Nibrin

**Nibrin**, znan i kao **NBN** ili **NBS1**, je protein koji je kod ljudi kodiran genom **NBN**.
## Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 754 aminokiseline, а molekulska težina  84.959 Da.

1020304050
MWKLLPAAGPAGGEPYRLLTGVEYVVGRKNCAILIENDQSISRNHAVLTA
NFSVTNLSQTDEIPVLTLKDNSKYGTFVNEEKMQNGFSRTLKSGDGITFG
VFGSKFRIEYEPLVACSSCLDVSGKTALNQAILQLGGFTVNNWTEECTHL
VMVSVKVTIKTICALICGRPIVKPEYFTEFLKAVESKKQPPQIESFYPPL
DEPSIGSKNVDLSGRQERKQIFKGKTFIFLNAKQHKKLSSAVVFGGGEAR
LITEENEEEHNFFLAPGTCVVDTGITNSQTLIPDCQKKWIQSIMDMLQRQ
GLRPIPEAEIGLAVIFMTTKNYCDPQGHPSTGLKTTTPGPSLSQGVSVDE
KLMPSAPVNTTTYVADTESEQADTWDLSERPKEIKVSKMEQKFRMLSQDA
PTVKESCKTSSNNNSMVSNTLAKMRIPNYQLSPTKLPSINKSKDRASQQQ
QTNSIRNYFQPSTKKRERDEENQEMSSCKSARIETSCSLLEQTQPATPSL
WKNKEQHLSENEPVDTNSDNNLFTDTDLKSIVKNSASKSHAAEKLRSNKK
REMDDVAIEDEVLEQLFKDTKPELEIDVKVQKQEEDVNVRKRPRMDIETN
DTFSDEAVPESSKISQENEIGKKRELKEDSLWSAKEISNNDKLQDDSEML
PKKLLLTEFRSLVIKNSTSRNPSGINDDYGQLKNFKKFKKVTYPGAGKLP
HIIGGSDLIAHHARKNTELEEWLRQEMEVQNQHAKEESLADDLFRYNPYL
KRRR

## Funkcija 
Nibrin je protein povezan s obnavljanjem dvolančanih prekida (DSB) koji predstavljaju ozbiljno oštećenje genoma. To je protein od 754 aminokiseline, identificiran kao član NBS1/hMre11/RAD50 (N/M/R, koji se češće naziva MRN) kompleks dvolančaniog popravka prekida DNK. Ovaj kompleks prepoznaje oštećenje DNK i brzo se preseljava na mjesta DSB-a i stvara jedarna žarišta. Također ima ulogu u regulaciji aktivnosti kompleksa proteina N/M/R (MRN), što uključuje završnu obradu i fizioloških i mutagenih dvolančanih prekida DNK (DSB).

## Mobilni odgovor na DSB-ove 
Ćelijski odgovor izvode senzori oštećenja, efektori popravka lezija i transdukcije signala. Centralnu ulogu ima mutirana ataksija telangiektazija (ATM), aktiviranjem DSB signalne kaskade, fosforilirajući nizvodne supstrate poput histona H2AX i NBS1. NBS1 se premješta na DSB lokacije, interakcijom domen srodan replikacijskoj viljuški (FHA)/BRCT, domena sa fosforiliranim histonom H2AX. Kada stupi u interakciju s nibrinskim C-terminalom h Mre11-domenom vezanja, hMre11 i h Rad50 izmještaju se iz citoplazme u jedro, a zatim na mjesta DSB-a. Konačno se premještaju u N/M/R gdje formiraju žarišta na mjestu oštećenja.

## Dvolančani prekidi (DSB) 
DSB se javljaju tokom V(D)J rekombinacija tokom ranog razvoja B– i T-ćelija. To se dešava u trenutku kada se razvijaju ćelije imunskog sistema, a DSB utiču na razvoj limfoidnih ćelija. DSB se također javljaju u promjena klase imunoglobulina u zrelim B-ćelijama. Riječ je o rijetkom nasljednom autosomno recesivnom stanju hrosomske nestabilnosti. Povezan je s mutacijama unutar egzona  6-10 u genu NBS1, koje rezultiraju krnjim proteinom.  Čini se da su ove osobe primarno oštećene u homolognoj rekombinaciji, procesu koji precizno popravlja dvolančane prekide, kako u somatskim ćelijama, tako i tokom mejoze.

Ortolozi NBS1 proučavani su na miševima i biljci *Arabidopsis thaliana* (Talova grbaštica).  NBS1-mutantni miševi pokazuju osjetljivost na  zračenje ćelija, a ženke miševa su sterilne zbog neuspjeha oogeneze. NBS1 je često prekomjerno eksprimiran kod raka prostate, kancera jetre , jednjačkog karcinoma pločastih ćelija,
nemaloćelijskog raka pluća, hepatoma i raka jednjaka, raka glave i vrata, i karcinoma pločastih ćelija usne šupljine.

Kanceri vrlo često imaju manjak u ekspresiji jednog ili više gena za popravak DNK, ali je prekomjerna ekspresija gena za popravak DNK rjeđa kod raka. Naprimjer, najmanje 36 enzima za popravak DNK, kada su mutacijski defektni u ćelijama zametne linije, uzrokuju povećani rizik od raka (nasljedni sindrom raka). (Također pogledajte Poremećaj nedostatka popravke DNK.) Slično, često se pokazalo da je najmanje 12 gena za popravku DNK epigenetički potisnuto u jednom ili više tipova raka.  (Vidi također Učestalosti epimutacija u genima za popravak DNK | Epigenetski smanjena popravka DNK i rak.) Uobičajeno, manjkava ekspresija enzima za popravak DNK dovodi do povećanog broja  oštećenja DNK koja greškama replikacije (sinteza translezije) dovode do mutacija i raka. Međutim, popravak posredstvom NBS1 MMEJ je vrlo neprecizan, pa u ovom slučaju prekomjerna, a ne nedovoljna ekspresija, očigledno dovodi do raka.

## Herpes virus 
HSV-1 inficira više od 90% odraslih starijih od 50 godina. Alfaherpesvirus samo može uzrokovati blage simptome kod domaćina, ali ti virusi mogu biti povezani s teškom bolešću kada se prenose na novu vrsta. Ljudi čak mogu proći i također dobiti HSV-1 infekciju od drugih vrsta primata. Međutim, zbog evolucijskih razlika između vrsta primata, samo neke mogu proći HSV-1 u međuvrsnoj interakciji. Također, iako se može dogoditi prijenos HSV-1 s ljudi na primate drugih vrsta, nema poznatih održivih lanaca prijenosa koji su posljedica stalnog prenošenja. Studija je otkrila da se Nbs1 najviše razlikuje u sekvenci DNK u MRN kompleksu između različitih vrsta primata i da postoji visok stupanj specifičnosti vrste, uzrokujući varijabilnost u promociji životnog ciklusa HSV-1. Ista studija otkrila je da Nbs1 stupa u interakciju s ICP0 proteinima HSV-1 u području strukturnih poremećaja nibrina. Ovo sugerira da općenito, virusi obično međusobno djeluju u inutrašnje neuređenim domenima u proteinima domaćina. Moguće je da postoje razlike u genima sisara koji stvaraju jedinstveno okruženje za viruse. Proteinski domaćini koji su specifični za vrstu mogli bi odrediti kako se virusi moraju prilagoditi, kako bi mogli pokrenuti infekciju u novoj vrsti. Evolucija povećanog poremećaja u nibrinu koristi domaćinu u smanjenju interakcije ICP0 i otmice virusa. Nbs1 možda nije jedini protein domaćin koji se razvija na ovaj način.

Pokazalo se da je infekcija HSV-1 posljedica fosforilacije Nbs1. Studije su pokazale da je aktivacija MRN kompleksa i ATM biohemijske kaskade dosljedna za rezultirajuću infekciju HSV-1. Kada dođe do infekcije HSV-1, jedro se reorganizira, uzrokujući stvaranje RC-a (odjeljaka replikacije), gdje dolazi do ekspresija gena i replikacije DNK. Proteini u domaćinu koji se koriste za popravak DNK i odgovor na oštećenja potrebni su za proizvodnju virusa. ICP8, koji je virusni jednolančani vezni protein, poznato je da stupa u interakciju s nekoliko proteina za popravak DNK, poput Rad50, Mre11, BRG1 i DNK-PKcs. Virusni proteini Ul12 i ICP8 funkcioniraju zajedno kao rekombinaza, što vjerovatno pokazuje da dok djeluju s faktorima rekombinacije domaćina, rade na stvaranju konkatemera, stimulirajući homolognu rekombinaciju. Ovi proteini mogu pomaknuti MRN kompleks prema virusnom genomu, kako bi mogao promovirati homolognu rekombinaciju i spriječiti nehomolognu rekombinaciju jer ona može imati antivirusne učinke. Ovo vjerovatno pokazuje da reakcija između UL12 i MRN regulira kompleks na način koji pogoduje virusu herpesa.

## Interakcije 
Nibrin je pokazao interakcije sa:

* Mutirana *ataxia telangiectasia*, 
* BRCA1,
* H2AFX, 
* MRE11A, 
* Rad50, 

## Reference 
## Dopunska literatura 
* 
* 
* 
* 

## Vanjski linkovi 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Nijmegen Breakage Syndrome
* 

Kategorija:Geni na hromosomu 8
Kategorija:Ljudski proteini
Kategorija:Proteomika