TRPV1

Član 1 podporodice V **prolaznog recepcijskog potencijala kationskog kanala**  (**TrpV1**),  poznat i kao **kapsaicinski receptor** i **vaniloidni receptor 1**, je protein koji je kod ljudi kodiran genom **TRPV1**. To je bio prvi izolirani član prolaznih receptora potencijalnih proteinskih vaniloidnih receptora, koji su pak potporodica potencijalne proteinske skupine prolaznih receptora.  Ovaj protein je član grupe TRPV, privremenih potencijalnih receptora porodice ionskih kanala.

Funkcija TRPV1 je otkrivanje i regulacija tjelesne temperature. Pored toga, TRPV1 pruža upareni osjećaj vrućine i bola (nocicepcija). U primarnom aferentnom senzornim neuronima, sarađuje sa TRPA1  (hemijski iritantni receptor) da posreduje u otkrivanju štetnih podražaja iz okoline.

**Aminokiselinska sekvenca**

Dužina polipeptidnog lanca je 839 aminokiselina, a molekulska težina 94.956 Da.
:Simboli

**C**:  Cistein 
**D**: Asparaginska kiselina 
**E**: Glutaminska kiselina 
**F**:  Fenilalanin 
**G**:  Glicin 
**H**:  Histidin 
**I**:  Izoleucin 
**K**: Lizin 
**L**: Leucin 
**M**:  Metionin 
**N**:  Asparagin 
**P**:  Prolin 
**Q**:  Glutamin 
**R**:  Arginin 
**S**:  Serin 
**T**:  Treonin 
**V**:  Valin 
**W**:  Triptofan 
**Y**:  Tirozin

1020304050
MKKWSSTDLGAAADPLQKDTCPDPLDGDPNSRPPPAKPQLSTAKSRTRLF
GKGDSEEAFPVDCPHEEGELDSCPTITVSPVITIQRPGDGPTGARLLSQD
SVAASTEKTLRLYDRRSIFEAVAQNNCQDLESLLLFLQKSKKHLTDNEFK
DPETGKTCLLKAMLNLHDGQNTTIPLLLEIARQTDSLKELVNASYTDSYY
KGQTALHIAIERRNMALVTLLVENGADVQAAAHGDFFKKTKGRPGFYFGE
LPLSLAACTNQLGIVKFLLQNSWQTADISARDSVGNTVLHALVEVADNTA
DNTKFVTSMYNEILMLGAKLHPTLKLEELTNKKGMTPLALAAGTGKIGVL
AYILQREIQEPECRHLSRKFTEWAYGPVHSSLYDLSCIDTCEKNSVLEVI
AYSSSETPNRHDMLLVEPLNRLLQDKWDRFVKRIFYFNFLVYCLYMIIFT
MAAYYRPVDGLPPFKMEKTGDYFRVTGEILSVLGGVYFFFRGIQYFLQRR
PSMKTLFVDSYSEMLFFLQSLFMLATVVLYFSHLKEYVASMVFSLALGWT
NMLYYTRGFQQMGIYAVMIEKMILRDLCRFMFVYIVFLFGFSTAVVTLIE
DGKNDSLPSESTSHRWRGPACRPPDSSYNSLYSTCLELFKFTIGMGDLEF
TENYDFKAVFIILLLAYVILTYILLLNMLIALMGETVNKIAQESKNIWKL
QRAITILDTEKSFLKCMRKAFRSGKLLQVGYTPDGKDDYRWCFRVDEVNW
TTWNTNVGIINEDPGNCEGVKRTLSFSLRSSRVSGRHWKNFALVPLLREA
SARDRQSAQPEEVYLRQFSGSLKPEDAEVFKSPAASGEK

## Funkcija 
TRPV1 je neselektivni kationski kanal koji se može aktivirati širokim spektrom egzogenih i endogennih fizičkih i hemijskih podražaja. Najpoznatiji aktivatori TRPV1 su: temperatura viša od 4&nbsp;°C,  kiseli uslovi, kapsaicin (nadražujući spoj u ljutoj čili papričici) i alil-izotiocijanat, oštar spoj u senfu i vasabiju. Aktivacija TRPV1 dovodi do bolnog peckanja. Njegovi endogeni aktivatori uključuju: nizak pH (kiseli uslovi), endokanabinoid anandamid, N-oleil-dopamin i N-arahidonoil-dopamin. TRPV1 receptori se uglavnom nalaze u nociceptivnim neuronima perifernog nervnog sistema, ali su također opisani u mnogim drugim tkivima, uključujući centralni nervni sistem. TRPV1 je uključen u prenos i modulaciju bola (nocicepcija), kao i integraciju različitih bolnih podražaja

### Senzibilizacija 
Osetljivost TRPV1 na štetne stimuluse, kao što su visoke temperature, nije statična. Nakon oštećenja tkiva i posljedičnih upala, oslobađa se niz medijatora upale, kao što su različiti prostaglandini i bradikinini. Ova sredstva povećavaju osjetljivost nociceptora na štetne podražaje. To se manifestuje kao povećana osjetljivost na bolne podražaje (hiperalgezija) ili osjećaj bola kao odgovor na nebolne podražaje (alodinija). Većina senzibilizirajućih proupalnih sredstava aktiviraju put fosfolipaze C. Pokazalo se da fosforilacija TRPV1 pomoću protein-kinaza C ima ulogu u senzibilizaciji TRPV1. Cijepanje PIP2 pomoću PLC-beta može rezultirati dezinhibicijom TRPV1 i, kao posljedica toga, doprinijeti osjetljivosti TRPV1 na štetne stimuluse.

### Desenzibilizacija 
Nakon dužeg izlaganja kapsaicinu, aktivnost TRPV1 se smanjuje, fenomen zvani * desenzibilizacija *. Vanćelijski kalcijevi ioni su potrebni za ovaj fenomen, pa priliv kalcija i posljedično povećanje unutarćelijskog kalcija posreduju u ovom efektu. Razni signalni putevi, kao što su kalmodulinski i kalcineurinski, te smanjenje PIP2, uključeni su u desenzibilizaciju TRPV1. Smatra se da desenzibilizacija TRPV1 leži u osnovi paradoksalnog analgetskog efekta kapsaicina.

## Klinički značaj 
### Periferni nervni sistem 
Kao rezultat svog uključivanja u nocicepciju, TRPV1 je bio meta za razvoj lijekova za smanjenje bolova (analgetici). Korištene su tri glavne strategije:

### Upotreba TRPV1 
TRPV1 receptor je koristan za mjerenje kako organizam može osjetiti promjenu temperature. U laboratoriji se receptor može ukloniti iz miševa, što im onemogućava da otkriju razlike u temperaturi okoline. U farmaceutskom polju to omogućava blokiranje receptora toplote, pružajući pacijentima s upalnim poremećajima ili jakom peckajućom boli da se izliječe bez bolova. Nedostatak TRPV1 receptora daje uvid u razvoj mozga, jer u dovoljnoj dozi toplota može ubiti većinu organizama, pa ovaj postupak uklanjanja pokazuje istraživačima kako nemogućnost osjećanja topline može biti štetna za preživljavanje organizma, a zatim to prevesti na poremećaje ljudske toplote.

### Antagonisti 
Antagonisti blokiraju aktivnost TRPV1, smanjujući tako bol. Identificirani antagonisti uključuju kompetitivni antagonist kapsazepina i nekonkurentni antagonist crvenog rutenija. Ova sredstva mogu biti korisna kada se sistemski primjenjuju. Brojne antagoniste TRPV1 razvile su farmaceutske kompanije. TRPV1 antagonisti pokazali su efikasnost u smanjenju nocicepcije od upalnih i neuropatskih bolova kod pacovskih  modela. Ovo pruža dokaz da je TRPV1 jedini receptor kapsaicina.

Kod ljudi, lijekovi koji djeluju na TRPV1 receptore mogu se koristiti za liječenje neuropatskog bola povezanog sa multiplom sklerozom, hemoterapijama ili amputacijaama, kao i bolova povezanih s upalnim odgovorom oštećenog tkiva, kao što je osteoartritis.

Ovi lijekovi mogu uticati na tjelesnu temperaturu (hipertermija), što je izazov za terapijsku primjenu. Naprimjer, privremeni porast temperature (~1&nbsp;°C u trajanju od približno 40 minuta, vrativši se na početnu liniju za 40 minuta) izmjeren je kod pacova primjenom antagonista TRPV1 AMG-9810. Uloga TRPV1 u regulaciji tjelesne temperature pojavila se kao tema posljednjih nekoliko godina. Na osnovu niza TRPV-selektivnih antagonista koji uzrokuju blago povišenje tjelesne temperature (hipertermija), predloženo je da je TRPV1 tonusno aktivan " in vivo " i regulira tjelesnu temperature, signalizirajući tijelu da se "ohladi". Bez ovih signala, tijelo se pregrijava. Slično tome, ovo objašnjava sklonost kapsaicina (agonista TRPV1) da izazove znojenje (tj. signal za smanjenje tjelesne temperature). U nedavnom izvještaju utvrđeno je da su tonusno aktivni TRPV1 kanali prisutni u unutrašnjosti i zadržavaju trajni supresivni efekt na tjelesnu temperaturu. Recently, it was proposed that predominant function of TRPV1 is body temperature maintenance.  Eksperimenti su pokazali da blokada TRPV1 povećava tjelesnu temperaturu kod više vrsta, uključujući glodare i ljude, sugerirajući da je TRPV1 uključen u održavanje tjelesne temperature.  U 2008.,  za AMG-517, izuzetno selektivnog antagonistu TRPV1 odustalo se od kliničkih ispitivanja zbog uzroka hipertermije (~ 38,3&nbsp;°C srednje povišenje koje je bilo najintenzivnije 1. dana, ali je oslabljeno od 2–7. dana). Još jedna molekula, SB-705498, također je klinički ispitivana, ali njen učinak na tjelesnu temperaturu nije zabilježen.  Kako se povećavamo razumijevanje agonizma TRPV1 specifičnog za modalitete, čini se da terapije sljedeće generacije koje ciljaju TRPV1 imaju potencijal za hipertermiju u sporednom koraku.  Šta više, za najmanje dvije indikacije ili pristupa ovo može biti sekundarno pitanje. Tamo gdje je terapijski pristup (npr. u analgeziji) desenzibilizacija posredovana agonistima, tada hipertermijski efekti djelovanja antagonista možda neće biti relevantni. Sekundarno, u aplikacijama kao što je antagonizam TRPV1 za liječenje teških stanja, kao što je srčana insuficijencija, tada može doći do prihvatljivog kompromisa s blagom hipertermijom, iako nije primijećena hipertermija na glodarskim modelima srčane insuficijencije liječenim BCTC, SB- 366791 ili AMG-9810.Posttranslacijska modifikacija TRPV1 proteina njegovim fosforilacijom je kritična za njegovu funkcionalnost. Izvještaji objavljeni iz NIH sugeriraju da je fosforilacija TRPV1 posredovana Cdk5-om potrebna za njegovo otvaranje kanala izazvanog ligandom.

### Centralni nervni sistem 
TRPV1 je također izražen na visokim nivoima u centralnom nervnom sistemu i predložen je kao meta za liječenje ne samo bolova, već i drugih stanja kao što je anksioznost.
Nadalje, čini se da TRPV1 posreduje u dugotrajnoj sinapsnoj depresiji (LTD) u hipokampusu. LTD je povezan sa smanjenjem sposobnosti stvaranja novih utisaka, za razliku od njegove suprotnosti dugoročno potenciranje (LTP), koja pomaže u formiranju memorije. Dinamični obrazac LTD i LTP, koji se javlja u mnogim sinapsama pruževog kôda za formiranje memorije. Dugotrajna depresija i naknadno ograničavanje sinapsi sa smanjenom aktivnošću važan je aspekt formiranja memorije. Na presjecima mozga pacova, uočeno je da aktivacija TRPV1 toplinom ili induciranim kapsaicinom LTD, dok je kapsazepin blokirao sposobnost kapsaicina da inducira LTD. U moždanom stablu (jezgro solitarnog trakta), TRPV1 kontrolira asinhrono i spontano oslobađanje glutamata od nemijeliniziranih kranijalnih utrobnih aferenata – procesi oslobađanja koji su aktivni pri normalnim temperaturama i stoga se prilično razlikuju od TRPV1-ih odgovora u bolnoj vrućini. Stoga može postojati terapijski potencijal za modulaciju TRPV1 u centralnom nervnom sistemu, možda kao tretman epilepsije (TRPV1 je već meta u perifernom nervnom sistemu za ublažavanje bolova).

## Interakcije 
Pokazano je da TRPV1 ima interakcije sa:
* CALM1, 
* SNAPAP,
* CBD
* AEA Stoga je istraživačka grupa Davida Juliusa stvorila biblioteku cDNK gena, eksprimiranih u neuronima korijena leđnih  ganglija I eksprimirala  u ćelijama  klonova HEK 293 | HEK 293 i tražila ćelije koje reaguju na kapsaicin prilivom kalcija (koji HEK -293 obično nema). Nakon nekoliko rundi pregleda i podjele biblioteke, jedan klon koji kodirao TRPV1 i kanal je konačno identificiran 1997.  To je prvi identificirani TRPV kanal.

## Također pogledajte 
* Kapsaicin
* Kapsinoidi
* Vaniloidi
* Vanillotoksin
* Kanabinoidni receptor
* Rutenij

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
*
* 

Kategorija:Ionski kanali
Kategorija:Geni na hromosomu 17
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika