ANK2

**Ankirin-B,** znan  o kao **ankirin-2**, ke protein koji je kod ljudi kodiran genom **ANK2** sa hromosoma 4. Ankirin-B je sveprisutno eksprimiran, ali pokazuje visoku ekspresiju u srčanom mišiću. Ima bitnu ulogu u lokalizaciji i stabilizaciji membrane ionskih transportera i ionskih kanala u kardiomiocitima, kao i u strukturama kostamera. Mutacije u ankirinu-B uzrokuju dominantno naslijeđeni, sindeom srčane aritmije, poznat kao ankirin-B sindrom, kao i sindrom bolesnog sinusa; mutacije su takođe u manjem stepenu povezane sa hipertrofijskom kardiomiopatijom. Promjene u nivoima ekspresije ankirina-B primijećene su kod ljudi sa otkazivanjem srca.

## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je  3.957 aminokiselina, a molekulska težina
433.715 Da.

1020304050
MMNEDAAQKSDSGEKFNGSSQRRKRPKKSDSNASFLRAARAGNLDKVVEY
LKGGIDINTCNQNGLNALHLAAKEGHVGLVQELLGRGSSVDSATKKGNTA
LHIASLAGQAEVVKVLVKEGANINAQSQNGFTPLYMAAQENHIDVVKYLL
ENGANQSTATEDGFTPLAVALQQGHNQAVAILLENDTKGKVRLPALHIAA
RKDDTKSAALLLQNDHNADVQSKMMVNRTTESGFTPLHIAAHYGNVNVAT
LLLNRGAAVDFTARNGITPLHVASKRGNTNMVKLLLDRGGQIDAKTRDGL
TPLHCAARSGHDQVVELLLERGAPLLARTKNGLSPLHMAAQGDHVECVKH
LLQHKAPVDDVTLDYLTALHVAAHCGHYRVTKLLLDKRANPNARALNGFT
PLHIACKKNRIKVMELLVKYGASIQAITESGLTPIHVAAFMGHLNIVLLL
LQNGASPDVTNIRGETALHMAARAGQVEVVRCLLRNGALVDARAREEQTP
LHIASRLGKTEIVQLLLQHMAHPDAATTNGYTPLHISAREGQVDVASVLL
EAGAAHSLATKKGFTPLHVAAKYGSLDVAKLLLQRRAAADSAGKNGLTPL
HVAAHYDNQKVALLLLEKGASPHATAKNGYTPLHIAAKKNQMQIASTLLN
YGAETNIVTKQGVTPLHLASQEGHTDMVTLLLDKGANIHMSTKSGLTSLH
LAAQEDKVNVADILTKHGADQDAHTKLGYTPLIVACHYGNVKMVNFLLKQ
GANVNAKTKNGYTPLHQAAQQGHTHIINVLLQHGAKPNATTANGNTALAI
AKRLGYISVVDTLKVVTEEVTTTTTTITEKHKLNVPETMTEVLDVSDEEG
DDTMTGDGGEYLRPEDLKELGDDSLPSSQFLDGMNYLRYSLEGGRSDSLR
SFSSDRSHTLSHASYLRDSAVMDDSVVIPSHQVSTLAKEAERNSYRLSWG
TENLDNVALSSSPIHSGFLVSFMVDARGGAMRGCRHNGLRIIIPPRKCTA
PTRVTCRLVKRHRLATMPPMVEGEGLASRLIEVGPSGAQFLGKLHLPTAP
PPLNEGESLVSRILQLGPPGTKFLGPVIVEIPHFAALRGKERELVVLRSE
NGDSWKEHFCDYTEDELNEILNGMDEVLDSPEDLEKKRICRIITRDFPQY
FAVVSRIKQDSNLIGPEGGVLSSTVVPQVQAVFPEGALTKRIRVGLQAQP
MHSELVKKILGNKATFSPIVTLEPRRRKFHKPITMTIPVPKASSDVMLNG
FGGDAPTLRLLCSITGGTTPAQWEDITGTTPLTFVNECVSFTTNVSARFW
LIDCRQIQESVTFASQVYREIICVPYMAKFVVFAKSHDPIEARLRCFCMT
DDKVDKTLEQQENFAEVARSRDVEVLEGKPIYVDCFGNLVPLTKSGQHHI
FSFFAFKENRLPLFVKVRDTTQEPCGRLSFMKEPKSTRGLVHQAICNLNI
TLPIYTKESESDQEQEEEIDMTSEKNDETESTETSVLKSHLVNEVPVLAS
PDLLSEVSEMKQDLIKMTAILTTDVSDKAGSIKVKELVKAAEEEPGEPFE
IVERVKEDLEKVNEILRSGTCTRDESSVQSSRSERGLVEEEWVIVSDEEI
EEARQKAPLEITEYPCVEVRIDKEIKGKVEKDSTGLVNYLTDDLNTCVPL
PKEQLQTVQDKAGKKCEALAVGRSSEKEGKDIPPDETQSTQKQHKPSLGI
KKPVRRKLKEKQKQKEEGLQASAEKAELKKGSSEESLGEDPGLAPEPLPT
VKATSPLIEETPIGSIKDKVKALQKRVEDEQKGRSKLPIRVKGKEDVPKK
TTHRPHPAASPSLKSERHAPGSPSPKTERHSTLSSSAKTERHPPVSPSSK
TEKHSPVSPSAKTERHSPASSSSKTEKHSPVSPSTKTERHSPVSSTKTER
HPPVSPSGKTDKRPPVSPSGRTEKHPPVSPGRTEKRLPVSPSGRTDKHQP
VSTAGKTEKHLPVSPSGKTEKQPPVSPTSKTERIEETMSVRELMKAFQSG
QDPSKHKTGLFEHKSAKQKQPQEKGKVRVEKEKGPILTQREAQKTENQTI
KRGQRLPVTGTAESKRGVRVSSIGVKKEDAAGGKEKVLSHKIPEPVQSVP
EEESHRESEVPKEKMADEQGDMDLQISPDRKTSTDFSEVIKQELEDNDKY
QQFRLSEETEKAQLHLDQVLTSPFNTTFPLDYMKDEFLPALSLQSGALDG
SSESLKNEGVAGSPCGSLMEGTPQISSEESYKHEGLAETPETSPESLSFS
PKKSEEQTGETKESTKTETTTEIRSEKEHPTTKDITGGSEERGATVTEDS
ETSTESFQKEATLGSPKDTSPKRQDDCTGSCSVALAKETPTGLTEEAACD
EGQRTFGSSAHKTQTDSEVQESTATSDETKALPLPEASVKTDTGTESKPQ
GVIRSPQGLELALPSRDSEVLSAVADDSLAVSHKDSLEASPVLEDNSSHK
TPDSLEPSPLKESPCRDSLESSPVEPKMKAGIFPSHFPLPAAVAKTELLT
EVASVRSRLLRDPDGSAEDDSLEQTSLMESSGKSPLSPDTPSSEEVSYEV
TPKTTDVSTPKPAVIHECAEEDDSENGEKKRFTPEEEMFKMVTKIKMFDE
LEQEAKQKRDYKKEPKQEESSSSSDPDADCSVDVDEPKHTGSGEDESGVP
VLVTSESRKVSSSSESEPELAQLKKGADSGLLPEPVIRVQPPSPLPSSMD
SNSSPEEVQFQPVVSKQYTFKMNEDTQEEPGKSEEEKDSESHLAEDRHAV
STEAEDRSYDKLNRDTDQPKICDGHGCEAMSPSSSAAPVSSGLQSPTGDD
VDEQPVIYKESLALQGTHEKDTEGEELDVSRAESPQADCPSESFSSSSSL
PHCLVSEGKELDEDISATSSIQKTEVTKTDETFENLPKDCPSQDSSITTQ
TDRFSMDVPVSDLAENDEIYDPQITSPYENVPSQSFFSSEESKTQTDANH
TTSFHSSEVYSVTITSPVEDVVVASSSSGTVLSKESNFEGQDIKMESQQE
STLWEMQSDSVSSSFEPTMSATTTVVGEQISKVIITKTDVDSDSWSEIRE
DDEAFEARVKEEEQKIFGLMVDRQSQGTTPDTTPARTPTEEGTPTSEQNP
FLFQEGKLFEMTRSGAIDMTKRSYADESFHFFQIGQESREETLSEDVKEG
ATGADPLPLETSAESLALSESKETVDDEADLLPDDVSEEVEEIPASDAQL
NSQMGISASTETPTKEAVSVGTKDLPTVQTGDIPPLSGVKQISCPDSSEP
AVQVQLDFSTLTRSVYSDRGDDSPDSSPEEQKSVIEIPTAPMENVPFTES
KSKIPVRTMPTSTPAPPSAEYESSVSEDFLSSVDEENKADEAKPKSKLPV
KVPLQRVEQQLSDLDTSVQKTVAPQGQDMASIAPDNRSKSESDASSLDSK
TKCPVKTRSYTETETESRERAEELELESEEGATRPKILTSRLPVKSRSTT
SSCRGGTSPTKESKEHFFDLYRNSIEFFEEISDEASKLVDRLTQSEREQE
IVSDDESSSALEVSVIENLPPVETEHSVPEDIFDTRPIWDESIETLIERI
PDENGHDHAEDPQDEQERIEERLAYIADHLGFSWTELARELDFTEEQIHQ
IRIENPNSLQDQSHALLKYWLERDGKHATDTNLVECLTKINRMDIVHLME
TNTEPLQERISHSYAEIEQTITLDHSEGFSVLQEELCTAQHKQKEEQAVS
KESETCDHPPIVSEEDISVGYSTFQDGVPKTEGDSSATALFPQTHKEQVQ
QDFSGKMQDLPEESSLEYQQEYFVTTPGTETSETQKAMIVPSSPSKTPEE
VSTPAEEEKLYLQTPTSSERGGSPIIQEPEEPSEHREESSPRKTSLVIVE
SADNQPETCERLDEDAAFEKGDDMPEIPPETVTEEEYIDEHGHTVVKKVT
RKIIRRYVSSEGTEKEEIMVQGMPQEPVNIEEGDGYSKVIKRVVLKSDTE
QSEDNNE

## Struktura
Ankirin-B protein ima oko 220 kDa, sa nekoliko izoformi. Gen *ANK2*  je veličine približno 560 kb i sastoji se od 53 egzona na ljudskom hromosomu 4; *ANK2* se transkripcijski regulira putem preko 30 prerađenih varijani s promjenjivom ekspresijom izoformi  u srčanom mišiću. 
Ankirin-B je član ankirinske porodice  proteina i modulairajući protein koji sadrži tri strukturna domena: N-terminalni domen sadrži multiplo ankirinsko ponavljanje; centralna regija sa visoko konzerviranim  spektrinski vezujućim domenom sa domenom smrti, te C-terminalni regulatorni domen koji je posljednji konzervirani subjekt varijacije koji određuje aktivnost ankirina-B.

Regija ankirina-B koja se veže za membranu sastoji se od 24 uzastopna ponavljanja ankirina , a domen vezivanja membrane za ankirine daje funkcionalne razlike među ankirinskih izoformi.

## Funkcija
Ankirin-B je član ankirinske porodice proteina. ankirin-1 se pokazao esencijalnim za normalnu funkciju eritrocita; međutim,  ankirin-B i ankirin-3 imaju bitnu ulogu u lokalizaciji i stabilizaciji membrane ionskih transportera i ionskih kanala u kardiomiocitima.

Uvid  u funkcioniranje ankirina-B dolazi iz studija koje koriste proteine himernog ankirina-B. Jedna studija pokazala je da domen smrti/C-terminal domen ankirina-B određuje i subćelijsku lokalizaciju, kao i aktivnost u obnavljanju normalnog receptora inozitol-trisfosfata i lokalizacije  rinodinskog receptora i kardiomiocitne kontraktilnosti. Štaviše, specifična sekvenca u ankirinu-B (odsutna u drugim ankirinskim izoformama) savija se kao amfipatski alfa-heliks potreban je za normalne nivoe izmjenjivača natrij-kalcija, natrij- kalij ATPaza i receptora inozitol-trifosfata u kardiomiocitima, a regulirano je putem HDJ1/HSP40 vezivanja za ovu regiju.

Dodatni uvid u funkciju ankirina-B došao je iz studija koje su koristile ankirin-B transgenih životinja. Ankirin-B iz kardiomiocita  mišjeg genotipa (–/+) pokazali su nepravilne prostorne obrasce i periodičnost oslobađanja kalcija, kao i abnormalnu raspodjelu sarkomplazmatske mrežaste natrij-ATPaze, SERCA2 i rijanodinskih receptora, uz efekte koji su spašeni transfekcijom ankirina-B. Efekti na rijanodinske receptore su također spašeni snažnim inhibitorom Ca2+/kalmodulin-ovisne protein-kinaze II, što sugerira da inhibicija Ca2+/kalmodulin-zavisne protein kinaze II takođe može biti potencijalna strategija liječenja. Ovi miševi također pokazuju nekoliko elektrofizioloških abnormalnosti, uključujući bradikardiju, varijabilne otkucaje srca, duge QT-intervale, kateholaminergijsku polimorfnu ventrikularnu tahikardiju, sinkopu i iznenadnu srčanu smrt. Mehanistička objašnjenja koja su u osnovi ovih efekata objašnjena su u kasnijoj studiji sprovedenoj na ankirinu-B (–/+) miševa, koja je pokazala da smanjenje ankirina-B menja transport natrija i kalcija i poboljšava spajanje otvora rijnodinskih receptora, što rezultira višom frekvencijom kalijevih iskri i talasima kalcija.

Sada postaje jasno da ankirin-B postoji u biomolekulskom  kompleksu sa natrij-kalij-ATPazom, natrij-kalcij izmjenjivačem i receptorom inozitol-trifosfata koji je lokalizovan u T-tubulama unutar diskretnih mikrodomena kardiomiocita koji se razlikuju od dijada formiranih od kompleksa dihidropiridinskog receptora sa rijanodinskim receptorimas. Aritmogena mutacija ljudskog ankirina-B (Glu1425Gly) blokira stvaranje ovog kompleksa, koji obezbjeđuje mehanizam iza srčane srčane aritmije kod pacijenata. Ankyrin-B formira membranski kompleks sa ATP-osjetljivim kalijskim kanalima, koji je neophodan za normalan promet kanala i ciljanje kanala na membrane sarkolema; ova interakcija je također važna u odgovoru kardiomiocita na srčanu ishemiju i u regulaciji metabolizma.

Također je identificirano da se ankirin-B povezuje na sarkomernim M-linijama i kostamerama u srčanom i seletnim mišićima. Egzon 43′ u ankirinu-B je specifično i pretežno eksprimiran u srčanom mišiću i sadrži ključne ostatke za moduliranje interakcija između ankirina-B i opskurina. Ova interakcija je također ključna za ciljanje protein-fosfataza 2A na srčanim M-linijama radi propagiranja signalnih paradigmi fosforilacije. U skeletnim mišićima, ankirin-B stupa u interakciju sa dinaktinom-4 i sa β2-spektrom, što je potrebno za pravilnu lokalizaciju i funkcioniranje distrofinskog kompleksa i kostamernih struktura, kao i zaštita od ozljeda uzrokovanih vježbanjem

## Klinički značaj
Mutacije u genu  *ANK2* povezane su sa dominantno naslijeđenim, srčanim aritmijom, sindromom poznatim kao *ankirin-B sindrom*, koji se ranije nazivao *sindrom dugog QT-intervala*, tip 4, koji se može opisati kao atipski aritmijski sindrom sa bradikardijom, atrijskm fibrilacijom, blokom provodljivosti, aritmijom i rizikom od iznenadne srčane smrti Intenzivna istraga je u toku u vezi sa povezivanjem mutacija *ANK2*-a sa opsegom ozbiljnosti fenotipova srčanih tegoba, a početni dokazi sugeriraju da različiti stupnjevi gubitka funkcije ankirina-B mogu objasniti učinak bilo koje određene mutacije.

U početku je otkriveno da mutacija Glu1425Gly u *ANK2* uzrokuje dominantno naslijeđeni sindrom dugog QT, tip 4, srčanu 
aritmiju. Mehanističke osnove ove mutacije uključuju abnormalnu ekspresiju i ciljanje natrijeve pumpe, izmjenjivača natrij-kalcij i inozitol-1,4,5-trisfosfatne receptore na poprečne tubule, kao i rukovanje kalcijem, što dovodi do ekstrasistole
a. Daljnja analiza mutacija *ANK2* u regulatornom domenu ankirina-2, koja je specifična za izoformu ankirina-2, pokazala je da sindrom dugog QT nije dosljedna klinička manifestacija mutacije *ANK2*; međutim, efekat na dinamiku Ca(2+) i lokalizaciju/ekspresiju izmjenjivača natrij-kalciju, natrij-kalij ATPaza i receptora inozitol-trifosfata u kardiomiocitima bila su konzistentna zapažanja. Ova studija pokazala je da su uobičajene patogene karakteristike svih mutacija "ANK2" abnormalna koordinacija panela povezanih ionskih kanala i transportera. Additional mechanistic studies have shown that atrial cardiomyocytes lacking ankyrin-B have shortened action potentials, which can be explained by decreased voltage-dependent calcium channel expression, specifically Ca(v)1.3, which is responsible for low voltage-activated L-type Ca(2+) currents. Ankyrin-B directly associates with and is required for targeting Ca(v)1.3 to membranes.

Mutacije *ANK2* identificirane su također kod pacijenata sa disfunkcijom sinusnog čvora. Mehanicističke studije o efektima ovih mutacija na miševima pokazale su ozbiljnu bradikardiju i varijabilnost otkucaja srca, kao i disfunkciju u putevima prometa, baziranim na ankirinu B u primarnim i pomoćnim ćelijama pejsmejkera. U velikoj studiji odnosa genotip-fenotip na 874 pacijenta sa hipertrofijskom kardiomiopatijom, pacijenti sa varijantama *ANK2* pokazali su veću maksimalnu debljinu zida lijeve komore.

Kod pacijenata sa ishemijskom i neishemijskom srčanom insuficijencijom, nivoi ankirina-B su promenjeni. Dalja mehanička studija je pokazala da reaktivne vrste kisika, unutarćelijski kalcij i kalpain reguliraju nivoe srčanog ankirina-B, a ankirin-B je neophodan za normalnu kardioprotekciju nakon reperfuzionih povreda.

## Interakcije
*ITPR1
*OBSCN
*DCTN4

## Reference
## Vanjski linkovi
* 
* 

Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Geni na hromosomu 4
Kategorija:Proteomika