Progresivna okoštavajuća fibrodisplazija

***Fibrodysplasia ossificans progressiva*** (**FOP**), ponekad zvana **Münchmeyerova bolest**, izuzetno je rijetka bolest vezivnog tkiva koja je posljedica mutacije gena ACVR1. To je težak, onesposobljavajući poremećaj bez postojećeg lijeka ili liječenja. To je jedino poznato medicinsko stanje u kojem se jedan organski sistem mijenja u drugi.

Fibrodisplazija *ossificans* uzrokovana je mutacijom gena ACVR1. Mutacija utiče na mehanizam popravke tijela, uzrokujući da fibrozno tkivo uključujući mišići, tetive i ligamenti  okoštaju, bilo spontano ili kada je oštećeno kao posljedica traume. U mnogim slučajevima, inače manje ozljede mogu uzrokovati da zglobovi postanu trajno srasli kako se formira nova kost, zamjenjujući oštećeno mišićno tkivo. Ove novaformirane kosti (poznate kao "heterotopna osifikacija") na kraju formiraju sekundarni skelet i progresivno ograničavaju pacijentovu sposobnost kretanja. Kost nastala kao posljedica ovog procesa je identična "normalnoj" kosti, samo na nepravilnim lokacijama. Individualni dokazi sugeriraju da bolest može uzrokovati degradaciju zglobova. odvojeno od karakterističnog rasta kostiju.

Pokazalo se da hirurško uklanjanje dodatnog koštanog rasta uzrokuje da tijelo "popravi" zahvaćeno područje dodatnom kosti. Iako se stopa rasta kosti može razlikovati ovisno o pacijentu, stanje na kraju ostavlja one zahvaćene stanjem imobiliziranima jer nova kost zamjenjuje muskulaturu i spaja se s postojećim skeletom.

## Znakovi i simptomi
Iz nepoznatih razloga, djeca rođena sa FOP-om često imaju deformisane velike prste, ponekad im nedostaje zglob ili, u drugim slučajevima, jednostavno imaju izraženu kvržicu na manjem zglobu.  Prvo "razbuktavanje" koje dovodi do formiranja FOP kosti obično se javlja prije 10. godine života. Rast kosti općenito napreduje od vrha tijela prema dolje, baš kao i kosti rastu kod fetusa. Dijete sa FOP-om će tipično razviti dodatne kosti počevši od vrata, zatim na ramenima, rukama, predjelu grudi i na kraju u stopalima.

Konkretno, okoštavanje se obično prvo vidi u dorzalnom, aksijalnom, kranijalnom i proksimalnom dijelu tijela. Kasnije bolest napreduje u ventralnoj, apendikulnoj, kaudalnoj i distalnoj regiji. Međutim, to se ne događa nužno ovim redoslijedom, zbog razbuktavanja uzrokovanih ozljedama. Često se kvržice slične tumoru koje karakteriziraju razbuktavanje bolesti pojavljuju iznenada.

Rast kosti koji se javlja tokom napada može dovesti do gubitka pokretljivosti zahvaćenih zglobova, uključujući, ako je zahvaćena gornja vilica/mandibula, nemogućnost potpunog otvaranja usta, ograničavanje govora i jela. Specifična pojava izbijanja ovog stanja u zglobovima stopala/skočnog zgloba može rezultirati ograničenom sposobnošću da se stopalo spusti na tlo. Rast kosti također može rezultirati imobilizacijom kuka ili koljena, što utiče na sposobnost hodanja. Dodatno formiranje kostiju oko grudnog koša ograničava širenje pluća i dijafragme što uzrokuje respiratorne komplikacije.

Budući da je poremećaj tako rijedak, stanje se može pogrešno dijagnosticirati kao rak ili fibroza. Ovo navodi ljekara da naruči biopsiju što može pogoršati rast FOP kosti. Prisutnost malformiranih prstiju na nogama ili palčevima kod onih rođenih s FOP-om pomaže u razlikovanju ovog poremećaja od drugih skeletnih problema.

Uz pravilan medicinski tretman, srednja dob preživljavanja je 40 godina. Međutim, odgođena dijagnoza, traume i infekcije mogu smanjiti očekivani životni vijek.

## Uzroci 
FOP je uzrokovan autosomnim dominantnim alelom na hromosomu 2, pozicija q23-24. Alel ima varijabilnu ekspresivnost, ali potpunu penetrabilnost. Većina slučajeva je uzrokovana spontanom mutacijom u gametim; većina ljudi sa FOP-om ne može ili odlučuje da nema djecu. Slična, ali manje katastrofalna bolest je fibrozna displazija, koja je uzrokovana post-zigotskom mutacijom.

Za bolest odgovorna je mutacija gena ACVR1 (također poznata kao aktivinolika kinaza 2 (ALK2) Ova zamjena uzrokuje abnormalnu aktivaciju ACVR1, što dovodi do transformacije vezivnog i mišićnog tkiva u sekundarni skelet. Ovo uzrokuje da se endotelne ćelije transformišu u mezenhimske matične ćelije, a zatim u kosti.

## Genetika
no mjesto za mutaciju i gen divljeg tipa.]]
FOP je autosomno dominantni poremećaj. Dakle, dijete oboljelog heterozigotnog roditelja i roditelja koji nije pogođen ima 50% vjerovatnoće da će biti pogođeno. Dvije zaražene osobe mogu proizvesti nepogođenu djecu. Dvije nezahvaćene osobe mogu imati zahvaćeno potomstvo kao posljedicu mutacije gena. Homozigotni dominantni oblik je teži od heterozigotnog.

Protein koji uzrokuje okoštavanje normalno se deaktivira inhibitornim proteinom nakon što se fetusne kosti formiraju u maternici, ali kod pacijenata sa FOP-om, protein nastavlja da djeluje. Aberantno formiranje kosti kod pacijenata sa FOP-om nastaje kada oštećeno vezivno tkivo ili mišićne ćelije na mjestima povrede ili rasta pogrešno eksprimiraju enzim za popravku kosti tokom apoptoze (samoregulirana ćelijska smrt), što dovodi do limfocita koji sadrže višak koštanog morfogenetskog proteina 4 (BMP4) obezbijeđenog tokom odgovora imunskog sistema. Novostvarena kost nastaje nezavisno od normalnog skeleta, formirajući svoje diskretne skeletne elemente. Ovi elementi se, međutim, mogu spojiti s normalnom skeletnimm kostima. U ovom procesu su pošteđeni dijafragma, jezik i vanočni mišići, kao i srčani i glatki mišići.

Gen ACVR1 kodira receptor koštanog morfogenog proteina (BMP); ovaj gen je mutiran u FOP. Odgovoran je za rast i razvoj kostiju i mišića. Tipska mutacija, R202H, čini da se inhibitor FKBP1A manje čvrsto veže za aktivacijsku petlju GS-a. Krajnji rezultat je da ACVR1 nije efikasno isključen i dolazi do prekomjernog rasta kostiju i hrskavice i fuzije zglobova. Atipske mutacije koje uključuju druge ostatke djeluju slično. U nekim slučajevima, receptor može na kraju signalizirati da je aktivan, a da nije vezan za svoj aktivirajući ligand.

Većina slučajeva FOP-a je posljedfica nove mutacije gena: ovi ljudi nisu imali historiju ovog poremećaja u svojoj porodici. Postoje neki slučajevi u kojima je neko naslijedio mutaciju od jednog zahvaćenog roditelja.

## Liječenje 
Ne postoji lijek ili odobren tretman za FOP-a. Pokušaji hirurškog uklanjanja kosti kod pacijenata sa FOP-om mogu dovesti do eksplozivnog rasta nove kosti. Dok su pod anestezijom, osobe sa FOP mogu imati poteškoće sa intubacijama, restriktivnom plućnom bolešću i promjenama u sistemu srčane električne provodljivosti. Pogođeni trebaju izbjegavati aktivnosti koje povećavaju rizik od pada ili ozljede mehkog tkiva, jer čak i manja trauma može izazvati heterotopno formiranje kosti.

## Epidemiologija
Do 2017., oko 800 slučajeva FOP potvrđeno je širom svijeta, što FOP čini jednom od najrjeđih poznatih bolesti. Procijenjena incidencija FOP-a je 0,5 slučajeva na milion ljudi i pogađa sve etničke grupe.

## Također pogledajte
* *Osteogenesis imperfecta*
* Progressivvna koštana heteroplazija

## Reference
## Dopunska literatura
* 

## Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 2
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Rijetke bolesti
Kategorija:Mišićni poremećaji
Kategorija:Genodermatoze