ALOX5

**Arahidonat 5-lipoksigenaza**, poznata i kao **ALOX5**, **5-lipoksigenaza**,  **5-LOX** ili **5-LO**, jest enzim koji ne sadrži hemsko gvođe (EC 1.13.11.34) i kod  je ljudikodirana genom **ALOX5**. Arahidonat 5-lipoksigenaza je član porodice lipoksigenaznih enzima. Pretvara supstrate esencijalnih masnih kiselina (EFA) u leukotrijene, kao i široki spektar drugih biološki aktivnih proizvoda. ALOX5 je sadašnji cilj farmaceutske intervencije u brojnim bolestima.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 674  aminokiseline, а molekulska težina  77.983 Da.

1020304050
MPSYTVTVATGSQWFAGTDDYIYLSLVGSAGCSEKHLLDKPFYNDFERGA
VDSYDVTVDEELGEIQLVRIEKRKYWLNDDWYLKYITLKTPHGDYIEFPC
YRWITGDVEVVLRDGRAKLARDDQIHILKQHRRKELETRQKQYRWMEWNP
GFPLSIDAKCHKDLPRDIQFDSEKGVDFVLNYSKAMENLFINRFMHMFQS
SWNDFADFEKIFVKISNTISERVMNHWQEDLMFGYQFLNGCNPVLIRRCT
ELPEKLPVTTEMVECSLERQLSLEQEVQQGNIFIVDFELLDGIDANKTDP
CTLQFLAAPICLLYKNLANKIVPIAIQLNQIPGDENPIFLPSDAKYDWLL
AKIWVRSSDFHVHQTITHLLRTHLVSEVFGIAMYRQLPAVHPIFKLLVAH
VRFTIAINTKAREQLICECGLFDKANATGGGGHVQMVQRAMKDLTYASLC
FPEAIKARGMESKEDIPYYFYRDDGLLVWEAIRTFTAEVVDIYYEGDQVV
EEDPELQDFVNDVYVYGMRGRKSSGFPKSVKSREQLSEYLTVVIFTASAQ
HAAVNFGQYDWCSWIPNAPPTMRAPPPTAKGVVTIEQIVDTLPDRGRSCW
HLGAVWALSQFQENELFLGMYPEEHFIEKPVKEAMARFRKNLEAIVSVIA
ERNKKKQLPYYYLSPDRIPNSVAI

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
:**Y**: Tirozin

## Gen 
Gen *ALOX5*, koji zauzima 71,9 kb na hromosomu 10  (sve ostale ljudske lipoksigenaze grupirane su zajedno na romosomu 17), sastavljen je od 14 egzona podijeljenih sa 13 introna koji kodiraju zreli protein os 78 kDA. ALOX5 koji se sastoji od 673 aminokiseline. Regija promotorskog gena ALOX5-a sadrži osam GC kutija, ali mu nedostaju TATA-kutije ili CAT-kutije  i stoga podsjeća na promotore gena tipskog gena za održavane. Pet od osam GC-kutija je složeno u tandemu i prepoznaju se po faktorima transkripcije Sp1 i Egr-1. Novo mjesto vezanja Sp1 javlja se blizu glavnog početnog mjesta transkripcije (pozicija - 65); jedarno područje bogato GC-om, uključujući mjesta Sp1/Egr-1, može biti kritično za aktivnost baznog 5-LO promotora.

## Expresija 
ALOX5 eksprimiraju ćelije koje su primarno uključene u regulaciju upala, alergija i drugih imunskih odgovora, npr. neutrofili, eozinofili, bazofili, monociti, makrofagi, mastociti, dendritske ćelije i B-limfociti  . Trombociti, T-ćelije s i eritrociti  su ALOX5-negativni. U koži Langerhansove ćelije snažno eksprimiraju ALOX5. Fibroblasti, ćelije glatkih mišića  i endotelne ćelije ispoljavaju nizak nivo ALOX5. Nadregulacija ALOX5 se može pojaviti tokom sazrijevanja leukocita i u ljudskim neutrofilima tretiranim faktorom stimulacije kolonije granulocitnih makrofaga, a zatim stimuliran fiziološkim sredstvima.

Aberantna ekspresija LOX5 vidi se u različitim tipovima tumoskog raka kod ljudi *in vivo*, kao i u različitim tipovima ćelija raka kod ljudi *in vitro*; ti tumori i ćelijske linije uključuju one iz  gušterače, prostate i debelog crijeva. Proizvodi ALOX5, posebno 5-hidroksieikosatetraenska i 5-okso-eikosatetraenska kiselina, podstiču proliferaciju ovih ALOX5 aberantno eksprimirajućih tumorskih  linija sugerirajući da za njih ALOX5 djeluje kao pro-maligni faktor, a samim tim i za širenje njihovi tumorskih roditelja.
*C-terminalni katalitski domen (ostaci 126–673)
*N-terminalni domen sličan C2 koji promovira njegovo vezivanje za supstrate liganda, Ca2+, ćelijske fosfolipidne membrane, protein sličan koaktinu (COL1 ) i Dicer protein
*PLAT-domen unutar svog domena sličnog C2; ovaj domen, po analogiji sa drugim proteinima koji nose PLAT-domen, može poslužiti kao mobilni poklopac preko ALOX5-ovog mjesta vezanja supstrata
*Mjesto vezanja adenozin-trifosfata (ATP); ATP je ključan za metaboličku aktivnost ALOX5
*Prolin-bogato područje (ostaci 566-577), ponekad nazvano domenom koja veže SH3, koje podstiče njegovo vezivanje za proteine sa SH3 domenima, kao što je Grb2 i stoga se može povezati regulacija enzima na tirozin-kinazne receptore.

Enzim ima dvije katalitičke aktivnosti kako je prikazano njegovim metabolizmom arahidonske kiseline. ALOX5-ova dehidrogenazna aktivnost dodaje ostatak hidroperoksil (tj. HO2) u arahidonsku kiselinu (tj. 5*Z *, 8*Z*, 11*Z*, 14*Z*-eikosatetraensku kiselinu) na ugljiku 5 njegove 1,4-dienske grupe (tj. njegovih 5 *Z*, 8 *Z* dvostrukih veza) da formiraju 5*(S)* -hidroperoksi-6*E*, 8*Z*, 11*Z*, 14*Z*-eikozatetraensku kiselinu (tj. 5*S*-HpETE reakcija ). Intermedijer od 5 *S*-HpETE može tada biti objavljen enzim i brzo se reducira ćelijskim glutation peroksidazama na odgovarajući alkohol, 5 *(S)*-hidroksi-6*E*, 8 *Z*, 11 *Z*, 14*Z*-eikozatetraenojska kiselina (tj. 5-HETE), ili, alternativno, dalje metabolizirana djelovanjem epoksidaze ALOX5 (također zvane LTA4-sintaza) koja pretvara 5*S*-HpETE u njegovu epoksid, 5*S*, 6*S*-hidroksi-6*E*, 8*Z*, 11*Z*, 14*Z*-eikozatetraensku kiselinu (tj. LTA4).  Na LTA4 tada djeluje odvojeni, rastvorljivi enzim, leukotrien-A4 hidrolaza, kako bi nastao dihidroksilni proizvod, leukotrijen B4 (LTB4, tj. 5*S*, 12*R* -dihidroksi-5*S*, 6*Z *, 8*E*, 10*E*, 12*R*, 14*Z*-eikozatetraenska kiselina) ili bilo LTC4-sintaza ili mikrosomska glutation S-transferaza 2 (MGST2), koje vežu sumpor cisteinovog tio (tj. SH) ostatka u tripeptidu glutamat-cistein-glicin do ugljika 6 LTA4, čime nastaje LTC4 (tj. 5*S*-hidroksi, 6*R*-(S-glutationil) -7 *E*, 9 *E*, 11 *Z*, 14 *Z*-eikozatetraenska kiselina). Glu i Gly ostaci LTC4 mogu se ukloniti postupno pomoću gama-glutamiltransferaza i dipeptidaze kako bi nastali uzastopno LTD4 i LTE4. U različitoj mjeri, drugi PUFA-supstrati ALOX5 slijede slične metaboličke puteve, kako bi nastali analogni proizvodi.

Sisarski enzimi Alox5, koji nisu ljudski, poput onih u glodara, imaju, barem općenito, slične strukture, distribucije, aktivnosti i funkcije kao i ljudski ALOX5. Stoga se čini da su studije modela Alox5 na glodarima vrijedne za definiranje funkcije ALOX5 kod ljudi .

## Klinički značaj 
### Upala 
Studije ukazuju na to da ALOX5 doprinosi urođenoj imunosti doprinoseći rastućim upalnim odgovorima na širok raspon akutnih (npr. patogenih invazija, trauma i opekotine. Međutim, ALOX5 također doprinosi razvoju i progresiji prekomjernih i hroničnih upalnih reakcija kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, upalna bolest crijeva i autoimunka bolest s (vidi Upala). Ove dvostruke funkcije vjerovatno odražavaju sposobnost ALOX5 da formira: 
***a**) potentni hemotaksijski faktor, LTB4, a moguće i slabiji hemotaksijski faktor, 5*S*-HETE, koji služi za privlačenje i na drugi način aktiviranje upalno-induciranih ćelija, kao što su cirkulirajući leukociti i tkivni makrofagi i dendritske ćelije i 
***b**) lipoksin i resoflin potporodica SPM-a, koji imaju tendenciju inhibiranja ovih ćeliaa, kao i ukupni upalni odgovori.

### Alergija 
ALOX5 doprinosi razvoju i progresiji alergija i alergijskih upalnih reakcija i bolesti kao što su alergijski rinitis, konjunktivitis, astma, osipi , i ekcemi (pogledajte Alergija). Ova aktivnost odražava njeno formiranje 
***a**) LTC4, LTD4 i LTE4 koji promiču vaskularnu permeabilnost, kontraktiraju glatke mišiće dišnih putova i na drugi način ometaju ta tkiva i 
***b**) LTB4 i moguće 5-okso-ETE, koji su hemotaksijski faktori i aktivatori ćelijskog tipa koji podstiče takve reakcije eozinofila. 5-Okso-ETE i, u manjoj mjeri, 5*S*-HETE, također djeluju sinergijski s drugim proalergijskim posrednikom, faktor koji aktivira trombocite, da stimulira i na drugi način aktivira eozinofile.

### Reakcije preosjetljivosti 
ALOX5 doprinosi nealergijskim reakcijama respiratornog sistema i kože, kao što su astma izazvana aspirinom, reakcije preosjetljivosti na NSAID, NSAID-ima izazvani nealergijski rinitis, nesteroidni protivupalni lijekovi koji nisu izazvani alergijski konjunktivitis, angioedem izazvan NSAIL-om, ili urtikarijski izazvan NSAID-om; takođe može doprineti reakcijama preosetljivosti respiratornog sistema na hladan vazduh, a možda čak i na alkoholna pića. Ovi patološki odgovori vjerovatno uključuju iste nastale ALOX5 metabolite, kao i one koji podstiču alergijske reakcije.

### Lekovi koji inhibiraju ALOX5 
Gore navedene studije o tkivu, životinjskom modelu i genetičkim studijama na životinjama i ljudima ukazuju na ALOX5 u širokom rasponu bolesti: 
***a**) prekomjerne upalne reakcije na patogene, traume, opekline i druge oblike povreda tkiva (vidi Upala);
* **b**) hronična upalna stanja kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, upalna bolest crijeva, autoimunska bolest i Alzheimerova bolest; 
***c**) alergija i alergijska upala, reakcije kao što su alergijski rinitis, konjunktivitis, astma, osipi i ekcemi; 
***d**) NSAID-inducirane akutne nealergijske reakcije kao što su astma, rinitis, konjunktivitis, angioedem i urtikarija; i 
***e**) progresija određenih tipova raka, poput raka prostate i gušterače. Međutim, klinička upotreba lijekova koji inhibiraju ALOX5 u liječenju bilo koje od ovih bolesti bila je uspješna samo s Zileutonom zajedno s kontroliranim oslobađanjem pripravka, Zileuton CR.

Zileuton je odobren u SAD -u za profilaksu i hronično liječenje alergijske astme; koristi se i za liječenje hroničnih nealergijskih reakcija kao što su reakcije alergija na plućima, nosu i konjunktivama, izazvane NSAID-ima, kao i astma uzrokovana vježbom. Zileuton je pokazao neke korisne učinke u kliničkim ispitivanjima za liječenje reumatoidnog artritisa, upalne bolesti crijeva i psorijaza. Zileuton je zasad u fazi II studije za liječenje *acne vulgaris* (blage do umjerene upalne akne na licu) i studije I faze  u kombinaciji s imatinibom za liječenje hronične mijeloidne leukemije.

Zyleuton i zileuton CR uzrokuju povišenje jetrenih enzima u 2% pacijenata; ova dva lijeka su stoga kontraindicirana u pacijenata s aktivnom bolesti jetre ili upornim povišenjima jetrenih enzima, većim od tri puta gornje granice normale. Prije početka primjene bilo kojeg od ovih lijekova, potrebno je procijeniti funkciju jetre, mjesečno prva tri mjeseca, svaka 2-3 mjeseca do kraja prve godine, a zatim periodično; zileuton također ima prilično nepovoljan farmakološki profil (vidi Zileuton).

**Setileuton** (MK-0633) je završio kliničko ispitivanje faze II za liječenje astme, hronične opstruktivne bolesti pluća i ateroskleroze (NCT00404313, NCT00418613, odnosno NCT00421278). ima kompletiranu fazu II studija za liječenje astme NCT00723021). Indirubin-3'-monoksim, derivat prirodno prisutnog alkaloida, indirubin, također je opisan kao selektivni inhibitor ALOX5 efikasan u nizu bezćelijskih i ćelijskih modelnih sistema. Osim toga, kurkumin, sastavni dio kurkume, jest inhibitor 5-LO kako je definirano u *in vitro* studijama enzima.

**Acetil-keto-beta-bosvelinska kiselina (AKBA)**, jedna od bioaktivnih bosvelinskih kiselina pronađenih u *Boswellia serrata* (indijski tamjan) inhibira 5-lipoksigenazu. Boswellia smanjuje edem mozga kod pacijenata ozračenih zbog tumora mozga, a vjeruje se da je to posljedica inhibicije 5-lipoksigenaze.

Dok se samo jedan lijek koji inhibira ALOX5 pokazao korisnim u liječenju ljudskih bolesti, u kliničkoj su upotrebi drugi lijekovi koji djeluju nizvodno na putu koji je započeo ALOX5. Montelukast, Zafirlukast i Pranlukast su receptorski antagonisti za Cisteinil leukotrieni receptor 1 koji doprinosi posredovanju u djelovanju LTC4, LTD4 i LTE4. Ovi lijekovi se često koriste kao profilaksa i za hronično liječenje alergijske i nealergijske bolesti astme i rinitisa

Do sada se ni inhibitori sinteze LTB4 (tj. blokatori ALOX5 ili LTA4 hidrolaze) niti inhibitori receptora LTB4 (BLT1 i BLT2) nisu pokazali kao učinkoviti protivupalni lijekovi. Nadalje, blokatori sinteze LTC4, LTD4 i LTE4 (tj. Inhibitori ALOX5), kao i LTC4 i LTD4 receptorski antagonisti pokazali su se inferiornima u odnosu na kortikosteroide, kao pojedinačnu terapiju za upornu astmu, posebno kod pacijenti sa opstrukcijom disajnih puteva. Kao drugi lijek koji se dodaje kortikosteroidima, inhibitori leukotriena djeluju inferiorno u odnosu na beta2-adrenergijski agonist u liječenju astme.

## Također pogledajte
Inhibitor arahidonat 5-lipoksigenaze

## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjskl linkovi 
* 
* 

Kategorija:EC 1.13.11
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Eikozanoidi
Kategorija:Periferni membranski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 10
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika