritroferon je predložen kao faktor koji je odgovoran za suzbijanje hepcidina. Korekcija nivoa hepcidina i gvožđa kod ovih miševa nije popravila njihovu anemiju.

## Reference
## Dopunska literatura
* 

## Vanjski linkovi
* 
* Intrinsic LifeSciences - Hepcidin Research Facility, The BioIron Company
* Hepcidinanalysis.com - Service for Hepcidin measurements: Scientific Research, Patients and Clinical Trials
* Protein Data Bank Page
*PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Hepcidin

Kategorija:Metabolizam gvožđa
Kategorija:Proteini u krvi
Kategorija:Hepatologija
Kategorija:Peptidni hormoni
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 19
Kategorija:Proteomika