Kandidatski gen

Pristup **kandidatnog gena** u provođenju studija genetičke asocijacije fokusira se na asocijacije između genetičke varijacije unutar unaprijed određenih gena od interesa i fenotipova ili bolesnih stanja. Ovo je u suprotnosti sa studijama asocijacije na nivou cijelog genoma (GWAS), što je pristup bez hipoteza koji skenira cijeli genom u potrazi za asocijacijama između uobičajenih genetskih varijanti (obično SNP-ova) i osobina od interesa. Geni kandidati se najčešće biraju za proučavanje na osnovu *a priori* znanja o biološkom funkcionalnom utjecaju gena na dotičnu osobinu ili bolest.. Razlog fokusiranja na alelne varijacije u specifičnim, biološki relevantnim regijama genoma je taj što određeni aleli unutar gena mogu direktno utjecati na funkciju dotičnog gena i dovesti do varijacija u fenotipu ili bolesnom stanju koje se istražuje. Ovaj pristup često koristi dizajn studija slučaj-kontrola kako bi pokušao odgovoriti na pitanje: "Da li se jedan alel kandidatskog gena češće viđa kod osoba s bolešću nego kod osoba bez bolesti?" ili pokušaje replikacije s velikom snagom. Neuspjeh studija kandidatskih gena da rasvijetle specifične gene koji leže u osnovi takvih osobina pripisan je nedovoljnoj statističkoj snazi, niskoj apriornoj vjerovatnoći da naučnici mogu ispravno pogoditi specifični alel unutar određenog gena koji je povezan sa osobinom, lošim metodološkim praksama i pretraživanju podataka.
## Selekcija
Odgovarajući kandidatski geni se uglavnom biraju na osnovu poznate biološke, fiziološke ili funkcionalne relevantnosti za dotičnu bolest. Ovaj pristup je ograničen oslanjanjem na postojeće znanje o poznatoj ili teorijskoj biologiji bolesti. Međutim, molekularni alati omogućavaju uvid u mehanizme bolesti i precizno određivanje potencijalnih regija od interesa u genomu. Mapiranje Studije asocijacije na nivou cijelog genoma (GWAS) i lokus kvantitativne osobine (QTL) ispituje uobičajene varijacije u cijelom genomu i kao takvo može otkriti novu regiju od interesa koja se nalazi u ili blizu potencijalnog kandidatskog gena. Podaci mikročipova omogućavaju istraživačima da ispitaju diferencijalnu ekspresiju gena između slučajeva i kontrola i mogu pomoći u preciznom određivanju novih potencijalnih gena od interesa.

Velika varijabilnost između organizama ponekad može otežati razlikovanje normalnih varijacija u jednonukleotidnim polimorfizmima (SNP) od kandidatskog gena s varijacijama povezanim s bolešću. Prilikom analize velikih količina podataka, postoji nekoliko drugih faktora koji mogu pomoći u određivanju najvjerovatnije varijante. Ovi faktori uključuju prioritete u SNP-ovima, relativni rizik od funkcionalnih promjena u genima i neravnotežu povezanosti među   SNP-ovima. ToppGene pomaže istraživačima u odabiru podskupa vjerojatnih kandidatskih gena iz većih skupova kandidatskih gena, vjerovatno otkrivenih putem visokopropusnih genomskih tehnologija.
*Lynx je integrirana platforma za sistemsku biologiju koja korisnicima omogućava da odrede prioritet kandidatskih gena koristeći i funkcionalne anotacije i mreže parnih asocijacija gena. Lynx pruža dva sofisticirana alata za određivanje prioriteta, Cheetoh i PINTA, kako bi se pomoglo korisnicima da odaberu kandidatske gene iz cijelog genoma na osnovu relevantnosti za ulaznu listu gena, koja može biti lista poznatih gena koji doprinose određenoj bolesti ili fenotipu, ili različito eksprimirani gen iz tehnologije sljedeće generacije sekvenciranja RNK.

## Prije pristupa kandidatskih gena
Prije nego što je pristup kandidatskih gena u potpunosti razvijen, korištene su razni drugi metodi za identifikaciju gena povezanih sa bolesnim stanjima. Ovi metodi proučavali  su genetićku povezanost i pozicijsko kloniranje putem upotrebe genetičkog skrininga i bile su efikasne u identifikaciji gena relativnog rizika kod Mendelovih bolesti. Međutim, ovi metodi nisu toliko korisne pri proučavanju složenih bolesti iz nekoliko razloga: Za većinu ljudskih bolesti, varijabilna ekspresivnost fenotipa bolesti je norma. Zbog toga je odabir jedne specifične starosne grupe ili fenotipskog markera teži za proučavanje.

## Kriticizam
Studija kandidatskih gena nastoji uravnotežiti korištenje podataka, a istovremeno pokušati smanjiti mogućnost stvaranja lažno pozitivnih ili negativnih rezultata. što zahtijeva da se nalazi pojedinačnih genetićkih asocijacija tretiraju s velikim oprezom.

Jedna od kritika je da nalazi o povezanosti unutar studija o kandidatskim genima nisu lahko replicirani u studijama praćenja. Naprimjer, nedavno istraživanje 18 dobro proučenih kandidatskih gena za depresiju (10 ili više publikacija po osobi) nije uspjelo identificirati nikakvu značajnu povezanost s depresijom, uprkos korištenju uzoraka redova veličine većih od onih iz originalnih publikacija. U studiji koju su proveli Kim i saradnici, geni povezani s osobinom gojaznosti i kod svinja i kod ljudi otkriveni su korištenjem komparativne genomike i hromosomske heritabilnosti. Korištenjem ove dvije metode, istraživači su uspjeli prevladati kritike da su studije kandidatskih gena isključivo fokusirane na prethodna znanja. Komparativna genomika je završena ispitivanjem lokusa kvantitativnih osobina i kod ljudi i kod svinja putem metoda poznatog kao analiza kompleksnih osobina cijelog genoma (GCTA), koja je istraživačima omogućila da zatim mapiraju genetičku varijansu na specifične hromosome. Ovo je omogućilo da parametar heritabilnosti pruži razumijevanje gdje se fenotipska varijacija nalazi na specifičnim hromosomskim regijama, proširujući se tako na kandidatske markere i gene unutar tih regija. Ostle studije mogu također koristiti računarske metode za pronalaženje kandidatskih gena na široko rasprostranjen, komplementaran način, kao što je jedna studija Tiffina i saradnika koja proučava gene povezane sa dijabetesom tipa 2. Feder je osmislio holistički pristup proučavanju *Hsp70*, kandidatskog gena za koji se pretpostavljalo da igra ulogu u načinu na koji se organizam prilagođava stresu. *D. melanogaster* je vrlo koristan modelni organizam za proučavanje ove osobine zbog načina na koji može podržati raznolik broj genetskih pristupa za proučavanje kandidatskog gena. Različiti pristupi koje je ova studija koristila uključivali su i genetsko modificiranje kandidatskog gena (korištenjem homologne rekombinacije specifične za mjesto i ekspresije različitih proteina), kao i ispitivanje prirodne varijacije *Hsp70*. Zaključio je da rezultati ovih studija daju višestruki pogled na *Hsp70*. Manipulacija kandidatskim genima također se vidi u studiji Caspara C. Chatera o porijeklu i funkciji stoma  u mahovini *Physcomitrella patens*. *PpSMF1*, *PpSMF2* i *PpSCRM1* bila su tri kandidatska gena koja su eliminirana homolognom rekombinacijom, kako bi se vidjele bilo kakve promjene u razvoju stoma. Kroz eksperiment eliminacije, Chater je primijetio da su *PpSMF1* i *PpSCRM1* odgovorni za razvoj stoma kod *P. patens*. Inženjerstvom i modifikacijom ovih kandidatskih gena, uspjeli su potvrditi načine na koje je ovaj gen povezan s promjenom fenotipa. Razumijevanje prirodnog i historijskog konteksta u kojem ovi fenotipovi djeluju ispitivanjem prirodne strukture genoma dopunilo je ovo.

## Reference 
## Vnjski  linkovi 
* Gene
* Gene Ontology Consortium
* Topp Gene
* Lynx Platform 

Kategorija:Kvantitativna genetika
Kategorija:Klasična genetika