STK11

**Serin/threoninska kinaza 11** (STK11) , znana I kao  **jetrena kinaza B1** (LKB1) ioli **antigen bubrežnog carcinoma NY-REN-19** je proteinska kinaza koja je kod ljudi kodirana genom **STK11**.

## Ekspresija
Tretman testosteronom i DHT mišjih 3T3-L1 ili ljudskih SGBS adipocita tokom 24 sata značajno je smanjilo ekspresiju iRNK LKB1 preko androgenih receptora i posljedično smanjilo aktivaciju AMP-aktivirane protein-kinaze (AMPK), putem fosforilacije. Suprotno tome, tretman 17β-estradiolom povećao je iRNK LKB1-a, efekt posredovan alfa receptorima.

Međutim, u ER-pozitivnoj ćelijskoj liniji karcinoma dojke MCF-7, estradiol je uzrokovao smanjenje doze transkripta LKB1 i ekspresije proteina, što je dovelo do značajnog smanjenja fosforilacije ciljanog AMKK LKB1. ERα veže se za promotor STK11, neovisno o ligandu i ta interakcija je smanjena u prisustvu estradiola. Štaviše, u prisustvu estradiola, aktivnost promotora STK11 značajno je smanjena.

## Funkcija 
Gen *STK11/LKB1*, koji kodira člana porodice serin/treonin kinaze, regulira polarmost ćelija i funkcionira kao supresor tumora.

LKB1 je primarna uzvodna kinaza adenozin-monofosfatom-aktivirane protein-kinaze (AMP-aktivirana protein-kinaza: AMPK), neophodni element za ćelijskii metabolizam koji je potreban za održavanje homeostazne energije. Sada je jasno da LKB1 ima efekte suzbijanja rasta, aktivirajući grupu od ~14 drugih kinaza, koje se sastoje od AMPK i kinaze povezane s AMPK. Aktivacija AMPK putem LKB1 suzbija rast i proliferaciju, kada su nivoi energije i hranljivih sastojaka oskudni. Aktivacija kinaza povezanih s AMPK od pomoću LKB1 ima vitalnu ulogu u održavanju polarnosti ćelija, čime inhibira neprimjereno širenje tumorskih ćelija. Iz dosadašnjih istraživanja pojavljuje se slika da gubitak LKB1 dovodi do dezorganizacije polarnosti ćelija i olakšava rast tumora u energetski nepovoljnim uslovima. 
 
Gubitak aktivnosti LKB1 povezan je s visoko agresivnim HER2 + rakom dojke. Miševi soja HER2/neu kreirani su za gubitak ekspresije mliječnih žlijezda *Lkb1* što je rezultiralo smanjenom latencijom razvoja tumora. Ovi miševi razvili su tumore dojke koji su bili vrlo metabolički hiperaktivni za MTOR. Pretklinička ispitivanja koja su istovremeno ciljalaju mTOR i metabolizam sa AZD8055 (inhibitor mTORC1 i mTORC2) i 2-DG, odnosno inhibirali stvaranje tumora dojke. Funkcije mitohondrija kod kontrolnih miševa koji nisu imali tumore dojke, tretmanim AZD8055/2-DG nisu bili pogođene.

Mutanti s katalitskim nedostatkom LKB1, pronađeni u Peutz-Jeghersovom sindromu, aktiviraju ekspresiju ciklina D1 regrutovanjem u odgovorne elemente u promotoru onkogena. Katalitski deficitarni mutanti LKB1 imaju onkogeno svojstvo.

## Klinički značaj 
Mutacije germlina u ovom genu povezane su s Peutz – Jeghersovim sindromom, autosomno dominantnim poremećajem koji karakterizira rast polipa u gastrointestinalnom traktu, pigmentirane makule na koži i ustima i druge novotvorine. Međutim, utvrđeno je da je gen LKB1 mutiran i u raku pluća sporadičnog porijekla, pretežno adenokarcinomima. Further, more recent studies have uncovered a large number of somatic mutations of the LKB1 gene that are present in cervical, breast,

## Aktivacija 
LKB1 se aktivira alosterično vezanjem za pseudokinazu STRAD i adapterski protein MO25. Heterotrimerni kompleks LKB1-STRAD-MO25 predstavlja biološki aktivnu jedinicu koja je sposobna fosforilirati i aktivirati AMP-aktiviranu protein-kinazu (AMPK)  i najmanje 12 drugih kinaza,  koje pripadaju porodici kinaza povezanih s AMPK. Nekoliko novih prerađenih izoformi STRADα koje različito utiču na aktivnost LKB1, složeni sklop, subćelijsku lokalizaciju LKB1 i aktivaciju AMPK puta ovisnog o LKB1.

## Struktura 
Kristalna struktura kompleksa LKB1-STRAD-MO25 razjašnjena je upotrebom rendgensk kristalografije, i otkriven mehanizam pomoću kojeg se alosterno aktivira LKB1. LKB1 ima tipsku strukturu za druge kinazne, proteine s dva (mala i velika) režnja s obje strane liganda ATP-džepa za vezanje. STRAD i MO25 zajedno sarađuju na promociji aktivne konformacije LKB1. LKB1 aktivacijska petlja, kritični element u procesu aktivacije kinaza, sadrži MO25, objašnjavajući tako ogroman porast aktivnosti LKB1 u prisustvu STRAD i MO25.

;Aminokiselinska sekvenca

1020304050
MEVVDPQQLGMFTEGELMSVGMDTFIHRIDSTEVIYQPRRKRAKLIGKYL
MGDLLGEGSYGKVKEVLDSETLCRRAVKILKKKKLRRIPNGEANVKKEIQ
LLRRLRHKNVIQLVDVLYNEEKQKMYMVMEYCVCGMQEMLDSVPEKRFPV
CQAHGYFCQLIDGLEYLHSQGIVHKDIKPGNLLLTTGGTLKISDLGVAEA
LHPFAADDTCRTSQGSPAFQPPEIANGLDTFSGFKVDIWSAGVTLYNITT
GLYPFEGDNIYKLFENIGKGSYAIPGDCGPPLSDLLKGMLEYEPAKRFSI
RQIRQHSWFRKKHPPAEAPVPIPPSPDTKDRWRSMTVVPYLEDLHGADED
EDLFDIEDDIIYTQDFTVPGQVPEEEASHNGQRRGLPKAVCMNGTEAAQL
STKSRAEGRAPNPARKACSASSKIRRLSACKQQ

:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

## Varijante prerade 
Uočene su i okarakterisane su alternativne prerađene transkripcijske varijante ovog gena. Postoje dvije glavne prerađene izoforme, koje se označavaju duga LKB1 (LKB1*L*) i kratka LKB1 (LKB1*S*). Kratka varijanta LKB1 uglavnom se nalazi u sjemenicima.

## Interakcije 
Pokazano je da STK11 ima interakcije sa:

* CDC37, 
* * Fyn
* HSP90AA1 and
* SMARCA4. 
* ERalfa
Estrogen receptor alpha 

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Peutz-Jeghers syndrome
* OMIM entries on Peutz-Jeghers syndrome

Kategorija:EC 2.7.11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 19