BRCA2

**BRCA2**) je  ljudski gen, odnosno  njegov proteinski proizvod. Službeni simbol (BRCA2, kurziv za gen, neitalik za protein) i službeni naziv (izvorno rak dojke 2, sada **BRCA2 vezana popravka DNK**) su podržane u HUGO Odboru za gensku nomenklaturu. Jedan alternativni simbol, FANCD1, prepoznaje njegovu povezanost sa kompleksom FANC proteina. Ortolozi, oblikovani kao *Brca2* i Brca2, česti su i kod drugih kičmenjačnih vrsta. *BRCA2* ie  tumor-supresorski gen (posebno, domćinski gen), koji se nalazi u svih ljudi; njegov protein, koji se sinonimno naziva i **protein osjetljiv na rak dojke tipa 2**, odgovoran je za popravak DNK.

BRCA2 i BRCA1 se normalno eksprimiraju u ćelijamama dojke i drugog tkiva, gdje pomažu u obnavljanju oštećene DNK ili uništavanju ćelija ako se DNK ne može popraviti. Uključeni su u popravak oštećenja hromosoma, s važnom ulogom u popravakama greašaka u formiranju  dvostrukih lanaca. Ako je sam BRCA1 ili BRCA2 oštećen BRCA mutacijama, oštećena DNK se ne popravlja ispravno, a to povećava rizik od raka dojke. *BRCA1* i *BRCA2* opisani su kao "geni osjetljivosti na rak dojke" i "proteini osjetljivosti na rak dojke". Prevladavajući alel ima normalnu tumor-supresivnu funkciju, dok visoko penetrirane mutacije u tim genima uzrokuju gubitak tumorske supresivne funkcije, što je u korelaciji s povećanim rizikom od raka dojke.

Gen BRCA2 nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 13, na poziciji 12.3 (13q12.3). Ljudski referentni gen BRCA2 sadrži 27 egzona, a and the cDNK ima  10.254 baznih parova za kodiranje proteina od 3.418 aminokiselina.
Karcinom dojke (uključujući i muški): Međuodnosi fenotip – genotip

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  3.418  aminokiselina, a molekulska težina   384.202 Da.
:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

1020304050
MPIGSKERPTFFEIFKTRCNKADLGPISLNWFEELSSEAPPYNSEPAEES
EHKNNNYEPNLFKTPQRKPSYNQLASTPIIFKEQGLTLPLYQSPVKELDK
FKLDLGRNVPNSRHKSLRTVKTKMDQADDVSCPLLNSCLSESPVVLQCTH
VTPQRDKSVVCGSLFHTPKFVKGRQTPKHISESLGAEVDPDMSWSSSLAT
PPTLSSTVLIVRNEEASETVFPHDTTANVKSYFSNHDESLKKNDRFIASV
TDSENTNQREAASHGFGKTSGNSFKVNSCKDHIGKSMPNVLEDEVYETVV
DTSEEDSFSLCFSKCRTKNLQKVRTSKTRKKIFHEANADECEKSKNQVKE
KYSFVSEVEPNDTDPLDSNVANQKPFESGSDKISKEVVPSLACEWSQLTL
SGLNGAQMEKIPLLHISSCDQNISEKDLLDTENKRKKDFLTSENSLPRIS
SLPKSEKPLNEETVVNKRDEEQHLESHTDCILAVKQAISGTSPVASSFQG
IKKSIFRIRESPKETFNASFSGHMTDPNFKKETEASESGLEIHTVCSQKE
DSLCPNLIDNGSWPATTTQNSVALKNAGLISTLKKKTNKFIYAIHDETSY
KGKKIPKDQKSELINCSAQFEANAFEAPLTFANADSGLLHSSVKRSCSQN
DSEEPTLSLTSSFGTILRKCSRNETCSNNTVISQDLDYKEAKCNKEKLQL
FITPEADSLSCLQEGQCENDPKSKKVSDIKEEVLAAACHPVQHSKVEYSD
TDFQSQKSLLYDHENASTLILTPTSKDVLSNLVMISRGKESYKMSDKLKG
NNYESDVELTKNIPMEKNQDVCALNENYKNVELLPPEKYMRVASPSRKVQ
FNQNTNLRVIQKNQEETTSISKITVNPDSEELFSDNENNFVFQVANERNN
LALGNTKELHETDLTCVNEPIFKNSTMVLYGDTGDKQATQVSIKKDLVYV
LAEENKNSVKQHIKMTLGQDLKSDISLNIDKIPEKNNDYMNKWAGLLGPI
SNHSFGGSFRTASNKEIKLSEHNIKKSKMFFKDIEEQYPTSLACVEIVNT
LALDNQKKLSKPQSINTVSAHLQSSVVVSDCKNSHITPQMLFSKQDFNSN
HNLTPSQKAEITELSTILEESGSQFEFTQFRKPSYILQKSTFEVPENQMT
ILKTTSEECRDADLHVIMNAPSIGQVDSSKQFEGTVEIKRKFAGLLKNDC
NKSASGYLTDENEVGFRGFYSAHGTKLNVSTEALQKAVKLFSDIENISEE
TSAEVHPISLSSSKCHDSVVSMFKIENHNDKTVSEKNNKCQLILQNNIEM
TTGTFVEEITENYKRNTENEDNKYTAASRNSHNLEFDGSDSSKNDTVCIH
KDETDLLFTDQHNICLKLSGQFMKEGNTQIKEDLSDLTFLEVAKAQEACH
GNTSNKEQLTATKTEQNIKDFETSDTFFQTASGKNISVAKESFNKIVNFF
DQKPEELHNFSLNSELHSDIRKNKMDILSYEETDIVKHKILKESVPVGTG
NQLVTFQGQPERDEKIKEPTLLGFHTASGKKVKIAKESLDKVKNLFDEKE
QGTSEITSFSHQWAKTLKYREACKDLELACETIEITAAPKCKEMQNSLNN
DKNLVSIETVVPPKLLSDNLCRQTENLKTSKSIFLKVKVHENVEKETAKS
PATCYTNQSPYSVIENSALAFYTSCSRKTSVSQTSLLEAKKWLREGIFDG
QPERINTADYVGNYLYENNSNSTIAENDKNHLSEKQDTYLSNSSMSNSYS
YHSDEVYNDSGYLSKNKLDSGIEPVLKNVEDQKNTSFSKVISNVKDANAY
PQTVNEDICVEELVTSSSPCKNKNAAIKLSISNSNNFEVGPPAFRIASGK
IVCVSHETIKKVKDIFTDSFSKVIKENNENKSKICQTKIMAGCYEALDDS
EDILHNSLDNDECSTHSHKVFADIQSEEILQHNQNMSGLEKVSKISPCDV
SLETSDICKCSIGKLHKSVSSANTCGIFSTASGKSVQVSDASLQNARQVF
SEIEDSTKQVFSKVLFKSNEHSDQLTREENTAIRTPEHLISQKGFSYNVV
NSSAFSGFSTASGKQVSILESSLHKVKGVLEEFDLIRTEHSLHYSPTSRQ
NVSKILPRVDKRNPEHCVNSEMEKTCSKEFKLSNNLNVEGGSSENNHSIK
VSPYLSQFQQDKQQLVLGTKVSLVENIHVLGKEQASPKNVKMEIGKTETF
SDVPVKTNIEVCSTYSKDSENYFETEAVEIAKAFMEDDELTDSKLPSHAT
HSLFTCPENEEMVLSNSRIGKRRGEPLILVGEPSIKRNLLNEFDRIIENQ
EKSLKASKSTPDGTIKDRRLFMHHVSLEPITCVPFRTTKERQEIQNPNFT
APGQEFLSKSHLYEHLTLEKSSSNLAVSGHPFYQVSATRNEKMRHLITTG
RPTKVFVPPFKTKSHFHRVEQCVRNINLEENRQKQNIDGHGSDDSKNKIN
DNEIHQFNKNNSNQAAAVTFTKCEEEPLDLITSLQNARDIQDMRIKKKQR
QRVFPQPGSLYLAKTSTLPRISLKAAVGGQVPSACSHKQLYTYGVSKHCI
KINSKNAESFQFHTEDYFGKESLWTGKGIQLADGGWLIPSNDGKAGKEEF
YRALCDTPGVDPKLISRIWVYNHYRWIIWKLAAMECAFPKEFANRCLSPE
RVLLQLKYRYDTEIDRSRRSAIKKIMERDDTAAKTLVLCVSDIISLSANI
SETSSNKTSSADTQKVAIIELTDGWYAVKAQLDPPLLAVLKNGRLTVGQK
IILHGAELVGSPDACTPLEAPESLMLKISANSTRPARWYTKLGFFPDPRP
FPLPLSSLFSDGGNVGCVDVIIQRAYPIQWMEKTSSGLYIFRNEREEEKE
AAKYVEAQQKRLEALFTKIQEEFEEHEENTTKPYLPSRALTRQQVRALQD
GAELYEAVKNAADPAYLEGYFSEEQLRALNNHRQMLNDKKQAQIQLEIRK
AMESAEQKEQGLSRDVTTVWKLRIVSYSKKEKDSVILSIWRPSSDLYSLL
TEGKRYRIYHLATSKSKSKSERANIQLAATKKTQYQQLPVSDEILFQIYQ
PREPLHFSKFLDPDFQPSCSEVDLIGFVVSVVKKTGLAPFVYLSDECYNL
LAIKFWIDLNEDIIKPHMLIAASNLQWRPESKSGLLTLFAGDFSVFSASP
KEGHFQETFNKMKNTVENIDILCNEAENKLMHILHANDPKWSTPTKDCTS
GPYTAQIIPGTGNKLLMSSPNCEIYYQSPLSLCMAKRKSVSTPVSAQMTS
KSCKGEKEIDDQKNCKKRRALDFLSRLPLPPPVSPICTFVSPAAQKAFQP
PRSCGTKYETPIKKKELNSPQMTPFKKFNEISLLESNSIADEELALINTQ
ALLSGSTGEKQFISVSESTRTAPTSSEDYLRLKRRCTTSLIKEQESSQAS
TEECEKNKQDTITTKKYI

## Funkcija 
[thumb|300px|**Rekombinacijsko popravljanje oštećenja dvostrukog lanca [DNK – neki ključni koraci: **mutirana ATM (ATM) je protein-kinaza koju regrutira i aktiviraju dvolančani prekidi DNK. Oštećenja dvostruke niti DNK također aktiviraju Fanconijev kompleks jezgarne anemije (FANCA/B/C/E/F/G/L/M).  Osnovni kompleks FA monoubikvitinirajući nizvodno cilja na FANCD2 i FANCI.   ATM aktivira (fosforilira) CHEK2 i FANCD2  CHEK2 fosforilira BRCA1.   Sveprisutni su FANCD2 kompleksi sa BRCA1 i RAD51.  Protein PALB2 djeluje kao središte, okupljajući BRCA1, BRCA2 i RAD51 na mjestu prekida dvolančane DNK, a također se veže za RAD51C, člana paralognih kompleksa RAD51 RAD51B-RAD51C-RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Kompleks BCDX2 odgovoran je za regrutiranje ili stabilizaciju RAD51 na mjestima oštećenja.  RAD51 ima glavnu ulogu u homolognorekombinacijskom popravku DNK tokom poprvljanja dvostrukog lanca. U ovom procesu dolazi do izmjene lanca DNK ovisne o ATP-u u kojoj jedan lanac upada u sekvence uparenih homolognih molekula DNK. RAD51 je uključen u traženje homologije i faze uparivanja niti.]]

Iako se strukture gena BRCA1 i BRCA2 jako razlikuju, barem su neke funkcije međusobno povezane. Proteini koje proizvode oba gena neophodni su za popravak oštećene DNK (vidi sliku koraka rekombinacijske popravke). BRCA2 veže jednolančanu DNK i direktno stupa u interakciju s rekombinazom RAD51 radi stimulacije i održavanja  invazija lanaca, što jer vitalni korak homologne rekombinacije. Lokalizacija RAD51 na prekid dvolančane DNK zahtijeva stvaranje kompleksa BRCA1-PALB2-BRCA2. PALB2 (partner i lokalizator BRCA2) može djelovati sinergijski s himerom BRCA2 (zvanom piccolo ili piBRCA2) za daljnje promicanje invazije niti. Ovi prekidi mogu biti uzrokovani prirodnim i medicinskim zračenjem ili drugom izloženošću okoliša, ali se također događaju kada hromosomi razmjenjuju genetički materijal tokom posebnog tipa ćelijske  diobe, koja stvara spermu i jajne ćelije (mejoza). Dvolančani prekidi nastaju i tokom popravljanja unakrsnih veza DNK. Popravljajući DNK, ovi proteini imaju ulogu u održavanju stabilnosti ljudskog genoma i sprečavanju opasna preuređenja gena koji mogu dovesti do krvnih i drugih karcinoma.

Pokazalo se da BRCA2 ima ključnu ulogu u zaštiti od MRE11-ovisne nukleolitske degradacije obrnutih viljuški koje nastaju tokom zastoja replikacije DNK (uzrokovano preprekama kao što su mutacije, interkalirajući agensi itd.).

Kao i BRCA1, BRCA2 vjerovatno regulira aktivnost drugih gena i igra ključnu ulogu u razvoju embrija.

## Klinički značaj 
Određene varijacije gena BRCA2 povećavaju rizik za rak dojke, kao dio nasljednog sindroma raka dojke-jajnika. Istraživanem su identificirane stotine mutacija u genu BRCA2, od kojih mnoge uzrokuju povećan rizik od raka. BRCA2 mutacije obično su insercije ili delecije malog broja baznih parova DNK u genu. Kao rezultat ovih mutacija, proteinski proizvod gena BRCA2 je abnormalan i ne funkcionira pravilno. Vjeruje se  da neispravan protein BRCA2 nije u stanju popraviti oštećenje DNK koje se događa u cijelom genomu. Kao rezultat toga, dolazi do povećanja učestalosti mutacija zbog sklonosti greškama u sintezi translezije, u prošlosti neopravljenih oštećenja DNK, a neke od ovih mutacija mogu uzrokovati nekontroliranu podjelu ćelija u obliku tumora.

Ljudi koji imaju dvije mutirane kopije gena BRCA2 imaju jedan tip Fanconijeve anemije. Ovo stanje uzrokovano je izrazito smanjenim nivoom BRCA2 proteina u stanicama, što omogućava nakupljanje oštećene DNK. Pacijenti sa Fanconijevom anemijom skloni su pojavi nekoliko tipova leukemija (tipova raka krvnih ćelija); solidni tumori, posebno glave, vrata, kože i reproduktivnih organa i supresija koštane srži (smanjena proizvodnja krvnih ćelija koja dovodi do anemija). Žene koje su naslijedile neispravan gen BRCA1 ili BRCA2 imaju rizik od raka dojke i jajnika koji je toliko visok i djeluje tako selektivno da se mnogi nositelji mutacija odluče za profilaksnu operaciju. Bilo je mnogo nagađanja za objašnjenje tako očigledno upečatljive specifičnosti tkiva. Glavne odrednice gdje se javljaju nasljedni karcinomi povezani sa BRCA1 i BRCA2 povezani su sa tkivnom specifičnošću patogena raka, uzročnika koji izaziva hroničnu upalu ili karcinogenom. Ciljano tkivo može imati receptore za patogene, postati selektivno izloženo kancerogenima i infektivnom procesu. Urođeni genomski deficit narušava normalne reakcije i pogoršava osjetljivost na bolesti na organu-meti. Ova teorija se također uklapa u podatke za nekoliko tumorskih supresora izvan BRCA1 ili BRCA2. Glavna prednost ovog modela je ta što sugerira da postoje i neke mogućnosti osim profilaksne operacije.

Osim raka dojke kod muškaraca i žena, mutacije u BRCA2 također dovode do povećanog rizika od rakajajnika, jajovoda, prostate i guštrerače. U nekim studijama, mutacije u središnjem dijelu gena bile su povezane s većim rizikom od raka jajnika i manjim rizikom od raka prostate od mutacija u drugim dijelovima gena. Nekoliko drugih tipova raka također je viđeno u određenim porodicama s BRCA2 mutacijama.

Općenito, naslijeđene mutacije gena (uključujući mutacije u BRCA2) čine samo 5-10% slučajeva raka dojke; specifični rizik od dobijanja raka dojke ili drugog karcinoma za svakoga ko ima mutaciju BRCA2 ovisi o mnogim faktorima.

## Germinativne mutacije BRCA2 i efekt osnivača 
Sve dosad identificirane mutacije BRCA2 zametne linije naslijeđene su, što ukazuje na mogućnost velikog efekta "osnivača" u kojem je određena mutacija zajednička dobro definiranoj populacijskoj skupini i teorijski se može pratiti do zajedničkog pretka. S obzirom na složenost skrininga mutacija za BRCA2, ove uobičajene mutacije mogu pojednostaviti metode potrebne za skrining mutacija u određenim populacijama. Analiza mutacija koje se javljaju s visokom učestalošću također dopušta proučavanje njihove kliničke ekspresije. Upečatljiv primjer osnivačke mutacije nalazi se na Islandu, gdje jedna BRCA2 (999del5) mutacija predstavlja gotovo sve porodice raka dojke/jajnika. Ova mutacija pomjeranja okvira dovodi do visoko skraćenog proteinskog proizvoda. U velikoj studiji koja je ispitivala stotine karcinoma i kontrolne osobe, ova mutacija od 999del5 pronađena je u 0,6% opće populacije. Treba napomenuti da, dok je 72% pacijenata za koje je ustanovljeno da su nositelji imalo umjerenu ili jaku porodičnu istoriju raka dojke, 28% je imalo malu ili nikakvu porodičnu historiju bolesti. To snažno sugerira prisutnost modifikajijskih gena koji utiču na fenotipsku ekspresiju ove mutacije, ili možda interakciju BRCA2 mutacije s faktorima okruženja. Dodatni primjeri mutacija osnivača u BRCA2 dati su u donjoj tabeli.

## Mejoza 
U biljke * Arabidopsis thaliana *, gubitak *BRCA2* homologa *AtBRCA2* uzrokuje ozbiljne nedostatke i kod muške mejozr i u razvoju ženskih gametocita.  Protein AtBRCA2 potreban je za pravilnu lokalizaciju sinaptonemskog kompleksa proteina AtZYP1 i rekombinaza AtRAD51 i AtDMC1. Nadalje, AtBRCA2 je potreban za pravilnu mejotsku sinapsu. Stoga je AtBRCA2 vjerovatno važan za mejotsku rekombinaciju. Čini se da AtBRCA2 djeluje za vrijeme mejoze kako bi kontrolirao korake jednolančane invazije posredovane AtRAD51 i AtDMC1 koji se javljaju tokom mejotske homolognorekombinacijskog  popravljanja oštećenja DNK. oble gliste *Caenorhabditis elegans*, i vinske mšice *Drosophila melanogaster*.

Miševi koji proizvode skraćene verzije BRCA2 su održivi, ali su sterilni.  :Simboli
.  Aspermatogeneza u ovih mutiranih pacova posljedica je neuspjeha homologne hromosomske sinapse tokom mejoze.

### Ponavljajuće sekvence BRC 
**DMC1** (DNK mejotska rekombinaza 1) je mejoza-specifični homolog *RAD51*, koji posreduje razmjenu lanaca tokom homologne rekombinacije u popravku. DMC1 promovira stvaranje proizvoda invazije lanca DNK (molekule zglobova) između homolognih molekula DNK. Ljudski DMC1 direktno stupa u interakciju sa svakim od niza ponavljajućih sekvenci u proteinu BRCA2 (zvanom BRC ponavljanja) koji stimulira stvaranje molekula zglobova pomoću DMC1.  BRC-ponavljanja u skladu su s motivom koji se sastoji od sekvence od oko 35 visoko konzerviranih aminokiselina koje su prisutne barem jednom u svim proteinima sličnim BRCA2. BRCA2 BRC ponavljanja stimuliraju stvaranje zglobnih molekula, podstičući interakciju jednolančane DNK (ssDNK) s DMC1.  Gubitak *BRCA2* duboko utiče na neurogenezu, posebno tokom embrionskog i postnatalnog neuronskog razvoja. Ovi neurološki nedostaci proizlaze iz oštećenja DNK.

U  karcinomu pluća nemalih ćelija, BRCA2 je epigenetički potisnut hipermetilacijom promotora.  U ovom slučaju, hipermetilacija promotora značajno je povezana s niskom ekspresijom iRNK i niskom ekspresijom proteina, ali ne i s gubitkom heterozigotnosti gena.

Kod sporadičnog karcinoma jajnika nađen je suprotan učinak. Promotori BRCA2 i 5'-UTR regije imaju relativno malo ili nimalo metiliranih CpG dinukleotida u DNK tumora, u usporedbi s onom netumorske DNK, a pronađena je i značajna korelacija između hipometilacije i  > 3-puta veće ekspresije BRCA2.  Ovo ukazuje da hipometilacija BRCA2 promotora i 5'-UTR regija dovodi do prekomjerne ekspresije BRCA2-ine IRNK.

Jedan izvještaj ukazuje na određenu epigenetičku kontrolu ekspresije BRCA2 pomoću mikroRNK s miR-146a i miR-148a.

## Ekspresija BRCA2  kod raka 
U eukariotima, protein BRCA2 ima važnu ulogu u homolognoj rekombinacijskoj popravci. Kod miševa i ljudi BRCA2 prvenstveno posreduje u urednom sastavljanju RAD51 na jednolančanoj (ss) DNK, obliku koji je aktivan za homologno uparivanje i invaziju lanaca.. BRCA2 također preusmjersava r RAD51 iz dvolančane DNK i sprečava disocijaciju od ssDNA. (vidi Tabelu).
Mnogi karcinomi imaju epigenetičke nedostatke u različitim genima za obnavljanje DNK . Ovi nedostaci popravka vjerovatno uzrokuju povećana nepopravljena oštećenja DNK. Prekomjerna ekspresija *BRCA2* uočena kod mnogih karcinoma može odražavati kompenzacijsku prekomjernu ekspresiju *BRCA* i povećanu homolognu rekombinacijsku popravku, kako bi se barem djelimično nosilo s takvim viškom oštećenja DNK. Egawa et al. sugeriraju da se povećana ekspresija BRCA2 može objasniti genomskom nestabilnošću, koja se često javlja kod karcinoma, što indukuje ekspresiju BRCA2 iRNK, zbog povećane potrebe za BRCA2 za popravak DNK.

**Karcinom dojke (uključujući i muški): Međuodnosi fenotip – genotip**
* BARD1,
* BCCIP,
* BRCC3,
* CREBBP,
* C11orf30,
* FANCD2,
* FANCG,
* FLNA,
* HMG20B,
* P53,
* PCAF,
* PLK1,
* RAD51,
* RPA1,
* SHFM1 and
* SMAD3.

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Proteinske porodice
Kategorija:Geni supresije tumora
Kategorija:Tumorski markeri
Kategorija:Tumori dojke
Kategorija:Geni na hromosomu 13
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika