Kerns–Seyr sindromu

**Kearns-Sayre [[sindrom]]u** (, qısaldılmış KSS) — 20 yaşa qədər olan insanlarda müşahidə olunan, tipik başlanğıcı olan mitoxondrial miopatiyadır. KSS xroniki proqressiv xarici oftalmoplegiyanın (qısaldılmış CPEO) daha ciddi bir formasıdır. Bu sindrom göz qapaqlarının (yuxarı göz qapağını qaldıran, gözün dairəvi əzələsi) və gözün hərəkətlərini idarə edən göz əzələlərinin izolyasiya olunmuş zədələnməsi ilə xarakterizə olunur. Bu isə müvafiq olaraq ptozaya (göz qapağının sallanması) və oftalmoplegiyaya (göz hərəkətlərinin pozulması) gətirib çıxarır. KSS təsvir olunmuş CPEO, ikitərəfli piqmentli retinopatiya və ürək blokadasını özündə birləşdirir. Digər zədələnmə sahələrinə beyincik ataksiyası, proksimal əzələ zəifliyi, karıxma (eşitmə itkisi), şəkərli diabet, böyümə hormonu çatışmazlığı, hipoparatiroz və digər endokrin pozğunluqlar daxil ola bilər. Həm KSS, həm də CPEO-da əzələlərin zədələnməsi birtərəfli olaraq başlayır, lakin daha sonra iki tərəfli və proqressiv defisitə çevrilir.

## Tarixi
CPEO, ikitərəfli piqmentli retinopatiya və ürək blokadası triadası ilk dəfə 1958-ci ildə tibb elmləri doktoru Tomas P. Kearns (Thomas P. Kearns) və tibb elmləri doktoru Corc Pomeroy Sayre (George Pomeroy Sayre) tərəfindən iki pasiyent üzərində aparılmış tədqiqatlar nəticəsində təsvir edilmişdir. İkinci hadisə isə 1960-cı ildə Yager və onun həmkarları tərəfindən nəşr olunmuşdur. Bu zaman həmin simptomlar 13 yaşlı oğlan uşağında müşahidə edilmişdir. Əvvəllər CPEO xəstələrinin qəfil ölümü əsasən ürək aritmiyası ilə əlaqələndirilirdi. Bəzi hallarda isə tor qişada (retinada) xüsusi piqmentasiya müşahidə olunmuşdur. Lakin, bu nəşrlərin heç birində üç patologiyanın birlikdə genetik sindrom kimi təsdiqi sənədləşdirilməmişdi. Kearns 1965-ci ildə bu triadanın 9 əlaqəsiz halını təsvir edən müşahidəsini irəli sürdü. 1988-ci ildə isə ilk dəfə KSS ilə əzələ mitoxondrial DNT-sində (qısaca mtDNT) genişmiqyaslı deleysiyalar arasında əlaqə aşkarlandı. Bu kəşfdən sonra mitoxondrial DNT-də çoxsaylı deleysiyaların KSS-in inkişafı ilə bağlı olduğu sübuta yetirildi.

## Etiologiyası
Kearns–Sayre sindromu əksər hallarda spontan (öz-özünə) şəkildə yaranır. Bəzi hallarda isə xəstəlik mitoxondrial, autosom-dominant və ya autosom-resessiv irsiyyət yolu ilə ötürülür. Bu sindromun nə irqə, nə də cinsə bağlılığı yoxdur və heç bir məlum risk amili də müəyyən edilməmişdir. 1992-ci ilə olan məlumata görə, elmi ədəbiyyatda cəmi 226 hadisə qeydə alınmışdır. 2017-ci ilə aid məlumatlarda isə göstərilir ki, Kearns–Sayre sindromunda irsi ötürülmə təsdiqlənmir, xəstəlik daha çox ayrı-ayrı (sporadik) hallar şəklində qeyd olunur.

## Göstəriciləri və simptomları
Kearns-Sayre sindromu olan şəxslərdə ilkin olaraq tipik CPEO ilə oxşar simptomlar müşahidə olunur. Xəstəlik adətən 10–20 yaş arası insanlarda meydana gəlir. Bu xəstəliyin ilk əlaməti bir tərəfli ptoz (yuxarı göz qapağını qaldırmaqda çətinlik) və ya göz qapaqlarını açmaqda problemlərdir. Zamanla bu vəziyyət irəliləyərək ikitərəfli ptoza gətirib çıxarır. Ptoz gücləndikcə xəstə adətən görmə oxunun qapanmasının qarşısını almaq üçün boynunu geriyə əyir, çənəsini qaldıraraq baxışını düz saxlamağa çalışır. Ptozun asta şəkildə inkişafı ilə yanaşı göz hərəkətləri də məhdudlaşır. Bunun nəticəsində xəstə artıq obyektləri görmək üçün daha çox başını yana və ya yuxarı-aşağı hərəkət etdirməyə məcbur olur, periferik görmə sahəsini kompensasiya etməyə çalışır.

;Piqmentar retinopatiya
Kearns-Sayre sindromu (KSS) göz dibinin arxa hissəsində tor qişanın (retinanın) piqmentasiyasına gətirib çıxarır. Retinanın piqment epitelində diffuz depiqmentasiya müşahidə olunur və bu dəyişikliklər ən çox sarı ləkə (makula) nahiyəsində özünü göstərir. Bu xüsusiyyətinə görə KSS piqmentli retinitdən fərqlənir, çünki piqmentli retinitdə dəyişikliklər əsasən periferiyada baş verir. KSS zamanı tor qişanın görünüşü miotoniya distrofiyasının 1 tipi (DM1) zamanı müşahidə olunan dəyişikliklərə bənzəyir.

;Ürəyin keçiricilik pozğunluqları
Ürəyin keçiricilik pozğunluqları çox vaxt ptoza və oftalmoplegiyadan sonra baş verir. Atrioventrikulyar blokada (qısaca "AV-blok") ürəyin keçiricilik pozğunluqlarının ən geniş yayılmış formasıdır. Bu vəziyyət tez-tez üçüncü dərəcəli mədəcik blokadasına qədər inkişaf edir ki, bu da qulaqcıqdan (atriumdan) mədəciyə (ventrikula) impulsların tamamilə keçirilməməsi deməkdir. Ürək blokadasının simptomlarına huşun itirilməsi (sincope), fiziki yüklənməyə dözümsüzlük və bradikardiya (ürək döyüntülərinin yavaşlaması) daxildir. KSS olan xəstələrdə yüngül gecə korluğu (toyuq korluğu) müşahidə oluna bilər. Görmə itiliyinin azalmasına isə xəstələrin 40–50%-də rast gəlinir.

;Serebral folat çatışmazlığı
Kearns-Sayre sindromu olan xəstələrdə çox vaxt beyin folat çatışmazlığı aşkarlanır ki, bu zaman onurğa beyni mayesində 5-MTHF səviyyəsi aşağı olur. Qanda fol turşusunun və 5-MTHF-in səviyyəsi isə normal olaraq qalır. Folinə turşusunun təyin edilməsi bəzi hallarda çatışmazlıq simptomlarını yüngülləşdirə, hətta beyin şəkillərində müşahidə olunan dəyişiklikləri korreksiya edə bilər. Burda əsas məsələ isə xəstəliyin müalicəsinə erkən mərhələdə başlamaqdır. Kearns-Sayre sindromlu pasiyentlərdə beyin folat çatışmazlığının ehtimal olunan səbəbi damar xoruldunun (sudorojnyy plexus / xoroid plexus) disfunksiyasıdır ki, bu da folatların onurğa beyni mayesinə keçməsini pozur.

;Digər simptomları
1965-ci ildə Kearns tərəfindən verilmiş xəstəlik təsvirinə və daha sonrakı nəşrlərdəki məlumatlara əsasən, bəzi simptomlar bütün xəstələrdə müşahidə olunmur. Bu simptomlara üz, udlaq, gövdə və ətraf əzələlərinin zəifliyi, eşitmə itkisi, boyun inkişafının ləngiməsi, elektroensefaloqrafik dəyişikliklər, beyincik ataksiyası və onurğa beyni mayesində zülalın səviyyəsinin yüksəlməsini misal göstərmək olar.

## Genetika
Kearns-Sayre sindromu (KSS) mitoxondrial DNT-də (mtDNT) deleysiyaların nəticəsi olaraq yaranır və bu müəyyən bir fenotipə səbəb olur. mtDNT yalnız anadan gələn yumurtalıq hüceyrəsindən ötürülür. Mitoxondrial DNT 37 gendən ibarətdir və bu genlər bir halqa xromosomda, uzunluğu 16,569 baz cütü olan şəkildə yerləşir. Onlardan 13 gen elektron daşıma zənciri (EDZ) üçün zülalları, 22 gen isə transfer RNT-ləri (tRNT) kodlayır. 2 gen isə ribosom RNT-lərinin (rRNT) böyük və kiçik alt vahidlərini təşkil edir. Mitoxondrial EDZ-də iştirak edən 13 zülal oksidləşdirici fosforilləşmə üçün vacibdir. Bu zülallardakı mutasiyalar mitoxondrilərdə enerji istehsalının pozulmasına səbəb olur. Hüceyrə enerjisinin bu çatışmazlığı ən çox aerob metabolizmdən çox asılı olan toxumalarda, məsələn, beyin, skelet və ürək əzələləri, hiss orqanları və böyrəklərdə özünü göstərir. Bu, mitoxondrial xəstəliklərin yalnız bir amilidir.

Mutasiyanın ölçüsündən və yerindən başqa Mitoxondrial xəstəliklərin ifadəsinə təsir edən digər amillər də vardır. Mitoxondrilər hamiləlik zamanı və bütün həyat boyu hüceyrələrin bölünməsi yolu ilə çoxalır. Çünki mitoxondrial xəstəliklərin mutasiyası adətən hamiləliyin erkən mərhələlərində meydana gəlir, yalnız mutasiyalı xətdə olan mitoxondrilər defektli olur. Bu, hər hüceyrədə və bədəndə müxtəlif toxumalarda disfunksional mitoxondrilərin qeyri-bərabər paylanmasına gətirib çıxarır. Bu fenomen heteroplazmiya adlanır və KSS daxil olmaqla mitoxondrial xəstəliklər üçün xarakterikdir. Mutant mtDNT-nin hər hüceyrədə, toxumada və orqanda paylanması mutasiyanın nə vaxt və harada baş verməsindən asılıdır. Bu izah edir ki, mtDNT-də eyni mutasiyaya malik iki xəstə tamamilə fərqli fenotiplərə və nəticədə müxtəlif sindromlara sahib ola bilər. 1992-ci ildə Fischel-Ghodsian və digərlərinin nəşri göstərir ki, hər iki xəstədə eyni 4977 baz cütlüyü deleysiyası mövcuddur. Lakin, xəstəliklər bir-birindən tamamilə fərqlidir. Xəstələrdən biri tipik KSS-dən əziyyət çəksə də, digər xəstə Pearson sindromundan əziyyət çəkirdi. Pearson sindromunun həyatın sonrakı mərhələlərində KSS daxilində inkişaf edə bilməsi vəziyyəti daha da mürəkkəbləşdirirdi.
Sonrakı tədqiqatlar göstərdi ki, mtDNT-nin duplikasiyası da fenotipin ifadəsində vacib rol oynaya bilər. mtDNT duplikasiyası KSS və Pearson sindromunun bütün hallarında müşahidə olunur, lakin CPEO-da bu hal yoxdur.
KSS-də mtDNT deleysiyaları ölçü və mitoxondrial genomdakı yerləşmə baxımından fərqlənir (1.3–8 kb). Ən yayılmış deleysiya 4.9 kb olub, genomda 8469–13147-ci mövqeləri əhatə edir. Bu deleysiya KSS xəstələrinin təxminən 1/3-də mövcuddur.

## Diaqnostikası

Neurooftalmoloqlar Kearns-Sayre sindromunun (KSS) diaqnostikası və müalicəsində iştirak edirlər. Xəstədə KSS şübhəsi kliniki məlumatlara əsaslanaraq irəli sürülməlidir. Miopatiya şübhəsi xüsusilə göz hərəkətini idarə edən əzələlərdə oftalmoplegiya olmadığı hallarda və müəyyən baş sinir felclərinin (okulyomotor sinir felci, troklear sinir felci, abducent sinir felci) mövcudluğu zamanı artırılmalıdır. İlkin mərhələdə görüntüləmə tədqiqatları aparılır ki, daha ümumi patologiyalar istisna edilsin. Diaqnoz əzələ biopsiyası ilə təsdiqlənə bilir, lazım olduqda isə mtDNT-də mutasiyaların müəyyənləşdirilməsi üçün PCR əlavə olunur. Biopsiya mütləq göz əzələsinin biopsiyası olmaya da bilər. Məqsəd histopatoloji anomaliyaların nümayişidir. Əzələ liflərinin kəsiyi, trixromatik Gomori ləkələmə ilə işıq mikroskopiyası altında nəzərdən keçirilir. Daha çox mutasiyalı mitoxondrilərə malik əzələ liflərində mitoxondrilərin konsentrasiyası yüksək olur. Bu liflər tünd-qırmızı rəng alır və biopsiyanın ümumi görünüşü "qırıq qırmızı liflər" kimi təsvir edilir. Anomaliyalar başqa histoximik tədqiqatlar vasitəsilə də göstərilə bilər. Bu tədqiqatlara mitoxondrial fermentlərin ləkələnməsi, elektron mikroskopiya, əzələ toxumasının biokimyəvi analizi (məsələn, elektron daşıma zəncirinin fəaliyyəti), əzələ mitoxondrial DNT-nin analizini misal göstərmək olar.

## Laborator tədqiqatlar
Qan laktik turşusu və piruvat səviyyəsi adətən anaerob metabolizmin artması və ATP və ADP nisbətinin azalması nəticəsində yüksəlir. Onurğa beyni mayesinin (CSF) tədqiqatı zamanı isə adətən zülal səviyyəsinin artması (>100 mg/dl) və laktik turşu səviyyəsinin yüksəlməsi müşahidə olunur.

## Baxım və müalicə
Hazırda Kearns-Sayre sindromu (KSS) üçün xüsusi tibbi müalicə yoxdur. Bu nadir xəstəlik olduğundan, yalnız çox məhdud məlumat əsasında aparılmış müalicə halları barədə hesabatlar mövcuddur və onların effektivliyi haqqında geniş danışmaq mümkün deyildir. Lakin, bəzi perspektivli kəşflər də qeydə alınmışdır ki, bu kəşflər gələcək tədqiqatlarda yeni müalicə üsullarının inkişafına dəstək verə bilər. Satelit hüceyrələr əzələ liflərinin regenerasiyasına cavabdehdir. KSS xəstələrində aparılmış tədqiqatlarda göstərilib ki, mutasiyaya uğramış mtDNT satelit hüceyrələrdə ya aşkar olunmur, ya da çox nadir hallarda müşahidə olunur. 1997-ci ildə Shoubridge və digərləri belə bir sual irəli sürmüşdürlər. "Əzələ regenerasiyası stimullaşdırıldıqda mtDNT-nin ilkin növü əzələ toxumasında bərpa oluna bilərmi?"

Araşdırmada regenerasiya edən əzələ lifləri ilkin biopsiyadan seçilmiş və onların əsasən homoplazmik olduğu, yəni mtDNT-nin ilkin növü ilə eyni olduğu aşkar edilmişdir. Gələcəkdə əzələ hüceyrələrinin regenerasiyası və satelit hüceyrələrin proliferasiyasını təşviq edən üsullar, KSS xəstələrinin funksional vəziyyətini xeyli yaxşılaşdıra bilər. Bir tədqiqatda KSS xəstəsində koenzim Q10 səviyyəsini azaltmaqla müalicə aparılmışdır. 3 ay ərzində gündə 60–120 mg koenzim Q10 verilməsi nəticəsində laktik turşu və piruvat səviyyələri normallaşmış, əvvəl diaqnoz qoyulmuş birinci dərəcəli AV blok yaxşılaşmış və göz hərəkətləri təkmilləşmişdir.
EKQ skrininqi bütün CPEO xəstələri üçün tövsiyə olunur. KSS-də isə ürək keçiricilik pozğunluqları inkişaf edə biləcəyinə görə hətta simptomsuz xəstələrdə də ürək stimulyatoru implantasiyası tövsiyə edilir.

Endokrin pozğunluqların skrininqi aparılmalır ki, buna qan plazmasında qlükoza səviyyəsinin, qalxanabənzər vəzin funksiyasının, kalsium və maqnezium səviyyələrinin və elektrolitlərin ölçülməsi daxildir. KSS xəstələrinin təxminən 3%-də hiperaldosteronizm müşahidə olunur.

## İstinadlar

## Xarici keçidlər
*  — русский перевод исследования, осуществленного в 2014 году испанскими учеными.
*  — русский перевод заметки в журнале "Cerebrospinal Fluid Research", 2010 год.