Encefalopatía esponxiforme transmisible

Les **encefalopatías esponxiformes transmisibles** (**EST**), tamién conocíes como **enfermedaes priónicas**, son un grupu d'encefalopatíes qu'avancen progresivamente y qu'afecten al celebru y al sistema nerviosu de munchos animales, incluyendo a los humanos. Acordies cola teoría más aceptada, son tresmitíos por priones, anque esiste evidencia que suxer que les bacteries *[[spiroplasma]]* tán arreyaes. Les capacidaes físicu y mental deteriórense y fórmase una miríada de pequeños furacos que se reparen na corteza cerebral cuando'l celebru ye estrayíu de l'autopsia y esamináu sol microscopiu, lo que causa la so apariencia como esponxa (d'ende'l términu d'esponxiforme). Estos desórdenes provoquen defectos nel funcionamientu del celebru, incluyendo cambeos na memoria, cambeos de personalidá y problemes motores qu'empioren col tiempu. Les enfermedaes priónicas n'humanos inclúin la clásica enfermedá de Creutzfeldt-Jakob, la nueva variante de la mesma (nvCJD, que ta rellacionada cola encefalopatía esponxiforme bovina), el Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, el Velea familiar fatal, la enfermedá de kuru y l'apocayá descubierta prionopatía proteasa-sensible variable. Estes enfermedaes formen un espectru d'enfermedaes con signos y síntomes superpuestos.

A diferencia d'otres enfermedaes infeicioses, que son causaes por microorganismos, créese que l'axente infeiciosu de les EET ye un tipu de proteína conocida como prion. Les proteínes priónicas deformes son les causantes de la enfermedá nos individuos y provoquen el deterioru del celebru. Les EET son enfermedaes úniques en cuando a que la so etioloxía pue ser xenética, esporádica o infeiciosa per mediu del consumu de productos alimenticios infestaos o bien por introducir al organismu fluyíos d'otru infestáu, por casu, una tresfusión de sangre d'un paciente infestáu (iatrogenia). La mayoría de les EET son esporádiques y preséntense n'animales ensin nenguna mutación nel xen que codifica pa la proteína priónica. La EET heredable presentar n'animales con un apanfilo mutáu pa esti xen que codifica esta proteína, que traduz pa una proteína priónica con una conformanza tridimensional infeiciosa. La tresmisión dase cuando animales saludables peracaben texíu d'otros animales infestaos. Anguaño, un tipu de EET conocida como encefalopatía esponxiforme bovina (EEB) espublizar nel ganáu de forma epidémica. Esto dase porque'l mesmu ganáu ye alimentáu colos restos procesaos d'otru ganáu, una práutica que foi prohibida en munchos países. 

Los priones non pueden tresmitise per aire o per mediu del contautu casual. Sicasí, pueden tresmitise al traviés del contautu con texíu infestáu, fluyíos corporales y preseos médicos contaminaos. Los procedimientos normales d'esterilización tales como les altes temperatures y la irradiación de los materiales nun llogra inactivar a los priones.

## Clasificación

## Historia

Nel sieglu V a. C, Hipócrates describió una enfermedá similar a les EET nel ganáu y les oveyes, que, creía, tamién se presentaba nel home. Nos rexistros de Flavio Vegecio Renato descríbense casos d'enfermedaes con carauterístiques similares nel cuartu y quintu sieglu d.C. En 1755, aldericar na Cámara de los Comunes del Reinu Xuníu y aquel día taría presente nel Reinu Xuníu. Anque en 1759 había quien afirmaba, ensin evidencia, que la enfermedá yera contaxosa, polo xeneral pensábase que la enfermedá deber a la reproducción endogámica de los animales y les midíes aplicaes fueron, aparentemente, esitoses. Esperimentos de principios del sieglu 20 nun pudieron probar la tresmisión de la tembladera ente animales, hasta que se tomaron midíes estraordinaries como inyeiciones intraoculares de texíu nervioso infestáu. Hasta agora nun s'abarrunta de ningúna rellación direuta ente la tembladera y la enfermedá n'humanos. La EET foi descrita per primer vegada por Alfons Maria Jakob en 1921. El descubrimientu per parte de Daniel Carleton Gajdusek de que'l kuru yera tresmitíu por canibalismu xunto col afayu de mancadures similares a los presentes nel celebru d'animales afeutaos por tembladera implicó fuertemente una base infeiciosa de les EET. La prioridá de la busca d'un virus cuasi-y costó la credibilidá a Stanley B. Prusiner cuando la so investigación demostró qu'una proteína tresmitía la enfermedá. Ríquese un cambéu de paradigma a una entidá infeiciosa non nucleico cuando los resultaos fueron validaos con una esplicación de cómo un prion proteína podría tresmitir la encefalopatía esponxiforme. Nun foi sinón hasta 1988 que se describió apropiadamente la neuropatoloxía de la encefalopatía esponxiforme en vaques. 
 L'alarmante velocidá de tresmisión de la encefalopatía esponxiforme bovina nel ganáu del Reinu Xuníu intensificó'l mieu a la tranmisión escontra humanos colo qu'amontó la creencia de que les EET son infeicioses. Esto foi confirmáu pol descubrimientu d'una enfermedá similar a al Kuru, llamada nueva variante de la enfermedá de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD) n'humanos espuestos a la encefalopatía esponxiforme bovina. Anque'l modelu d'enfermedá infeiciosa de les EET foi cuestionáu a favor d'otru modelu d'andada a base del tresplante del prion qu'esplica por qué'l canibalismu favorez la so tresmisión, la busca por un axente viral sigue en dellos llaboratorios.

## Carauterístiques de les EET

El dañu dexenerativu causáu al texíu poles enfermedaes priónicas humanes (CJD, GSS y Kuru) carauterizar por dos aspeutos: cambéu a una forma d'esponxa, perda de neurones, astrogliosis]] y formación de plaques d'amiloides. Estes carauterístiques son compartíes poles enfermedaes priónicas n'animales, y la reconocencia d'estes semeyances llevó a los primeros intentos d'arimar con Kuru a un primate en 1966, pa dempués intentalo con CJD en 1968 y GSS en 1981. Estes carauterístiques neuropatológicas fueron la base del diagnósticu histolóxicu d'enfermedaes priónicas humanes per munchos años, anque se reparó qu'estos cambeos varien descomanadamente tantu en cada casu como dientro del sistema nerviosu central en cada unu de los casos.

Los signos clínicos n'humanos varien, anque comúnmente inclúin cambeos de personalidá, problemes psiquiátricos tales como depresión, falta de coordinación, y/o un andar inseguru (ataxia). Los pacientes tamién lleguen a esperimentar movimientos espasmódicos lo cual conozse como mioclono, sensaciones inusuales, insomnia, tracamundiu, o problemes de memoria. Nes etapes avanzaes de la enfermedá, los pacientes carecen defectos mentales (llocura) y perda de la motricidad y/o la fala.

Hubo un tracamundiu na nomenclatura de los primeros reportes neuropatológicos d'enfermedaes priónicas humanes, nos que dacuando s'ignoraba la importancia de la carauterística esponxiforme. La posterior evidencia de que les enfermedaes priónicas humanes yeren transmisibles reforzó la importancia d'esta carauterística pal diagnósticu, que se reflexa nel usu del términu "encefalopatía esponxiforme" pa catalogar a esti tipu de desórdenes.

Paez ser que los priones son les partícules más infeicioses cuando s'entra en contautu direutu col texíu afeutáu. Por casu, la enfermedá de Creutzfeldt-Jakob tresmitióse a pacientes que reciben inyeiciones de la hormona de la crecedera cultivada a partir de glándules pituitaries de cadabres humanos, duramadre de cadabres o per mediu de preseos que fueren utilizaos para neurociruxía (Brown, 2000) (los priones pueden sobrevivir a la esterilización en autoclave que s'usa pa esterilizar munchos preseos quirúrxicos). Tamién se cree que'l consumu d'animales que fueron infestaos pueden provocar la lenta acumuladura de priones nel organismu, especialmente cuando esiste canibalismu o práutiques similares que dexen que los priones atropar por más d'una xeneración. Un exemplu d'esto ye'l kuru, qu'algamó proporciones epidémiques a mediaos del sieglu 20 na población nativa de Papúa Nueva Guinea, qu'acostumaben comese los cadabres de los sos muertos nun ritual funerariu. Les lleis en países desenvueltos anguaño prohiben l'usu de proteínes provenientes de rumiantes p'alimentar rumiantes como métodu pa evitar l'espardimientu d'enfermedaes priónicas nel ganáu y otros rumiantes.

Nótese que non toles encefalopatíes son provocaes por priones, como ye'l casu de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LML) (causada pol virus JC, l'arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, o CADASIL poles sos sigles n'inglés, (causada pola actividá anormal de la proteína NOTCH3), y la Enfermedá de Krabbe (causada por un defectu de la enzima galactosilceramidasa). La leucoencefalopatía tóxica, que ye una encefalopatía esponxiforme, ye probable que nun seya causada por un prion, anque entá nun s'identificó'l adulterante que la provoca en fumadores de heroína. Esto, combináu cola gran variabilidá qu'esiste na patoloxía de les enfermedaes priónicas, ye'l por qué una enfermedá d'esti tipu nun puede ser diagnosticada namái basándose nos síntomes del paciente.

## Xenética

Les mutaciones nel xen para PRNP provoquen estes enfermedaes. Les formes familiares de les enfermedaes priónicas son causaes por mutaciones heredaes nel xen PRNP. Sicasí, solo un pequeñu porcentaxe de tolos casos d'enfermedaes priónicas presentar en families. La mayoría de los casos d'enfermedaes priónicas son esporádicos, lo que significa que se presenten en persones ensin nengún factor de riesgu aparente o mutación nel xen. En rares ocasiones, les enfermedaes causaes por priones pueden tamién tresmitise por aciu la esposición a texíos contaminaos por priones o otros materiales biolóxicos llograos d'individuos infestaos.

El xen PRNP contién les instrucciones pa sintetizar una proteína conocida como proteína priónica (PrP). So circunstancies normales, esta proteína puede tar arreyada nel tresporte de cobre escontra les célules. Tamién puede tar arreyada na proteición de les célules del celebru y ayudando a la so comunicación. 24 Mutaciones puntuales nesti xen provoquen que la célula produza una proteína anormal, conocida como PrPSc. Esta proteína anormal atropar nel celebru destruyendo les célules nervioses, lo que tien como resultáu los signos y síntomes de la enfermedá.

Les formes familiares de les enfermedaes priónicas son heredaes de manera autosómica dominante, lo que significa qu'una copia del xen alteriáu en cada célula ye abonda pa provocar la enfermedá. Na mayoría de los casos, una persona afeutada herieda la copia del xen d'unu de los sos padres.

En delles persones, les formes familiares de les enfermedaes priónicas son causaes por una nuevu mutación nel xen PRNP. Anque ye altamente probable qu'estes persones nun tengan un padre afeutáu, estos pueden tresmitir el cambéu xenéticu a la so proxenie.

## Hipótesis actuales

### Hipótesis de namái prion

La proteína puede ser l'axente infeiciosu, retrucar por aciu la inducción de cambeos conformacionales de la proteína celular normal (PrPC) a la forma infeiciosa (PrPSc). Evidencia d'esta teoría:
La proteína podría ser l'axente infeiciosu, induciendo la so propia replicación, causando'l cambéu conformacional de PrP celular normal C en PrPSc. La evidencia d'esta teoría:
:* La infectividad se correllaciona colos niveles de PrPSc. Sicasí, esto ye discutible.
:*PrPSc ye un isómero de PrPC.
:*La desnaturalización de la PrP esanicia la so infectividad.
;*Los mures ensin el xen que codifica PrP nun pueden ser infestaos.
;*Un *knockout* de PrPC en mures siguíu pola inoculación con PrPSc revierte la espongeogénesis y los cambeos de comportamientu, detiense'l progresu de la enfermedá y amonta la so mira de vida.

### Hipótesis multicomponente

A pesar de nun tener acedos nucleicos, los priones pueden tar compuestos por más d'una sola proteína. La PrPC purificada ye, al paecer, incapaz de tresformase na so forma infeiciosa, PrPSc, nun siendo que se amiesten otros componentes, tales como ARN y lípidos. Estos otros componentes, conocíos como cofactores, podríen ser parte de prion infeiciosu, o ser catalizadores del procesu de replicación de la proteína priónica.

### Hipótesis viral

Esta hipótesis postula que'l responsable de causar la enfermedá ye un axente infeiciosu viral. La evidencia que sofita esta hipótesis ye la siguiente:

*El tiempu d'incubación ye comparable col d'un lentivirus.
:*Esisten distintes versiones de distintes muestres de PrPSc
:*Les concentraciones de PrPSc aumenten conforme avanza la enfermedá, esto suxer la presencia d'un axente que se retruque.

## Epidemioloxía

Estos desórdenes n'humanos son bien raros, afecten a una persona nun millón añalmente en tol mundu. Sicasí, la encefalopatías esponxiformes transmisibles pueden algamar proporciones epidémiques, tal como se vio nel biltu d'encefalopatía esponxiforme bovina nel Reinu Xuníu ente les décades de 1980 y 1990. Ye bien difícil llevar un rexistru del espardimientu de la enfermedá dada la dificultá pa identificar cepes individuales de la enfermedá. Esto significa que, si los animales nuna granxa empiecen a amosar signos de la enfermedá dempués d'un biltu n'otra granxa cercana, ye difícil determinar si ambos biltos correspuenden a la mesma cepa, debíu pola tresmisión, o si'l segundu biltu tien una fonte dafechu distinta.

## Posible cura o vacuna y diagnósticu

Sigue esistiendo un problema práuticu en cuanto al diagnósticu de les enfermedaes priónicas, incluyendo la BSE y CJD. Tienen tiempos d'incubación que tomen dende meses hasta décades y mientres esti tiempu nun amuesen síntomes de la enfermedá, anque yá empecipiara'l procesu pol cual l'axente infeiciosu PrPSc tresforma a les proteínes PrPC na so forma infeiciosa. Hasta agora, práuticamente nun hai manera confiable de detectar la presencia de PrPSc sacantes que se esamine'l celebru, dempués d'una autopsia, por aciu téuniques neuropatológicas y inmunohistoquímiques. L'acumuladura de los priones incorreutamente plegaos ye una carauterística de la enfermedá, pero solo ta presente na sangre y la orina en concentraciones bien baxes. Los investigadores intentaron desenvolver métodos pa determinar la presencia de PrPSc, anque hasta la fecha nun esisten métodos que sían dafechu aceptaos pa usalos en sangre.

En 2010, un grupu d'investigadores de Nueva York llogró detectar la presencia de PrP<sup>Sc</sup> inclusive en texíu cerebral onde s'atopaba orixinalmente presente nuna proporción d'unu a cien mil millones (10-11). El métodu utilizáu combina l'amplificación (PMCA) con una nueva teunoloxía conocida como *Surround Optical Fiber Immunoassay* (SOFIA) y anticuerpos específicos contra PrPSc. Dempués d'amplificar y concentrar cualesquier PrPSc presente, les muestres son marcaes con un fluorocromo usando un anticuerpu pa la especificidá y finalmente son cargaos a un tubu microcapilar. Esti tubu asitiar nun aparatu construyíu especialmente por que'l tubu tea arrodiáu de fibra óptica que capta toa lluz emitida pol fluorocromo una vegada que ye escitáu per mediu d'un láser. Esta téunica fixo posible la detección de PrPSc dempués d'un menor númberu de ciclos qu'otres téuniques, amenorgando sustancialmente la posibilidá d'error y acelerando l'ensayu. Los investigadores tamién probaron el métodu en muestres de sangre d'oveyes aparentemente saludables que dempués presentaron tembladera. Los celebros de los animales fueron analizaos una vegada que dalgún de los síntomes presentóse. Poro, pudieron comparar los resultaos de les muestres de sangre y de texíu cerebral una vegada que los animales presentaron síntomes de la enfermedá, con muestres de sangre de los mesmos animales antes de los síntomes y con muestres d'animales ensin infestar. Los resultaos amosaron claramente que les PrPSc podíen detectase en muestres de sangre d'animales muncho primero de qu'apaecieren los primeros síntomes.

N'investigaciones recién per parte de la Universidá de Toronto y Caprion Pharmaceuticals afayaron un camín que podría llevar a un diagnósticu más rápidu, una vacuna, inclusive un tratamientu pa les enfermedaes priónicas. Viose que les proteínes mal plegaes que causen la enfermedá tienen una cadena llateral d'aminoácidos espuesta y que nun s'atopa nes proteínes correutamente plegaes. Viose que los anticuerpos, sintetizaos pa reconocer esta cadena llateral, aguiyen la respuesta inmune contra estes proteínes dexando intactes a les proteínes normales.

Otra idea arreya l'usu de secuencies peptídicas feches a la midida. Puesto que según delles investigaciones los priones atrópense formando estructures súper secundaries de barriles beta, demostróse *in vitro* que los péptidos con aminoácidos incompatibles pa formar barriles beta pueden ayudar a evitar esta acumuladura. Esiste amás otra idea qu'arreya l'usu de terapia xénica, onde l'oxetivu ye tornar el xen que codifica pa la proteína resistente a proteasa.

## Ver tamién

* Encefalopatía esponxiforme bovina
* Tembladera
* Encefalopatía
* Prion

## Llectures encamentaes

**Deadly Feasts: The "Prion" Controversy and the Public's Health*, by Richard Rhodes
**The Pathological Protein: Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases*, Phillip Yam, 2003, Springer, ISBN 0-387-95508-9
**The Family That Couldn't Sleep* by D. T. Max provides a history of prion diseases.
**Fatal Flaws: How a Misfolded Protein Baffled Scientists and Changed the Way We Look at the Brain*, by Jay Ingram, 2012, HarperCollins Publishers.

## Referencies

## Enllaces esternos
* **Microbioloxía clínica** (*on-line*). Tema 2. Encefalopatías esponxiformes transmisibles