Sonic hedgehog

L'homólogu **Sonic hedgehog** (SHH) ye una de los trés proteínes de la familia hedgehog. SHH ye l'amestando meyor estudiáu de la vía de señalización hedgehog. Xuega un papel esencial na regulación de la organogénesis de los vertebraos, como la crecedera de les falanxes de les estremidáes y la organización del celebru. Sonic hedgehog ye un exemplu canónicu d'un morfógeno tal como foi definíu pol modelu de la bandera francesa de Lewis Wolpert: una molécula qu'espubliza pa formar un gradiente de concentración y tien distintos efeutos nes célules del embrión en desenvolvimientu dependiendo de la so concentración. Shh sigue siendo importante nel adultu, controláu la división celular de célules madre adultes y ta implicáu nel desenvolvimientu de ciertos cánceres.

## Familia Hedgehog
El xen *Drosophila hedgehog* foi bautizáu de tal forma yá que la so perdida de función causa un fenotipu cubiertu por dentículos apuntiaos nes mosques de les frutes, similares a les d'un corcuspín. Esti xen tien trés homólogos en vertebraos. Los dos primeros, Desert hedgehog (Dhh), y Indian hedgehog (Ihh), fueron nomaos según especies de corpuspinos esistentes. Dhh espresar nes célules de Sertoli nos testículos, y Ihh esprésase de la mesma nel cartílagu y ye importante pa la crecedera de güesu postnatal (Bitgood & McMahon, 1995; Bitgood et al, 1996). Sonic hedgehog (Shh), nomáu n'honor al personaxe de videoxuegos de Sega, ye l'homólogu de hedgehog en vertebraos con mayor númberu de funciones, principalmente nel desenvolvimientu embrionariu. 
Les proteínes de la familia hedgehog son factores paracrinos con actividaes morfogenicas. Nel embrión inducen la diferenciación celular, y xeneren barreres ente texíos. Por que una proteína hedgehog sía funcional ten de tar acoplada a una molécula de colesterol. Esta unión tien como resultancia adicional, una mayor capacidá d'espardimientu ente texíos (Lewis et al, 2001).

## Funciones
### Neurulación
*Shh* ye esencial pa la formación del tubu neural n'humanos y otros vertebraos, xunto con xenes como *Pax3* y *openbrain*.
El tubu neural debe polarizase envés-ventralmente pa dar orixe a dos tipos de neurones: per una llau les neurones espinales, que reciben señales de les neurones sensoriales, asitiaes na parte dorsal, y per otru llau les neurones motrices asitiaes na parte ventral. El patrón ventral ta determináu pola secreción de la proteína sonic hedgehog nel notocordio. De la mesma, el patrón dorsal ta determináu pola secreción nel ectodermo de proteínes de la familia TGF-β como BMP4, BMP7, BMP5, Dorsalin y Activin. Los gradientes formaos por estos factores paracrinos determinen la identidá de les célules del tubu: dorsalmente fórmase la placa del techu y ventralmente la placa del pisu (Roelink et al, 1995; Briscoe et al, 1999). La importancia de la secreción de la proteína sonic hedgehog pol notocordio puede ser demostrada pol tresplante d'esti postreru, a los llaos del tubu neural. Les célules del tubu neural axacentes al notocordio tresplantáu, tomen la identidá de les célules de la placa del pisu (Placzek et al, 1990; Echelard et al, 1993). Adicionalmente, la espresión de Sonic hedgehog na placa del pisu xuega un papel importante na atraición de les neurones comisurales a la llinia media ventral (Charron et al, 2003).

### Especificación de les neurones motrices
Por que la especificación de les neurones motrices llevar a cabu tiénense que dar dos procesos. El primeru ye reguláu pola secreción de Sonic hedgehog nel notocordio, y consiste na especificación de les neurones del marxe ventrolateral en neurones ventrales. El segundu pasu, reguláu igualmente pola secreción de Shh, esta vegada na placa del pisu del tubu neural, indica a les neurones ventrales que se conviertan en neurones motrices, y non en interneuronas (Ericson et al, 1992).
Shh puede polo tanto inducir a célules madre neurales llograes por aciu clonaje terapéuticu, a estremase en célules madre neurales ventrales.

### Crecedera cerebral
Alteraciones nel xen *Shh*, xunto con xenes como ASPM, NCAM y *microcephalin*, pueden afectar la crecedera del celebru n'humanos y otros vertebraos causando microcefalia, yá que s'espresen en zones onde asocede la neurogénesis (Bond et al. 2002). Estos xenes fueron escoyíos positivamente mientres la evolución de los humanos, dando como resultancies mayor crecedera del celebru en comparanza a otros primates como chimpancés, orangutanes y gorilas (Koupirna et al. 2004). 

### Apoptosis
El fenómenu de muerte celular programada, apoptosis, estaá mediáu por proteasas llamaes caspasas. Estes dixeren la célula dende l'interior, cortando proteínes celulares y estazando l'ADN. Nel tubu neural del pollu, la proteína receptor de hedgehog Patched, activa les caspasas. La unión de sonic heghog suprime patched y polo tanto les caspasas nun s'activen, tornando asina'l procesu de apoptosis (Thibert et al, 2003). Receptores dependientes como patched previenen la formación de célules neurales fora de los texíos indicaos, y l'ausencia de dichos receptores ta acomuñada a cánceres (Porter & Dhakshinamoorty, 2004). 

### Desenvolvimientu de los dientes
El nuedu de enamel, constitúi'l centru de señalización de los dientes. La so formación ye inducida nel epiteliu pola mesenquima derivada de la cresta neural. Esti nuedu secreta una gran variedá de factores paracrinos, ente los cualos tán Shh, BMP2, BMP4, BMP7, y FGF4. Shh y FGF4 inducen la proliferación de les célules pa formar los cumales (Jernvall et al, 1994; Vaahtokari et al, 1996). Los BMPs se autorregulan, y regulen la producción de les sos inhibidores xenerando un efeutu de bloquéu na proliferación epitelial. Shh y los FGFs tienen una actividá inhibitoria sobre los BMPs. El patrón d'actividá alcontrada d'estos factores, xenera la gran diversidá de formes y cambeos nos dientes de distintes especies (Salazar-Ciudá & Jernvall, 2004).

### Determinación de la exa derecha-esquierda
Mientres el desenvolvimientu del pollu, *Shh* y *chordin* espresar de manera alcontrada na parte anterior de la banda primitiva y nel nódulu de hensen. Cuando la banda primitiva algama'l so máximu llargor, Shh dexa d'espresase nel llau derechu del embrión tornáu pola espresión de Activin B, quién de la mesma activa la espresión de FGF8. Nel llau esquierdu del embrión Shh activa la espresión de Caronte, quien s'encarga de tornar a bmp, que s'atopaba tornando a nodal y lefty-2, polo tanto estos van a espresar del llau esquierdu, dexando la espresión del xen pitx-2 y tornando la espresión del xen snail (función de nodal y lefty-2).Esti procesu determina la formación de la exa derecha-esquierda (Levin et al, 1995).

### Osificación endocondral
La osificación endocondral, un procesu que se da na columna, costielles, maxanes y estremidaes, arreya la formación de texíu cartilaxinoso a partir y célules mesenquimales y el posterior remplazo del cartílagu por güesu. Sonic hedgehog xenera la diferenciación de célules mesenquimales en célules cartilaxinoses, por aciu la inducción de la espresión de Pax1 nes célules esclerotomales axacentes (Csejersi et al, 1995).

### Desenvolvimientu d'estremidaes
Mientres la formación de les estremidaes, una zona específica del mesodermo determina la identidá antero-posterior de la estremidá: la zona d'actividá polarizante (ZPA). Esta zona ta determinada pola espresión de *Shh*. Los factores de trascripción dHAND, Hoxd12 y Hoxb8 operen conxuntamente p'activar la espresión de Shh y llindala a la mesénquima posterior (Lettice et al, 2003). 
Les célules de la ZPA onde se secreta Shh, nun sufren apoptosis como les célules de la cresta ectodérmica apical (AER), otra zona importante na determinación de la identidá de la estremidá, sinón que pasen a formar el güesu, la piel y el músculu de la estremidá. N'embriones normales, el xen Shh ye activáu polos FGFs presentes nel cogollu de la pierna, ente que los xenes de FGF na AER son activaos por Shh. La proteína Shh, induz a Gremlin, un inhibidor de BMPs, previniendo asina que los BMPs inhiban los FGFs de la AER (Zuñiga et al, 1999). Esto quier dicir, qu'una vegada s'establecieron la ZPA y la AER, estos xenes sopórtense mutuamente (Niswander et al, 1994). La retroalimentación positiva xenerada, detiénse una vegada que les célules de la ZPA formen una barrera ente les célules que secretan Shh y les que secretan Gremlin pa caltener la AER (Scherz et al, 2004).
Actuando típicamente como un morfógeno, Shh puede determinar la identidá de los deos que se formen na estremidá, dependiendo de la so concentración y tiempu d'espresión en cada deu (Ahn & Joyner, 2004; Harfe et al, 2004).
El tresplante de la ZPA, o de célules que secretan Shh al marxe anterior del cogollu de la estremidá en formación trai a la formación d'un patrón simétricu d'espresión de Hoxd, y una duplicación simétrica nel númberu de deos (Riddle et al, 1993).
Na estremidá amputada d'una sacavera, shh espresar nel blastema, al igual que s'espresaba na formación de la estremidá (Imokawa & Yoshizato, 1997; Torok et al, 1999).

### Desenvolvimientu del intestín
El intestín sufre un procesu d'especialización rexonal mientres el desenvolvimientu del pollu. Les llendes ente rexones tán daos pola interacción col mesodermo. Cuando'l tubu intestinal empieza a formase nos estremos anterior y posterior, induz la especialización rexonal del mesodermo esplácnico, onde *Shh* ta arreyáu. Nes etapes más tempranes del desenvolvimientu la espresión de *Shh* ta llindada al intestín posterior y a la farinxe. A midida que el tubu intestinal estender escontra'l centru del embrión, l'área d'espresión de Shh estender d'igual manera. La so espresión desigual al traviés de tol tubu delimita les zones del mesodermo qu'arrodia l'intestín (Roberts et al, 1995).

### Determinación del esclerotoma
La especialización de los somitas llevar a cabu pola interacción ente dellos texíos. La parte ventral media del somita, ye inducida a estremase en esclerotoma por factor paracrinos ente los cualos destácase Sonic hedgehog. Este ye secretado pol notocordio y la placa del pisu del tubu neural (Fan & Tessier-Lavigne 1994; Johnson et al, 1994). El esclerotoma va dar orixe darréu a partes de la columna vertebral y la mayoría del craniu.

### Desenvolvimientu del páncrees
Ente que la presencia de célules cardiaques induz la formación del fégadu, la presencia de célules del notocordio prevenir. El casu contrariu dar mientres el desenvolvimientu del páncrees. La presencia del notocordio y l'ausencia del corazón xeneren la formación del páncrees a partir del intestín. Esta activación dase por que'l notocordio inhibe de la espresión de Shh nel endodermo (Appelqvist et al, 1997; Hebrok et al, 1998). *Shh* espresar a lo llargo de tol endodermo intestinal, sacante na rexón del páncrees. El notocordio secreta FGF2 y activin que inhiben a shh. Si induzse la espresión de shh esperimentalmente, la formación del páncrees nun se da y el texíu sigue siendo texíu intestinal (Offield et al, 1996; Jonnson et al, 1994; Ahlgren et al, 1996).

### Desenvolvimientu de güeyos
La formación de dos güeyos billaterales a partir del güeyu central primordial, depende de la espresión de *Shh*. Ésti tien una aición antagónica al xen *Pax6*. De ser tornáu *Shh*, el güeyu central nun se dixebra resultando na condición conocida como ciclopía: un únicu güeyu allugáu xeneralmente so la ñariz. Pela cueta una sobreexpresión de Shh suprime demasiáu a Pax6, torgando la formación de los güeyos (Chiang et al, 1996; kelley et al, 1996;Roessler et al, 1996). Este ye'l fenómenu que lleva al arrestu de la formación de los güeyos nes poblaciones troglófilas de *Astayanax mexicanum* (Yamamoto et al. 2004).

### Desenvolvimientu de plumes y escames
Les plumes al igual que'l pelo y escames son apéndices cutaneos formaos pola interacción epiteliu mesénquima ente la epidermis y el mesodermo dermal. 
Dalgunes de les proteínes paracrinas encargaes d'inducir ciertes célules y crear barreres ente texíos (Gilbert, 2010).

Shh y BMP2 espresar mientres la formación de les escames en reptiles y de les plumes aves. El cambéu que pudo dar orixe a les plumes a partir d'un ancestru reptil con escames, ye la llocalización de la espresión de Shh y BMP2 na parte distal de la estructura, aguiyando asina la proliferación de célules mesenquimales na exa vertical de la pluma, pa formar el raquis. (Harris et al, 2002; Yu et al, 2002).

Hai trés niveles de ramificación en plumes: Del raquis a barbes, de barbes a bárbulas y de bárbulas a gabitos. Nuna posición más distal a lo llargo del folículo, l'epiteliu de la cresta de la barba abonda y estrémase pa formar les plaques marxinales, plaques de les bárbulas y les plaques axiales (Yu et al., 2002).
Les plaques de les barbes van formar les barbes ente que les plaques axial y marxinal van convertir nos espacios ente les estructures de la pluma (Yu et al., 2002).

Sonic Hedgehog (Shh) y BMP tienen interacciones complexes na formación de les plumes. BMP4 tien una interacción antagonista con noggin, onde BMP4 tien un rol críticu na ramificación de la pluma gracies a que promueve la formación del raquis y fusión de barbes ente que noggin ameyora la ramificación del raquis y de la barba (Yu et al., 2002). Shh induz apoptosis na placa marxinal la cual termina nos espacios ente les barbes.

Shh y BMP2 interactúan de forma antagonista na morfogénesis de la cresta de la barba, onde Shh ye'l qu'activa y promueve la so propia trescripción ente que BMP2 inhibe y regula la espresión de Shh (Harris et al., 2005). En plumes penaceas viose la importancia d'esta interacción en señalización ente Shh y BMP2, onde un gradiente de señalización envés ventral ye importante pa la formación del la cresta de la barba (forma helicoidal) y formación del raquis (Harris et al, 2005)

### Metamorfosis en xaronques
Mientres la metamorfosis de les xaronques, l'intestín de les cucharapes afechu a una dieta herbívora, tien d'encurtiase p'afaese a una dieta carnívora. L'absorción de les célules por demás y la reprogramación de les célules restantes ta mediada pola aición de la metaloproteinasa stromelysin-3 y pola trescripción de *BMP4* y *Shh* (Stolow & Shi, 1995).

## Referencies

• Ahlgren, O., J. Jonnson and H. Edlund. 1996. The morphogenesis of the pancreatic mesenchyme is 
uncoupled from that of the pancreatic epithelium in IPF/PDX1-deficient mice. Development 122: 1409– 
1416. 

• Ahn, S. and A. L. Joyner. 2004. Dynamic changes in the response of cells to positive hedgehog signaling 
during mouse limb patterning. Cell 118: 505–616. 

• Apelqvist, A., O. Ahlgren and H. Edlund. 1997. Sonic hedgehog directs _emodeling_ mesoderm 
differentiation in the intestine and pancreas. Curr. Biol. 7: 801–804. 

• Bitgood, M. J. and A. P. McMahon. 1995. Hedgehog and BMP xenes are coexpressed at many diverse sites 
of cell-cell interaction in the mouse embryo. Dev. Biol. 172:126–158. 

• Bitgood, M. J., L. Shen and A. P. McMahon. 1996. Sertoli cell signalling by desert hedgehog regulates the 
male germline. Curr. Biol. 6: 298–304. 

• Bond, J. and 11 others. 2002. ASPM is a major determinant of cerebral cortical size. Nature Genet. 32: 
316–320. 

• Briscoe, J., L. Sussel, D. Hartigan-O’Connor, T. M. Jessell, J. L. R. Rubenstein and J. Ericson. 1999. 
Homeobox gene Nkx2.2 and specification of neuronal identity by graded Sonic hedgehog signaling. Nature 
398: 622–627. 

• Charron, F., Y. Stein, J. Jeong, A. P. McMahon, and M. Tessier-Lavigne. 2003. The morphogen sonic 
hedgehog is an axonal chemoattractant that collaborates with Netrin-1 in midline axon guidance. Cell 113: 
11–23. 

• Chiang, C., Y. Litingung, Y. Lee, K. K. Young, J. Y. Corden, H. Westphal and P. A. Beachy. 1996. 
Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking sonic hedgehog gene function. Nature 383: 407– 
413. 

• Cserjesi, P. and 7 others. 1995. A basic helix-loop-helix protein that prefigures skeletal formation during 
mouse embryogenesis. Development 121: 1099–1110. 

• Echelard, Y., D. J. Epstein, B. St.-Jacques, L. Shen, J. Mohler, J. A. McMahon and A. McMahon. 1993. 
Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of 
CNS polarity. Cell 75: 1417–1430. 

• Ericson, J., S. Morton, A. Kawakami, H. Roelink and T. M. Jessell. 1996. Two critical periods of Sonic 
hedgehog signaling required for the specification of motor neuron identity. Cell 87: 661–673. 

• Fan, C. M. and M. Tessier-Lavigne. 1994. Patterning of mammalian somites by surface ectoderm and 
notochord: Evidence for sclerotome induction by a hedgehog homolog. Cell 79: 1175–1186. 

• Gilbert S,F .2010. Developmental Biology (9 edición)

• Hall, T.M., Porter, J.A., Beachy, P.A., Leahy, D.J. A potential catalytic site revealed by the 1.7-A crystal structure of the amino-terminal signalling domain of Sonic hedgehog. Nature v378 páxs.212-216, 1995.
• Harfe, B. D., P. J. Scherz, S. Nissim, H. Tian, A. P. McMahon, and C. J. tabin. 2004. Evidence for an 
expansion-based tempral Shh gradient in specifying vertebrate digit identities. Cell 118: 517–528. 

• Harris, M. P., J. F. Fallon and R. O. Prum. 2002. Shh-Bmp2 signaling module and the evolutionary origin 
and diversification of feathers. J. Exp. Zool. 294: 160–176. 

• Harris, M.P., Williamson, S., Fallon, J.F, Meinhardt, H., Prum, R.O. 2005. Molecular evidence for an activator-inhibitor mechanism 
in development of embryonic feather branching. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

• Hebrok, M., S. Kim and D. A. Melton. 1998. Notochord repression of endodermal sonic hedgehog permits 
pancreas development. Xenes Dev. 12: 1705–1713. 

• Imokawa, Y. and K. Yoshizato. 1997. Expression of sonic hedgehog gene in regenerating newt limb 
blastema recapitulates that in developing limb buds. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 9159–9164. 

• Jernvall, J., P. Kettunen, I. Karavanova, L. B. Martin and I. Theseleff. 1994. Evidence for the role of the 
enamel knot as a control center in mammalian tooth cusp formation: Non-dividing cells express growth 
stimulating Fgf-4 gene. Int. J. Dev. Biol. 38: 463–469. 

• Johnson, R. L., Y. Laufer, R. D. Riddle and C. Tabin. 1994. Ectopic expression of Sonic hedgehog alters 
dorsal-ventral patterning of somites. Cell 79: 1165–1173. 

• Jonnson, J., L. Carlsson, T. Edlund and H. Edlund. 1994. Insulin-promote-factor 1 is required for pancreas 
development in mice. Nature 371: 606–608. 

• Kelley, R. I. and 7 others. 1996. Holoprosencephaly in RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: Does abnormal 
cholesterol metabolism affect the function of Sonic hedgehog? Am. J. Med. Genet. 66: 478–484. 

• Kouprina, N. and 12 others. 2004. Accelerated evolution of the ASPM gene controlling brain size begins 
prior to human brain expansion. PloS Biol. 2: 0653–0663. 

• Levin, M. 2003. Motor protein control of ion flux is an early step in embryonic left-right asymmetry. 
BioEssays 25: 1002–1010. 

• Lettice, L. A., Heaney, S. J. H., Purdie, L. A., de Beer, P., Oostra, B. A., Goode, D., Elgar, G., Hill, R. Y. 
and de Graaff, Y. 2003. A long-range Shh enhancer regulates expression in the developing limb and fin and 
is associated with preaxial polydactyly. Human Molecular Genetics 12: 1725-1735. 

• Lewis, P. M., M. P. Dunn, J. A. McMahon, M. Logan, J. F. Martin, B. St.-Jacques and A. P. McMahon. 
2001. Cholesterol modification of Sonic hedgehog is required for long-range signaling activity and 
effective modulation of signaling by Ptc1. Cell 105: 599–612. 

• Niswander, L., S. Jeffrey, G. R. Martin and C. Tickle. 1994. A positive feedback loop coordinates growth 
and patterning in the vertebrate limb. Nature 371: 609–612. 

• Offield, M. F. and 7 others. 1996. PDX-1 is required for pancreatic outgrowth and differentiation of the 
rostral duodenum. Development 122: 983–995. 

• Placzek, M., M. Tessier-Lavigne, T. Yamada, T. Jessell and J. Dodd. 1990. Mesodermal control of neural 
cell identity: Floor plate induction by the notochord. Science 250: 985–988. 

• Porter, A. G. and S. Dhakshinamoorty. 2004. Apoptosis initiated by dependence reseptors: a new paradigm 
for cell death? BioEssays 26; 656–664. 

• Riddle, R. D., R. L. Johnson, Y. Laufer and C. Tabin. 1993. Sonic hedgehog mediates the polarizing 
activity of the ZPA. Cell 75: 1401–1416. 

• Roberts, D. J., R. L. Johnson, A. C. Burke, C. Y. Nelson, B. A. Morgan and C. Tabin. 1995. Sonic 
hedgehog is an endodermal signal inducing Bmp-4 and Hox xenes during induction and regionalization of 
the chick hindgut. Development 121: 3163–3174. 

• Roelink, H., J. A. Porter, C. Chiang, Y. Tanabe, D. T. Chang, P. A. Beachy and T. M. Jessell. 1995. Floor 
plate and motor neuron induction by different concentrations of amino-terminal cleavage product of Sonic 
hedgehog autoproteolysis. Cell 81: 445–455. 

• Roessler, Y. and 7 others. 1996. Mutations in the human sonic hedgehog gene cause holoprosencephaly. 
Nature Genet. 14: 357–360. 

• Salazar-Ciudá, I. and J. Jernvall. 2002. A gene network model accounting for development and evolution 
of mammalian teeth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 8116–8120. 

• Salazar-Ciudá, I. and J. Jernvall. 2004. How different types of pattern formation mechanisms affect the 
evolution of form and development. Evol. Dev. 6: 6–16. 

• Scherz, P. J., B. D. Harfe, A. P. McMahon and C. J. Tabin. 2004. The limb Shh-Fgf feedback loop is 
terminated by the expansion of former ZPA cells. Science 305: 396. 

• Stolow, M. A. and Y. B. Shi. 1995. Xenopus sonic hedgehog as a potential morphogen during 
embryogenesis and thyroid hormone dependent metamorphosis. Nucleic Acids Res. 23: 2555–2562. 

• Thibert, C., M.-A. Teillet, F. Lapointe, L. Mazelin, N. M. -y Douarin, and P. Mehlen. 2003. Inhibition of 
neuroepithelial Patched-induced apoptosis by sonic hedgehog. Science 301: 843–846. 

• Torok, M. A., D. M. Gardiner, J.-C. Izpisúa-Belmonte and S. V. Bryant. 1999. Sonic hedgehog (Shh) 
expression in developing and regenerating axolotl limbs. J. Exp. Zool. 284: 197–206. 

• Vaahtokari, A., T. Aberg, J. Jernvall, S. Keränen and I. Thesleff. 1996a. The enamel knot as a signalling 
center in the developing mouse tooth. Mech. Dev. 54: 39–43. 

• Yamamoto, Y., D. Stock and W. R. Jeffery. 2004. Hedgehog signaling controls eye degeneration in 
blind cavefish. Nature 431: 844–8477. 

• Yu, M., P. Wu, R. B. Widelitz and C. M. Chuong. 2002. The morphogenesis of feathers. Nature 420: 308– 
312. 

• Zúñiga, A., A. P. Haramis, A. P. McMahon and R. Zeller. 1999. Signal relay by BMP antagonism controls 
the Shh/Fgf4 feedback loop in vertebrate limb buds. Nature 401: 598–602.