Mijelodisplazijski sindrom

**Mijelodisplazijski sindrom** (**MDS**) je jedan iz grupe karcinoma kod kojih nezrele krvne ćelije u koštanoj srži ne zriju, tako da ne mogu nastati zdrave krvne ćelije.

## Uzrok, mehanizam i dijagnoza 
Faktori rizika uključuju prethodnu hemoterapiju ili radioterapiju, izloženost određenim hemikalijama, kao što su duhanski dim, pesticidi i benzen, te izlaganje teškim metalima kao što su živa ili olovo.
* Neutropenija (nizak broj neutrofila) – povećana osjetljivost na infekcije
* Trombocitopenija (nizak broj trombocita) – povećana osjetljivost na krvarenje i ekhimoze (modrice), kao i potkožno krvarenje, što rezultira purpurom ili petehijama

Mnoge osobe su asimptomske, a krvna citopenija ili drugi problemi su identificirani kao dio rutinske krvne slike:
* Neutropenija, anemija i trombocitopenija
* Splenomegalija ili rijetko hepatomegalija
* Abnormalne granule u ćelijama, abnormalni oblik i veličina jedra
* Anomalije hromosoma, uključujući hromosomske translokacije i abnormalni broj hromosoma (aneuploidija)

Iako postoji određeni rizik za razvoj akutne mijelogene leukemije, oko 50% smrti nastaje kao posljedica krvarenja ili infekcije. Međutim, leukemija koja se javlja kao posljedica mijelodisplazije poznato je otporna na liječenje. Anemija dominira ranim tokom. Većina simptomskih pacijenata žali se na postepeni početak umora i slabosti, dispneju i bljedilo, ali najmanje polovina pacijenata je asimptomska i njihov MDS se otkriva samo slučajno na rutinskoj krvnoj slici. Prethodna izloženost hemoterapijama ili zračenju je važan faktor u historiji bolesti osobe. Groznica i gubitak težine bi trebali ukazivati na mijeloproliferativni, a ne na mijelodisplazijski proces.

## Patofiziologija
MDS se najčešće razvija bez prepoznatljivog uzroka. Faktori rizika uključuju izlaganje agensu za koje je poznato da uzrokuje oštećenje DNK, kao što su zračenje, benzen i određena hemoterapija; drugi faktori rizika su nedosljedno prijavljeni. Dokazivanje veze između sumnje na izloženost i razvoja MDS-a može biti teško, ali prisustvo genetičkih abnormalnosti može pružiti neke dodatne informacije. Sekundarni MDS može se pojaviti kao kasna toksičnost terapije raka (MDS povezan s terapijom, t-MDS). MDS nakon izlaganja zračenju ili alkilirajućim agensima kao što su busulfan, nitrozourea ili prokarbazin, obično se javlja 3–7 godina nakon izlaganja i često pokazuje gubitak hromosoma 5 ili 7. MDS nakon izlaganja inhibitorima DNK topoizomeraze II javlja se nakon kraće latencije od samo 1–3 godine i može imati translokaciju 11q23. Drugi već postojeći poremećaji koštane srži, kao što su stečena aplazijska anemija nakon imunosupresivnog liječenja i Fanconijeva anemija mogu evoluirati u MDS.

Smatra se da MDS nastaje mutacijom u multipotentnim matičnim ćelijama koštane srži, ali specifični defekti odgovorni za ove bolesti ostaju slabo shvaćeni. Diferencijacija ćelija prekursora krvi je poremećena, a značajno povećanje nivoa apoptotske ćelijske smrti javlja se u ćelijama koštane srži. Klonsko širenje abnormalnih ćelija dovodi do stvaranja ćelija koje su izgubile sposobnost diferencijacije. Ako ukupan postotak mijeloblasta  koštane srži poraste preko određene granice (20% za prema SZO i 30% za prema englesko-francuskoj klasifikaciji), tada je došlo do transformacije u akutnu mijelogenu leukemiju (AML). Progresija MDS-a do AML-a je dobar primjer teorije višestepene kancerogeneze u kojoj se niz mutacija javlja u prvobitno normalnoj ćeliji i pretvara je u kancersku ćeliju.

Iako je prepoznavanje leukemijske transformacije bilo istorijski važno, značajan dio morbiditeta i smrtnosti koji se mogu pripisati MDS-u nije posljedica transformacije u AML, već prije od citopenija uočenih kod svih pacijenata sa MDS-om. Dok je anemija najčešća citopenija kod pacijenata sa MDS-om, s obzirom na dostupnost transfuzija krvi, pacijenti sa MDS-om retko trpe povrede od teške anemije. Dvije najozbiljnije komplikacije kod pacijenata s MDS-om koje proizlaze iz njihovih citopenija su krvarenje (zbog nedostatka trombocita) ili infekcija (zbog nedostatka bijelih krvnih ćelijaa). Dugotrajna transfuzija zbijenih crvenih krvnih zrnaca dovodi do preopterećenja gvožđem.

## Genetika
Prepoznavanje epigenetičkih promjena u strukturi DNK u MDS-u objasnilo je uspjeh dva hipometilirajući agensa (5-azacitidina i decitabina od tri, treći je lenalidomid) komercijalno dostupni hlijekova odobrenih u Uprava za hranu i lijekove SAD|Sjedinjenih Američkih Državea]] za liječenje MDS-a. Pravilna metilacija DNK je kritična u regulaciji gena za proliferaciju, a gubitak kontrole metilacije DNK može dovesti do nekontroliranog rasta ćelija i citopenije. Nedavno odobreni inhibitori DNK metiltransferaze koriste prednosti ovog mehanizma, stvaranjem urednijeg profila metilacije DNK u jedrima, hematopoetskim matičnih ćelija, čime se vraća normalna krvna slika i usporava progresija MDS-a do akutne leukemije.

Neki autori predložili su da gubitak funkcije mitohondrija tokom vremena dovodi do akumulacije mutacija DNK u hematopoetskim matičnim ćelijama, i to objašnjava povećanu incidenciju MDS-a kod starijih pacijenata. Istraživanja ukazuju na akumulaciju mitohondrijskih naslaga gvožđa nu prstenastom sideroblastu, kao dokaz disfunkcije mitohondrija kod MDS-a.

## Prevencija i liječenje 
Tretmani mogu uključivati potpornu njegu, terapiju lijekovima i transplantaciju hematopoetskih matičnih čelija. Izgledi zavise od tipa zahvaćenih ćelija, broja blasta u koštanoj srži ili krvi i promjena  u hromosomima zahvaćenih ćelija.

## Također pogledajte 
* Hlorom
* Mijeloproliferativni sindrom
* Klonska hematopoeza

## Reference 
## Vanjski linkovi 
* 
* Fenaux, P., et al. (2014). Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up † Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 25(suppl 3): iii57–iii69.

Kategorija:Geni na hromosomu 5
Kategorija:Mijeloidne neoplazije
Kategorija:Sindromi