Fingolimod

**Gilenya** markası altında satılan **Fingolimod**, əsasən dağınıq sklerozun (MS) müalicəsində istifadə edilən immunomodulyator dərmandır.   

Fingolimod,limfa düyünlərində limfositləri sekvestr edərək, onların otoimmün reaksiyaya töhfə verməsinin qarşısını alan sfinqozin-1-fosfat reseptor modulatorudur. İki il ərzində residiv-remissiya edən dağınıq sklerozda residivlərin nisbətini təxminən yarım dəfə azaltdığı bildirildi. 
## Tibbi istifadə
Finqolimod dağınıq sklerozun residiv formasının müalicəsində istifadə olunur. Birincili mütərəqqi MS olanlarda onun təsiri aydın deyil.O, həmçinin xroniki iltihablı demiyelinləşdirici polineyropatiyada istifadə edilə bilər. 

## Mənfi təsirləri
Fingolimodun ən çox görülən yan təsirləri soyuqdəymə,baş ağrısı,  qamma-qlutamil transferinin artması (≤15%),ishal (13%),ürəkbulanma(13%),qarın ağrısı (11%)  və yorğunluq. Təsdiqlənmiş MS dərmanı olan natalizumab (Tysabri) qəbul edən xəstələrdə də bildirilmiş bir neçə dəri xərçəngi hadisəsi bildirilmişdir.  Fingolimod həmçinin potensial ölümcül infeksiyalar, bradikardiya və 2009-cu ildə qanaxma ilə müşayiət olunan beyin iltihabı olan fokal ensefalit hadisəsi ilə əlaqələndirildi və İki nəfər dünyasını dəyişdi: Bir nəfər beyin herpes infeksiyasından, ikincisi isə herpes zoster səbəbiylə. Hadisələrə narkotikin cavabdeh olub-olmadığı bəlli deyil.  2015-ci ilə kimi ən azı üç mütərəqqi multifokal leykoensefalopatiya hadisəsi  qeydə alındı. 

Fingolimodun görmə qabiliyyətinin azalması ilə nəticələnən makular edema səbəb olduğu da məlumdur.Buna görə də, bu dərmanı qəbul edərkən tez-tez göz müayinələri tələb olunur.

Birləşmiş Ştatlarda fingolimod onun istifadəsi və riskləri haqqında vacib məlumatları ehtiva edən dərman təlimatı ilə birlikdə verilir.  Ciddi risklərə, xüsusən də ilk dozadan sonra ürək dərəcəsinin yavaşlaması daxildir. Bundan əlavə Fingolimod ciddi infeksiya riskini artıra bilər. Xəstələr müalicə zamanı və müalicə dayandırıldıqdan sonra iki ay ərzində infeksiyaya qarşı nəzarətdə saxlanılmalıdır. Dərmanla müalicə olunan xəstələrdə adətən ölümə və ya ağır əlilliyə səbəb olan, mütərəqqi multifokal leykoensefalopatiya (PML) adlanan nadir beyin infeksiyası görülmüşdür. PML halları adətən zəifləmiş immun sistemi olan xəstələrdə baş verir. Həmçinin Beyindəki qan damarlarının şişməsi və daralması riskini artıra bilər (posterior reversibl ensefalopatiya sindromu). Digər ciddi risklər arasında tənəffüs problemləri, qaraciyər zədələnməsi, artan qan təzyiqi və dəri xərçəngi var. Fingolimod inkişaf etməkdə olan fetus-a zərər verə bilər; Səhiyyə işçiləri uşaq doğurma yaşında olan qadınlara döl üçün potensial risk barədə məlumat verməli və effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidirlər.

Avropa Dərman Agentliyi (EMA) bildirdi ki, dağınıq skleroz dərmanı finqolimod (Gilenya) hamilə qadınlarda və effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməyən uşaq sahibi ola bilən qadınlarda istifadə edilməməlidir.

## Struktur və mexanizm
O, *[[Isaria sinclairii]]* göbələyinin metaboliti olan miriosindən (ISP-1) əldə edilir. O, sfinqosinin struktur analoqudur və hüceyrədəki sfinqozin kinazalarla (ən əsası sfinqozin kinaz 2) fosforilləşir .    Fosfo-finqolimodun molekulyar biologiyasının beş sfinqozin-1-fosfat reseptorundan biri olan S1PR1- də fəaliyyətində olduğu düşünülür. Fosfo-finqolimod limfa düyünlərində limfositləri sekvestr edən, onların mərkəzi sinir sisteminə keçməsinin qarşısını alan və dağınıq sklerozun residivinə səbəb olan S1P reseptorlarının daxililəşməsinə səbəb olur.

Dərmanın orqanizmdə üstünlük təşkil edən forması olan finqolimodun fosforlaşmamış hissəsi də aktiv molekuldur. Fosforlaşdırılmamış finqolimod , sitotoksik CD8 T hüceyrələrinin sfinqozin fosfat reseptorları ilə əlaqəsi olmayan araxidon turşusu yolunu əhatə edən fərqli bir mexanizmlə hədəf hüceyrələrini öldürmək qabiliyyətini zəiflədir. Bunun həm viral infeksiyalara qarşı həssaslığın artması, həm də dağınıq sklerozda terapevtik effektivliyin artırılması üçün təsirləri var. 

Bundan əlavə, finqolimod makrofaqları antiinflamatuar M2 fenotipinə keçir. O, keçici reseptor potensialı kation kanalının, M subfamilyasının, üzv 7-nin inhibe edilməsi yolu ilə onların yayılmasını, morfologiyasını və sitokin buraxılmasını modullaşdırır. ( TRPM7 ). 

Nəhayət, finqolimodun digər molekulyar hədəfləri və funksiyaları da olduğu aşkar edilmişdir. Finqolimodun kannabinoid reseptor antaqonisti,  cPLA2 inhibitoru  və seramid sintaz inhibitoru olduğu bildirilmişdir.   Həm də zədədən sonra glial hüceyrələrin və glial prekursor hüceyrələrinin təmir prosesini stimullaşdırdığı bildirildi. 

## Tarixi
İlk dəfə 1992-ci ildə Yoshitomi Pharmaceuticals tərəfindən sintez edilən finqolimod immunosupressiv təbii məhsul olan miriosindən (ISP-I) kimyəvi modifikasiya yolu ilə əldə edilmişdir. Miriosin, ənənəvi Çin təbabətində əbədi gənclik nostrumu olan bir növ entomopatogen göbələk ( *[[Isaria sinclairii]]* ) mədəniyyət bulyonundan təcrid edilmişdir.  Həm *in vitro* (qarışıq limfosit reaksiyası), həm də *in vivo* skrininqdə (siçovulların dəri transplantasiyasının sağ qalma müddətinin uzadılması) müsbət nəticələr göstərən miriosin, o zaman FTY720 adlı kod olan finqolmodun əldə edilməsi üçün bir sıra addımlar vasitəsilə dəyişdirildi.  Son araşdırma bu molekulun sintetik üsullarını, fəaliyyət rejimini və potensial tətbiqlərini vurğulayır.  Miriosin homoloqları və qismən sintetik törəmələr üzərində Struktur fəaliyyət əlaqəsi (SAR) tədqiqatları göstərdi ki, 3-hidroksi qrupu və ya 14-ketonu, 6-ikiqat bağı və 4-hidroksi qrupunu daşıyan karbondakı konfiqurasiya onun üçün vacib deyildir. ISP-I-nin fəaliyyəti və strukturunun sadələşdirilməsi toksikliyi azaltmaq və dərman qabiliyyətini yaxşılaşdırmaq cəhdi ilə həyata keçirilmişdir. 

Yan zəncir funksiyalarının aradan qaldırılması və şiral mərkəzlərin çıxarılması sadələşdirmə prosesinin bir hissəsi idi və hidroksimetil qrupuna çevrilmiş miriosinin karboksilik turşusu ilə ara birləşmə (ISP-I-28) yaradıldı. ISP-I-28, ISP-1 ilə müqayisədə daha az zəhərli və siçovul dərisinin alloqreft vaxtını uzatmaqda daha təsirli olduğu aşkar edilmişdir.

2010-cu ilin sentyabrında finqolimod, dağınıq sklerozun residiv formaları olan xəstələrdə residivləri azaltmaq və əlilliyin gedişatını gecikdirmək üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş ilk *ağız* xəstəliklərini dəyişdirən dərman oldu.   2011-ci ilin aprelində Novartis dərmanın Kanada apteklərində satılacağını söylədi.   2011-ci ilin mart ayında Avropa Dərman Agentliyi dərmanı Avropa İttifaqında istifadə üçün təsdiqlədi. 

2016-cı ildə sistematik araşdırma belə nəticəyə gəldi ki, residivləşən MS xəstələrinin müalicəsi plasebo ilə müqayisədə əlilliyin gedişatına potensial olaraq çox az və ya heç bir təsiri olmayan kəskin iltihablı residivlərin ehtimalını azaltmaqda təsirli olur.  Xəstəliyi dəyişdirən digər müalicələrlə müqayisədə risk/fayda profili birbaşa müqayisələrin olmaması səbəbindən qeyri-müəyyəndir. 

2019-cu ilin dekabr ayında ABŞ-da böyüklərdə dağınıq sklerozun (MS) təkrarlanan formalarının müalicəsi üçün ümumi finqolimod təsdiq edildi.  FDA HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited və Sun Pharmaceutical Industries Limited şirkətlərinə ümumi finqolimod tətbiqlərinin təsdiqini verdi. 

19 iyul 2019-cu ildə fingolimod Çində istifadə üçün sürətli təsdiq aldı. 

## Cəmiyyət və mədəniyyət

### Hüquqi vəziyyət
2015-ci ildə ABŞ Patent və Ticarət Nişanları İdarəsində ümumi bir rəqib tərəfindən edilən etirazdan sonra patent ofisi Novartisin patent iddialarını onların açıq olduğunu bildirərək ləğv etdi. Novartis apellyasiya şikayəti verdi və federal dairə 2017-ci ilin aprelində patent ofisinin qərarını dəstəklədi və generiklərin 2019-cu ilə qədər bazara çıxma ehtimalı yüksək oldu 

2020-ci ilin yanvar ayında Federal Dairənin Apellyasiya Məhkəməsində hakimlər heyəti Gilenyanı qoruyan sonuncu narıncı kitab patentinin etibarlılığını şübhə altına aldı. 

2022-ci ilin oktyabrında Ali Məhkəmə Novartisin ABŞ-da Gilenya-nın ümumi versiyalarının istifadəyə verilməsinə mane olmaq tələbini rədd etdi.  

2023-cü ilin aprelində ABŞ Ali Məhkəməsi Novartisin aşağı məhkəmə tərəfindən etibarsız sayılan Gilenya ilə bağlı əsas patentin bərpası tələbini dinləməkdən imtina etdi. 

## Araşdırma
Paklitaksel ilə müalicə olunan döş xərçəngi olan xəstələrdə neyropatik ağrının qarşısını almaq üçün klinik sınaqlar davam edir.  Bu yaxınlarda finqolimod molekulu preklinik modellərdə S1P1 reseptorunu ifadə edən lenfositlərin hədəflənməsini artırmaq üçün mRNT daşıma vasitələrinə daxil edilmişdir. 




## Xarici linklər

* 
*