MYH9

**Miozin–9**, znan i kao **nemišićni miozinski ieški lanac 9** ili **nemišićni miozinski teški lanac IIa** (NMMHC-IIA) jest  protein koji je kod ljudi kodiran genom **MYH9**   sa hromosoma 22.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 1.960 aminokiseline, a molekulska težina  226.532 Da.

Kao i svi miozini klase II, dva NMHC IIA se dimeriziraju stvarajući asimetričnu molekulsku strukturu prepoznatljivu po dvije glave i repnim domenom: N-terminalna polovina svakog teškog lanca stvara domen glave, koji se sastoji od domena globulskog motora i domene vrata , a C-terminalne polovine dva teška lanca zajedno čine repni domen. Motorni domen, koji je organiziran u četiri poddomena (motiv nalik SH3, gornji i donji 50kDa poddomen, i regija pretvarača) povezana fleksibilnim linkerima, stupa u interakciju s vlaknastim aktinom, kako bi stvorio silu hidrolizom ATP-a ovisnog o magneziju. Vrat se ponaša kao poluga koja pojačava pokret izazvan konformacijskim promjenama u domenu motora i mjesto je vezivanja lahkih lanaca preko dva IQ motiva. Repni domen je fundamentalan i za dimerizaciju teških lanaca i za formiranje funkcionalnih filamenata NM IIA. Dva teška lanca dimeriziraju se kroz repni domen formirajući dugu alfa-heliksu upredenu zavojnicu sastavljenu od tipskih heptadnih ponavljanja. Dimeri se sami udružuju putem štapića upredene zavojnice i formiraju filamente miozina. Repni domen završava na C-terminalu sa neheliksnim repom od 34 ostatka. Miozini klase II uključuju mišićne i nemišićne miozine koji su organizirani kao heksamerna molekule, sastavljene od dva teška lanca (230 kDa), dva regulatorna lahka lanca (20 KDa) koja kontroliraju aktivnost miozina i dva esencijalna lahka lanca (17 kDa), za  stabilizaciju strukture teškog lanca.

### Regulacija strukture NM IIA 
Postoje tri paraloga nemišićnog miozina II (NM II), NM IIA, IIB i IIC, pri čemu svaki ima teški lanac kodiran na drugom hromosomu. Čini se da sva tri paraloga vezuju iste ili vrlo slične lahke lance i dijele osnovna svojstva u pogledu strukture i aktivacije, ali sva tri imaju različite uloge tokom razvoja kičmenjaka i odrasle dobi (za opće preglede NM II, vidi  Repni dio molekula može stupiti u interakciju s drugim NM IIA heksamerima, da bi formirao bipolarne filamente sastavljene od 14-16 molekula.

Fosforilacija lahkih lanaca od 20 KDa na serinu 19 i treoninu 18 pomoću brojnih različitih kinaza, ali najistaknutije putem Rho-zavisne kinaze i/ili od kalcij-kalmodulin-zavisne kinaze lahkog lanca miozina, ne samo da linearizira presavijenu strukturu već uklanja inhibiciju nametnutu aktivnostima MgATPaza zbog savijene konformacije. Osim fosforilacije lahkih lanaca od 20 KDa, NMHC II se također mogu fosforilirati, ali se fosforilirana mjesta razlikuju među paralozima. Slično fosforilaciji teškog lanca, *in vitro* vezivanje S100A za karboksi-terminalni kraj regije NM IIA upredene zavojnice sprečava formiranje filamenta, a vezivanje S100A4 za prethodno formirane filamente promovita demontažu filamenta. Protein supresor tumora Lgl1 takođe inhibira sposobnost NM IIA da se *in vitro* skupi u filamente. Osim toga, regulira ćelijskuu lokalizaciju NM IIA i doprinosi sazrijevanju fokusnih adhezija. Drugi proteini za koje je poznato da interraguju sa NM IIA uključuju protein koji vezuje aktinski tropomiozin 4.2  i novi stresom pridruženi protein, LIM i kalponin-homologni domen 1 (LIMCH1).

### Specifične funkcije NM IIA 
NM IIA ima glavnu ulogu u ranom razvoju kičmenjaka. Ablacija NM IIA kod miševa rezultira smrtnošću do embrionskog dana (E) 6,5 zbog abnormalnosti u visceralnom dijelu endoderma koji je neorganiziran zbog gubitka međućelijskih adhezija posredovanih E-kadherinom. U nedostatku normalnog polarizovanog sloja cilindrićnih ćelija endoderma, abnormalni visceralni endoderm NM IIA u nokaut embriona ne podržava kritični korak gastrulacije. Međutim, razvoj normalnog funkcioniranja visceralnog endoderma ne ovisi posebno o NM IIA jer se njegova funkcija može obnoviti genetičkom zamjenom NMHC IIA cDNK,  koja kodira NMHC II B (ili NMHC IIC), pod kontrolom promotora NMHC IIA. Ovi "zamjenski" miševi imaju normalan visceralni endoderm i nastavljaju da prolaze kroz gastrulaciju i ulaze u organogenezu. Međutim, ugibaju kada ne razviju normalnu posteljicu. Odsustvo NM IIA rezultira kompaktnim i nerazvijenim slojem labirinta u posteljici kojem nedostaje invazija fetusih krvnih sudova. Štaviše, mutantni p.R702C NM IIA miševi pokazuju slične defekte u formiranju placente  and mice specifically ablated for NM IIA in the mouse trophoblast-lineage cells demonstrate placental defects similar to mice in which NMHC IIA is genetically replaced by NMHC IIB.

Postoje značajne razlike u relativnoj zastupljenosti tri paraloga NM II u različitim ćelijama i tkivima. Međutim, čini se da je NM IIA preovlađujući paralog  kod ljudi i miševa. Analiza masenom spektrokopijom relativne zastupljenosti NMHC II u tkivima miša i ljudskim ćelijskim linijama  pokazuje da je NM IIA dominantan, iako tkiva poput srčanog variraju od ćelije do ćelije; ćelije miokarda sadrže samo NM IIB, ali NM IIA ima više u ćelijama koje nisu miociti. NM IIB je dominantan u većini dijelova mozga i kičmene moždine, ali NM IIA je relativno zastupljeniji u većini drugih organa i ćelijskih linija. I NM IIA i IIB su eksprimirani u ranom razvoju sa ekspresijom NM IIC koja počinje na E 11.5 kod miševa. Ne samo da većina ćelija sadrži više od jednog paraloga, već postoje i dokazi da se paralozi mogu unutar ćelije sastaviti u heterotipske filamente u različitim okruženjima u kultiviranim ćelijama.

## Klinički značaj
**Bolesti povezane sa MYH9**: Mutacije u *MYH9* uzrokuju Mendelovski autosomno-dominantni poremećaj poznat kao *MYH9* bolest (*MYH9*-RD). Sve pogođene osobe imaju kongenitalne promjene u krvi koje se sastoje od trombocitopenija, trombocitne makrocitoze i uključivanja proteina MYH9 u granulocitnu citoplazmu. Većina pacijenata razvije jednu ili više nekongenitalnih manifestacija, uključujući senzornrvnu gluhoću, oštećenje bubrega, presenilni katarakt i/ili povišenje jetrenih enzima. Termin *MYH9*-RD obuhvata četiri sindromske slike koje su se godinama smatrale različitim poremećajima, a to su May-Hegglinova anomalija, Sebastianov, Fechtnerov i Epsteinov sindrom. Nakon identifikacije *MYH9* kao gena odgovornog za sve ove entitete, prepoznato je da oni zapravo predstavljaju različite kliničke prikaze iste bolesti, sada poznate kao *MYH9*-RD ili *MYH9* poremećaj.

Trombocitopenija može dovesti do promjenjivog stepena sklonosti krvarenju. Većina pacijenata nema spontano ili ima samo blago kožno krvarenje (lahke modrice) i postoji rizik od značajnih krvarenja samo nakon operacije ili drugih invazivnih procedura, porođaja ili traume. Neki pacijenti imaju spontano sluzasto krvarenje, kao što su menoragija, epistaksa i krvarenje desni. Inkluzije granulocita NMHC IIA mogu biti evidentne pri analizi krvnih filmova nakon uobičajenog bojenja kao citoplazmatske bazofilne (svjetloplave) inkluzije, nazvane "Döhleova tijela". Oštećenje bubrega javlja se kod oko 25% pacijenata. Pojavljuje se proteinurijom i često napreduje do zatajenja bubrega, koje, u svojim najtežim oblicima, može zahtijevati dijalizu i/ili transplantaciju bubrega.

U većini slučajeva, *MYH9*-RD je uzrokovan misens mutacijama koje utiču na domen glave ili repa NMHC IIA. Nonsens ili promjene okvira koje rezultiraju delecijom C-terminalnog fragmenta NMHC IIA (17 do 40 ostataka) uključene su u približno 20% porodica. U nekoliko slučajeva identifikovane su delecije ili duplikacije unutar okvira. Bolest se prenosi kao autosomno-dominantna osobina, ali oko 35% indeksnih slučajeva je sporadično.

Incidencija i težina nekongenitalnih manifestacija *MYH9*-RD koreliraju sa specifičnom *MYH9* mutacijom. Nedavna definicija korelacije genotip-fenotip omogućava predviđanje kliničke evolucije bolesti u većini slučajeva. Korelacije genotip-fenotip prijavljene su i za težinu trombocitopenija, veličinu trombocita i karakteristike inkluzija leukocita.

U okviru ispitivanja faze 2, eltrombopag, agonist receptora za trombopoetin, značajno je povećao broj trombocita kod 11 od 12 pacijenata oboljelih od *MYH9*-RD. Kada se daju u ranoj fazi zahvaćenosti bubrega, u smanjenju proteinurije mogu biti efikasni ACE-inhibitori ili blokatori receptora angiotenzina II. Pužnična implantacija je efikasna u obnavljanju funkcije sluha kod *MYH9*-RD pacijenata sa teškom/dubokom gluhoćom.

**Uloga varijanti MYH9 u drugim ljudskim bolestima**:  Dokazi dobijeni kod životinja pokazuju da *MYH9* djeluje kao gen supresor tumora. Utišavanje *Myh9* u epitelnim ćelijama kod miševa povezano je sa razvojem karcinoma skvamoznih ćelija (SCC) kože i glave i vrata. U drugom modelu miša, ablacija "Myh9" u epitelu jezika dovela je do razvoja jezičnog  SCC. Kod miševa koji su predisponirani na invazivni režnjeviti karcinom dojke (ILBC) zbog ablacije E-kadherina, inaktivacija *Myh9* dovela je do razvoja tumora koji rekapituliraju karakteristike ljudskog ILBC-a. Neka zapažanja sugeriraju da je defektna ekspresija *MYH9* povezana s onkogenezom i/ili progresijom tumora u ljudskom SCC i ILBC, što također podržava ulogu *MYH9* kao tumorskog supresora kod ljudi. i nedijabetesnom terminalnom bubrežnom bolešću kod Afro i Hispanoamerikanaca. Međutim, kasnije studije su pokazale da se ova povezanost objašnjava snažnom neravnotežom veza sa dva haplotipa (haplotipovi G1 i G2) u susjednom genu APOL1. Ipak, neke studije sugeriraju povezanost jednonukleotidnih polimorfizama u *MYH9* s CKD-om koja izgleda neovisna o povezanosti s *APOL1* G1 i G2.

Nasljedne mutacije gena "MYH9" mogu biti odgovorne za nesindromski gubitak sluha.

## Modelni organizmi 
U proučavanju funkcije MYH9 korišteni su modelni organizam. Uvjetna nokaut-mišja linija, zvana *Myh9tm1a(EUCOMM)Wtsi* generirana je kao dio projekta Međunarodnog konzorcija za nokaut-miševe — projekta mutageneze visoke propusnosti za generiranje i distribuciju životinjskih modela bolesti zainteresiranim naučnicima.

Mužjaci i ženke podvrgnute su standardiziranom fenotipskom pregledu, kako bi se utvrdili efekti delecija. Obavljeno je 26 testova na mutantnim miševima i uočene su dvije značajne abnormalnosti.

## Također pogledajte 
* May Hegglinova anomalija

## Reference 
## Dopunska literatura
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi
*GeneReview/NIH/UW entry on MYH9-Related Disorders

Kategorija:Geni na hromosomu 22
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika
Kategorija:Mišji mutirani geni