Hijaluronska kiselina

{{Infokutija hemijski spoj
| Strukturna formula   = 150px150px|thumb| Haworthova projekcija
| Hemijski spoj        = Hijaluronska kiselina
| Druga imena          = Poli{[(2*S*,3*R*,4*R*,5*S*,6*R*)-3-acetamido-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2,4-diil]oksi[(2*R*,3*R*,4*R*,5*S*,6*S*)-6-karboksi-3,4-dihidroksioksan+-2,5-diuil]oksi} IUPAC-ime: (1→4)-(2-Acetamido-2-deoksi-D-gluco)-(1→3)-D-glukuronoglikan
| Sumarna formula    =(C14H21NO11)*n*
| CAS registarski broj = 9004-61-9
| Kratki opis          =Gel, linearni glikozaminoglikan (GAG), anionski, gelu sličan polimer, koji se nalazi u vanćelijskom matriksu epitelnih i vezivnih tkiva kičmenjaka. Dio je porodice strukturno složenih, linearnih, anionskih polisaharida
| Molarna masa         = Prosječna molekulska težina u ljudskoj sinovijalnoj tekućini je 3-4 miliona Da, a hijaluronska kiselina pročišćena iz ljudske pupčane vrpce je 3.140.000 Da
| Agregatno stanje     = Gel  
| Gustoća              = 
| Tačka topljenja      = 
| Tačka ključanja      = 
| Pritisak pare        = 
| Rastvorljivost       = U vodenim rastvorima samostalno udružuje i formira prolazne klastere u rastvoru.
| Dipolni moment       = PubChem:  7526
|hazard=
}}
**Hijaluronska kiselina** skraćeno **HA**; konjugirana baza **hijaluronat**), također nazvan **hialuronan**, je anionski, nesulfatirani glikozaminoglikan široko rasprostranjen u vezivnom, epitelnom i nervnom tkivu. Jedinstven je među glikozaminoglikanima jer nije sulfatiran, formira se u plazmamembrani umjesto u Golgijevom aparatu i može biti vrlo velik: ljudska sinovijalna HA u prosjeku ima oko  po molekuli, ili oko 20.000 disaharidnih monomera, dok drugi izvori spominju .

Kao jedna od glavnih komponenti vanćelijskog matriksa, značajno doprinosi proliferaciji ćelija i migraciji, te je uključen u progresiju mnogih malignih tumora. Hijaluronska kiselina je također komponenta vanćelijskih streptokoka grupe A kapsule, i vjeruje se da ima ulogu u virulenciji.

## Fiziološka funkcija 
Do kasnih 1970-ih, hijaluronska kiselina je opisivana kao "" molekula, sveprisutni ugljikohidratni polimer koji je dio vanćelijskoog matriksa.  Naprimjer, hijaluronska kiselina je glavna komponenta sinovijalne tečnosti i utvrđeno je da povećava viskoznost te tečnosti. Zajedno s lubricinom, jedna je od glavnih komponenti za podmazivanje te tečnosti.

Hijaluronska kiselina je važna komponenta zglobne hrskavice, gdje je prisutna kao omotač oko svake ćelije (hondrocita). Kada se monomeri agrekana vežu za hijaluronan u prisustvu HAPLN1 (protein 1 koji povezuje hijaluronsku kiselinu i proteoglikan), formiraju se veliki, visoko negativno nabijeni agregati. Ovi agregati upijaju vodu i odgovorni su za otpornost hrskavice (njenu otpornost na kompresiju). Molekulska težina (veličina) hijaluronana u hrskavici se smanjuje s godinama, ali se količina povećava.
Predložena je uloga hijaluronana kao podmazivača u mišićnim vezivnim tkivima, što poboljšava klizanje između susjednih slojeva tkiva. Predloženo je da se određeni tip fibroblasta, ugrađenih u gusta fascijalna tkiva, smatra ćelijama specijaliziranim za biosintezu matrice bogate hijaluronanom. Njihova srodna aktivnost mogla bi biti uključena u regulaciju sposobnosti klizanja između susjednih mišićnih vezivnih tkiva.

Hijaluronska kiselina je također glavna komponenta kože, gdje učestvuje u obnavljanju tkiva. Kada je koža izložena prekomjernom UVB zracima, ona se upali (opekotine od sunca), a ćelije u dermisu prestanu proizvoditi dovoljno hijaluronana i povećavaju brzinu njegove razgradnje. Produkti razgradnje hijaluronana se zatim nakupljaju u koži nakon izlaganja UV zračenju.

Iako je obilno prisutan u ekstracelularnom matriksu, hijaluronan također doprinosi hidrodinamici tkiva, kretanju i proliferaciji ćelija i učestvuje u brojnim interakcijama receptora na površini ćelija, posebno onima koje uključuju njegove primarne receptore, CD44 i RHAMM. Pojačana regulacija CD44 je široko prihvaćena, kao marker aktivacije ćelija u limfocitima. Doprinos hijaluronana rastu tumora može biti posljedica njegove interakcije sa CD44. Receptor CD44 učestvuje u interakcijama adhezije ćelija koje su potrebne tumorskim ćelijama.

Iako se hijaluronan veže za receptor CD44, postoje dokazi da produkti razgradnje hijaluronana prenose svoj upalni signal putem toll-likih receptora (TLR2), TLR4 ili oba, TLR2 i TLR4 u makrofagima i dendritskim ćelijama. TLR i hijaluronan igraju ulogu u urođenoj imunosti.

Postoje ograničenja, uključujući gubitak ovog spoja *in vivo*, što ograničava trajanje efekta.

### Zacjeljivanje rana 
Kao glavna komponenta ekstraćelijskog matriksa, hijaluronska kiselina ima ključnu ulogu u regeneraciji tkiva, upalnom odgovoru i angiogenezi, što su faze zacjeljivanja rana. Međutim, od 2023. godine, pregledi njegovog utjecaja na zacjeljivanje kroničnih rana, uključujući opekotine, dijabetske čireve na stopalu ili hirurške popravke kože, pokazuju ili nedovoljno dokaza ili samo ograničene pozitivne dokaze klinička istraživanja.  Postoje i ograničeni dokazi koji ukazuju na to da hijaluronska kiselina može biti korisna za zacjeljivanje čireva i da može u maloj mjeri pomoći u kontroli boli.

### Granulacija 
Granulacijsko tkivo je perfuzirano, vlaknasto vezivno tkivo koje zamjenjuje fibrinski ugrušak u zacjeljivanju rana. Obično raste iz baze rane i sposobno je ispuniti rane gotovo svake veličine koje zacjeljuje. HA je obilno prisutan u matriksu granulacijskog tkiva. Različite ćelijske funkcije koje su neophodne za popravak tkiva mogu se pripisati ovoj mreži bogatoj HA. Ove funkcije uključuju olakšavanje migracije ćelija u privremeni matriks rane, proliferaciju ćelija i organizaciju matrice granulacijskog tkiva. Pokretanje upale je ključno za formiranje granulacijskog tkiva; stoga, proinflamatorna uloga HA, kao što je gore objašnjeno, također doprinosi ovoj fazi zacjeljivanja rana.

### Migracija ćelija 
Migracija ćelija je neophodna za formiranje granulacijskog tkiva. U ranoj fazi granulacijskog tkiva dominira ekstracelularni matriks bogat HA, koji se smatra povoljnim okruženjem za migraciju ćelija u ovaj privremeni matriks rane. CD44 se nalazi zajedno s HA u baznom sloju epiderme, gdje je dodatno pokazano da se preferencijalno eksprimira na plazmamembrani okrenutoj prema vrećicama matriksa bogatim HA. Održavanje vanćelijskog prostora i obezbjeđivanje otvorene, kao i hidratizirane, strukture za prolaz hranjivih tvari glavne su funkcije HA u epidermi. Jedan izvještaj je otkrio da se sadržaj HA povećava u prisustvu retinoične kiseline (vitamin A). Pregled iz 2012. godine pokazao je da je kvalitet studija koje podržavaju ovu upotrebu uglavnom bio loš, sa općim nedostatkom značajnih koristi, te da intraartikularna injekcija HA može uzrokovati neželjeni efekat. Meta-analiza iz 2020. godine otkrila je da intrazglobnana injekcija HA visoke molekulske težine poboljšava i bol i funkciju kod osoba s osteoartritisom koljena.

Hijaluronska kiselina se koristi za liječenje suhog oka keratokonjunktivitisa (suhih oliju). Hijaluronska kiselina je čest sastojak u proizvodima za njegu kože. Hijaluronska kiselina se koristi kao injekcijski filer u kozmetičkoj hirurgiji. Obično se ubrizgava klasičnom oštrom hipodermnom iglom ili mikrokanilom. Neke studije sugerišu da upotreba mikrokanila može značajno smanjiti emboliju krvnih sudova tokom injekcija. Sada se hijaluronska kiselina koristi kao punilo za mehka tkiva zbog svoje biokompatibilnosti i moguće reverzibilnosti korištenjem hijaluronidaza.  Komplikacije uključuju prekid živaca i mikrovaskularnih sudova, bol i modrice. Neke nuspojave se mogu pojaviti i u obliku eritema, svrbeža i vaskularne okluzije; vaskularna okluzija je najzabrinjavajuća nuspojava zbog mogućnosti nekroze kože, ili čak sljepoće kod pacijenta. U nekim slučajevima, fileri hijaluronske kiseline mogu dovesti do granulomatoznih reakcija na strano tijelo.
Hijaluronska kiselina se koristi za odvajanje tkiva od tkiva koja će biti izložena zračenju, naprimjer u jednoj od opcija liječenja nekih vrsta raka prostate.

## Izvori 
Hijaluronska kiselina se proizvodi u velikim količinama ekstrakcijom iz životinjskih tkiva, kao što je pileći češalj, i iz streptokoka.

## Struktura 
Hijaluronska kiselina je polimer disaharida, koji se sastoji od D-glukuronske kiseline i *N*-acetil-D-glukozamina, povezanih naizmjeničnim β-(1→4) i β-(1→3) glikozidnom vezom. Hijaluronska kiselina može imati dužinu od 25.000 disaharidnih ponavljanja. Polimeri hijaluronske kiseline mogu imati veličinu od 5.000 do 20,000.000 Da *in vivo*. Prosječna molekulska težina u ljudskoj sinovijalnoj tekućini je 3-4 miliona Da, a hijaluronska kiselina pročišćena iz ljudske pupčane vrpce je 3.140.000 Da; drugi izvori spominju prosječnu molekularnu težinu sinovijalne tečnosti od 7 miliona Da. ali asnije je utvrđeno da je to posljedica kontaminacije tokom obrade.

Hijaluronska kiselina je energetski stabilna, dijelom zbog stereohemije njenih sastavnih disaharida. Velike grupe na svakoj molekuli šećera nalaze se u sterički favorizovanim položajima, dok manji vodici zauzimaju manje povoljne aksijalne položaje.
Hijaluronska kiselina se u vodenim rastvorima samostalno udružuje i formira prolazne klastere u rastvoru. Iako se smatra polielektrolitnim polimernim lancem, hijaluronska kiselina ne pokazuje polielektrolitski vrh, što ukazuje na odsustvo karakteristične dužinske skale između molekula hijaluronske kiseline i pojavu fraktalnog grupisanja, što je posljedica jake solvatacije ovih molekula.

Pokazalo se da sintezu hijaluronske kiseline inhibira 4-metilumbeliferon (himehromon), derivat 7-hidroksi-4-metilkumarina.
Ova selektivna inhibicija (bez inhibicije drugih glikozaminoglikana) može se pokazati korisnom u sprečavanju metastaza malignih tumorskih ćelija. Postoji povratna inhibicija sinteze hijaluronana hijaluronanom male molekulske težine (500 kDa) kada se testira na kultiviranim ljudskim sinovijalnim fibroblastima.

*Bacillus subtilis * nedavno je genetički modificiran, kako bi se kultivirala vlasnička formula za dobivanje hijaluronana, u patentiranom procesu koji proizvodi proizvod humanog kvaliteta.

### Fascijacit 
Fascijacit je tip biološke ćelije koja proizvodi vanćelijski matriks bogat hijaluronanom i modulira klizanje mišića fascije.
Fascijaciti su ćelije slične fibroblastima koje se nalaze u fascijama. Okruglog su oblika sa zaobljenijim jezgrima i imaju manje izdužene ćelijske nastavke u poređenju sa fibroblastima. Fascijaciti su grupisani duž gornje i donje površine fascijalnog sloja.

Fascijaciti proizvode hijaluronan, koji reguliše fascijalno klizanje.
HA se sastoji od ponavljajućih disaharida β4-glukuronske kiseline (GlcUA)-β3-*N*-acetilglukozamin (GlcNAc), a sintetiziraju ga hijaluronanske sintaze (HAS), klasa integralnih membranskih proteina koji proizvode dobro definirane, ujednačene dužine lanaca karakteristične za HA. Zatim se koriste dva puta za sintezu UDP-n-acetilglukozamina i UDP-glukuronske kiseline, koji oba reaguju formirajući HA. Glukoza-6-fosfat se pretvara ili u fruktozu-6-fosfat pomoću *hasE* (fosfoglukoizomeraza) ili u glukozu-1-fosfat pomoću *pgm* (α-fosfoglukomutaza), pri čemu oba prolaze kroz različite setove reakcija. Osim toga, nedavne studije su pokazale da fragmenti hijaluronana, a ne izvorna molekula visoke molekulske težine, mogu izazvati upalne reakcije u makrofagima i dritskim ćelijama kod oštećenja tkiva i transplantacije kože.

Osim toga, nedavne studije su pokazale da fragmenti hijaluronana, a ne izvorni molekul visoke molekularne težine, mogu izazvati upalne reakcije u makrofagima i dendritičnim ćelijama kod oštećenja tkiva i transplantacije kože.
## Etimologija 
Termin *hijaluronska kiselina* potiče od *hyalos* (grčki za staklasto tijelo, što znači 'nalik staklu') i uronska kiselina jer je prvi put izolovan iz staklastog tijela i posjeduje visok sadržaj uronske kiseline. Termin "hijaluronat" odnosi se na konjugovanu bazu hijaluronske kiseline. Budući da molekula obično postoji "in vivo" u svom polianionskomobliku, najčešće se naziva "hijaluronanom".

## Historija 
Hijaluronsku kiselinu su prvi dobili Karl Meyer i John Palmer 1934. godine iz staklastog tijela u kravljem oku. Prvi biomedicinski proizvod na bazi hijalurona, Healon, razvijen je 1970-ih i 1980-ih od strane  tvrtke *Pharmacia*, i odobrena za upotrebu u hirurgiji oka (tj. transplantaciji rožnjače, hirurgiji katarakta, glaukoma i hirurgiji za popravak odvajanja mrežnjače). Druge biomedicinske kompanije također proizvode brendove hijaluronana za oftalmološku hirurgiju.

Prirodna hijaluronska kiselina ima relativno kratko vrijeme poluraspada (prikazano kod kunića) stoga su korištene različite proizvodne tehnike kako bi se produžila dužina lanca i stabilizirala molekula za njenu upotrebu u medicinskim primjenama. Uvođenje unakrsnih veza na bazi proteina, uvođenje molekula za uklanjanje slobodnih radikala kao što je sorbitol, i minimalna stabilizacija HA lanaca putem hemijskih sredstava kao što je NASHA (hijaluronska kiselina stabilizirana neživotinjskim putem) sve su to tehnike koje su korištene za očuvanje njegovog roka trajanja.

Krajem 1970-ih, implantacija intraokularnog sočiva često je bila praćena teškim edemom rožnjače zbog oštećenja endotelnih ćelija tokom operacije. Bilo je očigledno da je potreban viskozni, bistri, fiziološki lubrikant kako bi se spriječilo takvo struganje endotelnih ćelija.

## Ostale životinje 
Hijaluronan se koristi u intramuskularne ili intravenske terapije zglobova|liječenju zglobnih poremećaja kod konja, posebno onih koji se takmiče ili bave teškim radom. Indiciran je za disfunkcije karpusnog i felgalnog zgloba, ali ne kada se sumnja na sepsu ili frakturu zgloba. Posebno se koristi za sinovitis povezan s osteoartritisom konja. Može se ubrizgati direktno u zahvaćeni zglob ili intravenski za manje lokalizirane poremećaje. Može uzrokovati blago zagrijavanje zgloba ako se direktno ubrizga, ali to ne utječe na klinički ishod. Intrazglobno primijenjen lijek se u potpunosti metabolizira za manje od sedmicu dana.
Prema kanadskim propisima, hijaluronan u HY-50 preparatu ne smije se davati životinjama koje se kolju za konjsko meso. Međutim, u Evropi se ne smatra da ista priprema ima takav efekat, a jestivost konjskog mesa nije pogođena.

## Istraživanje 
Zbog nakupljanja u epitelnim ćelijama disajnih puteva kod različitih respiratornih bolesti, kao što su COVID-19, cistasta fibroza, gripa i sepsa, hijaluronska kiselina se proučava kao mogući medijator mehanizama upala pluća, zaključno sa 2022. godinom.
Visoka biokompatibilnost hijaluronske kiseline i njeno uobičajeno prisustvo u vanćelijskom matriksu tkiva ukazuju na njenu moguću upotrebu kao biomaterijala skele u inženjerstvu tkiva. Posebno, istraživačke grupe su otkrile da se svojstva hijaluronana za tkivni inženjering i regenerativnu medicinu mogu poboljšati umrežavanjem, čime se dobija hidrogel. Umrežavanje može omogućiti željeni oblik, kao i isporuku terapijskih molekula domaćinu. Hijaluronan se može umrežiti vezivanjem tiola (vidjeti tiomera) (trgovački nazivi: Extracel, HyStem), hexadecylamides (trade name: Hymovis), i tiramini (trgovački naziv: Corgel). Hijaluronan se također može direktno umrežiti sa formaldehidom (trgovački naziv: Hylan-A) ili sa divinilsulfonom (trgovački naziv: Hylan-B). Hijaluronska kiselina se također može umrežiti s bifunkcionalnim sredstvom za umrežavanje 1,4-Butandiol diglicidil eterom (BDDE) korištenjem ResonantAcoustic miksera tokom vremenskog perioda od oko jedne minute do oko 10 minuta.
Zbog svoje sposobnosti da reguliše angiogenezu stimuliranjem proliferacije endotelnih ćelija *in vitro*, hijaluronan se može koristiti za stvaranje hidrogelova za proučavanje vaskularne morfogeneze.

Istraživanja pokazuju da je abnormalni metabolizam hijaluronske kiseline (HA) glavni faktor u progresiji tumora. Interakcija HA i fragmenta HA s tumorskim ćelijama mogla bi aktivirati nizvodne signalne puteve, promovirajući proliferaciju ćelija, adheziju, migraciju i invaziju, te inducirajući angiogenezu, limfangiogenezu, epitelno-mezenhimsku tranziciju, svojstva slična matičnim ćelijama i hemoradiorezistenciju kod karcinoma probavnog sistema.

## Također pogledajte 
* Natrij-hijaluronat, natrijeva so hijaluronske kiseline, glikozaminoglikana koji se nalazi u raznim ljudskim vezivnim tkivima.
* Mikrobna proizvodnja hijaluronske kiseline, proces kojim se mikroorganizmi koriste u fermentaciji za sintezu hijaluronske kiseline.
* Alguronska kiselina, trgovački naziv za mješavinu polisaharida koje proizvode mikroalge. Inhibira proizvodnju enzima koji razgrađuju hijaluronsku kiselinu.
* Bloomage, kompanija za biomaterijal sa sjedištem u Kini, prvenstveno specijalizirana za hijaluronsku kiselinu i druge bioaktivne supstance.

## Reference 
## Vanjski linkovi
* ATC codes: , , , 
* 

Kategorija:Uronske kiseline
Kategorija:Glikozaminoglikani
Kategorija:Veterinarski lijekovi
Kategorija:Sanofi