Miller–Diekerov sindrom

**Miller–Dieker sindrom**, **sindrom Miller–Diekerovw lisencefalije** (MDLS)  **sindrom delecije hromosoma 17p13.3** je sindrom mikrodelecije koju karakteriziraju kongenitalne malformacije. Kongenitalne malformacije su fizički nedostaci koji se mogu otkriti kod novorođenčeta pri rođenju i mogu zahvatiti mnoge različite dijelove tijela, uključujući mozak, srce, pluća, jetru, kosti ili crijevni trakt.

MDS je susjedni sindrom gena – poremećaj uslijed  višestruke delecije susjednih genskih lokusa. Poremećaj proizlazi iz delecije dijela kratkog kraka hromozoma 17p (koji uključuje gene  i  LIS1  i 14-3-3 epsilon), što dovodi do djelimične monosomije. Može postojati  i neuravnotežena  translokacija (tj. 17q: 17p ili 12q: 17p) ili prisustvo prstenastog  hromosoma 17.

Ovaj sindrom ne treba miješati sa Millerovim sindromom, nepovezanim rijetkim genetičkim poremećajem ili Miller-Fisherovim sindromom, oblikom Guillain–Barréovog sindroma.

## Prezentacija
Mozak je neobično gladak, sa manje nabora i brazdi. Lice, posebno kod djece, ima izrazite karakteristike, uključujući kratki nos s prevrnutim norama, zadebljanu gornju usnu s tankom gornjom granicom crvenila, frontalnu isturenost, male vilice, nisko postavljene straga okrenute uši, udubljena sredina lica, široko razmaknute oči i hipertelorizam. Čelo je istaknuto sa bisljepoočnim udubljenjima.

Nevizuelne karakteristike  uključuju intelektualne smetnje, pre i postnatisno zaostajanje u rastu, epilepsiju i skraćen životni vijek. Često i su neuspjesi, poteškoće u hranjenju, napadi i smanjena spontana aktivnost. Smrt se obično javlja u djetinjstvu i dječaštvu.

Mogu se javiti višestruke abnormalnosti mozga, bubrega i gastrointestinalnog trakta (želudac i crijeva).

## Uzrok 
MDS je sindrom mikrodelecije sa gubitkom gena PAFAH1B1 na hromosomu 17 koji je odgovoran za karakteristični znak sindroma zvani lisencefalija. Gubitak drugog gena, YWHAE, u istoj regiji hromosoma 17 povećava ozbiljnost lisencefalije kod pacijenata sa Miller-Diekerovim sindromom. Dodatni geni u deletiranoj regiji vjerovatno će doprinijeti raznim obilježjima Miller-Diekerovog sindroma.

To može biti slučajan događaj tokom stvaranja reproduktivnih ćelija ili u ranom razvoju fetusa ili zbog porodičnog hromosomskog preuređenja zvanog hromosomska translokacija. Za manje od 20% nasljeđivanje je autosomno dominantog obrasca. Roditelj obično nije pogođen, ali ima određeno hromosomsko preuređenje zvano uravnotežena translokacija, u kojoj nije stečen niti izgubljen genetički materijal. Kod nositelja MDS-a s uravnoteženim translokacijama povećana je stopa neobjašnjivog gubitka fetusa, iako mogu biti asimptomatski. Međutim,  mogu postati i neuravnotežene jer se prenose na sljedeću generaciju. Miller–Diekerov sindrom obično nije nasljedan. Do pojave delecije dolazi slučajno tokom gametogeneze (formiranje jajnih ćelija ili sperme) ili u ranom razvoju fetusa. Stoga se u njihovim porodicama obično ne vidi historija poremećaja.

## Dijagnoza 
Bolest se može dijagnosticirati citogenetičkim tehnikama poput fluorescencentne *in situ* hibridizacije (FISH), ispitivanjem mikrodelecija na LIS1.

### Rana detekcija
Korištenjem prenatalne ultrasonografske slike može se rano vidjeti abnormalni razvoj mozga u fetusu s MDS-om. Pri rođenju, kod novorođenčeta može biti prisutan dismorfizam lica. Pogođena mala djeca mogu patiti od poteškoća s hranjenjem, ozbiljnih intelektualnih teškoća, zastoja u razvoju i napada. MRI olakšava rano otkrivanje ovog sindroma kod djece otkrivajući sliku "glatkog mozga", koja se naziva i lisencefalija.

Djeca s ovim sindromom mogu ostati nedovoljno dijagnosticirana zbog rijetkosti i rasprostranjenosti crta lica koje izgledaju dismorfično. Sindrom ima različite eksterne osobine (fenotip) slične češćim sindromima. Nedostatak relevantne porodične anamneze može odgoditi dijagnozu.
FDNA pruža uslugu koja zauzvrat povećava šanse za otkrivanje ovih različitih karakteristika, koje kada se pokažu genetičaru mogu pomoći u postavljanju prave medicinske dijagnoze.

Ako je par imao jedno dijete s MDS-om, može im se ponuditi prenatalni skrining u budućim trudnoćama. Ova je opcija posebno važna za 20% porodica MDS-a kod kojih jedan roditelj ima uravnoteženo preuređivanje hromosoma. Rizik da ovi parovi dobiju drugo dijete s MDS-om ovisi o tačnoj tipu prisutnog hromosomskog rearanžmanaa i može iznositi 25–33%. Za porodice u kojima su hromosomi oba roditelja normalni, rizik od rađanja drugog djeteta s MDS-om je nizak (1% ili manje). Za studije hromosoma uzimaju se uzorci horionskih resica (CVS) ili amniocenteza u ranoj trudnoći, za dobijanje malog uzorka ćelija  embriona u razvoju. Rana prenatalna dijagnoza ultrazvukom nije pouzdana, jer je mozak normalno gladak do kasnije trudnoće. Parovi koji razmišljaju o prenatalnoj dijagnozi trebali bi razgovarati o rizicima i koristima ove vrste testiranja s genetičarom ili u genetičkim savjetovalištu.

### Vizuelni izgled mozga 
Mozak je obično krajnje abnormalan u obrisima kada se nekome dijagnosticira Miller-Dieker sindrom. Vidi se samo nekoliko plitkih brazda i plitkih Silvijevih brazada; ovo poprima izgled pješčanog sata ili broja 8 na aksijalnom snimanju. Debljina i mjerenje za osobu bez MDS-a su 3–4&nbsp;mm. Kod MDS-a korteks osobe doseže 12–20&nbsp;mm.

## Liječenje 
Iako još uvijek nije dostupan lijek za MDS, mnoge komplikacije povezane s ovim stanjem mogu se liječiti, a može se učiniti mnogo za podršku ili kompenzaciju funkcionalnih smetnji. Zbog raznolikosti simptoma, može biti potrebno posjetiti niz različitih stručnjaka i proći razne preglede, uključujući:
* Razvojna evaluacija
* Procjena kardiologa
* Otolaringologija
* Liječenje napada
* Urološka procjena
* Treba isključiti uravnoteženu hromosomsku translokaciju genetičkim savjetovanjem, ako roditelji s pogođenim djetetom planiraju drugu trudnoću, tj. roditelji s pogođenom djecom trebaju posjetiti genetskog savjetnika.

Ova bolest je prilično neuobičajena, pa je liječenje još oskudno.

## Prognoza 
Većina osoba s ovim stanjem ne preživljava dalje od djetinjstva. Pogođeni obično umiru u dojenačkoj dobi i stoga ne doživljavaju doba u kojem se mogu reproducirati i prenijeti MDS svom potomstvu.
Zbog preciznije dijagnoze pomoću MRI i poboljšanog upravljanja simptomima uz medicinske tretmane, uključujući gastrostomiju (cijevi za hranjenje), usisne mašine, liječene  napada, traheostomiju i upravljanje sekrecijama , više djece preživljava odraslu dob i ima bolji kvalitet života. Razvoj vještina i osnovne snage mogu se poboljšati fizioterapijom, ali poboljšanje je ograničeno ozbiljnošću stanja. Neka djeca mogu sjediti, puzati ili izgovoriti nekoliko osnovnih riječi, ali većina je ozbiljno zaostala u razvoju i ostaje na nivou dojenčadi cijeli život. U svim dobnim skupinama najčešći uzrok smrti je upala pluća, često nakon što su višestruki slučajevi oslabili respiratornu funkciju.

## Epidemiologija 
Miller–Diekerov sindrom javlja se u manje od 1/100.000 ljudi i može se javiti u svim rasama. {
S obzirom na ovu statistiku, zaključno je da je otprilike 75.000 ljudi širom svijeta pogođeno MDS-om.

## Reference
## Vanjski linkovi 
* Miller–Dieker NIH
* Miller-Dieker syndrome  NIH

Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Sindromi
Kategorija:Autosomne monosomije i delecije
Kategorija:Geni na hromosomu 17