Retinoblastom

**Retinoblastom** (Rb) je rijedak oblik raka koji se brzo razvija iz nezrelih očnih ćelija mrežnjačnog, tkiva koje detektira svjetlost. To je najčešći primarni maligni unutaročni karcinom u djece, a gotovo isključivo se nalazi u male djece.

Iako većina djece preživi ovaj karcinom, mogu izgubiti vid u zahvaćenom očiima ili će morati da se ukloni.

Gotovo polovina djece s retinoblastomom ima nasljedni genetički poremećaj povezan s retinoblastomom. U drugim slučajevima je uzrokovana urođenom mutacijom u hromosomu 13,  genu  na lokusu13q14 (retinoblastomski protein).

## Znaci i simptomi
  djeteta sa retinoblastomom]]
 djeteta sa retinoblastomom]]
Retinoblastom je univerzalno poznat kao najintruzivniji unutaročni karcinom među djecom. Šansa za preživljavanje i očuvanje oka u potpunosti ovisi o težini. Retinoblastom je izuzetno rijedak: u Sjedinjenim Državama ima samo oko 200 do 300 slučajeva svake godine. Gledajući retinoblastom globalno, samo 1/15.000 djece ima ovu malignost, ali ti brojevi se stalno povećavaju.

Zbog rane dijagnoze i rane prognoze liječenja intraočne malignosti su izlječivije nego vanočni. Tokom skrininga dojenčadi, ako oni uključuju pregled očiju kao što rade skrining sluha, može se otkriti u ranijoj dobi, čime se može spriječiti njegovo širenje. Primarni pokazatelj retinoblastoma je leukokorija  i to je kada je rak još uvijek intraokularni, što znači unutar oka. Kada se svjetlost reflektira od opasnog bijelog tumora, blokiran je pogled na crvenu mrežnicu. Retinoblastom se može izliječiti nakon inicijalnog znaka i do šest mjeseci, ako je tumor intraokularni. Ako se ne posjeti oftalmolog sa znacima leukokorije u razumnom vremenskom roku, kašnjenje u dijagnozi može dovesti do teže prognoze. Zbog kašnjenja u dijagnozi, to bi moglo rezultirati proptozom koja se tada smatra ekstraokularnom, najtežom.

Najčešći i očigledni znak retinoblastoma je abnormalan izgled mrežnjače gledano kroz zjenicu, medicinski termin za eukocoriju također poznat kao refleks amauroznog mačjeg oka. koji se obično naziva "razrokost" ili "zidnookost" (strabizam). Retinoblastom se manifestuje uznapredovalom bolešću u zemljama u razvoju, a povećanje oka je uobičajen nalaz.

U zavisnosti od položaja tumora, mogu biti vidljivi tokom jednostavnog pregleda oka pomoću oftalmoskopa za gledanje kroz zjenicu. Pozitivna dijagnoza se obično postavlja samo pregledom pod anestezijom (EUA). Odraz bijelog oka nije uvijek pozitivan pokazatelj retinoblastoma i može biti uzrokovan lošim reflektiranjem svjetlosti ili drugim stanjima kao što je Coatsova bolest.

Prisustvo fotografske greške crveno oko samo na jednom oku, a ne na drugom oku može biti znak retinoblastoma. Jasniji znak je "bijelo oko" ili "mačje oko" (leukokorija).

## Uzroci 
Mutacija gena, pronađena u hromosomima, može uticati na način na koji ćelije rastu i razvijaju se u organizmu. Promjene u RB1 ili MYCN mogu dovesti do retinoblastoma.

### RB1 
Kod djece sa [nasljeđivanje|[nasljednim]] oblikom retinoblastoma posljedica je mutacije u genu *RB1* na hromosomu 13. *RB1* bio je prvi klonirani tumor supresorski gen. Nedavna meta-amaliza pokazala jer da  preživljavenje sa trilateralnim retinoblastomom puraslo tolkom proteklih decenija.

Razvoj retinoblastoma može se objasniti modelom dva pogotka. Prema modelu dva pogotka, oba alela moraju biti pogođena, tako da su neophodna dva događaja da bi se čelija ili ćelije mrežnjače razvile u tumore. Prvi mutacijski događaj može biti naslijeđen (germlinijski ili konstitucijski), koji će tada biti prisutan u svim ćelijama u tijelu. Drugi "pogotak" rezultira gubitkom preostalog normalnog alela (gena) i javlja se unutar određene ćelije mrežnjače. U sporadičnom, nenasljednom obliku retinoblastoma, oba događaja mutacije javljaju se unutar jedne mrežnjačne ćelije, nakon oplodnje (somatski događaji); sporadični retinoblastom ima tendenciju da bude jednostran.

Razvijeno je nekoliko metoda za otkrivanje mutacija gena *RB1*.  Pokušaji da se mutacije gena povežu sa rezultatima stadijumom u kojima se pojavljuju nisu pokazali uvjerljivih dokaza o korelacijama.

### MYCN 
Nisu svi slučajevi retinoblastoma sa inaktivacijom RB1. Postoje prijavljeni slučajevi sa samo jednom mutacijom RB1 ili čak dva funkcionalna alela RB1, što ukazuje na druge onkogenske lezije retinoblastoma. Somatsko pojačanje *MYCN* onkogena odgovorno je za neke slučajeve nenasljednog, ranog, agresivnog, jednostranog retinoblastoma. MYCN može djelovati kao faktor transkripcije i promovira proliferaciju regulacijom ekspresije gena ćelijskog ciklusa. Iako je amplifikacija *MYCN* činila samo 1,4% slučajeva retinoblastoma,  identificiran je kod 18% novorođenčadi s dijagnozom mlađe od šest mjeseci. Srednja dob pri postavljanju dijagnoze "MYCN" retinoblastoma bila je 4,5 mjeseca, u poređenju sa 24 mjeseca za one koji su imali neporodičnu unilateralnu bolest sa dvije mutacije gena "RB1".

## Dijagnoza
Skrining za retinoblastom bi trebao biti dio skrininga "dobro za bebe" za novorođenčad tokom prva tri mjeseca života, da uključi:
* Crveni refleks: provjera normalnog crvenkasto-narandžastog odsjaja od mrežnjača  pomoću oftalmoskopa ili retinoskopa od oko 30&nbsp;cm, obično se radi u slabo osvijetljenoj ili tamnoj prostoriji
* Refleks svjetlosti rožnjače ili Hirschbergov test: provjera simetrične refleksije snopa svjetlosti na istom mjestu na svakom oku kada se svjetlost obasja u svaku rožnjaču, kako bi se utvrdilo da li su oči razroke
* Očni pregled: provjera bilo kakvih strukturnih abnormalnosti

### Klasifikacija
Dva oblika bolesti su nasljedni i nenaslijedni oblik (svi karcinomi se smatraju genetičkim jer su za njihov razvoj potrebne mutacije genoma, ali to ne znači da  su nasljedni ili se prenose na potomstvo). Oko 55% djece sa retinoblastomom ima nenasljedni oblik. Ako u porodici ne postoji historija bolesti, bolest se označava kao "sporadična", ali to ne znači nužno da se radi o nenasljednom obliku. Bilateralni retinoblastomi su obično nasljedni, dok su jednostrani retinoblastomi obično nenasljedni.

U otprilike dvije trećine slučajeva, zahvaćeno je samo jedno oko (unilateralni retinoblastom); u preostaloj trećini razvijaju se tumori na oba oka (bilateralni retinoblastom). Broj i veličina tumora na svakom oku mogu varirati. U određenim slučajevima, epifiza ili supraselska ili paraselsla regija (ili u vrlo rijetkim slučajevima druge srednje intrakranijske lokacije) je također zahvaćena (trilateralni retinoblastom). Položaj, veličina i količina tumora uzimaju se u obzir pri odabiru načina liječenja bolesti.

### Diferencijalna dijagnoza
:1. Perzistentna primarna hiperplazija staklastog tijela je kongenitalna razvojna anomalija oka koja je posljedica neuspjeha regresije embrijske, primarne staklaste i hijaloidne vaskulature, pri čemu je oko kraće, razvija katarakt i može se manifestirati izbjeljivanjem zjenica.
:2. Coatsova bolest je tipski jednostrana bolest koju karakterizira abnormalni razvoj krvnih sudova iza mrežnjače, što dovodi do abnormalnosti krvnih sudova u retini i ablacije retine koja oponaša retinoblastom.
:3. Toksokariaza je parazitska bolest oka povezana s izlaganjem zaraženim štenadima, koja uzrokuje lezije mrežnjače koja dovodi do odvajanja mrežnjače.
:4. Retinopatija nedonoščadi je povezana sa dojenčadima male porođajne težine koja dobijaju dodatni kisik u periodu neposredno nakon rođenja, a uključuje oštećenje tkiva retine i može dovesti do odvajanja mrežnjače. 
[thumb|[MRI snimak retinoblastoma sa zahvaćenošću optičkog živca (sagitalna poboljšana T1-ponderirana sekvenca)]]
Ako je pregled oka abnormalan, daljnja ispitivanja mogu uključivati slikovne studije, kao što su kompjuterizirana tomografija (CT), magnetna rezonanca (MRI) i ultrazvuk. CT i MRI mogu pomoći u definiranju abnormalnosti strukture i otkrivanju svih taloga kalcija. Ultrazvuk može pomoći u određivanju visine i debljine tumora. Pregled koštanw srži  ili lumbalna punkcija se također mogu uraditi, da bi se utvrdile metastaze na kostima ili mozgu.

### Morfologija
Grubi i mikroskopski izgled retinoblastoma je identičan iu nasljednom iu sporadičnom tipu. Makroskopski, održive tumorske ćelije nalaze se u blizini krvnih sudova, dok se zone nekroza nalaze u relativno neprokevljenim područjima. Mikroskopski, mogu biti prisutni i nediferencirani i diferencirani elementi. Nediferencirani elementi pojavljuju se kao skup malih, okruglih ćelija sa hiperhromatskim jedrima; diferencirani elementi uključuju Flexner-Wintersteinerove rozete, Homer Wrightove rozete,  i florete od diferencijacije fotoreceptora.

 Wardrop retinoblastoma.jpg|Crtež velikog retinoblastoma
 Trilateral retinoblastoma.jpg|Površina trilateralnog retinoblastoma na MRI-snimku
 Image:Retinoblastoma ultrasound.jpg| Ultrazvični snimak  velikog tumora retinoblastoma u oku trogodišnjeg dječaka 
Retinoblastooma.jpg|Funduskopski nalaz  retinoblastoma
 Fundus retinoblastoma.jpg|Površina retinoblastoma očnog dna 
 Retinoblastoma_in_enucleated_eyeball.jpg| Gruba patologija tumora retinoblastoma u enukleiranom oku trogodišnje djevojčice 
Retinoblastoma .jpg| Veliki egzofitni bijeli tumor sa žarištima kalcifikacije, koji uzrokuje totalno eksudativno odvajanje mrežnjače 
Retinoblastoma rosette.jpg|Flexner-Wintersteinerove rozete u retinoblastomu
 Rtbl400.GIF|Retinoblastom, uvećanje 400X
RB1.JPG| Kristalna struktura proteina supresora retinoblastoskog tumora vezanog za E2F peptidni polimer

### Genetičko testiranje 
Identifikacija mutacije gena *RB1* koja je dovela do retinoblastoma kod djeteta može biti važna u kliničkoj njezi oboljele osobe i brizi o (budućoj) braći i sestrama i potomstvu. Može se pojaviti u porodici.
# Bilateralno pogođene osobe i 13-15% jednostrano pogođenih, očekuje se da će pokazati "RB1" mutaciju u krvi. Identifikovanjem mutacije *RB1* kod pogođene osobe, (buduća) braća i sestre, djeca i drugi rođaci mogu se testirati na mutaciju; ako ne nose mutaciju, srodnici djece nisu u opasnosti od retinoblastoma, tako da ne moraju biti podvrgnuti traumi i troškovima pregleda pod anestezijom.  Za 85% jednostrano pogođenih pacijenata za koje je utvrđeno da ne nose nijednu mutaciju * RB1* u krvi, nije potrebno niti molekulsko testiranje niti klinički nadzor braće i sestara.
# Ako se identifikuje *RB1* mutacija zahvaćene osobe, mogu se testirati amnionske ćelije u rizičnoj trudnoći na porodičnu mutaciju; svaki fetus koji nosi mutaciju može se roditi rano, što omogućava rano liječenje bilo kojeg tumora oka, što dovodi do boljih vizualnih ishoda.

### Snimanja 
Uobičajeno ultrazvučno B -keniranje može otkriti kalcifikacije u tumoru, dok visokofrekventno ultrazvučno B skeniranje može pružiti višu rezoluciju od tradiciojskog ultrazvuka i odrediti blizinu tumora s prednjim dijelom oka. MRI skeniranje može otkriti visokorizična obilježja  kao što je invazija očnog živca; invazija horoida, invazija rožnjača i intrakranijska invazija. CT-skeniranje se općenito izbjegava jer zračenje može stimulirati stvaranje više tumora oka kod onih s genetičkom mutacijom RB1.

## Stepenovanje 
Da bi se pravilno dijagnosticirao retinoblastom, moraju postojati smjernice koje treba slijediti, kako bi se pravilno klasificirao rizik od tumora. „Reese-Ellsworthov sistem klasifikacije“, dr. Algernona Reesea i dr. Roberta Ellswortha, univerzalno se koristi za određivanje veličine, lokacije i multifokusiranosti tumora. Sistem je prvobitno korišten za određivanje najboljeg rezultata liječenja korišćenjem eksterne radioterapije, kao i za verovatnoću spasavanja očne jabučice. Budući da hemoterapija nije dio *Reese Ellsworthovog sistema  klasifikacije*, morao je postojati ažurirani sistem klasifikacije da bi se predvidjeli ishodi liječenja hemoterapijom. Međunarodna klasifikacija intraokularnog retinoblastoma je sadašnji sistem koji se koristi, a kreirali su ga Murphree i saradnici.

Međunarodna klasifikacija intraokularnog retinoblastoma

## Liječenje
[thumb|Historijska slika koja prikazuje Gordona Isaacsa, prvog pacijenta liječenog linearnim akceleratorom ([terapija eksternim zračenjem) za retinoblastom, 1957. Gordonovo desno oko je uklonjeno 11. januara 1957. jer se rak proširio. Njegovo lijevo oko je, međutim, imalo samo lokalizirani tumor koji je podstaknuo Henryja Kaplana da pokuša da ga liječi elektronskim snopom.]]

Prioritet liječenja retinoblastoma je očuvanje života djeteta, zatim očuvanje vida, a zatim minimiziranje komplikacija ili nuspojava liječenja. Tačan tok liječenja ovisi o pojedinačnom slučaju i o njemu odlučuje oftalmolog u konsultacijama sa pedijatrom-onkologom. Ispravan tretman također ovisi o tipu mutacije, bilo da se radi o mutaciji RB1 zametne linije, o sporadičnoj mutaciji RB1 ili MYCN amplifikaciji s funkcionalnim RB1. Djeca sa zahvaćenom oba oka pri postavljanju dijagnoze obično zahtijevaju multimodusnu terapiju (hemoterapija, lokalne terapije).

Različiti modaliteti liječenja retinoblastoma uključuju:
* Brahiterapija uključuje postavljanje radioaktivnog implantata (plaka), obično na rožnjaču pored baze tumora. Koristi se kao primarni tretman, ili češće, kod pacijenata s malim tumorima ili kod onih koji se nisu uspjeli izliječitin na početnoj terapiju, uključujući prethodnu terapiju EBR.
* Termoterapija uključuje primenu toplote direktno na tumor, obično u obliku infracrvenog zračenja. Koristi se i za male tumore.
* Laserska fotokoagulacija preporučuje se samo za male stražnje tumore. Argonski ili diodni laserski ili ksenonski luk koriste se za koagulaciju cjelokupne opskrbe krvlju tumora.
* Krioterapija izaziva oštećenje vaskularnog endotela sa sekundarnom trombozom i infarktom tumorskog tkiva brzim smrzavanjem. Može se koristiti kao primarna terapija za male periferne tumore ili za male rekurentne tumore koji su prethodno liječeni drugim metodima.
* Sistemska hemoterapija je postala predvodnik u liječenju u protekloj deceniji, u potrazi za mjerama očuvanja jabučice i izbjegavanju štetnih efekata EBR terapije. Uobičajene indikacije za hemoterapiju intraokularnog retinoblastoma uključuju tumore koji su veliki i koji se ne mogu liječiti samo lokalnim terapijama kod djece s bilateralnim tumorima. Također se koristi kod pacijenata s unilateralnom bolešću kada su tumori mali, ali se ne mogu kontrolirati samo lokalnim terapijama.
* Intraarterijska hemoterapija – Hemoterapeutski lijekovi se daju lokalno pomoću tankog katetera koji se provlači kroz prepone, kroz aortu i vrat, direktno u optičke sudove.
* Nanočestična hemoterapija – Da bi se smanjili štetni efekti sistemske terapije, razvijeno je subkonjuktivno (lokalno) ubrizgavanje nosača nanočestica koji sadrže hemoterapeutske agense (karboplatin), što je pokazalo obećavajuće rezultate u liječenju retinoblastoma na životinjskim modelima bez štetnih efekata.
* Hemoredukcija je kombinovani pristup koji koristi hemoterapiju za početno smanjenje veličine tumora i adjuvantne fokusne tretmane, kao što je transpupilarna termoterapija, za kontrolu tumora.

## Prognoza 
U razvijenom svijetu, retinoblastom ima jednu od najboljih stopa izlječenja svih karcinoma u djetinjstvu (95-98%), s više od 90% oboljelih koji preživi u odrasloj dobi. U Ujedinjenom Kraljevatvu se svake godine dijagnosticira oko 40 do 50 novih slučajeva. Dobra prognoza zavisi od ranog dolaska djeteta u zdravstvenu ustanovu.

Kasna prezentacija povezana je s lošom prognozom.

Preživjeli od nasljednog retinoblastoma imaju veći rizik od razvoja drugih karcinoma kasnije u životu.

## Epidemiologija
Retinoblastom se manifestuje kumulativnom stopom incidencije tokom života od jednog slučaja retinoblastoma na 18.000 do 30.000 živorođenih širom sveta. Veća incidencija je zabilježena u zemljama u razvoju, što se pripisuje nižem socioekonomskom statusu i prisutnosti sekvenci ljudskog papiloma virusa u tkivu retinoblastoma.

Gotovo 80% djece s retinoblastomom dijagnosticira se prije treće godine života, a dijagnoza kod djece iznad šest godina je izuzetno rijetka. U Ujedinjenom Kraljevstvu, bilateralni slučajevi se obično javljaju u roku od 14 do 16 mjeseci, dok dijagnoza jednostranih slučajeva dostiže vrhunac između 24 i 30 mjeseci.

## Također  pogledajte
* Rak oka
* Očni pregled
* Retinoblastomski protein

## Reference 
## Vanjski linkovi
* Retinoblastoma information from MedlinePlus
* 
* RB1 Mutation Database
* 
* NCBI Genetic Testing Registry

Kategorija:Geni na hromosomu 13
Kategorija:Očne neoplazije
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Neoplazija nervnog sistema
Kategorija:Nasljedni karcinomi
Kategorija:Tumori malih plavih okruglih ćelija
Kategorija:Kanceri kod djece