Zrelosno ispoljavajući mladalački dijabetes

**Zrelosno ispoljavajući dijabetes mladih** (**MODY**) odnosi se na bilo koji od nekoliko nasledni oblika dijabetes melitus uzrokovanih mutacijama u autosomno dominantnog gena  remeteći proizvodnju insulina. MODY se često naziva **monogenskim dijabetesom** za razliku od najčešćih tipova dijabetesa (posebno tipa 1 i tipa 2), koji uključuju složenije kombinacije uzroka sa više gena i faktore okoline . MODY 2 i MODY 3 su najčešći oblici.

## Znakovi i simptomi 
MODY je konačna dijagnoza kod 1% i 2% ljudi kojima je u početku dijagnosticiran dijabetes. Prevalencija je 70–110 na milion ljudi. 50% rođaka prvog stepena naslijedit će istu mutaciju, što im daje veći životni rizik od 95% da i sami razviju MODY. Zato je važna tačna dijagnoza ovog stanja. Tipski, pacijenti imaju jaku porodičnu historiju dijabetesa (bilo kog topa), a simptomi se javljaju u drugoj do petoj deceniji.

Postoje dva opća tipa kliničke prezentacije.

* Neki oblici MODY-a proizvode značajnu hiperglikemiju i tipske znakove i simptome dijabetesa: povećana žeđ i mokrenje (polidipsija i poliurija).
* Nasuprot tome, mnogi ljudi s MODY-om nemaju znakove ili simptome i dijagnosticira im se slučajno, kada se tokom testiranja iz drugih razloga otkrije povišena glukoza, ili skriningom rođaka osobe koja ima dijabetes . Otkrivanje blage hiperglikemije tokom rutinskog testa tolerancije glukoze posebno je karakteristično za trudnoću. Međutim, imaju mnogo zajedničkog i često se proučavaju zajedno.

### Heterozigot 
MODY se nasljeđuje na autosomno dominantni način, pa većina pacijenata zato ima i druge članove porodice sa dijabetesom; penetracija se razlikuje između tipova (od 40% do 90%).

### Homozigotnost 
Po definiciji, oblici MODY-a su autosomno dominantni i za pojavu bolesti potreban je samo jedan abnormalni gen; ozbiljnost bolesti se umjerava prisustvom drugog, normalnog alela koji vjerovatno normalno funkcionira. Međutim, identificirani su slučajevi koji uključuju ljude koji nose dva abnormalna alela. Nije iznenađujuće što su kombinirani (homozigotni) defekti ovih gena mnogo rjeđi i mnogo teži po svojim efektima.

* MODY2: Homozigotni nedostatak glukokinaze uzrokuje ozbiljni kongenitalni nedostatak insulina, što rezultira trajnim dijabetes melitus novorođenčadi. U svijetu je zabilježeno oko šest slučajeva. Svi su trebali liječenje insulinom ubrzo nakon rođenja. Čini se da se stanje ne popravlja s godinama.
* MODY4: Homozigotni IPF1 rezultira neuspjehom formiranja gušterače. Kongenitalno odsustvo gušterače, nazvano ageneza pankreasa, uključuje nedostatak i endokrine i egzokrine funkcije gušterače.

Homozigotne mutacije u ostalim oblicima još nisu opisane. Mutacije kod kojih homozigotni oblik nije opisan mogu biti izuzetno rijetke, a mogu rezultirati kliničkim problemima koji još nisu prepoznati kao povezani s monogenskim poremećajem ili mogu biti smrtonosne za fetus i ne rezultirati održivim djetetom.

## Patofiziologija 
Svi prepoznati oblici MODY-a su rezultat neefikasne proizvodnje ili oslobađanja insulina u beta-ćelijama gušterače. Nekoliko nedostataka uzrokuju mutacija gen skog faktora transkripcije. Jedan oblik nastaje zbog mutacija gena za glukokinazu. Za svaki oblik MODY, otkriveno je više specifičnih mutacija koje uključuju različite aminokiselinske supstitucije. U nekim slučajevima postoje značajne razlike u aktivnosti mutantnog genskog proizvoda koje doprinose varijacijama u kliničkim karakteristikama dijabetesa (kao što je stepen nedostatka insulina ili starost početka).

## Dijagnoza 
Sljedeće karakteristike sugeriraju mogućnost dijagnoze MODY u hiperglikemijskih osoba i dijabetičara:
* Blaga do umjerena hiperglikemija (obično 130–250&nbsp;mg/dl ili 7–14&nbsp;mmol/l) otkrivena prije 30. godine života. Međutim, svako ispod 50 godina može razviti MODY.
* Rođak prvog stepena sa sličnim stepenom dijabetesa.
* Odsutnost pozitivnih antitijela ili druge autoimunosti (npr. tiroiditis) kod pacijenta i porodice. Međutim, Urbanova i dr. otkrili su da je oko četvrtine srednjoeuropskih pacijenata s MODY pozitivno na autoantitijela na otočićima (GABA i IA2A). Njihova eksprsija je prolazna, ali vrlo raširena. Autoantitijela su pronađena kod pacijenata sa odloženim početkom dijabetesa i u vremenima nedovoljne kontrole dijabetesa. Autoantitijela otočićnih ćelija odsutna su u MODY-u u barem nekim populacijama (Japanci, Britanci).
* Postojanost niske potrebe za insulinom (npr. manje od 0,5 u/kg/dan) nakon uobičajenog razdoblja "medenog mjeseca".
* Odsutnost pretilosti (iako osobe s prekomjernom težinom ili pretile mogu dobiti MODY) ili drugi problemi povezani sa dijabetesom tipa 2 ili metabolički sindrom (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, sindrom višecistnih jajnika).
* Otpornost na insulin događa se vrlo rijetko.
* Cistna bubrežna bolest kod pacijenta ili bliske rodbine.
* Neprolazni neonatusni dijabetes ili prividni dijabetes tipa 1 sa početkom prije dobi od šest meseci.
* Adenom jetre ili hepatoćelijski karcinom u MODY tipu 3  
* Bubrežne ciste, rudimentarna ili dvoroga maternica, vaginska aplazija, odsutnost *vas deferens*, epididimne ciste u MODY tipu 5 
Rijetki oblici MODY (Nekoliko opisanih porodica, ali razumni generički dokazi za uzročnike MODY) - NEUROD1-(MODY6), IPF1/PDX1-(MODY4), CEL-(MODY8), WSF1 and RFX6
Geni koji su prijavljeni kao uzročnici MODY-a, ali dokazi nisu uvjerljivi - BLK-(MODY11), PAX4-(MODY9) and KLF11-(MODY7), APPL1-(MODY14), NKX6-1

## Liječenje 
U nekim oblicima MODY-a prikladan je standardni tretman, mada se javljaju izuzeci:

* U MODY2, oralna sredstva su relativno neučinkovita, međutim većinom pacijenata se konzervativno upravlja dijetom i vježbom.
* U MODY1 i MODY3, sulfonilureje su obično vrlo učinkovite, što odgađa potrebu za liječenjem insulinom.
* Sulfonilurea je efikasna u oblicima KATP kanala kod dijabetesa s neonatalnim početkom. Mišji model MODY dijabetesa sugerirao je da smanjeni klirens sulfonilureje stoji iza njihovog terapijskog uspjeha kod ljudskih MODY pacijenata, ali Urbanova i sur. otkrili su da MODY pacijenti različito reagiraju na mišji model i da nije došlo do stalnog smanjenja klirensa sulfonilureje u slučajno odabranih bolesnika HNF1A-MODY i HNF4A-MODY.

Hronična hiperglikemija iz bilo kojeg uzroka može na kraju prouzročiti oštećenje krvnih žila i mikrovaskularne komplikacije dijabetesa. Glavni ciljevi liječenja za osobe s MODY &mdash;održavanje šećera u krvi što je više moguće normalnom ("dobra kontrola glikemije"), uz minimiziranje ostalih vaskularnih faktora rizika&mdash;su isti za sve poznate oblike dijabetesa.

Alati za upravljanje slični su za sve oblike dijabetesa: ispitivanje krvi, promjene u dijeti, fizičke vježbe, oralni hipoglikemijski agensi i injekcije insulina. U mnogim slučajevima ovi ciljevi mogu se lakše postići MODY-om nego kod uobičajenih dijabetesa tipa 1 i 2. Nekim ljudima s MODY-om mogu biti potrebne injekcije insulin, kako bi postigli istu  kontrolu glikemije koju druga osoba može postići pažljivim jelima ili oralnim lijekovima.

Kada se oralni hipoglikemijski agensi koriste u MODY-u, sulfonilureje ostaju oralni lijek prve pomoći. U usporedbi s pacijentima s dijabetesom tipa 2, MODY pacijenti su često osjetljiviji na sulfonilureje, tako da se za pokretanje liječenja koristi niža doza, kako bi se izbjegla hipoglikemija. Pacijenti s MODY-om rjeđe pate od gojaznosti i rezistencije na insulin od onih s običnim dijabetesom tipa 2 (kod kojih su senzitizatori insulina poput metformina ili tiazolidinediona često preferirani u odnosu na sulfonilureje.

## Epidemiologija 
Prema podacima iz Saksonije u Njemačkoj, MODY je odgovoran za 2,4% učestalosti dijabetesa kod djece mlađe od 15 godina.

## Hstorija 
Pojam MODY datira iz 1964. godine, kada se smatralo da dijabetes melitus ima dva glavna oblika: maloljetnički i zreli početak, što je približno odgovaralo onome što danas nazivamo tip 1 i tip 2. Termin MODY se prvobitno primjenjivao na bilo koje dijete ili mladu odraslu osobu koja je imala perzistentnu, asimptomatsku hiperglikemijawhiperglikemiju, bez napredovanja u dijabetesne ketoze ili ketoacidoze. U retrospektivi sada se može prepoznati da je ova kategorija pokrivala heterogenu kolekciju poremećaja koja je uključivala slučajeve dominantno nasljednog dijabetesa (tema ovog članka, koji se i danas naziva MODY), kao i slučajeve onoga što bismo danas nazvali dijabetesom tipa 2, koji se javlja u djetinjstvu ili adolescenciji, te nekoliko još rjeđih tipova hiperglikemije (npr. mitohondrijski dijabetes ili mutirani insulin). Mnogi od ovih pacijenata liječeni su sulfonilureje s različitim stepenom uspjeha.

Sadašnja upotreba izraza MODY datira iz izvještaja o slučaju objavljenog u 1974.

Od 1990-ih, kako se razumijevanje patofiziologije dijabetesa poboljšavalo, koncept i upotreba MODY-a postali su pročišćeni i jasmniji. Sada se koristi kao sinonim za dominantno nasljedne, monogenske nedostatke sekrecije insulina koji se javljaju u bilo kojoj dobi i više ne uključuje nijedan oblik dijabetesa tipa 2.

### Ostalo 
MODY ne treba miješati sa latentnim autoimunskim dijabetesom odraslih (LADA) &mdash;oblik DM tipa 1, sa sporijim napredovanjem do ovisnosti o insulinu od DM tipa 1 kod djece, a koji se javlja kasnije u životu.

## Reference
## Vanjski linkovi 
Kategorija:Dijabetes
Kategorija:Urođeni poremećaji
Kategorija:Geni na hromosomu 17