Estradiol

**Estradiol** (grč. οἶστρος – *oistros* = spolna inspiracija, nadahnuće).  + *–diol* = hemijski naziv i sufiks koji ukazuje da je ovaj oblik steroida i hormona  vrsta alkohola  sa  dvije  hidroksilne  grupe. ili preciznije, **17β-estradiol**,  je  steroidni  estrogeni  spolni hormon, prvenstveno ženski. Imenovan je po značaju za regulaciju estrusnog i menstruacijskog ženskog reprodukcijskog ciklusa.

Estradiol je bitan je za razvoj i održavanje ženskih spolnih tkiva, a također ima značajan uticaj na mnoga ostala tkiva, uključujući i koštano.

Iako su razine estrogena kod muškaraca niže nego kod žena, oni ustvari kod njih imaju osnovnu funkciju. Estradiol se nalazi u većini kičmenjaka, kao i mnogih rakova, insekata, riba i drugih životinja.

Estradiol se proizvodi posebno u folikulima jajnika, ali i u drugim endokrinim (koje proizvode hormone) i neendokrinim tkivima (npr. uključujući i masno tkivo, jetru, nadbubrežne žlijezde, dojke i neuronska tkiva). Estradiol sebiosintetizira od progesterona (u dva koraka od holesterola), preko međuproizvoda  pregnenolona).  Jedan principski  put onda pretvara progesteron  u njegov  17-hidroksi derivat, 17-hidroksprogesteron, a zatim u Δ4-androstenedion, preko sekvencnih citohroma P450-kataliziranih  oksidacija. Akcija enzima  aromataza na Δ4-androstenedion stvara estron, a ona je dehidrogenazna,  što daje naziv spoja: 17β-estradiol. Alternativno, Δ4-androstenedion se može pretvoriti u androgen: testosteron, što se može pretvoriti direktno u 17β-estradiol.

## Biosinteza i lokalizacija 
[mini|500px|[Stereoidogeneza]]
right|thumb|450 px|Pretvaranje testosterona u  estradiol
Estradiol, kao i drugi steroidi, potiče od holesterola. Nakon što se bočni lanac otcijepi pomoću Δ5 ili Δ4-ubacivanja, Δ 4-androstenedion je ključni posrednik. Jedan dio Δ4-androstenediona se pretvara u testosteron, koji  zatim  prelazi u estradiol, pomoću  enzima aromataze. U alternativnom putu, Δ4-androstenedion se aromatizira u estron, koji se opet naknadno pretvara u estradiol.
 
Tokom reprodukcijskih godina, kod većine žena,  estradiol proizvode zrnaste (granulaste) ćelije  jajnika do aromatizacije Δ4-androstenediona (proizvedeni u teka follikulnim ćelijama) u estron. Ovaj se zatim se pretvara iz estrona u estradiol pomoću enzima 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza. Manje količine estradiola također proizvodi nadbubrežni korteks, i, kod muškaraca, testisi.

Estradiol se ne proizvodi  samo u gonadama, nego i drugdje, posebno u masnim ćelijama. Proizvodi  se aktivni prekursor za estradiol, a to se nastavljaju i nakon menopauze. Estradiol se također proizvodi i u mozgu iarterijskim zidovima, iako se ne može lahko prenijeti iz krvotoka u mozak. Međutim, kao jedan od dva glavna aktivni metabolita, testosteron se može proizvesti i u mozgu (iz ovog hormona). Drugi je dihidrotestosteron (DHT), koji je, u muškaraca, jači androgen od testosterona.

Kao što je gore pomenuto, biosinteza estradiola je uočena u mnogim drugim vrstama životinja, ali i takvim biljkama kao što je *Phaseolus vulgaris* (grah)

## Mehanizam djelovanja
Estradiol djeluje prvenstveno kao agonist estrogenih receptora (ER),  koji je jedarni receptor stereoidnih hormona. Postoje dva podtipa ER:  
*estrogenski receptor alfa (Erα) i 
*estrogenski receptora beta (Erβ), a estradiol se  potentno veže i aktivira na oba. Rezultat aktivacije ER je modulacija gena  i njegova ekspresija u ER-ekspresijskim   ćelijama, što  je dominantni  mehanizam kojim estradiol ostvaruje svoje biološke efekte u tijelu. Estradiol također djeluje kao agonist  mmembranskih receptora estrogena, kao što su GPER, a nedavno je otkriven i jedarni receptor za estradiol, preko kojeg se mogu ostvariti razni brzi, negenomski efekti. Za razliku od  ER, čini  se  da je  GPER  selektivan za estradiol, a pokazuje vrlo nizakafinitet za druge unutrašnje estrogene, kao što su estron i estriol.

U  standardnom  putu E2, estradiol ulazi u citoplazmu, gdje izaziva odvajanje od proteina toplinskog šoka (HSP). Estradiol se  onda veže za HSP pa mogu homodimerizirati  (oblik strukture se dva HSP i dvije estradiolske molekule), a zatim se vežu za specifične domene na jezgru (estrogenski odgovorni elemen, ERE), omogućavajući transkripciju  gena koja se zatim  može odvijati  satima i danima.

## Metabolizam
U plazmi, estradiol je u velikoj mjeri vezan za SHBG, a također za albumin. Samo mali dio,  od oko 2,21% (± 0,04%) je slobodan i biološki aktivan, a preostali je konstantan u cijelom menstruacijskom ciklusu. Isključivanje podrazumijeva  konverziju u manje aktivne estrogene, kao što su estron i estriol. Estriol je glavni mokraćni metabolit. Estradiol je konjugiran u jetri:  kao  sulfat i glukoronid  i, kao takav, izlučuje se  putem bubrega. Neki od konjugata koji su topivi u vodi, izlučuju se putem žučnih kanala, a dijelom i reapsorbiraju (nakon hidrolize) iz gastrointestinalnog trakta. Ova unutarjetrena cirkulacija doprinosi održavanju razine estradiola.

U jetri, estradiol se  nespecifično metabolizira pomoću  enzima CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C9,  putem  2-hidroksilacije u 2-hidroksiestradiol, a prema CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, 17β-hidroksi dehidratacijom u estron.

## Razine  i mogućnosti  estrogena 
Kao što samo ime govori, estradiol, ponekad skraćeno E2, u molekulskoj strukturi  ima dvije  hidroksil ne grupe; njegovi srodnici estron (E1) i estriol (E3) imaju jedan, odnosno tri, a esterol (E4) ima četiri. Na osnovu jedinstvene hemijske strukture, estradiol je (po estrogenom učinku) oko 10 puta  moćniji nego estron i oko 80 puta moćaniji od estriola. U reprodukcijskim  godinama žena, njegova razina u serumu je  nešto veći od estrona , osim u ranoj fazi folikulske faze  menstruacijskog ciklusa. Prema tome, estradiol se može smatrati dominantnim  estrogenom tokom reproduktivnog razdoblja žene, u smislu apsolutne razine u serumu i estrogene aktivnosti. U trudnoći, estriol postaje dominantan cirkulacijski estrogen, a to je jedino vrijeme u kojem se estetrol javlja u tijelu, dok za vrijeme menopauze dominira estron (oba na osnovu razine u serumu). 
 
Estradiol u produkciji muškaraca, nastaje od testosterona,  koji je prisutan u serumskim razinama koje se  otprilike mogu  porediti sa onima u postmenopauzi žena (14-55 naspram 400 pg/mL u  24 sata post-administracije. Razlike u serumskoj razini estradiola postignute ovim različitim estradiolnim  estrima  mogu se objasniti njihovim različitim stopama apsorpcije, kao i njihovom  trajanju i postignućem da bude obrnuto srazmjerni. Na primjer, estradiol benzoat, koji ima najkraće trajanje (4-5 dana sa jednom dozom od 5&nbsp;mg), proizvodi najvišu razinu  estradiola, dok estradiol kipionat, koji ima najduže trajanje (~ 11 dana sa jednom dozom od 5&nbsp;mg), proizvodi najnižu razinu  estradiola)

Istraživanja  u kombinaciji visoke doze i.m. estradiol valerata i [hidroksiprogesterok kaproata kod žena (opisano kao  režim "lažne trudnoće"), sa specifičnim dozama od 40&nbsp;mg i 250&nbsp;mg  sedmično, utvrđeno je da dovede do razine estradiola u serumu od  3028-3226 pg / mL nakon tri mjeseca i 2491-2552 pg / mL nakon šest mjeseci liječenja u odnosu na početne od 27,8-34,8 pg / mL.
U odnosu na gore opisane, normalne menstruacijske  razine u ciklusu serumskog estradiola žena u postmenopauzi su 40 pg / mL u ranoj folikulskoj  fazi do 250 pg/mL , na sredini ciklusa i 100 pg / mL tokom sredine luteusne  faza  serumske  razine estrona u toku menstruacijskog  ciklusa, u  rasponu od 40-170 pg / mL, koji  je paralelan  sa serumskim estradiolom. Kod žena u postmenopauzi, razina  serumskog  estradiola je ispod 15 pg / ml, a prosječne razine estrona su oko 30 pg / ml; odnos estradiol-estron je obrnut na manje od 1:1.

### Kanceri
Estradiol  je povezan sa  razvojem  i napredovanjem raka,  kao što su [rak dojke, rak jajnika i rak endometrija. Ciljna tkiva  efekata estradiola su  uglavnom u interakciji sa dva jedarna receptora pod nazivom α receptor estrogena (ERα) i β receptor estrogena (ERβ). Jedna od funkcija tih receptora estrogena je modulacija  ekspresije gena.

Kada se estradiol vezuje za ERS  komplekse receptora, veže se za specifične sekvence DNK, što može da izazove oštećenja, ubrza  podjelu ćelija i replikaciju DNK. Eukariotske ćelije, na oštećenje DNK, će odgovoriti stimulacijom ili ugrožavanjem  G1, S, ili G2 faze ćelijskog ciklusa za pokretanje popravke  DNK. Kao rezultat toga, javlja se ćelijska transformacija i napredovanje proliferacije  raka.

### Interakcije
Fenobarbital iz kantariona (*Hypericum perforatum* ), karbamazepin i rifampicin smanjiuju  razine estrogena, kao što je estradiol, ubrzavanjem njihovog metabolizma, dok  eritromicin, klaritromicin , ketokonazol, itrakonazol, ritonavir i sok od grejpfruta mogu usporiti metabolizam, što dovodi do povećane razine estradiola  u krvnoj plazmi.

### Kontraindikacije
Estradiol treba izbjegavati kada se dijagnosticira abnormalno  genitalno krvarenje,  te u slučaju da je poznato prisustvo, sumnjivo  ili postoji u rodoslovu  rak dojke, pri tretmanu za metastatske bolesti, ako se zna ili sumnja na estrogen-ovisnu  neoplaziju, te bolesti kao  duboka venska tromboza , plućna embolija ili postoji historija  ovih uvjeta, aktivne ili nedavne arterijske tromboembolije, kao što su moždani udar, infarkt miokarda, disfunkcija jetre ili bolest. Estradiol ne treba da  uzimaju osobe  ljudi s preosjetljivosti / alergijeama  ili one koje su trudne ili se sumnja da su trudne. 
### Spisak formulacija
* Gel: Estrogel, Estrasorb, Estraderm
* Oralne verzije: estradiol (Estrace), estradiol hemihidrat (Estrofem), estradiol acetat (Femtrace), estradiol valerat (Estrofem, Progynova)
* Kožni flasteri: Alora, Climara, Minivelle, Vivelle-Dot, Menostar, Estraderm
* Vrhunski sprejevi: EvaMist
* Mehlemi: Divigel, Estrasorb Topical, Elestrin
* Injekcije: Estradiol benzoate, Estradiol cypionate, Estradiol valerate
* Vaginalni mehlemi: Ulazna vaginalna krema
* Vaginalni prsten: Estprsten (estradiol), Damski prsten  (estradiol acetat)
* Vaginalna tableta: Vagifem (estradiol hemihidrat)
* Estradiol kombiniran sa progestinom: CombiPatch (transkožni), Activella (oralno), AngeliQ (oralno)

## Neželjeni efekti 
**Negativni uticaji**, koji se mogu javiti kao rezultat upotrebe estradiola, a  povezani su sa estrogenom i/ili progestinskom  terapijom, uključuju promjenekao što su  inavaginskoo krvarenje, dismenoreja, povećanje u veličini materičnog leiomata, vaginitis uključujući vaginalnu kandidijazu, promjene u  sekreciji grlića maternice  i cervikalni ektropion, rak jajnika, hiperplazija endometrija, rak endometrija, iscjedak iz bradavice, galaktoreja, fibrocistne promjene dojke i rak dojke.

**Kardiovaskularni efekti** su bol u grudima, duboka i površna venska tromboza, plućna embolija, tromboflebitis, infarkt miokarda, moždani udar, povećan krvni pritisak, gastrointestinalni efekt:   (mučnina i povraćanje, abdominalni grčevi, nadutost, dijareja, dispepsija, [[dizurija] ], gastritis, olestatska žutica, povećana učestalost bolesti žučne kese, pankreatitis ili proširenje jetre (hemangiom).

**Kožni  štetni efekti** uključuju hloazam ili melazam, koji se može nastaviti bez obzira na prekid uzimanja  lijeka. Ostali efekti na koži uključuju eritem multiforme, eritem nodosum, otitis media, hemoragija i njena erupcija, gubitak vlasišta kose, svrab  ili osip.

**Negativni efekti za oči**  uključuju retinitis  i pojave kao što su vaskularna tromboza, strmiju krivinu rožnjače  ili intoleranciju  na kontaktne leće.

**Nepovoljni  efekti u centralnom nervnom sistemu** mogu uključivati tegobe kao  glavobolja, migrena, vrtoglavica, horea, nervoza / anksioznost, poremećaj raspoloženja , razdražljivost, i pogoršanje epilepsije.

**Ostali štetni efekti** mogu uključivati promjene u težini, smanjenje tolerancije  ugljikohidrata, pogoršanje porfirije, te pojavu promjena kao što su:  edem, artralgija, bronhitis, grčevi u nogama, hemoroidi, promjene u libidu, urtikarija, angioedem, anafilaktičke reakcije, sinkopa, zubobolja, poremećaj zuba, urinarna inkontinencija, hipokalcemija, pogoršanje astme, povećani trigliceridi.

## Također pogledajte 
*Hormon 
* Estrogen
*Menstruacijski ciklus
* Maternica
* Jajnik
* Nadbubrežna žlijezda
*Trudnoća
* Fetus

## Reference
## Vanjski linkovi
* Estradiol MS Spectrum
* Estrogens  - Lab Tests Online

Kategorija:Alkoholi
Kategorija:Životinjski reproduktivni sistem
Kategorija:Dioli
Kategorija:Estrogeni
Kategorija:Fenoli
Kategorija:Spolni hormoni
Kategorija:Steroidi
Kategorija:Transseksualnost i medicina‏
Kategorija:Antigonadotropini
Kategorija:Sekundarni alkoholi
Kategorija:Antioksidansi