Teška kombinirana imunodeficijencija

**Teška kombinirana imunodeficijencija** (**SCID**), poznata i kao **agamaglobulinemija švicarskog tipa**, rijetki je genetički poremećaj koji karakterizira poremećen razvoj funkcionalnih T– i B-ćelija , uzrokovan brojnim mutacijama koje rezultiraju različitim kliničkim ispoljavanjima. SCID uključuje neispravan odgovor antitijela zbog direktne uključenosti u B-limfocite ili zbog nepravilne aktivacije B-limfocita zbog nefunkcionalnih T-pomoćnih ćelija. Posljedično, oba "kraka" (B-ćelije i T-ćelije) adaptivnog imunskog sistema su oštećena zbog defekta u jednom od nekoliko mogućih gena. SCID je najteži oblik primarne imunodeficijencije, i sada postoji najmanje devet različitih poznatih gena u kojima mutacije dovode do određenih  oblika SCID-a.  Poznata je i kao ** dječačka mjehurićasta bolest** i **mjehurićasta bolest beba** jer su njene žrtve izuzetno osjetljive na zarazne bolesti i neke od njih, poput Davida Valtera, postali su poznati po tome što žive u sterilnom okruženju. SCID je posljedica  toliko ugroženog imunskog sistema da se smatra gotovo fatalnim.

Pacijenti sa SCID-om obično su u ranoj dobi pogođeni teškim bakterijskim, virusnim ili gljivičnim infekcijama i često se javljaju s intersticijskom bolešću pluća, hroničnom proljevom i nemogućnošću napredovanja.  Infekcije ušiju, često se javljaju zzbog recidivirajućeg pneumocistisa pluća, izazvanog gljivicom *Pneumocystis jirovecii* (ranije "P. carinii") i obilna oralna kandidijaza. Ove bebe, ako se ne liječe, obično umiru u roku od jedne godine, zbog teških, ponavljajućih infekcija, osim ako nisu podvrgnute uspješnoj transplantaciji krvotvornih matičnih ćelija ili genskoj terapiji u kliničkim ispitivanjima.

## Klasifikacija
## Dijagnoza 
Rana dijagnoza SCID-a obično je teška zbog potrebe za naprednim tehnikama skrininga. Nekoliko simptoma može ukazivati na mogućnost pojave SCID-a kod djeteta, poput porodične anamneze smrti dojenčadi, hroničnog kašlja, hiperinfliranih pluća i upornih infekcija. Puna krvna slika limfocita često se smatra pouzdanim načinom dijagnosticiranja SCID -a, ali veći broj limfocita u djetinjstvu može utjicati na rezultate. Klinička dijagnoza na osnovu genetičkih defekata također je moguća dijagnostička procedura koja se provodi u Velikoj Britaniji.

Neki SCID mogu se otkriti sekvenciranjem fetuse DNK ako postoji poznata historija bolesti. Inače, SCID se ne dijagnosticira do otprilike šest mjeseci starosti, obično naznačen ponavljajućim infekcijama. Kašnjenje u otkrivanju je zato što novorođenčad nose majčina antitijela prvih nekoliko sedmica života, a bebe sa SCID-om izgledaju normalno.

### Pregled novorođenčadi 
Nekoliko zemalja testira svu novorođenčad na SCID, kao dio rutinskog pregleda. Sve države u SAD-u vrše skrining na SCID kod novorođenčadi, koristeći kvantitativni PCR u stvarnom vremenu za mjerenje koncentracije ekscizijskih krugova receptora T-ćelija. United Kingdom intends to introduce newborn screening for SCID in September 2021.

## Liječenje 
Najčešći način liječenja SCID-a je transplantacija koštane srži, koja je bila vrlo uspješna koristeći ili podudarnog srodnog ili nepovezanog davatelja ili poluujednačenog davatelja, koji bi bio jedan od roditelja. Napola usklađeni tip  transplantacije naziva se haploidentična. Haploidentične transplantacije koštane srži zahtijevaju da se donorska srž iscrpi od svih zrelih T-ćelija kako bi se izbjegla pojava bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD). Posljedično, funkcionalnom imunskom sistemu potrebno je više vremena za razvoj kod pacijenta koji je dobio haploidentičnu transplantaciju koštane srži u usporedbi s pacijentom koji je dobio podudarnu transplantaciju. Prvi prijavljeni slučaj uspješne transplantacije bio je španski dječji pacijent koji je bio interniran u "Memorial Sloan Kettering Cancer Center" 1982. godine u New Yorku. međutim, komplikacije poput GVHD-a bilo bi teško otkriti ili liječiti ako do njih dođe.

Nedavno je genska terapija pokušana kao alternativa transplantaciji koštane srži. transdukcija nedostajućeg gena u hematopoetske matične ćelije pomoću virusnog  vektor) testira se u ADA SCID i X-vezanom SCID. Godine 1990. četverogodišnja Ashanthi DeSilva postala je prvi pacijent koji je prošao uspješnu gensku terapiju. Istraživači su prikupili uzorke krvi DeSilve, izolirali neka od njenih bijelih krvnih zrnaca i upotrijebili retrovirus kako bi u njih umetnuli zdravi gen adenozin-deaminaze (ADA). Ove ćelije su zatim ubrizgane natrag u njeno tijelo i počele su eksprimirati normalni enzim. Ovo je, pojačano sedmičnim injekcijama ADA -a, ispravilo njen nedostatak. Međutim, istodobno liječenje injekcijama ADA može umanjiti uspjeh genske terapije, budući da transducirane ćelije neće imati selektivnu prednost u proliferaciji,  ako netransducirane ćelije mogu preživjeti u prisustvu injektirane ADA.

U 2000., "uspjeh" genske terapije rezultirao je SCID pacijentima sa funkcionalnim imunskim sistemom. Ova ispitivanja su prekinuta kada je otkriveno da su dva od deset pacijenata u jednom istražuvanju razvili leukemiju kao posljedicu insercije retrovirusa koji nosi gen blizu onkogena . U 2007. godini četiri od deset pacijenata razvilo je leukemije. Cilj rada bio je potvrđivanje genske terapije sada fokusirane na modificirnje virusnog  vektora, za smanjenje vjerovatnoće onkogen i upotrebu nukleaza cinkovih prstiju za inserciju daljnjih ciljnih gena. Još uvijek nisu zabilježeni slučajevi leukemije u ispitivanjima ADA-SCID-a, koji ne uključuje gen *gama c* koji može biti onkogen kada ga eksprimira retrovirus.

Od tretmana Ashanthi DeSilve 1990. koji se smatra prvim uspjehom do 2014., oko 60 pacijenata liječeno je ili ADA-SCID ili X-SCID koristeći retrovirusne vektore, ali kao što je ranije pomenuto, pojava slučajeva razvoja leukemije prisiljena na promjene radi poboljšanja sigurnosti, nedavno je u 2019. prijavljen novi metod koja koristi izmijenjenu verziju virusa HIV kao lentivirusni vektor u liječenju osmero djece sa X-SCID, a 2021. isti metod korišten je kod 50 djece sa ADA-SCID-om, a pozitivni rezultati su postignuti u 48 od njih.

Postoje i neki nekurativni metodi za liječenje SCID-a. Obrnuta izolacija uključuje upotrebu laminarnog strujanja zraka i mehaničkih prepreka (kako bi se izbjegao fizički kontakt s drugima) za izolaciju pacijenta od svih štetnih patogena u vanjskom okruženju. Nekurativni tretman za pacijente s ADA-SCID-om je nadomjesna enzimska terapija, u kojoj se pacijentu injektira polietilenglikol-vezana adenozin-deaminaza (PEG-ADA), koja metabolizira toksične supstrate enzima ADA i sprječava njihovu akumulaciju.

## Epidemiologija 
Najčešće citirana brojka o prevalenciji SCID-a je oko 1/100.000 rođenih, iako neki smatraju da je to potcjenjivanje stvarne prevalencije; neke procjene predviđaju da je stopa prevalencije čak 1/ 50 000 živorođenih. Za Australiju je prijavljeno oko 1 /65.000 živorođene djece.

Zbog posebne genetičke prirode SCID -a, veća prevalencija može se naći u određenim regijama i pridruženim kulturama gdje se javlja veća stopa krvnog srodstva. Studija Marokanaci izvijestila je da je srodničko roditeljstvo primijećeno u 75% porodica marokanskih pacijenata sa SCID -om.

Nedavna istraživanja pokazuju da jedno od svakih 2.500 djece u populaciji Navaho nasljeđuje tešku kombiniranu imunodeficijenciju. Ovo stanje je značajan uzrok bolesti i smrti među njihovom  djecom. Naredna istraživanja našla su slične ispoljavanja u srodnom plemenu Apache.

## Reference
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* Learning About Severe Combined Immunodeficiency (SCID) NIH

Kategorija:Kombinirane imunodeficijencije T i B -ćelija
Kategorija:Genetski poremećaji po sistemu
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Replikacija DNK i poremećaji nedostatka popravka