Ćelijsko starenje

. Kako se ćelija dijeli, telomere na kraju linearnog hromosoma postaju sve kraće. Telomera, na kraju više neće biti na hromosomu. Ova završna faza je koncept koji povezuje skraćivanje telomera sa starenjem.]] 
 (SABG, plava područja), marker ćelijskog starenja.]]
**Ćelijsko starenje** fenomen je koji karakterizira prestanak diobe ćelija. U svojim eksperimentima tokom ranih 1960-ih, Leonard Hayflick i Paul Moorhead otkrili su da normalni ljudski fetusni fibroblasti u kulturi dostižu maksimalno približno 50 udvostručenja ćelijske populacije prije nego što postanu senescentni. Ovaj proces je poznat kao "replikativno starenje" ili Hayflickov limit. Hayflickovo otkriće smrtnih ćelija otvorilo je put otkrivanju i razumijevanju starenja ćelijkijski molekula. Ćelijsko starenje može inicirati širok spektar faktora koji izazivaju stres. Ovi faktori stresa uključuju i štetne događaje iz okoline i unutrašnjosti, abnormalni rast ćelija, oksidativni stres, faktore  autofagije, između ostalog.

Fiziološki značaj za starenje ćelija pripisuje se prevenciji karcinogeneze, a u novije vrijeme i starenju, razvoju i obnavljanju tkiva. Senescentne ćelije doprinose starenju fenotipa, uključujući sindrom krhkosti, sarkopeniju i starosno vezane bolesti. Senescentni astrociti i mikroglija doprinose neurodegeneraciji.

### Uloga telomera 
Telomere su tandemska ponavljanja DNK na krajevima hromosoma koji se skraćuju tokom svakog ciklusa ćelijske diobe. Nedavno je uloga telomera u ćelijskom starenju pobudila općenito zanimanje, posebno s obzirom na moguće genetički štetne efekte kloniranja. Smatra se da i uzastopno skraćivanje hromosomskih telomera sa svakim ćelijskim ciklusom ograničava broj podjela u ćeliji, doprinoseći starenju. Nakon dovoljnog skraćivanja, proteini odgovorni za održavanje strukture telomera, poput TRF2, premještaju se, što rezultira prepoznavanjem telomera kao mjesta dvostrukog pucanja. To inducira replikacijsko starenje. Neke ćelije ne stare i opisuju se kao "biološki besmrtne", što znači da su sposobne podijeliti neograničeno puta. Teorijski je moguće otkrivanjem tačnog mehanizma biološke besmrtnosti getičkim inženjerstvom ćelija s istim sposobnostima. Dužina niti telomera ima starajuće učinke; skraćivanje telomera aktivira opsežne promjene u alternativnoj preradi RNK, koje proizvode senescentne toksine poput progerina, koji razgrađuju tkivo i čine ga sklonijim neuspjehu.

### Uloga onkogenova 
BRAFV600E i Ras,  dva su onkogena upletena u ćelijssko starenje. BRAFV600E inducira starenje sintezom i lučenjem IGFBP7. Ras aktivira MAPK kaskadu što rezultira povećanom aktivacijom p53 i  nadregulacijom p16INK4a. Prijelazi u stanje onkogenog starenja uslijed mutacija su nepovratni procesi i nazvani su onkogenom inducirana senescencija (OIS).

Zanimljivo je da je čak i nakon onkogenog aktiviranja tkiva nekoliko istraživača identificiralo ostarjeli fenotip. Identificirali su zastarjeli fenotip u benignim lezijama kože koje nose onkogene mutacije kod pacijenata sa neurofibromom sa defektom koji specifično uzrokuje povećanje Rasa. Ovaj nalaz je visoko ponovljiv u benignim lezijama prostate, u melanocitnim lezijama HGF/SF-transgenih miševa zračenih UV zracima, u limfocitima i u mliječnoim žlijezdama transgenih miševa N-Ras, i kod hiperplazija hipofize miševa s dereguliranom aktivnošću E2F. Ključ ovih otkrića je da su genetičke manipulacije koje su poništile reakciju starenja dovele do potpuno razvijenog maligniteta kod tih karcinoma. Kao takvi, dokazi sugeriraju da se senescentne ćelije mogu povezati s pred-malignim stadijima tumora. Dalje, pretpostavlja se da bi ostarjeli fenotip mogao poslužiti kao obećavajući marker za inscenaciju. Postoje dva tipa starenja "in vitro". Nepovratna senescencija koja je posredovana putem INK4a/Rb i p53 i reverzibilno starenje fenotipa koje je posredovano sa p53. To sugerira da bi se put p53 mogao efikasno iskoristiti kao terapijska intervencija za pokretanje starenja i konačno ublažavanje tumorigeneze.

Pokazalo se da p53 ima obećavajući terapeutski značaj u onkološkom kontekstu. U dokumentu objavljenom u "Nature" iz 2007. godine, Xue et al., RNKi korištena je za regulaciju endogenog p53 u modelu karcinoma jetre. Koristili su himerni model miša sa rakom jetre i transducirali mu ras onkogenom. Uzeli su embrionskre progenitorne ćelije, transducirali te ćelije s onkogenim rasom, zajedno s proteinom s kog transaktivatora (tta) za kontrolu ekspresije p53, koristeći doksiciklin, analog tetraciklina i kratku ukosnicu RNK (shRNA),  koja reaguje. U odsustvu Doxa, p53 je aktivno potiskivan, kako su se nivoi mikroRNK povećavali, pa je, dok je davan Dox, p53 mikroRNK bila isključena da olakša ekspresiju p53. Karcinomi jetre koji su izražavali Ras pokazivali su znakove starenja nakon reaktivacije p53, uključujući povećanje B-galaktozidaznog proteina povezanog sa senescencijom. Čak i ako je ekspresija p53 bila privremeno aktivirana ili deaktivirana, primijećeno je starenje putem SA B-gal. Xue et al. pokazali su da se kratkom reaktivacijom p53 u tumorima bez funkcionalne aktivnosti p53 uočava regresija tumora. Indukcija ćelijskog starenja povezana je s porastom upalnih citokina, kao što se očekuje na osnovu SASP. Prisustvo i starenja i povećanja imunske aktivnosti može regresirati i ograničiti rast karcinoma jetre u ovom mišjem modelu.

### Lista progeroidnih sindroma 
* Progerijski Hutchinson–Gilfordov sindrom
* Rothmund–Thomsonov sindrom
* Vernerov sindrom
* Bloomov sindrom
* Cockayneov sindrom
* *Xeroderma pigmentosum*
* trihotiodistrofija
* *Xeroderma pigmentosum* – Cockayneov sindrom
* Restriktivna dermopatija
* Mandibuloakrumska displazija
* Fanconijeva anemija
* Seckelov sindrom
* *Ataxia-telangiectasia*
* *Dyskeratosis congenita*
* Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom
* Progrrijdki Néstor-Guillermov sindrom

## Također pogledajte 
* Starenje
* Senoliza
* Apoptoza
* Nekroza
* Oštećenja DNK zbog starenja
* Popravka DNK
* Ćelijski ciklus
* Telomera
* Progeroidni sindromi
* Karcinogeneza

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
*


Kategorija:Procesi starenja
Kategorija:Citologija
Kategorija:Ćelije