Angelmanov sindrom

## Definicija
**Angelmanov sindrom** ili **Angelman sindrom** (**AS**) je genetički poremećaj koji uglavnom utiče na nervni sistem. Simptomi uključuju malu glavu i specifičan izgled lica, tešku intelektualna ometenost, poteškoće u razvoju, ograničenost na funkcionalnog govora, probleme s ravnotežom i kretanjem, napade i probleme sa spavanjem. Djeca obično imaju sretnu ličnost i imaju poseban interes za vodu. Simptomi općenito postaju uočljivi do jedne godine života.

AS pogađa 1/12.000 do 1/20.000 ljudi. Muškarci i žene su pogođeni jednakom učestalošću. Stariji naziv, "*sindrom sretne lutke*'', općenito se smatra pežorativnim. Prader-Willijev sindrom je zasebno stanje, uzrokovano sličnim gubitkom očevog hromosoma 15.

## Znakovi i simptomi
Sljedeći tekst navodi znakove i simptome Angelmanovog sindroma i njihovu relativnu učestalost kod oboljelih osoba.

### Dosljedni (100%)
* Zaostajanje u razvoju, teško funkcionira 
* Oštećenje u govoru, nema ili minimalna upotreba riječi; receptivne i neverbalne komunikacijske vještine veće od verbalnih
* Poremećaj pokreta ili ravnoteže, obično ataksija hoda i/ili drhtavog pokreta udova
* Karakteristike ponašanja sljedećih tipova: bilo koja kombinacija netipskog učestalog smijanja/smijeha; netipsko ozareno držanje; lahko uzbudljiva ličnost, često sa pokretima mahanja rukama, hipermotorno ponašanje, kratak raspon pažnje

### Česti (više od 80%)
* Odloženi, neproporcionalni rast obima glave, koji obično rezultira mikrocefalijom (apsolutnom ili relativnom) do dvije godine
* Napadi, koji se obično javljaju mlađim od tri godine
* Abnormalni EEG, karakterističan obrazac sa velikim amplitudama sporih talasa

### Povezani (20–80%)
## Uzrok i patofiziologija
[thumb| [Hromosome 15]]
Angelmanov sindrom uzrokovan je nedostatkom ekspresije gena poznatog kao UBE3A, tokom razvoja. Ovaj gen nalazi se unutar regije hromosoma 15, poznatog kao  regija 15q11-q13 i kodira dio ubikvitinskog puta. U stvari, UBE3A kodira vrlo selektivnu E6-AP ubikvitin-ligazu za koju su, kao mete ubikvitinacije, identifikovani  MAPK1, PRMT5, CDK1, CDK4, β-katenin i UBXD8.

Tipski, fetus nasljeđuje majčinu kopiju UBE3A i očevu kopiju UBE3A. U određenim područjima mozga u razvoju, očinska kopija UBE3A inaktivira se u procesu poznatom kao imprinting i fetus se oslanja na funkcionalnu majčinu kopiju UBE3A, kako bi se normalno razvijao. Međutim, kod osobe sa AS, majčin gen UBE3A je odsutan ili ne funkcioniše normalno. Ovo može biti zbog genetičkih grešaka kao što su delecija ili strukturna mutacija segmenta hromosoma 15, jednoroditeljska disomija ili translokacija. Iako Angelmanov sindrom može biti uzrokovan jednom mutacijom u genu UBE3A, najčešći genetički defekt koji dovodi do ovog sindroma je delecija od ~4Mb (megabaza) kod majke u hromosomskom regionu 15q11-13.

Konkretno, poznato je da je očinska kopija UBE3A utiskana u hipokampus, korteks, talamus, mirisni bulbus i mali mozak. Stoga je u ovim područjima mozga funkcionalna majčina kopija UBE3A neophodna za pravilan razvoj.

Regija 15q11-13 uključena je i u Angelmanov i u Prader-Willijev sindrom (PWS). Dok je AS posljedica gubitka gena UBE3A unutar ovog regiona na majčinom hromosomu, gubitak drugačije grupe gena unutar istog regiona na očevom hromozomu uzrokuje PWS.

Test metilacije koji se izvodi za Angelmanov sindrom traži metilaciju na susjednom genu SRPN, koji je utišan metilacijom na majčinoj kopiji gena.

## Dijagnoza
Dijagnoza Angelmanovog sindroma  zasniva se na podacima kao što su:
* Historija odloženih motorinih prekretnica, a zatim  kašnjenja u općem razvoju, posebno govora
* Neuobičajeni pokreti uključujući fino drhtanje, trzave pokrete udova, mahanje rukama i široki hod ukočenih nogu
* Karakterističan izgled lica (ali ne u svim slučajevima)
* Hstorija epilepsije i abnormalnog EEG 
* Razdragano raspoloženje sa čestim smijehom
* Delecija ili neaktivnost na hromosomu 15  utvrđeni komparativnom genomskom hibridizacijom (aCGH) ili tehnologijom BACs-on-Beads.

Dijagnostički kriteriji za poremećaj su prvobitno uspostavljeni 1995. Godine, u saradnji sa Fondacijom za Angelmanov sindrom (SAD); these criteria underwent revision in 2005.

Posljedica su napadi, ali i pretierani smijeh i ozarenost, što je velika prepreka ranoj dijagnozi.

### Diferencijalna dijagnoza
Ostali uslovi koji mogu izgledati slično uključuju: Mnoge porodice koriste melatonin za podstcanje sna u stanju koje često utiče na obrasce spavanja. Mnoge osobe s Angelmanovim sindromom spavaju najviše pet sati u bilo kojem razdoblju. Blagi laksativi se također često koriste za podsticanje redovnog pražnjenja crijeva. Rana intervencija sa fizioterapijom koristi se ponekad za podsticanje pokretljivosti  i sprečavanje ukočenosti zglobova. Govorna i jezička terapija se obično koristi za pomoć osobama u vedzi s njihovim problemima u komunikaciji.

Radni terapeuti mogu doprinijeti razvoju i povećanju vještina neverbalne komunikacije, baveći se temeljnim vještinama kao što su izolacija prstiju, motorno planiranje, koordinacija ruku i očiju, prostorna svijest i rafiniranje gestova. Ovo je važno jer neki s Angelmanovim sindromom koji već posjeduju određeni oblik neverbalne komunikacije  mnogo teže se prilagode promjenama u novom ili postojećem AAC uređaju, jer svoje potrebe mogu puno brže prenijeti neverbalno. Mnoge pogođene osobe s također imaju poteškoća s obradom senzornih informacija i odgovarajućim odgovorom na senzorne podražaje. Radni terapeuti mogu djelovati zajedno s ovim osobama kako bi poboljšali njihove vizualne perceptivne vještine i povećali njihovu senzornu svijest.

## Prognoza
Ozbiljnost simptoma povezanih s Angelmanovim sindromom značajno varira među oboljelima. Izvjesna  govorna komunikacija i veći stepen brige o sebi mogući su među najmanje pogođenim. Hodanje i upotreba jednostavnog znakovnog jezika mogu biti izvan dosega onih koji su dublje pogođeni. Vjeruje se da rano i kontinuirano sudjelovanje u fizičkim, profesionalnim (vezanim za razvoj vještina kontrole fine motorike) i komunikacijskim (govornim) terapijama značajno poboljšava prognozu (u područjima spoznaje i komunikacije) pogođenih osoba. Nadalje, smatra se da je specifični genetićki mehanizam koji je u osnovi ovog stanja u korelaciji s općom prognozom oboljele osobe. Na jednom kraju spektra, smatra se da mutacijagena UBE3A korelira sa najmanje pogođenim, dok se smatra da veće delecije na hromozomu 15 odgovaraju najugroženijim.

Klinička obilježja  Angelmanovog sindroma mijenjaju se s godinama. Kako se odrasla dob približava, hiperaktivnost i loši obrasci spavanja se poboljšavaju. Napadi su manje učestali i često potpuno prestaju, a abnormalnosti EEG-a su manje očigledne. Lijekovi se obično savjetuju osobama s napadima. Često se zanemaruje doprinos loših obrazaca spavanja učestalosti i/ili težini napada. Lijekovi mogu biti vrijedni da pomognu u rješavanju ovog problema i poboljšaju prognozu u pogledu napada i sna. Također su vrijedni pažnje izvještaji da učestalost i težina napadaja privremeno eskaliraju kod pubertetskih djevojčica s Angelmanovim sindromom, ali izgleda da ne utiču na dugoročno zdravlje.

Pubertet i menstruacija počinju otprilike u prosječnoj dobi. Smatra se da seksualni razvoj ne utiče na to, o čemu svjedoči jedan prijavljeni slučaj žene sa Angelmanovim sindromom koja je zatrudnjela žensko dijete koje je također imalo Angelmanov sindrom.

Većina onih sa AS-om postiže kontinencija danju, a neki noću. Angelmanov sindrom nije degenerativni sindrom i stoga pogođene  osobe  mogu poboljšati svoje životne vještine uz podršku. ako je imaju. Razdragana priroda može se zadržati i u odraslom dobu, gdje može predstavljati društveni problem, koji nije nepremostiv. Čini se da ljudi s Angelmanovim sindromom imaju smanjen, ali skoro normalan životni vijek, umiru u prosjeku 10 do 15 godina ranije od opće populacije.

## Epidemiologija
Iako prevalencija Angelmanovog sindroma nije precizno poznata, postoje neke procjene. Najbolji dostupni podaci su iz istraživanja djece školskog uzrasta, u dobi  6-13 godina, koja žive u Švedskoj i iz Danske, gdje je dijagnoza djece sa AS u medicinskim klinikama upoređena sa 8-godišnjim periodom od oko 45.000 porođaja. Švedska studija je pokazala učestalost AS  od oko 1/20,000 a danska studija pokazala je minimalnu prevalenciju od oko 1/10.000.

## Reference
## Vanjski linkovi
* 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Angelman syndrome

Kategorija:Gedno na hromosomu 15
Kategorija:Bolesti nervnog sistema
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Sindromi koji utječu na nervni sistem
Kategorija:Genodermatoze
Kategorija:Autosomne monosomije i delecije
Kategorija:Poteškoće u učenju
Kategorija:Poremećaji koji uzrokuju napade