SAA1

**Serumski amiloid A1 (SAA1)** je protein koji je kod ljudi kodiran genom **SAA1**. SAA1 glavni protein kojeg proizvode hepatociti, kao odgovor akutne faze na infekcije, ozljede tkiva i malignosti.

Kada se pusti u cirkulaciju krvi, SAA1 je prisutan kao apolipoprotein povezan s lipoproteinom visoke gustoće (HDL). SAA1 je glavni prekursor amiloida A (AA), čije taloženje dovodi do upalne amiloidoze.

## Gen 
Gen koji kodira humani SAA1 jedan je od četiri gena SAA mapirana na područje u kratkom kraku hromosoma 15. Dva od ovih gena, SAA1 i SAA2, inducibilni su tokom odgovora u akutnoj fazi, dok je *SAA3* ljudski pseudogen a SAA4 je konstitutivno eksprimiran u različitim tkivima i ćelijama. Jednonukleotidni polimorfizmi (SNP) nalaze se u u kodirajućim i nekodirajućim sekvencama SAA1, pri čemu oni koji se nalaze u kodirajućoj sekvenci definiraju pet izoformi SAA1 (SAA1.1-1.5). Genetičke studije pokazale su povezanost nekih od ovih SNP-a sa sklonošću prema nekoliko ljudskih bolesti, uključujući poznatu mediteransku groznicu, bolesti koronarnih arterija, moždani infarkt i osteoporozu. Miševi takođe imaju četiri Saa gena. Glavna razlika između ljudskih i mišjih SAA gena je ekspresija mišjeg Saa3 gena za funkcionalni protein, koji se općenito smatra inducibilnim SAA u upalnim tkivima.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 122 aminokiseline, а molekulska težina  13.532 Da.

1020304050
MKLLTGLVFCSLVLGVSSRSFFSFLGEAFDGARDMWRAYSDMREANYIGS
DKYFHARGNYDAAKRGPGGVWAAEAISDARENIQRFFGHGAEDSLADQAA
NEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY

:**C**: Cistein
:**D**: Asparaginska kiselina
:**E**: Glutaminska kiselina
:**F**: Fenilalanin
:**G**: Glicin
:**H**: Histidin
:**I**: Izoleucin
:**K**: Lizin
:**L**: Leucin
:**M**: Metionin
:**N**: Asparagin
:**P**: Prolin
:**Q**: Glutamin
:**R**: Arginin
:**S**: Serin
:**T**: Treonin
:**V**: Valin
:**W**: Triptofan
***Y**: Tirozin

## Struktura proteina 
Proizvod ljudskog SAA1 je pretprotein od 122 aminokiseline, sa cijepljivim signalnim peptidom od 18 aminokiselina. Zreli SAA1 sastoji se od 104 aminokiseline s prividnom molekulskom težinom od 12.500 Da. Kristalna struktura SAA1.1 nedavno je riješena (slika desno). Izvorni SAA1 je heksamer pri čemu svaka podjedinica pretpostavlja antiparalelnu strukturu snopa s četiri spirale. Struktura je konusnog oblika s vrhom koji tvori mjesto vezanja za HDL i heparin. N-terminalni heliksi 1 i 3 identificirani su kao amiloidogeni peptidi SAA1.1, koji nisu prisutni na površini proteina u nativnom SAA1 proteinu. Ovi nalazi pružaju strukturnu osnovu za stvaranje amiloidnih A vlakana. Ljudski SAA1.1 je uporediv na nivou podjedinice sa nedavno riješenom strukturom mišjeg Saa3.

## Inducibilna ekspresija 
SAA1 i SAA2 su visoko inducibilni i stoga se nazivaju SAA u akutnoj fazi. Upalni citokini poput IL-1β, IL-6 i TNF-α glavni su stimulansi za ekspresiju hepatocitnih gena SAA1. Inducibilna ekspresija gena SAA u akutnoj fazi uglavnom je regulirana na razini transkripcije i uključuje transkripcijske faktore C/EBP, NF-κB, AP2, SAF, Sp1 i STAT3. Povišenje transkripta *SAA1* često se vidi u sekvencama cDNK koje se koriste za detekciju proinflamatorne ekspresije citokina. Nivo proteina SAA1 korelira sa nivoom transkripta i dugo se smatrao kliničkim pokazateljem upalnih stanja.

## Interakcije 
Osim što je povezan s HDL -om, SAA1 stupa u interakciju s brojnim proteinima sisara, uglavnom proteinima na ćelijskojpovršini, poput receptora. Vezivanje SAA1 za integrin αvβ3 proizvodi inhibitorni učinak na rast nazofarinksnog karcinoma. Nekoliko receptora za SAA1 identificirano je pomoću hibridnog proteina SAA1 koji sadrži dvije zamjene aminokiselina iz SAA2. Ovi receptori uključuju receptor hemoatraktanta vezan za G-protein FPR2 (receptor formil peptida 2), a  vjeruje se da posreduje u hemotaksijskoj aktivnosti rekombinantnog SAA1; mišji receptor za uklanjanje je SR-BI i ljudski ekvivalent CLA-1., za mogući
u ulogu u SAA1-ovisnom metabolizmu holesterola. Štaviše, Toll-liki receptori TLR2 i TLR4 posreduju citokinsku ekspresiju gena induciranu SAA1. P2X7 purinergini receptor je drugi receptor koji SAA1 koristi za brojne ćelijske funkcije, uključujući aktivaciju NLRP3 inflamasoma.

Utvrđeno je da SAA1 stupa u interakciju s proteinom vanjske membrane A (ompA) nekoliko gram-negativnih bakterija, uključujući *Escherichia coli*, *Salmonella typhimurium*, *Shigella flexneri*, *Vibrio cholerae* i *P. aeruginosa*. Izlaganje ovih gram-negativnih bakterija SAA1 podstiče preuzimanje bakterije neutrofilima, što sugerira da SAA1 služi kao opsonin koji povećava bakterijski klirens. Novija studija identificirala je interakciju SAA1s retinolom, što je rezultiralo smanjenjem bakterijskog opterećenja. Ovi nalazi ukazuju na to da SAA1 ima funkciju u odbrani domaćina od bakterijske infekcije.

## Funkcija i klinički značaj 
Biološka funkcija SAA1 nije u potpunosti shvaćena, uprkos intenzivnim istraživanjima u posljednje tri decenije. Alati za istraživanje, poput nokaut SAA1 i [transgenezatransgenih miševa, postali su dostupni tek nedavno. Međutim, dobro je utvrđeno da je povišena koncentracija SAA1 u plazmi povezana s mnoštvom upalnih stanja. Kao rezultat toga, SAA1 je bio klinički pokazatelj i pouzdan biomarker za upalne bolesti, hronične metaboličke poremećaje i kasnu fazu malignosti. Upalna amiloidoza posljedica je hronične upale s povećanom proizvodnjom SAA1, koji je glavni prekursor taloga amiloidnih A fibrila u različitim tkivima. Tačna biološka posljedica preoblikovanja HDL-a pomoću SAA1 još se istražuje, koristeći nedavno razvijene alate, poput Saa1 i Saa2 nokaut-miševa. Također se vjeruje da SAA1 doprinosi razvoju ateroskleroze. Međutim, u modelu miša s nedostatkom ApoE, čini se da delacija gena Saa1/Saa2 ne utiče na aterosklerotske lezije.

Studije *ex vivo* i *in vitro* pokazale su da rekombinantni ljudski hibridni protein SAA1 ima snažnu hemotaksijsku aktivnost za neutrofile i makrofage. Vjeruje se da je ovaj učinak posredan putem FPR2, G-protein spregnutog receptora hemoatraktanta. Zabilježeno je da rekombinantni SAA1 inducira ekspresiju različitih upalnih citokina, uključujući IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-12p40, kao i imunoregulatorne citokine poput IL-23, IL-33 i citokine koji stimuliraju rast, poput G-CSF.

SAA1 također mogu proizvesti makrofagi i epitelne ćelije u različitim tkivima. Pokazalo se da podstiče lokalni Th17 odgovor u crijevima. Ovaj nalaz, koji se temelji na Saa1/Saa2 nokaut-miševima i *ex vivo* studijama T-ćelija, snažno sugerira lokalnu imunomodulacijsku funkciju SAA1, za razliku od njegove utvrđene uloge kao proteina akutne faze koji se proizvodi u jetri i prisutan u plazmi kao apolipoprotein HDL-a. Transgenska ekspresija ljudskog SAA1.1 u jetri miša pogoršava hepatitis uzrokovan povećanom proizvodnjom hemokina T-ćelija, što uključuje SAA1 receptor TLR2. Izlučivanje SAA1 u ćelijama melanoma može izazvati protivupalno djelovanje Interleukin 10 IL-10-neutrofila, koji luče i koji stupaju u interakciju s invarijantnim prirodnim T-ćelijama ubicama (iNKT ćelije) Osim toga, SAA1 može izmijeniti makrofage do fenotipa M2.

Objavljeni izvještaji povezuju SAA1 s brojnim zloćudnim bolestima, ali uzročna veza nije uspostavljena. SAA1 je povezan s patogenezom tumora,

Neki od rezultata dobijenih s rekombinantnim ljudskim hibridom SAA1 i dalje su kontroverzni, jer protein nema potpuno istu sekvencu ljudskog SAA1, a njegova svojstva mogu se razlikovati od nativnog SAA1. Ostale studije pokazale su da nativni ljudski SAA1 zadržava neke aktivnosti slične citokinima, poput sposobnosti indukcije G-CSF-a

Nedavne studije koje su koristile Saa1/Saa2 nokaut-miševe pokazale su oslabljen Th17 odgovor u crijevnim epitelnim ćelijana, sugerirajući da *in vivo* SAA1 ima ulogu u regulaciji imunosti.

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 11
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika