Citohrom P450-reduktaza

**Citohrom P450-reduktaza**  (EC 1.6.2.4); poznat i kao NADPH:ferihemoprotein oksidoreduktaza, NADPH:hemoprotein oksidoreduktaza, NADPH:P450 oksidoreduktaza, P450-reduktaza, **POR**, CPR, CYPOR) je membranski vezani enzim potreban za transfer elektrona sa NADPH na citohrom P450 i druge hemske proteine, uključujući hem-oksigenazu u endoplazmatskom retikulumu eukariotskih ćelija.

## Aminokiselinski sastav
Citohrom P450-reduktaza  sadrži 677 aminokiselina:

1020304050
MGDSHVDTSSTVSEAVAEEVSLFSMTDMILFSLIVGLLTYWFLFRKKKEE
VPEFTKIQTLTSSVRESSFVEKMKKTGRNIIVFYGSQTGTAEEFANRLSK
DAHRYGMRGMSADPEEYDLADLSSLPEIDNALVVFCMATYGEGDPTDNAQ
DFYDWLQETDVDLSGVKFAVFGLGNKTYEHFNAMGKYVDKRLEQLGAQRI
FELGLGDDDGNLEEDFITWREQFWPAVCEHFGVEATGEESSIRQYELVVH
TDIDAAKVYMGEMGRLKSYENQKPPFDAKNPFLAAVTTNRKLNQGTERHL
MHLELDISDSKIRYESGDHVAVYPANDSALVNQLGKILGADLDVVMSLNN
LDEESNKKHPFPCPTSYRTALTYYLDITNPPRTNVLYELAQYASEPSEQE
LLRKMASSSGEGKELYLSWVVEARRHILAILQDCPSLRPPIDHLCELLPR
LQARYYSIASSSKVHPNSVHICAVVVEYETKAGRINKGVATNWLRAKEPA
GENGGRALVPMFVRKSQFRLPFKATTPVIMVGPGTGVAPFIGFIQERAWL
RQQGKEVGETLLYYGCRRSDEDYLYREELAQFHRDGALTQLNVAFSREQS
HKVYVQHLLKQDREHLWKLIEGGAHIYVCGDARNMARDVQNTFYDIVAEL
GAMEHAQAVDYIKKLMTKGRYSLDVWS

## Struktura
Utvrđena je 3D kristalna struktura ljudskog POR-a. Molekula se sastoji od četiri strukturna domena: FMN-vezujućeg domena, veznog domena, FAD-vezujućeg domena i NADPH-vezujućeg domena. FMN-vezujući domen je sličan strukturi proteina koji sadrži FMN flavodoksin, dok su domeni koji se vezuju za FAD i NADPH-vezujuće domene slični onima kod flavoproteina feredoksin-NADP+ reduktaze (FNR). Vezni domen nalazi se između domena sličnih flavodoksinu i FNR-u. Fleksibilnost konformacije POR-a je ključni zahtjev za interakciju s različitim redoks partnerima kao što su proteini citohroma P450, i mijenjajući konformaciju POR-a s malim molekulskm ligandima može biti način kontrole interakcije s partnerskim proteinima i uticaja na metabolizam.

## Funkcija 
U *Bacillus megaterium* i *Bacillus subtilis*, POR je C-terminalni domen CYP102, jednopolipeptidnog samodovoljnog rastvorljivog P450 sistema (P450 je N-terminalni domen). Opća shema protoka elektrona u sistemu POR/P450 je:

Konačan dokaz o potrebi POR u reakcijama posredovanim citohromom P450 došao je iz rada Lu, Junka i Coona, koji su secirali sistem oksidaze mješovite funkcije koji sadrži P450 na tri sastavne komponente: POR, citohrom P450 i lipide.

Budući da svi mikrosomni enzimi P450 zahtijevaju POR za katalizu, očekuje se da bi poremećaj POR imao razorne posljedice. POR nokaut-miševi su embrionalno smrtonosni,
vjerovatno zbog nedostatka transporta elektrona do vanjetrenenih enzima P450, budući da specifični nokaut jetrenog POR-a daje fenotipski i reproduktivno normalne miševe koji akumuliraju lipide u jetri i imaju značajno smanjen kapacitet metabolizma lijekova u jetri.

Redukcija citohroma P450 nije jedina fiziološka funkcija POR-a. Završni korak hemke oksidacije sisarskih hem-oksigenaza zahtijeva POR i O2. Kod kvasca, POR utiče na aktivnost ferireduktaze, vjerovatno prenoseći elektrone na flavocitohrom feri-reduktazu.

## Organizacija gena 
Ljudski gen POR ima 16 egzona, a egzoni 2-16 kodiraju 677 aminokiselina. POR protein (NCBI NP_000932.2). Postoji jedna kopija 50 kb POR gena (NCBI NM_000941.2) kod ljudi na hromohomu 7 (7q11.23).

## Mutacije i polimorfizmi 
Pet misens mutacija (A287P, R457H, V492E, C569Y i V608F) i mutacija za preradu gena POR pronađeni su kod pacijenata koji su imali hormonske dokaze za kombinovani nedostatak dva steroidogena enzima citohroma P450 – P450cYP17; [A]CYP17 katalizira 17α-hidroksilaciju steroida i reakciju 17,20 lijaze, i P450c21 21-hidroksilaza, koji katalizira 21-hidroksilaciju steroida. Također identificirana Još jedna POR misens mutacija: Y181D. Petnaest od devetnaest pacijenata koji su imali abnormalne genitalije i poremećenu steroidogenezu bili su homozigotni ili prividno heterozigotni spojevi za POR mutacije koje su uništile ili dramatično inhibirale aktivnost POR-a.

Identificirano je više od 200 varijacija gena POR.

## Nedostatak POR-a – Mješovita oksidazna bolest 
Nedostatak POR-a je najnoviji oblik kongenitalne hiperplazije nadbubrežne žlijezde, prvi put opisan 2004. godine. Međutim, također se sugerira da fetusna i majčinska virilizacija u nedostatku POR može biti uzrokovana povećanom sintezom dihidrotestosterona u fetusnim gonadama kroz alternativni "stražnji put" koji je prvi put opisan kod Marsupialia, a kasnije potvrđen u ljudi. Analiza plinskom hromatografijom/masenom spektrometrijom urinarnih steroida kod trudnica koje nose fetus s nedostatkom POR, opisana u ranijem izvještaju, također podržava postojanje ovog puta, i relevantnost puta stražnjih vata, zajedno sa POR zavisnom steroidogenezom postali su jasniji iz nedavnih studija. Međutim, izvještaji o ABS-u kod nekih potomaka majki koje su liječene flukonazolom, antigljivičnim agensom koji ometa biosintezu holesterola na nivou aktivnosti CYP51 – ukazuju na to da poremećeni metabolizam lijekova može biti rezultat nedovoljne aktivnosti POR-a.

### Williamsov sindrom 
Williamsov sindrom je genetički poremećaj karakteriziran delecjom genetičkog materijala približno 1,2 megabaza iz POR gena (POR). Ćelije sa ovom genetičkom delecijom pokazuju smanjenu transkripciju POR-a, izgleda, zbog gubitka cis-regulatornog elementa koji mijenja ekspresiju ovog gena. Neke osobe s Williamsovim sindromom pokazuju karakteristike nedostatka POR, uključujući radioulnarnu sinostozu i druge skeletne abnormalnosti. Zabilježeni su slučajevi blagog oštećenja kortizola i sinteze androgena; međutim, uprkos činjenici da manjak POR-a ometa sintezu androgena, pacijenti s Williamsovim sindromom često pokazuju povećane razine androgena. Slično povećanje nivoa testosterona uočeno je na mišjem modelu koji je globalno smanjio ekspresiju POR-a.

## POR homolozi
Ostali enzimi koji sadrže homologe POR su sintaza dušiko-oksida (EC 1.14.13.39), NADPH:sulfit-reduktaza (EC 1.8.1.2) i reduktaza metionin-sintaze (EC 1.16.1.8).

## Također pogledajte
* Androgeni put stražnjih vrata
* Sistemi koji sadrže P450

## Reference 
## Vanjski linkovi
* 
*GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency

*
Kategorija:Enzimi
Kategorija:Geni na hromosomu 7