ALAD

, selo u Iranu

**Delta-aminolevulinska kisela dehidrataza** (**porfobilinogen-sintaza** ili **ALA dehidrataza** ili **aminolevulinat-dehidrataza**)  jest  enzim (EC 4.2.1.24) koji je kod ljudi kodiran genom **ALAD**. **Porfobilinogen-sintaza** (ili **ALA-dehidrataza** ili **aminolevulinat-dehidrataza**) sintetizira porfobilinogen  asimetričnom kondenzacijom dvije molekule aminolevulinske kiseline. Svi prirodni tetrapiroli, uključujući hemove, hlorofile i vitamin B12, dijele porfobilinogen kao zajednički prekursor. Porfobilinogen-sintaza je prototip morfeina.
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 330 aminokiselina, а molekulska težina  36.295 Da.

1020304050
MQPQSVLHSGYFHPLLRAWQTATTTLNASNLIYPIFVTDVPDDIQPITSL
PGVARYGVKRLEEMLRPLVEEGLRCVLIFGVPSRVPKDERGSAADSEESP
AIEAIHLLRKTFPNLLVACDVCLCPYTSHGHCGLLSENGAFRAEESRQRL
AEVALAYAKAGCQVVAPSDMMDGRVEAIKEALMAHGLGNRVSVMSYSAKF
ASCFYGPFRDAAKSSPAFGDRRCYQLPPGARGLALRAVDRDVREGADMLM
VKPGMPYLDIVREVKDKHPDLPLAVYHVSGEFAMLWHGAQAGAFDLKAAV
LEAMTAFRRAGADIIITYYTPQLLQWLKEE

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

## Funkcija 
Ovaj enzim katalizira sljedeću reakciju, drugi korak biosinteze porfirina:
: 2 δ-aminolevulinska kiselina\rightleftharpoons porfobilinogen + 2 H2O

Zbog toga katalizira kondenzaciju 2 molekule delta-aminolevulinata, kako bi nastao porfobilinogen (prekursor hema, citohroma i drugih hemoproteina). Ova reakcija je prvi uobičajeni korak u biosintezi svih bioloških tetrapirola. Za enzimsku aktivnost neophodan je cink

## Struktura 
Strukturna osnova za alosternu refulaciju porfobilinogen-sintaze (PBGS) je modulacija kvaternarne strukturne ravnoteže između oktamera i heksamera (putem dimera), koja je shematski predstavljena kao 6mer* ↔ 2mer* ↔ 2mer ↔ 8mer . * Predstavlja preorijentaciju između dva domena svake podjedinice koja se javlja u disociranom stanju. jer je sternost onemogućena u većim multimerima.

#### pH 
Iako nije uobičajeno smatrati hidronijev ion kao alosterički regulator, u slučaju PBGS -a, pokazalo se da protonacija bočnog lanca na drugim mjestima osim na aktivnom mjestu utječe na ravnotežu kvartarne strukture, a time i na brzinu i njegova katalizirana reakcija.

### Vanjski alosterni regulatori 
#### Stabilizacija heksamera malih molekula 
Pregledom PBGS 6mer* otkriva se površinska šupljina koja nije prisutna u oktameru. Predloženo je da se vezivanje malih molekula za ovu filogenetski promjenjivu šupljinu stabilizira heksamer* ciljanog PBGS -a i posljedično inhibira aktivnost.

Takvi alosterni regulatori poznati su kao * morflokovi * jer zaključavaju PBGS u određenom morfeinskom obliku (6mer*).

### Trovanje olovom 
Olovo inhibira enzimsku aktivnost ALAD -a, počevši od razina olova u krvi za koje se nekad smatralo da su sigurne (<10 μg/dL) i nastavlja negativno korelirati u rasponu od 5 do 95 μg/dL. Inhibicija ALAD -a olovom dovodi do anemija, prvenstveno jer inhibira sintezu hema i skraćuje životni vijek cirkulirajućih crvenih krvnih zrnaca, ali i stimulirajući pretjeranu proizvodnju hormona eritropoetina , što dovodi do neadekvatnog sazrijevanja crvenih krvnih ćelija od njihovih prekursora. Defekt u strukturnom genu ALAD-a može uzrokovati povećanu osjetljivost na trovanje olovom i akutnu jetrenu porfiriju. Identificirane su alternativno prerađene varijante transkripta, koje kodiraju različite izoforme.

## Nedostatak 
Nedostatak porfobilinogen-sintaze obično se stiče (a ne nasljeđuje) i može biti uzrokovan trovanjem teškim metalima, posebno trovanjem olovom, jer je enzim vrlo osjetljiv na inhibiciju teških metala.

Nasljedna insuficijencija porfobilinogen-sintaze naziva se porfibilinogen-sintazna (ili ALA dehidratazna) poprhirija). Izuzetno je rijedak uzrok porfirije, sa manje od 10 prijavljenih slučajeva.  All disease associated protein variants favor hexamer formation relative to the wild type human enzyme.

## PBGS kao prototip morfeina 
Morfeinski model alosterije koji je ilustrirao PBG omogućva dodatni sloj razumijevanja potencijalnih mehanizama za regulaciju funkcije proteina i nadopunjuje povećani fokus koji naučna zajednica o proteinima stavlja na dinamiku strukture proteina.

Ovaj model ilustrira kako se dinamika pojava, kao što su naizmjenične konformacije proteina, alternativna oligomerna stanja i prolazna interakcija protein-protein, može iskoristiti za alosternu regulaciju katalitske aktivnosti.

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
* 
* 
* http://www.omim.org/entry/125270?search=pbgs&highlight=pbgs

Kategorija:EC 4.2.1
Kategorija:Geni na hromosomu 9
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika