CUSP9

**CUSP9** (,  *Каардынаванае падрыхтоўванне шляхоў выжывання*) — адзін з пратаколаў лячэння раку, які выкарыстоўвае пераарыентаваныя старыя прэпараты для ўмяшання ў сігналы росту ракавых клетак, а не для непасрэднага іх знішчэння цытатаксічнымі прэпаратамі. CUSP9 распрацаваны спецыяльна для тэрапіі гліябластомы: да традыцыйнага прэпарата, які знішчае ракавыя клеткі (тэмазаламід), дадаюцца дзевяць нецытатаксічных лекаў. Яны блакіруюць фактары росту, якія стымулююць развіццё гліябластомы:
* **апрэпітант** — блакіруе NK-1;
* **аўранафін** — інгібуе тыярэдаксін рэдуктазу;
* **каптапрыл** — інгібуе ангіятэнзін-ператваральны фермент;
* **цэлекаксіб** — блакіруе цыклааксігеназу-2;
* **дысульфірам** — блакіруе альдэгіддэгідрагеназу;
* **ітраканазол** — блакіруе сігналізацыю Hedgehog;
* **мінацыклін** — інгібуе металапратэіназы -2 і -9;
* **кветыяпін** — інгібуе RANKL;
* **сартралін** — інгібуе трансляцыйна-кантралюемы пухлінны бялок (TCTP).

Гэтыя мішэні іграюць ключавую ролю ў падтрымцы росту гліябластомы.

Цяперашняя версія, **CUSP9v3**, выкарыстоўвае штодзённую бесперапынную тэрапію тэмазаламідам у вельмі нізкай дозе разам з наступнымі прэпаратамі: апрэпітант, аўранафін, каптапрыл, цэлекаксіб, дысульфірам, ітраканазол, мінацыклін, рытанавір і сартралін. Згодна з падрабязным даследаваннем 2024 года, асабліва моцнае інгібаванне росту клетак гліябластомы *in vitro* (у лабараторных умовах) выявілі аўранафін, дысульфірам, ітраканазол і сартралін. У тым жа годзе іншае *in vitro*-даследаванне паказала сінергію паміж прыладай для лячэння пухлін «Optune» (Tumor Treating Field) і камбінацыяй прэпаратаў CUSP9v3.

Шматлекавыя падыходы, такія як **CUSP9**, могуць быць неабходнымі для ўздзеяння на розныя аспекты ці асаблівасці распаўсюджаных смяротных відаў раку, уключаючы гліябластому.

Некаторыя асаблівасці гліябластомы, якія патрабуюць шматлекавага падыходу:
# **Прасторавая і часовая гетэрагенасць залежнасцей, якія кіруюць ростам** (розныя клетачныя папуляцыі з адрознымі метабалічнымі/сігнальнымі патрэбамі ў розны час і ў розных зонах пухліны);
# **Наяўнасць узаемападтрымлівальных супольнасцей клетак з двухбаковай камунікацыяй** (клеткі абменваюцца сігналамі для выжывання);
# **Кампенсаторныя адказы пухліны на лячэнне** (прыгняценне аднаго механізму актывуе альтэрнатыўныя шляхі);
# **Наяўнасць мноства перакрывальных сігнальных шляхоў, якія паралельна стымулююць рост** (напрыклад, EGFR, PI3K/AKT, mTOR, Hedgehog);
# **Метабалічная гнуткасць** (пераключэнне на альтэрнатыўныя крыніцы энергіі пры інгібаванні асноўнага шляху);
# **Паталагічнае ўцягванне здаровых сістэм арганізма** (напрыклад, выкарыстанне цытакінаў, трафічных фактараў, іннервацыі, ўзаемадзеяння з стромай, антыёгенезу);
# **Папуляцыя пухлінных ствалавых клетак, здольных уваходзіць у стан спакою** (дэрмантныя клеткі, якія аднаўляюць рост пасля тэрапіі);
# **Супрацьлегласць паміж ростам і інвазіўнасцю** (прыгнячэнне аднаго працэсу ўзмацняе другі).

**Камбінацыі прэпаратаў для лячэння гліябластомы** часта базуюцца на эмпірычных дадзеных, не звязаных з канкрэтнымі гіпотэзамі . CUSP9 звязаны з некалькімі іншымі клінічнымі выпрабаваннямі, якія выкарыстоўваюць падобны канцэптуальны падыход з шматлекавым прымяненнем пераарыентаваных прэпаратаў:

* **Рэжым COMBAT** (для лячэння цяжкіх педыятрычных пухлін): 2 пераарыентаваныя нецытатаксічныя прэпараты для ўзмацнення 2 традыцыйных цытатаксічных;
* **Рэжым GLAD**: 1 традыцыйны антыракавы прэпарат (гефітыніб) + 3 пераарыентаваныя прэпараты, не звязаныя з анкалогіяй;
* **Рэжым MEMMAT** (у бягучым выпрабаванні A. Peyrl і сааўт.): камбінацыя з 7 прэпаратаў (ClinicalTrials.gov ID: NCT01356290) — нецытатаксічныя (бевацызумаб, талідамід, цэлекаксіб, фенафібрынная кіслата) для ўзмацнення традыцыйных цытатаксічных (этапазід, цыклафосфамід, цытарабін) пры прагрэсіруючай медулабластоме;
* **Рэжым MDACT** (для гліябластомы, халангіёкарцыномы, немелкаклетачнага раку лёгкіх): цэлекаксіб, дэпсон, дысульфірам, ітраканазол, пірыметамін, тэлмісартан ;
* **Рэжым CLOVA**: цыметыдзін, літый, аланзапін, вальпраат разам з тэмазаламідам для тэрапіі гліябластомы.

**Праект ReDO** і шматлікія іншыя ініцыятывы таксама прытрымліваюцца падобнай канцэпцыі, як у CUSP9: пераарыентацыя старых прэпаратаў для іх антыракавага дзеяння з адначасовым выкарыстаннем некалькіх такіх лекаў у лячэнні раку. Рух за пераарыентацыю лекаў выкарыстоўвае асноўныя або дадатковыя ўласцівасці прэпаратаў, звычайна прызначаных для неанкалагічных паказанняў, але якія могуць канструктыўна ўзаемадзейнічаць з механізмамі росту пухліны, каб запаволіць яе развіццё.

Ні адзін з гэтых рэжымаў лячэння не быў даказаны як бяспечны або эфектыўны пры анкалагічных захворваннях чалавека, але час ад часу яны спрабуюцца на пацыентах, якія вычарпалі ўсе іншыя магчымасці.

Тры *in vitro*-даследаванні пацвердзілі моцную цытатаксічнасць CUSP9 у дачыненні да групы клетак гліябластомы.

## Клінічнае выкарыстанне 
Вынікі клінічнага выпрабавання фазы 1 для CUSP9v3 [NCT02770378] былі апублікаваныя ў чэрвені 2021 года. Нягледзячы на тое, што памер выбаркі быў занадта малым для статыстычна значных высноваў аб эфектыўнасці, **30% пацыентаў засталіся жывымі і без відавочных прыкмет хваробы праз 4+ гады**, што абгрунтавала планы правядзення дадатковага выпрабавання фазы 2-3 для CUSP9v3.

## Спасылкі 
Катэгорыя:Альтэрнатыўныя метады лячэння рака
Катэгорыя:Старонкі з недагледжанымі перакладамі