Adrenoleukodistrofija

**Adrenoleukodistrofija** (ALD) je bolest povezana sa X hromosomom. Posljedica je nakupljanja masne kiseline uzrokovanog defektom u vrlo dugom lancu transportera masnih kiselina u peroksisomima, što zatim uzrokuje oštećenje mijelinskog omotača živaca i rezultira u napadima  i hiperaktivnosti. Ostali simptomi uključuju probleme s govorom, sluhom i razumijevanjem verbalnih uputa.

Detaljnije, riječ je o poremećaju peroksizomsk betaoksidacije masnih kiselina koji rezultira akumulacijom masnih kiselina vrlo dugog lanca u tkivima. Najteže pogođena tkiva su mijelin u centralnom nervnom sistemu, kori nadbubrežne žlijezda i Laydigovim ćelijama u testisima. Klinički, ALD je heterogeni poremećaj koji se javlja sa nekoliko različitih fenotipova i nema jasan obrazac korelacije genotip – fenotip. Kao X- vezani  poremećaj, ALD se najčešće javlja kod muškaraca, ali otprilike i 50% heterozigotnih žena ima neke simptome kasnije u životu. Otprilike dvije trećine pacijenata s ALD-om imaće cerebralni oblik dječje bolesti koji je najteži oblik. Karakterizira ga normalan razvoj u ranom djetinjstvu, praćen brzom degeneracijom u vegetativno stanje. Ostali oblici ALD razlikuju se u pogledu pojave i kliničke težine, u rasponu od nadbubrežne insuficijencije do progresivne parapareze u ranoj odrasloj dobi (ovaj oblik bolesti obično je poznat kao adrenomijeloneuropatija). ALD je uzrokovan mutacijama u genu *ABCD1, koji se nalazi na X hromozomu koji kodira ALD, protein peroksisomski membranski transporter. Tačan mehanizam patogeneze različitih oblika ALD nije poznat.

Biohemijski, osobe s ALD pokazuju vrlo visok nivo nerazgranatih, zasićenih, vrlo dugih lanaca masnih kiselina, posebno cerotske kiseline (26: 0). Nivo cerotske kiseline u plazmi nije u korelaciji sa kliničkim ispoljavanjima. Opcije liječenja za ALD su ograničene. Dijetni tretman se oslanja na Lorenzovo ulje. Za cerebralni oblik u djetinjstvu, opcije su transplantacija matičnih ćelija i genska terapija, ako se bolest otkrije u ranom kliničkom toku. Nadbubrežna insuficijencija kod ALD pacijenata može se uspješno liječiti. ALD je najčešća urođena peroksizomska greška metabolizma, s incidencijom koja se procjenjuje između 1: 18.000 i 1: 50.000. Nema značajno veću učestalost ni u jednoj određenoj etničkoj grupi.

## Znaci i simptomi 
ALD se može ispoljiti na različite načine. Različite prezentacije su usložnjene obrascem nasljeđivanja (X-vezano recesivno nasljeđivanje). Opisano je sedam fenotipova u muškaraca s mutacijama * ABCD1* i pet u žena.  Početni simptomi kod dječaka pogođenih dječijim cerebralnim oblikom ALD uključuju emocijsku nestabilnost, hiperaktivnost i ometajuće ponašanje u školi. Stariji pacijenti koji su pogođeni cerebralnim oblikom će imati slične simptome. Neliječeni cerebralni ALD karakterizira progresivna demijelinizacija koja dovodi do vegetativnog stanja i smrti.  Odrasli muškarci s adrenomijeloneuropatijom obično u početku imaju ukočenost mišića, paraparezu i seksualnu disfunkciju.  Svi pacijenti s klinički prepoznatim fenotipovima ALD rizikuju se od insuficijencije nadbubrežne žlijezde.  Ne postoji pouzdan način da se predvidi koji oblik bolesti će se razviti kod pogođene osobe, pri čemu će se u porodicama pokazati višestruki fenotipovi. Napad nadbubrežne insuficijencije često je prvi simptom, koji se pojavljuje već u dobi od dvije godine.

### Adrenoleukodistrofija muškaraca 
### Adrenoleukodistrofija žena
## Genetika
ALD je uzrokovana mutacijama u genu *ABCD1*, koji se nalazi na poziciji Xq28 i ima X-vezano recesivnonasljeđivanje. Gen ABCD1 kodira peroksisomski membranski transporter koji je odgovoran za transport supstrata vrlo dugog lanca masnih kiselina u peroksisome radi razgradnje.

Muškarci sa mutacijom * ABCD1 * su hemizigotni, jer imaju samo jedan X hromosom. Ženske nositeljice obično izbjegn najteže manifestacije bolesti, ali često postaju simptomatske kasnije u životu. Iako otkrivanje mutacije * ABCD1 * identificira pogođenu osobu oblikom ALD-a, ne postoji korelacija genotip - fenotip. Unutar porodice često postoji nekoliko različitih fenotipova, uprkos prisustvu iste uzročne mutacije. U jednom slučaju, porodica sa šest pogođenih članova pokazala je pet različitih fenotipova. Ne postoje uobičajene mutacije koje uzrokuju ALD, većina je privatna ili porodična. Otkriveno je gotovo 600  različitih mutacija, približno polovina je misens mutacija, jedna četvrtina je pomjerenog okvira, a ostaci čine delecije unutar okvira i prerade.  Učestalost novih mutacija u ALD-u (one koje se javljaju spontano, a ne nasljeđuju se od roditelja nositela) procjenjuje se na približno 4,1%, uz mogućnost da su to posljedica mozaicizma zametnih linija.

## Dijagnoza 
Klinička prezentacija ALD može se uveliko razlikovati, što otežava dijagnozu. Uz raznolikost fenotipova, klinička sumnja na ALD može proizaći iz različitih ispoljavanja. Simptomi se razlikuju ovisno o fenotipu bolesti, pa čak i unutar porodica ili između blizanaca.  Kada se sumnja na ALD na osnovu kliničkih simptoma, početno ispitivanje obično uključuje određivanje vrlo dugolančane masne kiseline u plazmi (VLCFA) upotrebom gasna hromatografije – masene spektrometrije. Koncentracija nezasićenih VLCFA, posebno 26 lanaca ugljika je značajno povišena u muškaraca s ALD, čak i prije razvoja drugih simptoma. Potvrda ALD nakon pozitivnog određivanja VLCFA u plazmi, obično uključuje molekulsko genetičku analizu *ABCD1*, u interesu uključivanja u programe skrininga novorođenčadi.  Jedna od poteškoća s ALD kao bolešću koja je uključena u univerzalni pregled novorođenčadi je poteškoća u predviđanju eventualnog fenotipa koji će se izraziti. Prihvaćeni tretman za pogođene dječake koji imaju cerebralni oblik bolesti u djetinjstvu je transplantacija koštane srži, postupak koji nosi značajne rizike. Međutim,  najviše pogođeni muškarci pokazati nadbubrežnu insuficijenciju, rano otkrivanje i liječenje ovog simptoma moglo bi potencijalno spriječiti komplikacije i omogućiti da se ovi pacijenti nadgledaju radi drugog liječenja u budućnosti, ovisno o napredovanju njihove bolesti.

Loesova ocjena je ocjena ozbiljnosti abnormalnosti u mozgu pronađenih na MRI. Kreće se od 0 do 34, na osnovu bodovnog sistema izvedenog iz lokacije i opsega bolesti i prisustva atrofije u mozgu, bilo lokalizovane u određenim tačkama ili generalno u čitavom mozgu. Loesova ocjena od 0,5 ili manje klasificirana je kao normalna, dok se ocjena od 14 ili više smatra ozbiljnom. Razvio ga je neuroradiolog dr. Daniel J. Loes i važan je alat u procjeni napredovanja bolesti i efikasnosti terapije.

## Tretmani 
### Dijetalna terapija 
Početni pokušaji dijetetske terapije kod ALD uključivali su ograničavanje unosa masnih kiselina vrlo dugog lanca (VLCFA). Unos hrane nije jedini izvor VLCFA u tijelu, jer se također sintetiziraju endogeno. Ovo ograničenje u ishrani nije uticalo na nivo VLCFA u plazmi i drugim tjelesnim tkivima. Nakon spoznaje da je endogena sinteza važan doprinos VLCFA u tijelu, napori u dijetalnoj terapiji preusmjereni su na inhibiranje ovih sintetskih puteva u tielu. Roditelji Lorenza Odonea, dječaka s ALD-om, predvodili su napore da razviju dijetetski tretman za usporavanje napredovanja bolesti. Razvili su smesu nezasićenih masnih kiselina (gliceril-trioleata i gliceril trierukata u omjeru 4: 1, poznatu kao Lorenzovo ulje, koja inhibira produženje zasićenih masnih kiselina u tijelu.  Utvrđeno je da suplementacija Lorenzovim uljem normalizuje koncentracije VLCFA u tijelu, iako je njegova efikasnost u liječenju cerebralnih manifestacija bolesti još uvijek kontroverzna i nedokazana.  Pokusi s Lorenzovim uljem pokazali su da ono ne zaustavlja nervnu degradaciju kod simptomatskih pacijenata, niti poboljšava funkciju nadbubrežne žlijezde,  već kod asimptomatskih pacijenata, a spekulativno AMN varijante bez cerebralnog zahvatanja, kao i žene nositelja mogu imaju koristi od ranog unosa oleinske i erukanske kiseline , uz ograničenje VLCFA.

### Transplantacija 
Iako se dijetetska terapija pokazala učinkovitom za normalizaciju koncentracije masnih kiselina vrlo dugog lanca u plazmi osoba s ALD-om, alogena transplantacija matičnih hematopoetskih matičnih ćelija,  jedini je tretman koji može zaustaviti demijelinizaciju koja je obilježje cerebralnih oblika bolesti. Da bi bila efikasna, transplantacija se mora obaviti u ranoj fazi bolesti; ako je demijelinizacija uznapredovala, transplantacija može pogoršati ishod i povećati stopu opadanja. Iako se pokazalo da su transplantacije učinkovite u zaustavljanju procesa demijelinizacije kod onih koji su imali dječji cerebralni oblik ALD, praćenje ovih pacijenata pokazalo je da to ne poboljšava funkciju nadbubrežne žlijezde.

### Genska terapija 
Za pacijente kod kojih se ne može naći odgovarajuće podudaranje za transplantaciju, istražena je upotreba genske terapije. Odgovarajući vektori su izabrani i modifikovani da eksprimiraju divlji tip *ABCD1'', koji se zatim transplantira pacijentima. koristeći sličan postupak kao za transplantaciju koštane srži ili matičnih ćelija. Genska terapija je isprobana samo na malom broju pacijenata, uglavnom u Francuskoj. Ovi pacijenti su razmatrani za gensku terapiju tek nakon što nije bilo HLA podudarnosti za uobočajenu transplantaciju. U dva prijavljena slučaja, genska terapija bila je uspješna, s rješavanjem procesa demijelinizacije do dvije godine nakon zahvata. Iako je genska terapija bila uspješna u rješavanju neuroloških simptoma, razine VLCFA u plazmi ostale su povišene.

### Nadbubrežna insuficijencija 
Tretman nadbubrežne insuficijencije koji može pratiti bilo koji uobičajeni fenotip muškaraca ALD ne rješava nijedan nervni simptom. Zamjena hormona je standardna za pacijente sa ALD koji pokazuju nadbubrežnu insuficijenciju.  Nadbubrežna insuficijencija se ne rješava uspješnom transplantacijom; većini pacijenata i dalje je potrebna zamjena hormona.

## Epidemiologija 
Nije dokazano da ALD ima povećanu incidenciju u bilo kojoj određenoj zemlji ili etničkoj grupi. U Sjedinjenim Državama, incidencija pogođenih muškaraca procjenjuje se na 1: 21 000. Ukupna incidencija  hemizigotnih muškaraca i  ženskih nositelja  procjenjuje se na 1: 16.800.  Prijavljena incidencija u Francuskoj procjenjuje se na 1: 22.000.

## Asimptomologija 
Postoje dokumentirani asimptomatski muškarci koji nemaju simptome ALD-a u 60-ima i 70-ima. Nije razumljivo kako mogu imati varijantu gena ABCD1 i posjedovati povišene VLCFA, a ne pokazivati ni cerebralni ALD, nadbubrežnu insuficijenciju. ni simptome adrenomijeloneuropatije. Kćeri asimptomatskih muškaraca postaju obvavezne nositelje, koje i samr mogu biti asimptomatske i koje mogu prenijeti tu varijantu na svoju djecu, koja zatim nesimptomatski ovjekovječuju ALD. Sinovi asimptomatskih muškaraca primaju samo očev Y hromosom i stoga ne mogu naslijediti ALD.

## Također pogledajte 
* Lorenzovo ulje

## Reference
## Vanjski linkovi 
* Adrenoleukodystrophy at National Center for Biotechnology Information

Kategorija:Poremećaji proteina membranskog transporta
Kategorija:Leukodistrofije
Kategorija:Demijelinizirajuće bolesti CNS
Kategorija:Kožne posljedice grešaka u metabolizmu
Kategorija:Neurološki poremećaji kod djece
Kategorija:Poremećaji nadbubrežne žlijezde
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Poremećaji metabolizma masnih kiselina
Kategorija:Peroksisomski poremećaji
Kategorija:Recesivni poremećaji povezani s hromosomom X