TNFRSF11B

**Osteoprotegerin** (OPG), znan i kao  **inhibitorni faktor osteoklastogeneze** (OCIF) ili  **član 11B natporodice receptora tumorske nekroze** (TNFRSF11B), je citokinski receptor the tumorskog faktora nekroze (TNF), kodiran genom **TNFRSF11B**.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  401 aminokiselina, а molekulska težina  46.026  Da.

1020304050
MNNLLCCALVFLDISIKWTTQETFPPKYLHYDEETSHQLLCDKCPPGTYL
KQHCTAKWKTVCAPCPDHYYTDSWHTSDECLYCSPVCKELQYVKQECNRT
HNRVCECKEGRYLEIEFCLKHRSCPPGFGVVQAGTPERNTVCKRCPDGFF
SNETSSKAPCRKHTNCSVFGLLLTQKGNATHDNICSGNSESTQKCGIDVT
LCEEAFFRFAVPTKFTPNWLSVLVDNLPGTKVNAESVERIKRQHSSQEQT
FQLLKLWKHQNKDQDIVKKIIQDIDLCENSVQRHIGHANLTFEQLRSLME
SLPGKKVGAEDIEKTIKACKPSDQILKLLSLWRIKNGDQDTLKGLMHALK
HSKTYHFPKTVTQSLKKTIRFLHSFTMYKLYQKLFLEMIGNQVQSVKISC
L

## Funkcija
OPG ima važnu ulogu u metabolizmu kostiju kao receptor sonde za RANKL na osi RANK/RANKL/OPG, inhibirajući osteoklastogenezu i resorpciju kostiju. Također se pokazalo da OPG veže i inhibira TNF- povezani ligand koji izaziva apoptozu (TRAIL) i  odgovoran je za izazivanje apoptoze u tumorima, inficiranim i mutiranim ćelijama.

OPG je prvi put otkriven kao novi protein koji se izlučuje TNFR-om i imao je ulogu u regulaciji gustoće kostiju, a kasnije i kao mamac-receptor za receptorski aktivator liganda kappa-B jedarnog faktora (RANKL). OPG se također veže za ligand induciran apoptozom, povezan s TNF-om (TRAIL) i inhibira TRAIL-om induciranu apoptozu specifičnih ćelija, uključujući tumorske. Ostali OPG ligandi uključuju sindekan-1, glikozaminoglikane, von Willebrandov faktor i Faktor VIII–von Willebrandov faktorski kompleks.

Utvrđeno je da OPG ima ulogu u rastu tumora i metastazama, razvoju i signalizaciji imunskog sistema,dijabetesa, i prevenciji preeklampsije i  osteoporoze tokom trudnoća.

## Biohemija 
OPG se u velikoj mjeri eksprimira iz osteoblastne loze koštanih i epitelnih ćelija probavnog trakta, pluća, dojke i kože, vaskularnih endotelnih ćelija, kao i  B– i dendritskih ćelija u imunskom sistemu. Kao monomer, OPG bi imao nedovoljan afinitet za RANKL da se takmiči sa RANK-om i efikasno suzbije interakcije RANK-RANKL.

Proteini OPG sastoje se od 380 aminokiselina koje tvore sedam funkcionalnih domena. 1α,25(OH)2D3, TNFα Ekspresija OPG -a se takođe može povećati putem transkripcije, vezanjem DNK za estrogeni receptor α (ER-α) u promotorskoj regiji gena OPG.

Podregulacija OPG može uticati putem TGF-β1, i metilacije DNK CpG-otoka u genu OPG.

### Estrogen i regulacija  OPG 
Ekspresiju OPG -a u ćelijama loze osteoblasta jako reguliraju estrogeni, kao što je estradiol (E2). E2 transkripcijski regulira ekspresiju OPG-a, vezanjem estrogenih receptora (pretežno ER-α) na ćelijskim površinama  osteoblasta. miR-145 veže mjesta vezanja miRNA u 3’UTR OPG  transkripta iRNK i potiskuje translaciju proteina OPG. blokirajući tako inhibiciju translacije OPG-ove iRNK.

Estrogen potiskuje osteoklastogenezu putem povećane ekspresije OPG-a u ćelijama loze osteoblasta.

### Metabolizam kostiju 
Osovina RANK/RANKL/OPG jest kritičan put u održavanju simbioze između resorpcije kostiju osteoklastima i stvaranja kosti osteoblastima. RANKL oslobađa ćelije loze osteoblasta i vežu se za receptorski RANK na površini progenitora osteoklasta Vezanje RANK-RANKL aktivira put jedarnog faktora kappa B (NF-κB), što rezultira povećanom regulacijom jedarnog  transkripcijskog faktora aktiviranih citoplazmatskih T-ćelija 1 (NFATc1). NFATc1 je glavni regulator za ekspresiju esencijalnih citokina tokom diferencijacije ćelija prekursora osteoklasta u zrele osteoklaste, u procesu poznatom kao osteoklastogeneza. Zreli osteoklasti zatim se vežu za kost, kroz čvrste spojeve i oslobađaju probavne enzime, kako bi resorbirali staru kost. i autokrini signal za smrt zrelih ćelija osteoklasta. TRAIL inducira osteoklastogenezu, vezanjem za specifične TRAIL receptore na površinama prekursorskih  osteoklasta, inducirajući signalizaciju TRAF6, aktiviranjem signalizaciju NF-κB i pojačavajući ekspresiju NFATc1.
Kao receptor mamca i za RANKL i za TRAIL, OPG istodobno suzbija osteoklastogenezu, a istovremeno inhibira TRAIL-ovu induciranu  smrt zrelih osteoklastnih ćelija. OPG ima jednako visok afinitet prema RANKL-u i TRAIL-u sugerirajući da je jednako učinkovit u induciranju osteoklastogeneze i inhibiranju apoptoze osteoklasta.

## Bolesti 
### Atrofijski nesrasli prijelomi  
Čini se da je normalno stanje ravnoteže koštanog metabolizma prisutno u pacijenata s atrofijskim nesraslim prijelomima, unatoč visokom serumskom OPG -u. Samo je OPG u serumu bio značajno veći u pacijenata u usporedbi s izliječenim i iscjeljujućim kontrolama (49).

### Osteoporoza 
Osteoporoza je bolest kostiju uzrokovana povećanom stopom njihove resorpcije u odnosu na formiranje kostiju. Veća stopa resorpcije često je uzrokovana povećanom osteoklastogenezom i rezultira simptomima osteopenije, poput prekomjernog gubitka kostiju i niske mineralne gustoće kostiju. Smanjenje nivoa estrogena dovodi do smanjenja ekspresije OPG-a i smanjene inhibicije RANKL-a. Stoga se RANKL može lakše vezati za RANK i uzrokovati povećanu osteoklastogenezu i resorpciju kostiju, što se javlja kod osteoporoze.

Osteoblastna sinteza kosti se ne povećava kako bi se nadoknadila ubrzana resorpcija jer niži nivoi estrogena rezultiraju povećanom stopom apoptoza osteoblasta. Veća stopa resorpcije kostiju u odnosu na formiranje kosti dovodi do povećane poroznosti i niske mineralne gustoće kostiju osoba sa osteoporozom.

### Kancer 
Utvrđeno je da endotelne ćelijee tumora eksprimiraju veće razine OPG -a u usporedbi s normalnim. Kod osteolitskih koštanih metastaza, tumorske ćelije migriraju u kost i oslobađaju citokine poput proteina povezanog s paratiroidnim hormonom , IL-8 i PGE2. Ovi citokini djeluju na osteoblaste kako bi povećali RANKL i smanjili ekspresiju OPG-a što rezultira viškom koštane resorpcije. Multzipli mijelom povezan je s osteolitskim koštanim lezijama jer su obično visoke razine OPG -a u koštanoj srži smanjene, što rezultira povećanom osteoklastnom apsorpcijom. Međutim, višak proliferirajućih ćelija mijeloma rezultira pretjeranim vezanjem i inhibicijom OPG-a sindekanom-1.

### Juvenilna Pagetova bolest 
Ovo je rijetka autosomno recesivna bolest koja je povezana s mutacijama u ovom genu.

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* 
* 

Kategorija:Porodica TNF receptora
Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika