Homeoboks

**Homeoboks** je sekvenca DNK, od oko 180 baznih parova, u genima koji su uključeni u regulaciju obrazaca anatomskog razvoja (morfogeneza) u životinja, gljiva, biljaka i brojnih jednoćelijskih eukariota. Homeodomenski proteini reguliraju ekspresiju gena i diferencijaciju ćelija tokom ranog embrionskog razvoja, pa mutacije u homeoboksnim genima mogu izazvati razvojne poremećaje.

Homeoza je pojam koji je uveo William Bateson za opisivanje izravne zamjene diskretnog dijela tijela drugim dijelom tijela, npr. antenapedija – zamjena antene na glavi voćne mušice – nogama. Prefiks "home –" u riječima "homeoboks" i "homeodomen" proizlazi iz ovog mutantnog fenotipa, koji se uočava kada su neki od ovih gena mutirani u životinja. Domen homeoboksa prvi je put identificiran u brojnim homeozama u rodu *Drosophila* i segmentacijskim proteinima, ali je sada poznato da je dobro konzerviran kod mnogih drugih životinja, uključujući i kičmenjake.

## Otkriće 
Postojanje omeoboksnih gena prvi je put otkriveno u rodu *Drosophila*, izoliranjem gena odgovornog za homeotsku transformaciju, gdje noge rastu iz glave umjesto očekivanih antena. Walter Gehring identificirao je gen zvani *antenapedija * koji je uzrokovao ovaj homeotski fenotip. Analiza *antenapedija* otkrila je da ovaj gen sadrži sekvencu od 180 baznih parova, za kodiranje domena koji veže DNK, a koji je William McGinnis nazvao "homeoboks". O postojanju dodatnih gena roda *Drosophila* koji sadrže sekvencu homeoboksa *antenapedija* nezavisno su izvijestili Ernst Hafen, Michael Levine, William McGinnis i Walter Jakob Gehring sa Univerziteta u Bazelu u Švicarskoj i Matthew P. Scott i Amy Weiner sa *University of Indiana* u Bloomingtonu 1984. godine. Izolacija homolognih gena koju su izveli Edward de Robertis i William McGinnis otkrila je da su brojni geni iz različitih vrsta sadržali homeoboks. Naknadna filogenetička studija koja detaljno opisuje evolucijski odnos između gena koji sadrže homeoboks pokazala su da su ti geni prisutni u svim životinjama grupe Bilateralia.

## Struktura homeodomena 
Karakteristični homeodomen savijenog proteina sastoji se od domena dugog 60 aminokiselina, koji se sastoji od tri alfa-heliksa. Sljedeće prikazuje konsenzusni homeodomen (~ 60 aminokiselinskih lanaca):

```
Heliks 1          Heliks 2         Heliks 3/4
         ______________    __________    _________________
RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN
....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|
         10        20        30        40        50        60
```

ev krak veže u sporednom žljebu, analogno ostalim kompleksima homeodomen-DNK.]]
Heliksi 2 i  3 tvore takozvanu uvijenu zavojničku (HTH) strukturu, gdje su dva alfa-heliksa povezana područjem kratke petlje. N-krajevi dvije zavojnice homeodomena su Antiparalelnost (biohemija) antiparalelne, a duži C-krajev heliks je približno okomit na uspostavljene osi prve dvije. Ovaj treći heliks izravno stupa u interakciju sa DNK, putem većeg broja vodikoih vveza i hidrofobnih interakcija, kao i posrednih interakcija putem molekula vode, koje se javljaju između određenih bočnih lanaca i izložene baze u glavni žlijeb DNK. kao što su lambda phagni proteini koji mijenjaju ekspresiju gena u prokariotima. Motiv HTH pokazuje sličnost sekvence, ali sličnu strukturu u širokom spektru proteina koji vežu DNK (npr. cro i represivni protein, proteini homeodoma, itd.  Jedna od glavnih razlika između motiva HTH u ovim različitim proteinima proizlazi iz stereohemijske potrebe za glicinom, koja je zauzvrat potrebna da bi se izbjegla sterna interferencija beta-ugljika s glavnim lancem: za represorske proteine čini se da je glicin obavezan, dok je za mnoge homeotske i druge DNK-vezujuće proteine zahtjev ublažen.

### Specifičnost sekvence
Homeodomeni se mogu specifično i nespecifično vezati za B-DNK, pomoću heliksa za prepoznavanje C-kraja koji se poravnava u glavnom utoru DNK i nestrukturiranog peptidnog "repa" na N-kraju, poravnavajući u manjem žljebu. Spirala za prepoznavanje i međuheliksne petlje bogate su ostacima arginina i lizina, koji čine vodikovu vezu s DNK okosnicom. Konzervirani hidrofobni ostaci u središtu prepoznatljive zavojnice pomažu u stabilizaciji pakovanja heliksa. Proteini homeodomena pokazuju sklonost prema DNK sekvenci 5'-TAAT-3 '; vezanje neovisno o sekvenci javlja se sa znatno nižim afinitetom. Specifičnost pojedinog homeodomenskog proteina obično nije dovoljna za prepoznavanje specifičnih promotora ciljnih gena, što čini vezanje kofaktora važnim mehanizmom za kontrolu specifičnosti sekvence vezanja i ekspresije ciljnog gena. Da bi se postigla veća ciljna specifičnost, homeodomenski proteini formiraju komplekse sa drugim faktorima transkripcije da bi prepoznali promotorsku regiju određenog ciljnog gena.

## Biološka funkcija 
Proteini homeodomena funkcioniraju kao faktori transkripcije, zbog svojstava vezanja DNK konzerviranog motiva HTH. Homeodomenski proteini smatraju se glavnim kontrolnim genima, što znači da jedan protein može regulirati ekspresiju mnogih ciljnih gena. Homeodomenski proteini usmjeravaju stvaranje tjelesnih osi i tjelesnih struktura tokom ranog razvoja embriona. Mnogi proteini homeodomena induciraju ćelijsku diferencijaciju, pokretanjem kaskada koreguliranih gena potrebnih za proizvodnju pojedinačnih tkiva i organa. Ostali proteini u porodici, poput NANOG uključeni su u održavanje pluripotencije i sprečavanje diferencijacije ćelija.

## Regulacija
Hox geni i njima pridružene mikroRNK visoko su konzervirani razvojni glavni regulatori sa čvrstom prostorno-vremenskom kontrolom specifičnom za tkivo. Poznato je da su ovi geni neregulisani kod nekoliko karcinoma i često se kontroliraju metilacijom DNK. Hox geni su vrlo složeni i uključuju uzajamne interakcije, uglavnom inhibitorne. Poznato je da Drosophila koristi komplekse polikomb i trithorax za održavanje ekspresije Hox gena nakon donje regulacije pravila para i geni gena koji se javljaju tokom razvoja larvi. Proteini polikombnih grupa mogu utišati HOX gene modulacijom strukture hromatina.

## Mutacije 
Mutacije homeobosknih gena mogu proizvesti lahko vidljive fenotipske promjene u identitetu tjelesnog segmenta, kao što su mutirani fenotipovi antenapedija i bitoraks u *Drosophila*. Umnožavanje homeoboksnih gena može proizvesti nove segmente tijela, a takva duplikacija će vjerovatno biti važna u evoluciji segmentiranih životinja.

## Evolucija 
Sam homeoboks možda je evoluirao iz ne-DNK vezujućen transmembranskom domenu na C-kraju enzima MraY. Ovo se zasniva na metagenomskim podacima prikupljenim iz prijelaznog arheona, *Lokiarchaeum*, koji se smatra prokariotom, najbližim pretku svih eukariota.

Filogenetička analiza sekvenci homeoboknih  gena i proteinskih struktura homeodomena sugerira da je posljednji zajednički predak biljaka, gljiva i životinja imao najmanje dva homeoboksna gena. Molekulski dokazi pokazuju da je određeni broj hox gena postojao u Cnidaria još prije najranijih pravih Bilateralia, što ove gene čini pre-paleozojskim. Prihvaćeno je da su tri glavne skupine životinja sa ANTP klasom, Hox, ParaHox i NK (MetaHox), rezultat dupliranja segmenata. Prvo dupliranje stvorilo je MetaHox i ProtoHox, od kojih se potonji kasnije duplirao u Hox i ParaHox. Sami klasteri stvoreni su tandemskim duplikacijama jednog homeoboksnog gena klase. Umnožavanje gena, praćeno neofunkcionalizacijom, odgovorno je za mnoge homeoboksne gene pronađene u eukariotima. Usporedba homeoboksni i klasterskih gena korištena je za razumijevanje evolucije strukture genoma i tjelesne morfologije metazoa.

## Tipovi homeoboks gena 
### Hox geni
*.|thumb|right|400px]]

Hox geni su najpoznatija podskupina homeoboksnih gena. Oni su esencijalni geni u Metazoa, koji određuju identitet embrionskih regija duž prednje-zadnje osi. Prvi kičmenjački Hox gen izolirali su u rodu *Xenopus* Edward De Robertis i kolege 1984. Glavni interes za ovaj skup gena proizlazi iz njihovog jedinstvenog ponašanja i rasporeda u genomu. Hox geni se obično nalaze u organiziranom klasteru. Linearni poredak Hox gena unutar klastera izravno je povezan sa redoslijedom njihovog izražavanja u vremenu i prostoru tokom razvoja. Taj se fenomen naziva kolinearnost.

Mutacije ovih homeotskih gena uzrokuju pomicanje segmenata tijela tokom embrionskog razvoja. To se naziva ektopija. Naprimjer, kada se izgubi jedan gen, segment se razvija u prednji, dok mutacija koja dovodi do povećanja funkcije uzrokuje da se segment razvije u stražnji. Poznati primjeri su *antennapedija * i bithoraks u *Drosophila '', što može uzrokovati razvoj nogu umjesto antena i razvoj dupliranog toraksa.

Kod kičmenjaka, četiri paralogne nakupine djelomično su suvišne u funkciji, ali su stekle i nekoliko izvedenih funkcija. Naprimjer, HoxA i HoxD navode identitet segmenta duž osi udova. Određeni članovi porodice Hox upleteni su u vaskularno preuređivanje, angiogenezu i bolesti, orkestriranjem promjena u razgradnji matrice, integrinima i komponentama ECM. HoxA5 is implicated in atherosclerosis. HoxD3 i HoxB3 su proinvazivni, angiogeni geni koji povećavaju b3, a5 integrine i Efna1 u EC. HoxA3 indukuje migraciju endotelnih ćelija (EC) reguliranjem MMP14 i uPAR. Suprotno tome, HoxD10 i HoxA5 imaju suprotan efekat suzbijanja EC migracije i angiogeneze i stabilizacije adherencijskih spojeva, povišavanjem regulacije TIMP1 / smanjenjem uPAR i MMP14, te regulacijom Tsp2 / smanjenjem VEGFR2, Efna1, Hif1alpha i COX-2. HoxA5 također regulira supresore tumora p53 i Akt1, smanjenjem regulacije PTEN. Dokazano je da supresija HoxA5 umanjuje rast hemangioma. HoxA5 ima dalekosežne učinke na ekspresiju gena, zbog čega ~ 300 gena postaje regulirano nakon indukcije u ćelijskim linijama karcinoma dojke. Prekomjerna ekspresija domena transdukcije proteina HoxA5 sprečava upalu koja se pokazuje inhibicijom monocitnih inducibilnih TNFalfa koji se vežu za HUVEC.

### Geni LIM 
LIM geni (nazvani po početnim slovima imena tri proteina kod kojih je karakteristični domen prvi put identificiran) kodiraju dva LIM domena 60 L-aminokiselina, bogata cisteinom i histidinom i homeodomen. LIM domeni funkcioniraju u interakcijama protein-protein i mogu vezati molekule cinka. Proteini LIM domena nalaze se i u citosolu i u jedru. Djeluju u preuređivanju citoskeleta, na mjestima fokalne adhezije, kao skele za proteinske komplekse i kao faktori transkripcije.

### Geni Pax 
Većina Pax gena sadrži homeoboks i upareni domen koji takođe vezuju DNK za povećanje specifičnosti vezanja, iako su neki Pax geni izgubili cijeli ili dio homeoboksne ekvence. Pax geni funkcioniraju u segmentacija, embriona, razvoju nervnog sistema, stvaranju frontalnih očnih polja, skeleta i formiranju struktura lica. Pax 6 je glavni regulator razvoja oka, takav da je gen neophodan za razvoj optičkog mjehurića i naknadnih struktura oka.

### POU geni 
Proteini koji sadrže POU regiju sastoje se od homeodomena i zasebne, strukturno homolognog POU domena koji sadrži dva motiva uvujene zavojnice i takođe veže DNK. Dva domena povezana su fleksibilnom petljom koja je dovoljno duga da se proteže oko spirale DNK, omogućavajući da se dva domena vežu na suprotnim stranama ciljane DNK, zajedno pokrivajući segment od osam baza sa konsenzusnom sekvencom 5 ' -ATGCAAAT-3 '. Pojedinačni domeni POU proteina vežu DNK samo slabo, ali imaju jak afinitet, specifičan za sekvence kada su povezani. Sam POU domen ima značajnu strukturnu sličnost sa represorima izraženim u bakteriofagu, posebno lambda fagu.

## Biljnu homeoboksni geni 
Kao i kod životinja, biljni homeoboksni geni kodiraju tipski homeodomen koji veže DNK sa 60 aminokiselina ili u slučaju TALE (produženje tri aminokiselinske petlje) gene za atipski homeodomen koji se sastoji od 63 aminokiseline. Prema konzerviranoj strukturi intron-egzon i jedinstvenim kodomenskim arhitekturama grupirani su u 14 različitih klasa: HD-ZIP I do IV, BEL, KNOX, PLINC, WOX, PHD, DDT, NDX, LD, SAWADEE i PINTOX. i proteini homeodomena koji nisu TALE.

## Ljudski homeoboksni geni 
Ljudski Hox geni organizirani su u četiri hromosomska klastera:

Geni ParaHox analogno se nalaze u četiri područja. Uključuju CDX1, CDX2, CDX4; GSX1, GSX2; i PDX1. Ostali geni koji se smatraju hox-sličnima uključuju EVX1, EVX2; GBX1, GBX2; MEOX1, MEOX2; i MNX1. NK-slični (NKL) geni, od kojih se neki smatraju "MetaHox", grupirani su s Hox-sličnim genima u veliku ANTP-sličnu grupu.

Ljudi imaju porodicu "distalno manjeg homeoboksa": DLX1, DLX2, DLX3, DLX4, DLX5 i DLX6. Dlx geni su uključeni u razvoj nervnog sistema i udova.

Ljudski TALE (tri aminokiselinske petlje produženja) geni homeoboksa za atipskim homeodomenom sastoje se od 63, a ne od 60 aminokiselina::
IRX1, IRX2, IRX3, IRX4, IRX5, IRX6; MEIS1, MEIS2, MEIS3; MKX; PBX1, PBX2, PBX3, PBX4; PKNOX1, PKNOX2; TGIF1, TGIF2, TGIF2LX, TGIF2LY.

Pored toga, ljudi imaju i sljedeće homeoboksne gene i proteine:

* LIM-klasa: ISL1, ISL2; LHX1, LHX2, LHX3, LHX4, LHX5, LHX6, LHX8, LHX9; LMX1A, LMX1B
* POU-klasa: HDX; POU1F1; POU2F1; POU2F2; POU2F3; POU3F1; POU3F2; POU3F3; POU3F4; POU4F1; POU4F2; POU4F3; POU5F1; POU5F1P1; POU5F1P4; POU5F2; POU6F1; and POU6F2
* CERS-klasa: LASS2, LASS3, LASS4, LASS5, LASS6;
* HNF-klasa: HMBOX1; HNF1A, HNF1B;
* SINE-klasa: SIX1, SIX2, SIX3, SIX4, SIX5, SIX6
* CUT-klasa: ONECUT1, ONECUT2, ONECUT3; CUX1, CUX2; SATB1, SATB2;
* ZF-klasa: ADNP, ADNP2; TSHZ1, TSHZ2, TSHZ3; ZEB1, ZEB2; ZFHX2, ZFHX3, ZFHX4; ZHX1, HOMEZ;
* PRD-klasa: ALX1 (CART1), ALX3, ALX4; ARGFX; ARX; DMBX1; DPRX; DRGX; DUXA, DUXB, DUX (1, 2, 3, 4, 4c, 5); ESX1; GSC, GSC2; HESX1; HOPX; ISX; LEUTX; MIXL1; NOBOX; OTP; OTX1, OTX2, CRX; PAX2, PAX3, PAX4, PAX5, PAX6, PAX7, PAX8; PHOX2A, PHOX2B; PITX1, PITX2, PITX3; PROP1; PRRX1, PRRX2; RAX, RAX2; RHOXF1, RHOXF2/2B; SEBOX; SHOX, SHOX2; TPRX1; UNCX; VSX1, VSX2
* NKL-klasa: BARHL1, BARHL2; BARX1, BARX2; BSX; DBX1, DBX2; EMX1, EMX2; EN1, EN2; HHEX; HLX1; LBX1, LBX2; MSX1, MSX2; NANOG;NOTO; TLX1, TLX2, TLX3; TSHZ1, TSHZ2, TSHZ3; VAX1, VAX2, VENTX;
** Nkx:  NKX2-1, NKX2-4; NKX2-2, NKX2-8; NKX3-1, NKX3-2; NKX2-3, NKX2-5, NKX2-6; Nk4 HMX1, HMX2, HMX3 NKX6-1; NKX6-2; NKX6-3;

## Također ogledajte 
* Evolucijska biologija
* Plan tijela

## Bilješke 
## Reference
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* The Homeodomain Resource (National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health)
* HomeoDB: a database of homeobox genes diversity. Zhong YF, Butts T, Holland PWH, since 2008.  
* 

Kategorija:Geni
Kategorija:Razvojna biologija
Kategorija:Proteinski domeni
Kategorija:Transkripcijski faktori
Kategorija:Homeoboksni geni
Kategorija:Evolucijska biologija