HBHR, ATR1

**HBHR** – ATR** je gen koji kodira delecijski tip 1 mentalne retardacije, vezane za hemoglobin H.
right|350px
[thumb|350px|Kod čovjeka, lokus **HBHR'* nalazi se na kratkom (p) kraku [hromosom 16|hromosoma 16.]]

## Opis
Hemoglobinska H bolest je podtip alfa-talasemije kod koje pacijenti imaju heterozigotnost spoja za alfa (+)-talasemiju, uzrokovanu delecijom jednog gena alfa-globina i za alfa (0) -talasemiju, uzrokovanu delecijom u cis položaju dva  gena alfa-globina (sažetak Lal i sur., 2011). Kada tri gena alfa-globina postanu neaktivna zbog delecija sa ili bez istovremenih nedelecijskih mutacija, pogođena osoba ima samo jedan funkcionalni gen alfa-globina. Ovi ljudi obično imaju umjerenu anemiju i izraženu mikrocitozu i hipohromiju. U pogođenih odraslih osoba postoji višak lanca beta-globina unutar eritrocita koji će formirati beta-4 tetramere, poznatiji i kao hemoglobin H (sažetak Chui et al., 2003).

Hb H bolest je obično uzrokovana kombinacijom alfa (0) -talasemije s delecijskom alfa (+) - talasemijom, kombinacijom koja se naziva "delecijska" Hb H bolest. U manjeg broja pacijenata, Hb H bolest je uzrokovana alfa (0) -talasemijom plus alfa (+)–talasemijom s tačkastom mutacijom ili malom insercijom/delecijom. Takva situacija je označena kao „nedelektivna“ Hb H bolest. Pacijenti sa nedolecijskom Hb H bolešću obično su anemičniji, sa izraženijim simptomima, skloniji značajnijoj hepatosplenomegaliji i vjerovatnije da će im trebati transfuzija krvi (sažetak Lal et al., 2011).
Iako je većina *hydrops fetalis* povezanih s talasemijom uzrokovana nedostatkom svih gena alfa-globina, postoje izvještaji o fetusima s Hb H bolešću koji su imali sindrom *hidrops fetalis*.

## Biohemijska svojstva
Hemoglobin H se posmatra kao „brza“ elektroforetska varijanta. Rigas i dr. (1955), Jones i sur. (1959), Kattamis i Lehmann (1970), Koler i sur. (1971) i Lie-Injo et al. (1971) pružili elektroforetska opažanja i genetske interpretacije hemoglobina H.

## Nasljeđivanje
Necheles i dr. (1966) pružili su dokaze da je Hb H bolest rezultat parenja roditelja s alfa-talasemijom i roditelja s tihim H genom, te da je dvostruka heterozigotnost neophodna za Hb H bolest. Nalazi Na-Nakorn i sur. (1969) doveli su do približno istog zaključka. Među novorođenim potomstvom osoba sa Hb H našli su neke sa 1 do 2% Hb Barta, a druge sa 5 do 6%. Sugerirali su da su ove 2 vrste djece heterozigotne za 2 različita gena alfa-tala, od kojih jedan nije moguće otkriti kod odraslih heterozigota. Nasljeđuje se kao autosomno dominantno obilježje

## Klinička obilježja
### Delecijska bolest hemoglobina H
Općenito se smatra da je bolest Hb H blagi poremećaj. Međutim, postoji izrazita fenotipska varijabilnost, koja se kreće od asimptomske, preko potrebe za periodičnim transfuzijama, do teške anemije s hemolizom i hepatosplenomegalijom, pa sve do fatalnog *hydropsa fetalis* *in utero*. Pacijenti s identičnim genotipovima alfa-globina mogu imati različite fenotipove, što upućuje na to da postoje i drugi genetički faktori i/ili faktori okoline koji mogu uticati na fenotipsku ekspresiju Hb H bolesti 
Lal et al. (2011) proučavali su 60 pacijenata sa delecijskom Hb H bolešću identificiranom skriningom novorođenčadi.

Iako se prvobitno pretpostavljalo da je samo azijski fenotip, među tim pacijentima 15% je imalo jednog ili oba roditelja s afroameričkim porijeklom. Rast je bio normalan kod pacijenata s delecijskim Hb H tokom prve decenije. Percentili visine za dob za delecijske bolesnike s Hb H bili su ispod prosjeka, ali iznad -1 Z ocjene za djecu u dobi od 12 godina. Većini djece s delecijskim Hb H nije bila potrebna transfuzija krvi; bila je potrebna samo jednog kod djeteta mlađeg od 20 godina, dvogodišnjaka s teškom upalom pluća kojem je bila potrebna mehanička ventilacija. Kod pacijenata starijih od 20 godina, dvije odrasle osobe trebale su transfuziju: jedna je bila 26-godišnjakinja s nivoom hemoglobina 7,6 g/dl, kojoj je bila potrebna transfuzija tokom febrilne bolesti, a druga je bila 30-godišnjakinja koja je bila na operaciji. Nijednom pacijentu s delecijskim Hb H nije bila potrebna splenektomija, a nivo feritina u serumu nije se značajno povećao između rođenja i 18 godina. Preopterećenje gvožđem uglavnom se nije manifestiralo kod pacijenata s delecijskim Hb H prije treće decenije.

### Bolest hemoglobina H bez razlika od beta-talasemije
Za razliku od beta-talasemije, nedelecijske mutacije alfa (+)-talasemije relativno su rijetke. Gen alfa-2 globina (HBA2) ima dva do tri puta veću proizvodnju iRNK alfa-globina i lanca alfa-globina od gena alfa-1. Stoga tačkaste mutacije gena alfa-2-globina uglavnom uzrokuju ozbiljniju anemiju od istih mutacija koje uključuju gen alfa-1-globina. Pacijenti sa nedolecijskom Hb H bolešću obično su anemičniji, simptomatskiji, skloniji značajnijoj hepatosplenomegaliji i vjerovatnije da će im trebati transfuzija krvi.

Oblik nedelecijske bolesti hemoglobina H zvana Hb H „konstantno proljeće“ (*Constant Spring*) nastaje delecijskum uklanjanjem oba gena alfa-globina na jednom hromosomu 16 i alfa (+)-talasemijske mutacije ovog hemoglobina (X142Q) na drugom hromosomu 16. Ova hemoglobinopatija se uglavnom nalazi u osoba porijeklom iz  jugoistočne Azije. Lal et al. (2011) proučavali su 23 pacijenta sa Hb H *Constant Spring*. Pacijenti sa konstantnim proljećem Hb H pokazivali su deficite rasta već u djetinjstvu. Anemija je bila teža u bolesnika s Hb H konstantnim proljećem u svim dobnim skupinama, a akutno pogoršanje anemije infekcijama koje zahtijevaju hitne transfuzije krvi primijećeno je u bolesnika s Hb H konstantnim proljećem, ali ne i u onih s delecijskim Hb H. Vjerovatnoća primanja najmanjejedne transfuzije u dobi od 20 godina bila je 3% za pacijente sa delecijskim Hb H i 80% za one sa Hb H konstantnim proljećem (p< 0,001). Među pacijentima s konstantnim proljećem Hb H, transfuzija je obavljena kod 13% novorođenčadi i 50% djece mlađe od šest godina; splenektomija je povezana sa značajnim poboljšanjem nivoa hemoglobina (p= 0,01) i smanjenjem broja transfuzija. Pacijenti s konstantnim proljećem Hb H bili su kineske, laoske i kambodžanske nacionalnosti. Pacijenti sa konstantnim proljećem Hb H imali su vrlo visok rizik od teške anemije koja je dovela do hitnih transfuzija krvi. Transfuzije su ubrzane infekcijama u 37 događaja (82%), pri čemu je većina događaja (60%) dijagnosticirana kao virusna bolest, zbog nepoznatog izvora ili organizma. Pet od 23 pacijenta sa Hb H Constant Spring podvrgnuto je splenektomiji u dobi od 3,9 do 13,0 godina, zbog potrebe za čestom transfuzijom krvi. Prosječni osnovni nivo hemoglobina prije splenektomije bio je 6,8 (raspon 6,4 do 7,4), koji se povećao na 9,7 (raspon 7,0 do 11,3) nakon splenektomije (p= 0,01).
 
Splenektomija je smanjila ili eliminirala akutne hemolitske epizode koje zahtijevaju hitnu transfuziju kod četiri od pet pacijenata. Jetro u jetri bilo je veće kod pacijenata s konstantnim proljećem Hb H i ti su pacijenti imali povećani broj godišnjih posjeta klinikama i povećani broj godišnjih prijema u bolnicu za faktor 3,9 u odnosu na pacijente s delecijskim hemoglobinom H. Lal et al. (2011) izjavili su da bi Hb H Constant Spring trebalo prepoznati kao izraziti sindrom talasemije s visokim rizikom od anemije opasne po život tokom febrilne bolesti.
Hill et al (1987) opisali su jedinstveni oblik nestanka Hb H bolesti na Papui Novoj Gvineji: sva četiri gena alfa bila su netaknuta.

## Molekulska genetika
Bolest hemoglobina H rezultat je inaktivacije tri od četiri gena za alfa-globin, na oba hromozoma 16. Poznato je više od 20 prirodnih delecija koje uklanjaju oba gena alfa-globina sa istog hromosoma 16 (u cisu) ili kompletan zeta- alfa-globinski genski klaster, a poznati su kao mutacije alfa-0-talasemije. Pored toga, rijetka su uklanjanja koja utišavaju ekspresiju gena alfa-globina delecijom HS-regulatornih sekvenci uzvodno od klastera zeta-alfa-globina (sažetak Chui et al., 2003).

Delecija alfa-0-talasemije u jugoistočnoj Aziji, zvana – (SEA), iznosi približno 19,3 kb i uklanja oba gena alfa-globina u cis položaju, ali ne i embrionski gen-zeta-globin. Ova mutacija je najčešći uzrok Hb H bolesti i sindroma *hidrops fetalis'' u tom dijelu svijeta. Pored toga, delecije – (FIL), –  (MED) i – (alfa20.5) relativno su česte na Filipinima, odnosno u mediteranskoj regiji (sažetak Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) pregledali su genotipove 319 pacijenata sa Hb H bolešću iz Kalifornije, Hong Konga i Katara, prijavljene tokom prethodne dvije godine. Od tih pacijenata, 266 (83%) je imalo delecijsku Hb H bolest. Najčešći genotip bio je – (SEA)/ – (alfa3.7), pronađen kod 175 pacijenata (55%), praćen – (SEA)/– (alfa4.2) kod 37 pacijenata (12%) i – (FIL)/–  (alfa3.7) kod 36 pacijenata (11%). Pedeset i tri pacijenta (17%) imali su nepotpunu Hb H bolest. Najrasprostranjeniji genotip među ovom podskupinom bio je – (SEA) / Constant Spring, pronađen kod 31 pacijenta (10%). Među 638 hromosoma ovih 319 pacijenata, – (SEA) je pronađen kod 263 (41%), – (alfa3.7) kod 224 (35%), - (alfa4.2) kod 42 (7%), – (FIL) u 38 (6%), i Constant Spring u 32 hromosoma (5%). Preostalih 14 mutacija pronađeno je u 39 hromosoma (6%). U mediteranskoj regiji, najčešće delecije uklanjanjem oba gena alfa-globina u cis poziciji je delecija – (MED). Među 78 kiparskih pacijenata sa Hb H bolešću, 79% je imalo deleciju – (MED), a 17% –  (alfa20.5).

## Populacijska genetika
Hb H bolest se javlja u mnogim dijelovima svijeta, uključujući populacije jugoistočne Azije, [[Bliski Istok]Bliskog Istoka]] i Mediterana. Naročito je rasprostranjen u jugoistočnoj Aziji i južnoj Kini, zbog visokih frekvencija nositelja – (SEA) delecija i u manjoj mjeri – delecija (FIL). U tajlandskOJ populacijI od 62 miliona ljudi, procijenjeno je da se godišnje rodilo 7.000 novorođenčadi s Hb H bolešću i da je u toj zemlji bilo 420.000 pacijenata s Hb H bolešću (sažetak Chui et al., 2003). 
Pressley et al. (1980) pokazali su da je oblik hemoglobina H koji je izuzetno čest u populaciji oaza istočne Saudijske Arabije rezultat drugačije aberacije haplotipa alfa-globina nego što je to slučaj u drugim populacijama.
Zeinali et al. (2011) primijetili su da su neobjavljeni podaci iz studije Hb H bolesti u Iranu bili u skladu s zapažanjima Lal et al. (2011) u vezi sa delecijskom Hb H bolešću, a ti su rezultati pokazali veću raznolikost u genotipu i kliničkoj prezentaciji nedelecijske Hb H bolesti. Zaključili su da će njihovi podaci i podaci drugih s Mediterana i Bliskog Istoka biti korisni za kliničare koji liječe pacijente iz tih regija u drugim zemljama. Vichinsky i Lal (2011) odgovorili su da su općenito podaci Zeinali et al. (2011) pružili  podršku svojim zapažanjima da je delecijska Hb H bolest relativno benigna, a nedelecijski Hb H umjereno ozbiljan. Međutim, mnoge druge genetičke varijable utiču na fenotip, uključujući sudjelovanje gena alfa-2 globina. Faktori okoline glavni su pokazatelji težine. U njihovoj studiji, manje febrilne bolesti pokrenule su ozbiljnu anemiju kod pacijenata sa konstantnim proljećem hemoglobina, a splenektomija je smanjila ili eliminirala ove hemolitičke događaje.

Procijenjeni broj godišnjih porođaja pacijenata sa Hb H bolešću je 9.568, a sa hidropsom Hb Bart 5.183 (Modell i Darlison, 2008. i Weatherall, 2010.).

## Reference
## Dopunska literatura
*Hill, A. V. S., Thein, S. L., Mavo, B., Weatherall, D. J., Clegg, J. B. Non-deletion haemoglobin H disease in Papua New Guinea. J. Med. Genet. 24: 767-771, 1987. PubMed: 2892939 
*Jones, R. T., Schroeder, W. A., Balog, J. E., Vinograd, J. R. Gross structure of hemoglobin H. J. Am. Chem. Soc. 81: 3161 only, 1959.
*Kattamis, C., Lehmann, H. The genetical interpretation of haemoglobin H disease. Hum. Hered. 20: 156-164, 1970. PubMed: 5489873, related citations] [Full Text]
*Koler, R. D., Jones, R. T., Wasi, P., Pootrakul, S. N. Genetics of haemoglobin H and alpha-thalassaemia. Ann. Hum. Genet. 34: 371-377, 1971. PubMed: 5579409, related citations] [Full Text]
*Lie-Injo, L. E., Lopez, C. G., Lopes, M. Inheritance of haemoglobin H disease: a new aspect. Acta Haemat. 46: 106-120, 1971. PubMed: 4331171, related citations] [Full Text]
*Na-Nakorn, S., Wasi, P., Pornpatkul, M., Pootrakul, S. N. Further evidence for a genetic basis of haemoglobin H disease from newborn offspring of patients. Nature 223: 59-60, 1969. PubMed: 5792424, related citations] [Full Text]
*Necheles, T. F., Cates, M., Sheehan, R. G., Meyer, H. J. Hemoglobin H disease. A family study. Blood 28: 501-512, 1966. PubMed: 5923604, related citations] [Full Text]
*Rigas, D. A., Koler, R. D., Osgood, E. E. New hemoglobin possessing a higher electrophoretic mobility than normal adult hemoglobin. Science 121: 372 only, 1955. PubMed: 13237998, related citations] [Full Text]

Kategorija:Geni na hromosomu 16
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika