Marfanov sindrom

**Marfanov sindrom** (**MFS**) je genetički poremećaj koji utiče na vezivno tkivo. Oni koji imaju ovo stanje imaju tendenciju da budu visoki i mršavi, dugih ruku, nogu, prstiju na rukama i nogama. Oni također obično imaju prefleksibilne zglobove i skoliozu. Najozbiljnije komplikacije uključuju srce i aortu, sa povećanim rizikom od prolapsa mitralnog zaliska i aortne aneurizme. Također su često zahvaćeni  i pluća, oči, kosti i omotač kičmene moždine.

## Liječenje 
Ne postoji poznati lijek za MFS. Onima koji imaju to stanje preporučuje se izbjegavanje napornih vježbi. Stope stanja su slične među rasama i u različitim regijama svijeta.

## Znaci i simptomi 
*,  osobe sa  Marfanovim sindromom]]
Više od 30 znakova i simptoma varijabilno je povezano s Marfanovim sindromom. Najistaknutiji od njih utiču na koštani, kardiovaskularni i očni sistem, ali to može biti zahvaćeno u svim vlaknastim vezivnim tkivom u tijelu.

### Skeletni sistem 
Većina lahko uočljivih znakova povezana je sa koštanim sistemom. Mnoge osobe s Marfanovim sindromom narastu do natprosječne visine, a neke imaju nesrazmjerno dugačke, vitke udove s tankim, slabim zglobovima i dugim prstima na rukama i nogama. Osim što utiču na visinu i proporcije udova, ljudi s Marfanovim sindromom mogu imati abnormalnu bočnu zakrivljenost kičme (skoliozu), toraksnu lordozu, abnormalno udubljenje (pectus excavatum ) ili izbočinu (*pectus carinatum*) grudne kosti, abnormalnu fleksibilnost zglobova, visoko zasvođenog nepce s prepunim zubima i prekomjernim ugrizom , ravnih stopala, čekićastih prstiju, pognutih ramena i neobjašnjivih strija na koži. Također može uzrokovati bol u zglobovima, kostima i mišićima. Neki ljudi s Marfanovim sindromom imaju govorni poremećaj, posljedicu simptomatskog visokog nepca i malih vilica. Može se javiti rani osteoartritis. Ostali znakovi uključuju ograničeni opseg pokreta u kukovima zbog glave bedrene kosti koja strši u abnormalno duboke duplje kuka. Može rezultirati i dalekovidost također, naročito ako je sočivo jako subluksirano. Subluksacija (djelomična iščašenost) sočiva može se klinički otkriti kod oko 60% ljudi s Marfanovim sindromom, upotrebom biomikroskopa prorezne lampe. Ako je subluksacija sočiva suptilna, tada se može koristiti snimanje ultrazvučnom biomikroskopijom visoke rezolucije.

Ostali znakovi i simptomi koji utiču na oko uključuju povećanu dužinu duž osi jabučice, miopiju, pljosnatost rožnjače, strabizam, egzottropiju i ezotropiju. Oni s MFS-om također su u visokom riziku od ranih glaukoma i ranih katarakta.

### Kardiovaskularni sistem 
Najozbiljniji znakovi i simptomi povezani sa Marfanovim sindromom uključuju kardiovaskularni sistem: nepotreban umor, otežano disanje, lupanje srca , ubrzani otkucaji srca ili bol u grudima koji zrači u leđa, rame ili ruku. Hladne ruke, šake i stopala također se mogu povezati s MFS-om, zbog neadekvatne cirkulacije. Šum srca, abnormalno očitavanje na EKG ili simptomi angine mogu ukazivati na daljnje istraživanje. Znakovi regurgitacije iz prolapsa mitralnih ili aortnih zalistaka (koji kontroliraju protok krvi kroz srce) proizilaze iz cistaste medijalne degeneracije zalistaka, što je obično povezano sa MFS (vidi prolaps mitralnog zaliska, aortna regurgitacija). Međutim, glavni znak koji bi  naveo na razmatranje osnovnog stanja je proširena aorta ili aneurizma aorte. Ponekad se ne vide srčani problemi sve dok slabljenje vezivnog tkiva (cistasta medijalna degeneracija) u ascendentnoj aorti ne izazove aneurizmu aorte ili disekcijom aorte, operativnom hitnom slučaju. Disekcija aorte je najčešće fatalna i prikazuje se bolom koji zrači niz leđa, što daje osjećaj suzenja.

Budući da osnovne abnormalnosti vezivnog tkiva uzrokuju MFS, povećana je incidencija dehiscencija protetskog mitralnog zaliska. Treba voditi računa da se pokušaju popraviti oštećeni srčani zalisci, a ne zamijeniti.

### Pluća 
Osobe s Marfanovim sindromom mogu biti pogođene različitim problemima povezanim s plućima. Jedno istraživanje pokazalo je da je samo 37% ispitivanog uzorka pacijenta (prosječna dob 32 ± 14 godina; M 45%) imalo normalnu plućnu funkciju. Često se javlja pontani pneumotoraks. U spontanom jednostranom pneumotoraksu, zrak izlazi iz pluća i zauzima pleurski prostor između grudnog zida i pluća. Pluća se djelimično stisnu ili uruše. To može uzrokovati bol, otežano disanje, cijanozu i, ako se ne liječi, smrt. Ostale moguće plućne manifestacije MFS uključuju apneju u spavanju  i idiopatsku opstruktivna bolest pluća. Opisane su patološke promjene na plućima, kao što su cistaste promjene, emfizem, upala pluća, bronhiektazija, bule, apikalne fibroze i urođene malformacije, kao što je hipoplazija srednjeg režnja.

### Nervni sistem 
Durska ektazija, slabljenje vezivnog tkiva durske vrećice koja okružuje kičmenu moždinu, može rezultirati gubitkom kvaliteta života. Može biti prisutan duže vrijeme, bez stvaranja primjetnih simptoma. Simptomi koji se mogu javiti su bolovi u donjem dijelu leđa, bolovi u nogama, trbuhu, drugi neurološki simptomi donjih ekstremiteta ili simptomi glavobolje, koji se obično smanjuju kada leže ravno. Na rendgenskom snimanju, međutim, durska ektazija nije često vidljiva u ranim fazama. Pogoršanje simptoma može opravdati MRI donjeg dijela kičme. Durska ektazija koja je napredovala do ove faze izgledala bi na MRI kao proširena vrećica koja se troši na slabinskim pršljenovima. Ostali kičmeni problemi povezani sa MFS uključuju simptome kao što su degenerativna bolest diska, kičmene ciste i disfunkcija autonomnog nervnog sistema.

## Genetika 
Svaki roditelj s tim poremećajem ima 50% rizika da prenese genetički defekt na bilo koje dijete zbog njegove autosomno dominantne prirode. Većina osoba sa MFS ima drugog pogođenog člana porodice. Oko 75% slučajeva je naslijeđeno. Povezan je sa varijablom ekspresivnosti; nepotpuna penetracija nije definitivno dokumentovana.

## Patogeneza 
[thumb|[Mikrografija koja demonstrira miksomatoznu degeneraciju aortnog zaliska, uobičajena manifestacija MFS]]
Marfanov sindrom je uzrokovan mutacijama u * FBN1 * genu na hromosomu 15, koji kodira fibrilin 1, glikoproteinsku komponentu vanćelijskog matriksa. Za pravilno formiranje vanćelijskog matriksa, potreban je fibrillin-1, uključujući biogenezu i održavanje elastičnih vlakana. Vanćelijski matriks je presudan i za strukturni integritet vezivnog tkiva, ali služi i kao rezervoar za faktore rasta. Elastična vlakna nalaze se u cijelom tijelu, ali ih posebno ima u aorti, ligamentima i cilijarnoj zonuli oka; shodno tome, ova područja su među najviše pogođenim. To također može biti uzrokovano nizom intravenskih tretmana kristalima kod onih koji su podložni poremećaju.]]

Stvoren je transgeni miš koji nosi jednu kopiju mutantnog fibrilina-1, mutacije slične onoj pronađenoj u ljudskom genu za koji je poznato da uzrokuje MFS. Ovaj soj miša rekapitulira mnoge odlike ljudske bolesti i obećava da će pružiti uvid u patogenezu bolesti. Smanjenje nivoa normalnog fibrilina 1 uzrokuje bolest miša povezanu s Marfanom.

Transformirajući faktor rasta beta (TGF-β) ima važnu ulogu u MFS-u. Fibrilin-1 direktno veže latentni oblik TGF-β, zadržavajući ga u izolaciji i nesposobnog da vrši svoju biološku aktivnost. Najjednostavniji model sugerira da smanjeni nivoi fibrilina-1 omogućavaju porast nivoa TGF-β, zbog neadekvatne sekvestracije. Iako nije dokazano kako su povišeni nivoi TGF-β odgovorni za specifičnu patologiju  bolesti, poznato je da se javlja upalna reakcija koja oslobađa proteaze koje polahko razgrađuju elastična vlakna i druge komponente vanćelijskog matriksa. Važnost TGF-β puta potvrđena je otkrićem sličnog Loeys-Dietzovom sindromu koji uključuje gen * TGFβR2 '' na hromosomu 3, koji kodira  proteinski receptor TGF-β. Marfanov sindrom često se miješa sa Loeys-Dietzovim sindromom, zbog znatnog kliničkog preklapanja dviju patologija.

### Marfanoidno-progeroidno-lipodistrofijski sindrom 
Marfanoidno-progeroidno-lipodistrofijski sindrom (MPL), koji se naziva i Marfanov lipodistrofijski sindrom (MFLS), varijanta je MFS-a u kojoj su simptomi Marfana praćeni karakteristikama koje su obično povezane sa progeroidni sindrom novorođenčadi (također zvani Wiedemann-Rautenstrauchov sindrom) u kojem su smanjene razine bijelog masnog tkiva. Since 2010, evidence has been accumulating that MPL is caused by mutations near the 3'-terminus of the *FBN1* gene. Pokazano je da ovi ljudi također imaju nedostatak asprosina, gluko-regulatornog proteinskog hormona koji je C-terminalni produkt cijepanja profibrilina. Nivoi asprosina viđeni kod ovih ljudi bili su niži od očekivanih za heterozigotni genotip, što je u skladu sa dominantno negativnim efektom.

## Dijagnoza
Dijagnostički kriteriji MFS-a dogovoreni su međunarodno u 1996. Međutim, Marfanov sindrom često je teško dijagnosticirati kod djece, jer obično ne pokazuju simptome dok ne postignu pubertet. Dijagnoza se zasniva na porodičnoj anamnezi i kombinaciji glavnih i manjih pokazatelja poremećaja, rijetkih u općoj populaciji, koji se javljaju u jedne osobe, naprimjer: četiri koštana znaka s jednim ili više znakova u drugom tjelesnom sistemu kao što su očnii i kardiovaskularni kod jedne osobe. Sljedeća stanja mogu proizaći iz MFS-a, ali se mogu javiti i kod ljudi bez ikakvih poznatih osnovnih poremećaja.

* Aneurizma ili dilatacija aorte
* Arachnodactyly
* GERD
* Bikuspidni aortni zalistak
* Ciste
* Cistasta medijalna nekroza
* Degenerativna bolest diska
* Devijacija septuma
*Durska ektazija
*Rani katarakti
*Rani glaukomi
*Early osteoarthritis
*Ectopia lentis
*Emfizem
*Šarenični kolobom
*Iznadprosječna visina
* Lupanje srca 
*Hernija
* Visoko lučno nepce
* Hipermobilnost zglobova
* Kifoza (pogrbljena)
* Prokurni srčani zalistak
* Malokluzija
* Mikrognatija (mala donja vilica) 
**Pectus carinatum* ili  *excavatum*
**Pes planus* (ravna stopala)
*Pneumotoraks (kolabirana pluća)
* Odvajanje mrežnjače
* Skolioza
* Apneja u mirovanju
* Strije nisu od trudnoće 
* "Usko, mršavo lice"
* Disfunkcija temporomandibulskog zgloba (TMD)

### Revidirana Ghentova nosologija 
U 2010, revidirana je  Ghentova nozologija , a novi dijagnostički kriteriji zamijenili su prethodni sporazum sklopljen 1996. Sedam novih kriterija može dovesti do dijagnoze:

U nedostatku porodične historije MFS:

# Z-rezultat korijena aorte ≥ 2 I ectopia lentis
# Z-rezultat korijena aorte ≥ 2 I mutacija FBN1
# Z-rezultat korijena aorte ≥ 2 I sistemski rezultat *> 7 bodova
# Ectopia lentis I mutacija FBN1 sa poznatom patologijom aorte

U prisustvu porodične historije MFS-a (kako je gore definirano):
# *Ectopia lentis*
# Sistemski rezultat * ≥ 7
# Z-rezultat korijena aorte ≥ 2

* Bodovi za sistemski skor:
** Znak zgloba I palca = 3 (znak Zgloba ILI palca = 1)
** Deformacija pektusnog karinatuma = 2 (pectus excavatum ili asimetrija grudnog koša = 1)
** Deformacija zadnjeg stopala = 2 (običan plan stopala = 1)
** Durska ektazija = 2
** *Protrusio acetabuli* = 2   
** Pneumotoraks = 2
** Smanjen odnos gornjeg segmenta / donjeg segmenta I povećana ruka / visina I nema teške skolioze = 1
** Skolioza ili grudnoslabinska kifoza = 1
** Smanjenje ekstenzije lakta = 1
** Karakteristike lica (3/5) = 1 (dolihocefalija, enoftalmus, smanjenje palpebralne pukotine s, malar hipoplazija, retrognatija)
** Strije kože (strije) = 1
** Kratkovidnost> 3 dioptrije = 1
** Prolaps mitralnog zaliska = 1

Znak palca (Steinbergov znak) izaziva se tako što se od osobe traži da savije palac što je više moguće i zatim zatvori prste preko njega. Pozitivan znak palca je tamo gdje je čitava distalna falanga vidljiva izvan ulne šake, uzrokovana kombinacijom hipermobilnosti palca kao i palca dužeg od uobičajeno.

### Diferencijalna dijagnoza 
Mnogi drugi poremećaji mogu proizvesti istu vrstu tjelesnih karakteristika kao Marfanov sindrom. Genetičko testiranje i procjena drugih znakova i simptoma mogu pomoći u njihovom razlikovanju. Slijede neki od poremećaja koji se mogu manifestirati kao "marfanoidni":
* Kongenitalna kontrakcijska arahnodaktilija, poznata i kao Beals-Hechtov sindrom
* Ehlers-Danlosov sindrom
* Homocistinurija
* Loeys-Dietzov sindrom
* MASS fenotip
* Višestruka endokrina neoplazija, tip 2B
* Shprintzen-Goldbergov sindrom
* Sticklerov sindrom

## Upravljanje 
Ne postoji lijek za Marfanov sindrom, ali se očekivani životni vijek značajno povećao u posljednjih nekoliko decenija i sada je sličan onome kod prosječne osobe.

Preporučuju se redovni pregledi radi praćenja zdravlja srčanih zalistaka i aorte. Marfanov sindrom se liječi rješavanjem svakog problema kako se javlja, a posebno preventivnim lijekovima, čak i za malu djecu da uspori napredovanje dilatacije aorte. [Cilj ove strategije liječenja je usporiti napredovanje dilatacije aorte i spriječiti bilo kakvo oštećenje srčanih zalistaka, uklanjanjem srčane aritmije, minimiziranjem otkucaja srca i smanjenjem krvnog pritiska osobe.

### Fizička aktivnost 
Američko udruženje za srce dalo je sljedeće preporuke osobama s Marfanovim sindromom bez ili sa blagom dilatacijom aorte:
* Vjerovatno dopuštene aktivnosti: kuglanje, golf, klizanje (ali ne i hokej na ledu), ronjenje s maskom, brzo hodanje, traka za trčanje, stacionarni biciklizam, skromno planinarenje i tenis u parovima.
* Srednji rizik: košarka (i na punim i na pola terena), reket, skvoš, trčanje (sprint i trčanje), skijanje (spust i kros), nogomet, pojedinačni tenis, dodirni (zastava) nogomet, bejzbol, softbal, biciklizam, plivanje u krilu, vožnja motorom i jahanje.
* Visok rizik: bodibuilding, dizanje tegova (neslobodni i slobodni tegovi), hokej na ledu, penjanje po stijenama, jedrenje na dasci, surfanje i ronjenje.

### Lijekovi 
Upravljanje često uključuje upotrebu beta blokatora, kao što je propranolol ili ako se ne podnosi blokator kalcijevih kanala ili ACE inhibitori. Operacija na mjestu akutne disekcije ili puknuća aorte je znatno problematičnija. Izborna operacija aortnog zaliska/tranplantata obično se uzima u obzir kada promjer korijena aorte dostigne 50&nbsp;mm, ali svaki slučaj mora posebno procijeniti kvalificirani kardiolog. Nove hirurške tehnike koje štede vzaliske  postaju sve češće. Kako ljudi s Marfanovim sindromom žive duže, ostali vaskularni popravci postaju sve češći, npr. popravci silaznih aneurizmi grudne aorte i aneurizmi krvnih sudova osim aorte.

Skeletne i očne manifestacije Marfanovog sindroma mogu takođe biti ozbiljne, iako ne i opasne po život. Ovi simptomi obično se liječe na odgovarajući način za stanje, kao što su lijekovi protiv bolova ili opuštane mišića. Budući da Marfanov sindrom može uzrokovati asimptomatske kičmene abnormalnosti, bilo koja operacija kičme koja se zamišlja kod osobe Marfan treba slijediti detaljno snimanje i pažljivo hirurško planiranje, bez obzira na indiciju za operaciju. Očne komplikacije MFS-a često se mogu liječiti operativnim zahvatom. Ectopia lentis može se liječiti, jer se umjetne leće mogu hirurški implantirati. Pored toga, operacijom se mogu glaukom i katarakte.

Liječenje spontanog pneumotoraksa ovisi o količini zraka u pleurnom prostoru i prirodnom napredovanju stanja osobe. Mali pneumotoraks mogao bi se riješiti bez aktivnog liječenja za jednu do dvije sedmice. Ponavljajuće pneumotoraze mogu zahtijevati operaciju grudnog koša. Umjereno velikim pneumotorksima možda će trebati odvod grudnog koša nekoliko dana u bolnici. Veliki pneumotoraksi će vjerovatno biti hitne medicinske situacije koje zahtijevaju hitnu dekompresiju.

Kao alternativni pristup, koriste se i prilagođeni nosači korijena aorte. Od 2020. godine ovaj postupak je korišten kod preko 300 ljudi, a prvi slučaj se dogodio 2004.

### Trudnoća 
Tokom trudnoće, čak i bez odsustva kardiovaskularnih abnormalnosti, žene s Marfanovim sindromom imaju značajan rizik od disekcije aorte, što je često fatalno čak i kada se brzo liječi. Žene s Marfanovim sindromom trebale bi temeljito procijeniti prije začeća, a ehokardiografija bi se trebala provoditi svakih šest do 10 sedmica tokom trudnoće, kako bi se procijenio promjer korijena aorte. Za većinu žena mogući su sigurni vaginski porođaji.

Prenatalno testiranje može se provesti kod žena s Marfanovim sindromom kako bi se utvrdilo je li stanje naslijeđeno i kod njihovog djeteta. u osnovi PGT znači provođenje genetičkog testa u ranim fazama IVF embrionskih ćelija i odbacivanje embriona pogođenih Marfanovom mutacijom.

## Prognoza 
Prije modernih kardiovaskularnih hirurških tehnika i lijekova kao što su losartan i metoprolol, prognoze onih s Marfanovim sindromom nisu bile dobre: niz neoporavljivih kardiovaskularnih problema bio je čest. Životni vijek smanjen je za najmanje trećinu, a mnogi su umrli u tinejdžerskim i dvadesetim godinama. zbog kardiovaskularnih problema. Danas su kardiovaskularni simptomi Marfanovog sindroma i dalje najvažnija pitanja u dijagnozi i upravljanju bolešću, ali adekvatno profilaksno praćenje i profilaksna terapija nudi nešto što se približava normalnom životnom vijeku, a sve više manifestacija bolesti se otkriva kako sve više pacijenata živi duže. Žene s Marfanovim sindromom žive duže od muškaraca.

## Epidemiologija 
Marfanov sindrom podjednako pogađa i muškarce i žene, a mutacija ne pokazuje etničku ili geografsku pristranost. Gen povezan sa bolešću prvi je identificirao Francesco Ramirez u bolnici *Mount Sinai*, New York, Medicinski centar *Mount Sinai*, New York u 1991.

## Također pogledajte
* Ehlers-Danlosov sindrom
* Kashin-Beckova bolest
* Loeys-Dietzov sindrom
* Prolaps mitralnog zaliska

## Reference 
## Vanjski linkovi
*
*Orphanet's disease page on Marfan syndrome

Kategorija:Abnormalnosti kožnih vlaknastih i elastičnih tkiva
Kategorija:Poremećaji fascije
Kategorija:Sistemski poremećaji vezivnog tkiva
Kategorija:Sindromi koji utječu na srce
Kategorija:Citoskeletni defekti
Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Kolagena bolest
Kategorija:Rijetki genetički sindromi
Kategorija:Sindromi koji utječu na pluća
Kategorija:Sindromi koji utječu na oči
Kategorija:Sindromi koji utječu na živčani sistem
Kategorija:Sindromi s mišićno-koštanim abnormalnostima
Kategorija:Geni na hromosomu 19
Kategorija:Geni na hromosomu 15