Sippl sindromu

**Sippl sindromuna** (**MEN II**, **MEN IIa**) — qalxanabənzər vəzin xərçəngi (tirokalsitonin istehsal edən C-hüceyrəli karsinoma), ikitərəfli feokromositoma və hiperparatireoz (paratiroid bezlərinin hiperplaziyası və ya adenomatozu) daxildir. Dərinin amiloidozu və Hirşprung xəstəliyi ilə kombinasiyaları da mövcuddur.

## Tarixi
Feokromositoma, medullar tiroid karsinoması və paratiroid adenomasının birləşməsi ilk dəfə 1961-ci ildə Sipple tərəfindən təsvir edilmişdir.

1974-cü ildə Sayzmor və həmkarları göstərdilər ki, MEN II tip feokromositoma və medullar tiroid karsinoması olan xəstələr 2 qrupa ayrılır:

* **MEN IIa ** — paratiroid adenomalı.
* **MEN IIb ** — qalxanabənzər ətraf vəzilərinə heç bir zərər vermir, lakin selikli qişa neyronomalarına və mezodermal anomaliyalarına rast gəlinir.
1993-cü ildə MEN IIa tipi üçün RET proto-onkogen geni uğurla klonlaşdırıldı.

## Etiologiya (MEN IIa tip sindromunda genetik qüsurlar)

Sippl sindromu qalxanabənzər vəzin xərçəngi, feokromositoma və paratiroid şişlərinin autosomal dominant irsi birləşməsidir. MEN II tipinin genetik əsası və genetik markeri tirozin kinaz reseptorunun strukturunu kodlayan 10-cu xromosomun uzun qolunun parasentromerik bölgəsində lokallaşdırılmış RET protoonkogenində nöqtə mutasiyasıdır. Bu sindromun bütün variantları protoonkogenin mutasiyaları nəticəsində yaranır. Xəstələrin 93–95%-də protoonkogen c-retin nöqtə mutasiyaları (10q11), reseptoru neyrotrop faktorla kodlayan, yayılmasını tənzimləyən və sinir təpəsindən törəmə hüceyrələrin diferensiasiyası aşkar edilir. Mutasiyalar reseptorun tirozin kinaz aktivliyi ilə aktivləşməsinə və neyroektodermal hüceyrələrin transformasiyasına səbəb olur. Mutasiyalar müxtəlif c-ret kodonlarına təsir edə bilir:

* Klassik MEN IIa və birinci dərəcəli dəri amiloidozu olan MEN IIa tipi olan bütün xəstələrdə 634 kodonunda mutasiyalar mövcuddur;
* Hirşprung xəstəliyi olduqda isə 634, 609, 618 və 620 kodonlarında mutasiyalar baş verir.
MEN sindromlarının altında yatan genetik qüsurların deşifrə edilməsi xəstələrin yaxınlarında xəstəliyin inkişaf riskini qiymətləndirməyə və profilaktik tədbirləri planlaşdırmağa imkan verir. Xəstələrin qohumlarında RET protoonkogenində mutasiya aşkar edilərsə qalxanabənzər vəzinin profilaktik ekstirpasiyası göstərilir.

## Klinik təsviri
Müvafiq simptomların olması ilə müəyyən edilir (c-ret protoonkogeninin mutasiyalarından qaynaqlanır):

* MEN IIa-nın klassik variantına xas olan xüsusiyyətlər qalxanabənzər vəzin xərçəngi, feokromositoma, hiperplaziyanın və ya paratiroid bezlərinin adenomasının birləşməsidir;
* Ailəvi izolyasiya olunmuş qalxanabənzər vəzi – belə hallarda digər şişlərə rast gəlinmir;
* IIa tipli birinci dərəcəli dəri amiloidozu – çiyinlər arasında və ya ayaqlarda qırmızı-qəhvəyi rəngli, ağrılı, qaşınan səpgilər (ləkələr, düyünlər);
* MEN IIa tipi Hişprunq xəstəliyi ilə əlaqəli.

### Medullar tiroid karsinoması
Demək olar ki, bütün xəstələrdə qalxanabənzər vəzin xərçənginə rast gəlinir. Şişlər adətən multifokal olur və əvvəlcə C-hüceyrə hiperplaziyası əmələ gəlir. Qalxanabənzər vəzin bədxassəli yenitörəmələrinin 5…18%-də baş verir. Bu şişlərə 15–20 yaş arasında və ya 45 yaş və üzəri yaş qrupunda rast gəlmək mümkündür. Tirokalsitonin ifraz edən şişlər kiçik ölçüyə (10 mm-ə qədər) malikdirlər və bədxassəli olurlar. Belə ki, xəstələrin təxminən 40% -də regional limfa düyünlərində ikitərəfli metastazlar aşkar edilir. Ən çox aşağıdakı metastazlara rast gəlinir:

* limfogen yol vasitəsilə mediastenə;
* hematogen yolla isə ağciyərlərə, qaraciyərə və sümüklərə.
Artan tirokalsitonin ifrazının patofizyoloji rolu hələ də öz izahını tapmamışdır. Sübut edilmişdir ki, hormonların yüksək səviyyələri hipokalsemiyaya səbəb olmur. Lakin tirokalsitoninin yüksək səviyyədə olması medullar tiroid karsinomasının ən mühüm göstəricisidir. Əsasən asemptomatikdir, bəzi hallarda isə ishal ilə özünü büruzə verir. İshalın yaranma səbəbi şiş tərəfindən ifraz olunan serotonin, histamin və prostaqlandin maddələridir.

### Feokromositoma
Feokromositomanın ikitərəfli və multifokal olma ehtimalı 70%-dən artıqdır və əsasən böyrəküstü vəzilərdə və ya paraqangliyada (Langerhans adacıqları) əmələ gəlir. Adətən MEN II diaqnozundan bir müddət sonra aşkar edilir. Çox nadir hallarda bədxassəli formasına rast gəlinir. 20…40 yaşlarında ortaya çıxan arterial hipertenziyanın nəticəsidir.
Klinik mənzərə feokromositoma simptomları ilə müəyyən edilir.
J. R. Zeller və həfeokromositoma olan 11 xəstədə müxtəlif langerhans adacıqları şişlərini müəyyən etmişdirlər. Tədqiqatçılar feokromositoması olan bütün xəstələrin pankreaslarının ultrasəs, sintiqrafiya, CT, MRT və hormonal metabolik üsullarla yoxlanılmasını məsləhət görürlər.

Sintiqrafiya adrenal və qeyri-adrenal feokromositomalarını və onların metastazlarını aşkar etmək üçün meta-131I-benzilquanidin və ya meta-123I-benzilquanidindən istifadə olunur. Bəzi hallarda tiroid bezinin medullar karsinoması da aşkar edilir. Sintiqrafiya üçün 99mTc-dimerkaptosuksin turşusundan da istifadə olunur.

### Birincili hiperparatiroidizm
Təxminən 50% hallar hiperparatiroidizm ilə nəticələnir. Paratiroid bezlərinin hiperplaziyası və ya adenomatozu nəticəsində yaranır. Güman edilir ki, tirokalsitonin ifrazının artması hiperparatireoza səbəb olmur. Çünki tiroid medulyar karsinoması olmayan xəstələrdə də hiperparatireozaya rast gəlinir.

Hiperparatireoz üçün əsas hədəf orqanlar sümük toxuması, böyrəklər və mədə-bağırsaq traktıdır. Xəstəlik tədricən inkişaf edir. Onun ilkin təzahürlərinə zəiflik, yorğunluq, halsızlıq, iştahsızlıq, çəki itirmə aiddir. Əzələ zəifliyi, ayaqlarda ağrı əmələ gəlir və xəstələr ördək kimi yeriyirlər. Susuzluq, bradikardiya və arterial hipertenziya inkişaf edir. Xəstələr tez-tez depressiyaya düşürlər. Şikayətlər illər keçdikcə artır. Bəzən ilk əlamətlər göründükdən 10 il sonra diaqnoz qoyulur (simptomların qeyri-spesifikliyi səbəbindən erkən diaqnoz qoymaq çətindir və xarakterik təzahürlər xəstəliyi yalnız sonrakı mərhələlərdə tanımağa imkan verir).

### İlkin dəri amiloidozu
Şiddətli ağrılı və qaşınma ilə müşayiət olunan kürəklərarası nahiyədə və ya ayaqlarda qırmızı-qəhvəyi səpgilər (ləkələr, düyünlər) ilə xarakterizə olunur.

### Hirşsprung xəstəliyi
Anadangəlmə inkişaf anomaliyası olub, yoğun bağırsağın nahiyəsində intramural sinir pleksuslarının qanqliyaların və peristaltikanın tam olmamasına, yuxarı sahələrin genişlənməsinə və atoniyasına səbəb olur. Qəbizlik və xroniki zəhərlənmə əlamətləri ilə özünü göstərir.

## Diaqnozu
Düyünlü zobun skrininqi zamanı və ya MEN xəstəsini müayinə edərkən təsadüfən aşkar edilir (periferik qan leykositlərində RET protoonkogeninin mutasiyası MEN tip II (IIa) və ya III (IIb) təzahürünü göstərir). Leykositlərdə RET protoonkogeninin mutasiyasının olmaması tiroid bezinin medulyar xərçənginin sporadik formasıdır.

Ailə skrininqi pentaqastrin testində (pentaqastrin stimullaşdırılması: 0,5 mkq/kq bədən çəkisi, 0, 2 və 5 dəqiqədə qan nümunəsinin götürülməsi) 1-ci və 2-ci dərəcəli qohumlarda kalsitoninin səviyyəsinin illik öyrənilməsini əhatə edir. Ən həssas genetik skrininq RET protoonkogen mutasiyasını aşkar etmək üçün testdir.

* Qalxanabənzər vəzinin ultrasəs müayinəsi zamanı qalxanabənzər vəzdə aydın sərhədləri olmayan hipoekoik düyün aşkar edilir.
* 99mTc-DMSA ilə somatostatin reseptorlarının sintiqrafiyası medullar tiroid karsinomasının uzaq metastazını aşkar etmək üçün şiş biopsiyası kalsitonin, karsinoembrion antigen (CEA) aşkar edilir.
* Birincili hiperparatiroidizm zamanı qan plazmasında kalsium və paratiroid hormonunun səviyyəsinin artması müşahidə olunur.

## Müalicəsi
# Müalicə feokromositomanın çıxarılması ilə başlayır.
# Daha sonra isə servikal limfa düyünləri və toxuması da daxil olmaqla tiroid bezi çıxarılır.
# Postoperatif hipotiroidizmi kompensasiya etmək üçün tiroksin preparatları təyin edilir.
# Bundan sonra hiperparatiroidizm və digər anormallıqların müalicəsinə başlanılır.
Əməliyyatın mümkün olmadığı hallarda oktreotid (somatostatinin sintetik analoqu) və kemoterapi dərmanları təyin edilir.

İlkin dəri amiloidozu və Hirşsprung xəstəliyi əsasən cərrahi yolla müalicə olunur.

## Proqnozu
Xəstəlik bir çox hallarda pis nəticələnir.

## İstinadlar