Acetilholinesteraza

**Acetilholinsteraza** (3.1.1.7) ili **prava holinsteraza**  – poznata pod mnogim imenima, kao što su: **holinska esteraza I**, **acetiltioholinsteraza**, **acetilholin hidrolaza**, **acetil.beta-metilholinsteraza**, **acetilhidrolaza**, *AcCholE*, *ACE*, *AChE*  – je enzim sa sistemskim imenom *acetilholin acetilhidrolaza*. Ovaj enzim katalizira slijedeću hemijsku reakciju:

: **acetilholin** + **H2O** \rightleftharpoons **holin** + **acetat**.

Acetilholinesteraza  deluje na mnoštvo acetilnih estera.

Ovi enzimi su  serumske proteaze koje hidrolizom  razgrađuju neurotransmiter acetilholin. AChE se dominantno nalaze u  neuromišićnoj spojnici i holinergičkim sinapsama u mozgu,  gdje  prvenstveno  funkcioniraju u finalizaciji  sinapsne neurotransmisije.  Imaju veoma izraženu katalitsku aktivnost, jer svaka molekula acetilholinesteraze razgrađuje oko 25.000  molekula  acetilholina (ACh). Tokom neurotransmisije ACh se oslobađa u sinaptičku pukotinu i veže za holinergičke receptore na postsinapsnoj membrani, prenoseći signal iz neurona. AChE  sa postsinapsne membrane završava transmisiju signala razgrađujući  ACh. Tako  se osloboa  holin, koji se ponovo preuzima u presinapsnii nerv i koristi za ponovnu sintezu acetilholina,  kombiniranjem sa acetil –CoA,  pomoću enzima holin acetiltransferaze. 
Inhibicija AChE izaziva  akumulacije ACh u sinapsnoj pukotini, čime  otežava neurotransmisiju.

Ireverzibilni inhibitori AChE, kao što su organofosfatna jedinjenja (insekticidi,   malation i nervni bojni otrovi kao što su sarin i soman, npr.) mogu izazvati paralizu mišića, konvulzije i bronhokonstrikcije, pa i  smrti usled asfiksije. Karbamati, kao što je fizostigmin koji se koristi u lečenju glaukoma, su reverzibilni inhibitori AChE i usporavaju razgradnju ACh i više sati. Kratkoročni reverzibilni inhibitori AchE,  kao što su rivastigmin, donepezil i galantamin se koriste u liječenju neurokognitivne disfunkcije u Alzheimerovoj demenciji, a rivastigmin i u liječenju demencije u Parkinsonovoj bolesti, a može pomoći i u liječenju drugih oblika demencije.

## Struktura i mehanizam djelovanja
thumb|left|Mehanizam djelovanja acetilholinesteraze (Ache)
Acetilholinesteraza (AChE) je  hidrolaza  koja razlaže  holinske  estre. Ima vrlo visoku katalitsku  aktivnost – svaka njena molekula razlaže oko 25.000 molekula acetilholina (ACh) u sekundi, što se približava granici dozvoljene difuzije  enzimske  podloge.  Aktivno mjesto AChE se sastoji od 2 podjedinice – anionske  i esterske. Mehanizam djelovanja AChE je  rasvijetljen o analizom  kristalne strukture enzima.
 
U anionskoj  podjedinici  nalaze se   pozitivni kvartarni  amini  acetilholina, kao i druge kationske podloge i  inhibitori.  U anionskim mjestima, kationske podloge nisu vezane negativno nabijenim aminokiselinama, ali interakcijom 14 aromatičnih ostatka,  te linije račve vode do aktivnog  mjesta.  Svih 14 aminokiselina u aromatskoj račvi su,  u različitim vrstama,  visoko konzervirane.  Među aromatskim aminokiselinama, triptofan  84 je kritičan i njegova  supstitucija  alaninom  rezultira u 3000-puta smanjenjenoj reaktivnosti.  Usjek  račve  prodire na pola puta kroz enzim  a dug  je oko 20 angstrema. Aktivno  mjesto se nalazi 4 angstrema od dna molekule.
Estererska  podlokacija,  koja acetilkolin  hidrolizira na acetat i holin, sadrži katalitske trijade od tri aminokiseline: 200 serina, 440  histidina i 327 lutamata. Ove tri aminokiseline su slične trijadama  u drugim serinskim proteazama  što je treći član glutamat, a ne aspartat. Osim toga, trijada je suprotne  hiralnosti  nego  druge proteaze.  U hidroliznoj  reakciji,  karboksilni ester dovodi do formiranja acil-enzima i slobodnog  holina. Acilirani enzim zatim prolazi kroz nukleofilni tretman molekula vode, uz pomoć  440  histidinskih grupa, oslobađajući sirćetnu kiselinu , uz  regeneraciju slobodnog  enzim a.

## Acetilholinesteraza  i bolesti 
thumb|left|Mehanizan inhicicijeo AChE 
Da bi  holinergični  neuroni  dobili još jedan impuls, ACh mora biti otpuštena iz ACH receptora. Ovo se događa samo kada je koncentracija ACh u sinapsnoj  pukotini vrlo niska. Inhibicija enzima AChE dovodi do akumulacije ACh u sinaptičkoj pukotina, što uzrokuje  smetnje u djelovanju  neurotransmitera.
 
Nepovratna  inhibicija AChE može dovesti do mišićne paralize, konvulzije, bronhijskog suženja i smrti  gušenjem. Organofosfati (OP), esteri fosforne kiseline, su klasa nepovratan inhibitora AChE.  Omotač  OP po AChE čini fosforil  grupa u esteerskim ćelijama, koja se  sporo  hidrolizira  i mogu postati kovalentno vezan.  Nepovratani inhibitori AChE se koriste kao insekticidi (npr. malationa) i nervni  plinoviti bojni  otrovi (npr.  sarin i soman). Karbamati, ester N-metil karbaminska kiseline  su inhibitori AChE koji je hidroliziraju  u satima; koriste se  u medicinske svrhe (npr, fizostigmin za liječenje glaukoma). Reverzibilni inhibitori zauzimaju  esterersko mjesto za kratko vrijeme (sekunde do minuta) i koriste se za liječenje niza bolesti centralnog nervnog sistema. Tetrahidroaminoakridin (THA) i donepezil  je FDA odobrila za poboljšanje kognitivne funkcije u Alzheimerovoj bolesti. Ekselon se također koristi za liječenje Alzheimerove bolesti i demencije Lewyjevog tijela, a piridostigmin bromid se koristi za liječenje miastenije gravis.

Lijekovi za Alzheimerovu bolest, kao  donepezil, galantamina i rivastigmin su inhibitori acetilkolinesteraze, a endogeni inhibitor bola u neuronima  je Mir-132 microRNA, što može ograničiti upale  u mozgu utišavanja izraz ovog proteina i omogućava ACh da se ponašaju u anti-upalnim  kapacitetima.

Također se pokazalo da je glavni aktivni sastojak  kanabisa, tetrahidrokanabinol,  djeluje kao  kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze.

Endogeni inhibitor bola u neuronima  je Mir-132 micRNK, što može ograničiti upale u mozgu kao ublažavanje ekspresije  ovog proteina, što  omogućava ACh da se ponaša u anti-upalnim  kapacitetima.

## Također pogledajte
*Sinapsa
*Neuromišićna veza
*Acetilholin
## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:EC 3.1.1
Kategorija:Acetilholin
Kategorija:Geni na hromosomu 7