Lizosomska bolest skladištenja

**Lizosomske bolesti skladištenja**  su grupa od  preko 70 rijetkih nasljednih metaboličkih poremećaja koji su posljedica nedostataka u funkciji lizosoma. Lizosomi su vrećice enzima unutar ćelija koje probavljaju velike molekule i prenose fragmente u druge dijelove ćelije na recikliranje. Ovaj proces zahtijeva nekoliko kritičnih enzima. Ako je jedan od ovih enzima neispravan zbog mutacije, velike molekula akumuliraju se u ćeliji i na kraju je ubijaju.

Lizosomski poremećaji skladištenja uzrokovani su lizosomskom disfunkcijom obično kao posljedicom nedostatka jednog enzima potrebnog za metabolizam lipida, glikoproteina (proteina koji sadrže šećer) ili tzv.  mukopolisaharida. Pojedinačno, LSD se javljaju sa incidencijama manjim od 1/100.000; međutim, kao grupa, incidencija je oko 1/5,000 – 1/10,000. Većina ovih poremećaja nasljeđuje se  autosomno recesivno, kao što je Niemann-Pickova bolest, tip C, ali nekoliko i X-vezano recesivno, kao što je Fabryjeva bolest i Hunterov sindrom (MPS II).

Lizosom se obično naziva ćelijskim reciklažnim centrom jer prerađuje neželjeni materijal u supstance koje ćelija može koristiti. Lizosomi razgrađuju ovu neželjenu materiju pomoću enzima, visoko specijalizovanih proteina neophodnih za preživljavanje. Lizosomni poremećaji se obično pokreću kada određeni enzim postoji u premaloj količini ili u potpunosti nedostaje. Kada se to dogodi, supstance se akumuliraju u ćeliji. Drugim riječima, kada lizosom ne funkcionira normalno, višak proizvoda namijenjen razgradnji i recikliranju pohranjuje se u ćeliji.

Kao i kod ostalih  genetičkih poremećaja, osobe nasljeđuju lizosomne bolesti skladištenja od svojih roditelja. Iako je svaki poremećaj posljedica  različitih genskih mutacija koje se pretvaraju u nedostatak aktivnosti enzima, svi dijele zajedničku biohemijsku karakteristiku – svi lizosomski poremećaji potiču od abnormalnog nakupljanja tvari unutar lizosoma.

LSD pogađaju uglavnom djecu koja zbog toga često umiru u mladosti, mnoga u roku od nekoliko mjeseci ili godina nakon rođenja.

## Klasifikacija
### Standardna klasifikacija
LSD-ovi su općenito klasifikovani prema prirodi primarno uskladištenog materijala i mogu se široko podijeliti na sljedeće: (ICD-10 kodovi su dati tamo gdje su dostupni)
* (E75) Poremećaj skladištenja lipida
** Sfingolipidoze, uključujući Gaucherovu i Niemann-Pickovu bolest (E75.0-E75.1)
** Gangliozidoza (uključujući Tay-Sachsovu bolest (E75.2)
** Leukodistrofije
* (E76.0) Mukopolisaharidoze, uključujući Hunterov sindrom i Hurlerovu bolest
* (E77) Poremećaj skladištenja glikoproteina
* (E77.0-E77.1) Mukolipidoze
Također, bolest skladištenja glikogena tip II (Pompeova bolest) također su  defekt u lizosomskom metabolizmu, iako je inače klasifikovan u E74.0 u ICD-10. Cistinoza je LSD karakteriziran abnormalnom akumulacijom aminokiseline cistina.

### Po tipu proteinskih defekta
Alternativno proteinskim ciljevima, LSD-ovi se mogu klasificirati prema vrsti proteina koji nedostaje i uzrokuje nakupljanje.

### Lizosomni poremećaji skladištenja
LSD uključuju:
* Sfingolipidoze
* Ceramidaza
** Farberova bolest
** Krabbeova bolest
*** Dojenački početak
*** Kasni početak
* Galaktozijalidoza
* Gangliozidi: gangliozidoze
** Alfa-galaktozidaza
*** Fabryjeva bolest (alfa-galaktozidaza A)
*** Schindlerova bolest (alfa-galaktozidaza B)
** Beta-galaktozidaza / GM1 gangliozidoza
*** Dojenačka
*** Mladalačka
*** Odrasli / hronični
** GM2 gangliozidoza
*** AB varijanta
*** Nedostatak aktivatora
*** Sandhoffova bolest
**** Dojenačka
**** Mladalačka
**** Adult onset
*** Tay-Sachsova bolest
**** Mladalači nedostatak  heksozaminidaze A 
**** Hronični nedostatak heksozaminidaze A
* Glukocerebrozid
** Gaucherova bolest
*** Tip I
*** Tip II
*** Tip III
* Sfingomijelinaza
** Nedostatak lizozomske kisele lipaze
*** Rani početak
*** Kasni početak
** Niemann-Pickova bolest
*** Tip A
*** Tip B
* Sulfatidoza
** Metahromatska leukodistrofija
*** Nedostatak saposina B
** Multipli nedostatak sulfataze
Mukopolisaharidoze
* Tip I
** MPS I Hurlerov sindrom
** MPS I S Scheieov sindrom
** MPS I H-S Hurler-Scheieov sindrom
* Tip II (Hunterov sindrom)
* Tip III (Sanfilippoov sindrom)
** MPS III A (tip A)
** MPS III B (tip B)
** MPS III C (tip C)
** MPS III D (tip D)
* Tip IV (Morquioov sindrom)
** MPS IVA (tip A)
** MPS IVB (tip B)
* Tip VI (Maroteaux-Lamyjev sindrom)
* Tip VII (Slyov sindrom)
* Tip IX (Nedostatak hijaluronidaze)
Mukolipidoza
* Tip I (sijalidoza)
* Tip II (I-ćelijska bolest)
* Tip III (pseudo-Hurlerova polidistrofija / nedostatak fosfotransferaze)
* Tip IV (nedostatak mukolipidina 1)

Lipidoze
* Niemann-Pickova bolest
** Tip C
** Tip D
* Neuronske ceroidne lipofuscinoze
** Tip 1 Santavuori–Haltiajeva bolest / infantilni NCL (CLN1 PPT1)
** Tip 2 Jansky-Bielschowskyova bolest / kasni infantilni NCL (CLN2/LINCL TPP1)
** Tip 3 Batten-Spielmeyer-Vogtova bolest / mladalački NCL (CLN3)
** Tip 4 Kufsova bolest / NCL odraslih (CLN4)
** Tip 5 finska varijanta / kasno dojenačka (CLN5)
** Tip 6 Kasna dojenačka varijanta (CLN6)
** Tip 7 CLN7
** Tip 8 sjeverne epilepsije (CLN8)
** Tip 8 turski kasni dojenački (CLN8)
** Tip 9 njemačko/srpski kasni dojenačko (nepoznato)
** Tip 10 urođeni nedostatak katepsina D (CTSD)
* Wolmanova bolest

Oligosaharid
* Alfa-manozidoza
* Beta-manozidoza
* Aspartilglukozaminurija
* Fukozidoza

Lizozomalne transportne bolesti
* Cistinoza
* Piknodisostoza
* Salla bolest / bolest skladištenja sijalinske kiseline
* Dojenačka bolest skladištenja sijalinske kiseline

Bolesti skladištenja glikogena
* Tip II Pompeova bolest
* Tip IIb Danonova bolest

Ostale
* Bolest skladištenja holesteril-estera
Lizosomska bolest

## Znakovi i simptomi
Simptomi LSD-a variraju ovisno o određenom poremećaju i drugim varijablama kao što je dob početka, a mogu biti blagi do teški. Mogu uključivati kašnjenje u razvoju, poremećaje kretanja, napade, demenciju, gluhoću i/ili sljepilo. Neki ljudi sa LSD-om imaju uvećanu jetra ili uvećanu slezenu, plućne i srčane probleme, te kosti koje rastu abnormalno.

## Dijagnoza
Većina pacijenata se inicijalno pregleda enzimskim testom, što je najefikasniji metod da se dođe do konačne dijagnoze.  ERT može umanjiti simptome i spriječiti trajno oštećenje tijela. Osim toga, u specijalizovanim centrima radi se transplantacija krvi pupčane vrpce za niz ovih bolesti. Osim toga, terapija redukcije supstrata, metod koj se koristi za smanjenje proizvodnje materijala za skladištenje,  procjenjuje se za neke od ovih bolesti. Nadalje, za određene od ovih poremećaja, ispituje se šaperonska terapija, tehnika koja se koristi za stabilizaciju defektnih enzima koje proizvode pacijenti. Eksperimentalna tehnika genske terapije može ponuditi lijekove u budućnosti.

Nedavno se pokazalo da Ambroksol povećava aktivnost lizosomskog enzima glukocerebrozidaze, tako da može biti korisno terapeutsko sredstvo i za Gaucherovu i za Parkinsonovu bolest. Ambroksol pokreće lučenje lizosoma iz ćelija indukcijom pH-ovisnog oslobađanja kalcija iz njegovih kiselih zaliha.

## Hstorija
Tay-Sachsova bolest je bio prvi od ovih poremećaja koji je opisan 1881. godine, a zatim Gaucherova bolest 1882. Kasnih 1950-ih i ranih 1960-ih, de Duve et al., koristeći tehnike frakcioniranja ćelija, citološkim studijama i biohemijskim analizama identificirali su i okarakterizirali lizosome kao ćelijska organele odgovorne za unutarćelijsku probavu i recikliranje makromolekula. Ovo je bio naučni proboj koji će dovesti do razumijevanja fiziološke osnove LSD-a. Pompeova bolest je bila prva bolest koja je identifikovana kao LSD, 1963. , a L. Hers je prijavila uzrok kao nedostatak α-glukozidaze. Sugerirala je također da bi ostale srodne bolesti, kao što je mukopolisaharidoza, mogle biti uzrokovane nedostatkom enzima.

## Također pogledajte
* Manozidoza

## Reference
## Vanjskki linkovi 
*
Kategorija:Urođene greške metabolizma
Kategorija:Bolesti nervnog sistema
Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji
Kategorija:Recesivni poremećaji povezani s hromosomom X
Kategorija:Geni na hromosomu X