Inflamación

La **inflamación** (del llatín *inflammatio*: encender, faer fueu) ye la forma de manifestase de munches enfermedaes. Trátase d'una respuesta inespecífica frente a les agresiones del mediu, y ta xenerada polos axentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria asocede solo en texíos conectivos vascularizados y surde col fin defensivu d'aisllar y destruyir al axente dañible, según reparar el texíu o órganu estropiáu. Considerar por tanto un mecanismu d'inmunidá innata, estereotipáu, en contraste cola reaición inmune adaptativa, específica pa cada tipu d'axente infeiciosu.

La inflamación identificar en medicina col sufixu *-itis*. El mayor problema que surde de la inflamación ye que la defensa diríxase tantu escontra axentes dañibles como a non dañibles, de manera que provoque mancadura en texíos o órganos sanos.

## Axentes inflamatorios
* Axentes biolóxicos: bacteries, virus, parásitos, fungos; les célules de mamíferos disponen de receptores que capten la presencia de microbios; ente los receptores más importantes tán los receptores de tipu Toll, que detecten la presencia de bacteries, virus y fungos, y desencadenen víes de señalización qu'aguiyen la producción de distintes mediadores;
* Axentes o condiciones que producen necrosis de los texíos afeutaos: les célules necróticas lliberen molécules qu'activen la respuesta inflamatoria, como ácidu úrico, ADP o inclusive ADN; ente estos axentes tenemos:
** Axentes físicos: radiaciones, fríu, calor, rayos UV.
** Axentes químicos: venenos, toxines.
** Traumatismos y cuerpos estraños, qu'inducen inflamación porque estropien los texíos (necrosis) o apurren microbios, que tán nel aire colos cualos pueden causar enfermedaes.
** Alteraciones vasculares: como por casu les que producen isquemia;
* Alteraciones inmunitarias: como por casu les respuestes de hipersensibilidad o les autoinmunes; nestos casos ye la mesma respuesta inmunitaria la qu'induz la inflamación, que ye la causa principal del dañu tisular.

## Evolución histórica
Nes primeres civilizaciones esisten testimonios de la so conocencia y la so sanamientu, los primeros escritos apaecieron en papiros exipcios que daten del 3000 a.de C.

En Grecia y Roma caltiénse un llibru, de los numberosos escritos,por Aulo Cornelio Celso, enciclopedista, "De Medicinae" y onde s'identifiquen 4 signos cardinales de la inflamación. Darréu Virchow añadió'l quintu signu.

Anguaño pueden reconocese los sos 5 signos cardinales, que son:
* **Tumefaición**. Aumentu del líquidu intersticial y formación d'edema.
* **Arrebol**. Encarnizamientu, debíu principalmente a los fenómenos d'aumentu de la vasodilatación.
* **Calor**. Aumentu de la temperatura de la zona engafada. Deber a la vasodilatación y a la medría del consumu local d'osíxenu.
* **Dolor**. El dolor apaez de resultes de la lliberación de sustancies capaces de provocar l'activación de los nociceptores, tales como les prostaglandines. Constitúi'l 1ᵉʳ signu de la tétrada de Celsius. (Los 4 signos → Tétrada de Celsius).
* **Perda o amenorgamientu de la función**. Llamáu 5º signu de Virchow (función laesa).

En 1793, el ciruxanu escocés Hunter destacó daqué que na actualidá ye consideráu obviu: "La inflamación nun ye una enfermedá, sinón una respuesta inespecífica que produz un efeutu saludable nel organismu en que tien llugar".

El patólogu Julius Cohnheim foi'l primer investigador qu'utilizó'l microscopiu pa reparar vasos sanguíneos engafaos en membranes fines y tresllúcíes, como'l mesenterio y la llingua de la xaronca. Tres la observación de les alteraciones iniciales del fluxu sanguíneo, l'edema posterior a la medría de la permeabilidá vascular, la migración leucocitaria. En 1867 demostró que la emigración de los glóbulos blancos ye l'orixe de l'aguadía. La contribución de Cohnheim foi fundamental pa entender tol procesu inflamatorio.

El biólogu rusu Metchnikoff afayó'l procesu de la fagocitosis al reparar la ingestión d'escayos de rosal polos amebocitos de les bárabos d'estrelles de mar, y de bacteries por leucocitos de mamíferu (1882); la conclusión d'esti investigador foi que l'oxetu de la inflamación yera'l de faer llegar les célules con capacidá fagocitaria a la parte de mancadura por que fagocitaran a los axentes infeiciosos. Sicasí, al poco tiempu quedó claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores séricos (anticuerpos) yeren imprescindibles pa la defensa frente a microorganismos, y como reconocencia por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quién desenvolvió la teoría humoral) compartieron el premiu Nobel de Medicína en 1908.

A estos nomes tien d'añader el de Sir Thomas Lewis quien, por aciu esperimentos senciellos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableció'l conceutu de que diverses sustancies químiques inducíes llocalmente pol estímulu d'una mancadura, como la histamina, son factores mediadores de les alteraciones vasculares de la inflamación. Esti conceutu fundamental constitúi la base de los importantes descubrimientos de los mediadores químicos de la inflamación y de la posibilidá d'utilizar fármacos antiinflamatorios.

Lewis llamó a los mediadores químicos de la inflamación "H1", y definió la triple respuesta ante l'agresión que consistía en:
* Eritema central
* Hinchadura *
Eritema periféricu

Dependiendo de les carauterístiques temporales de la inflamación definimos dos tipos de respuesta, inflamación aguda ya inflamación crónica.

## Inflamación aguda
La fase aguda de la inflamación ye sinónimu de **[[sistema inmunolóxicu innatu|reaición inmune innata]]**. Na inflamación aguda estremamos tres puntos clave: cambeos hemodinámicos, alteración de la permeabilidá vascular y cambeos leucocitarias.

### Cambeos hemodinámicos nel calibre y nel fluxu
Dempués d'un periodu inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, produzse vasodilatación y hiperemia activa (aumentu de fluxu sanguíneo na zona de la mancadura), que causa encarnizamientu y aumentu de la temperatura. Dempués produzse un periodu de hiperemia pasiva na que mengua'l fluxu por un aumentu de la permeabilidá microvascular con extravasación de líquidu y aumentu de la mafa sanguínea nos vasos de menor calibre, que ye lo que se denomina **estasis** (paralís total del fluxu). A midida que evoluciona la estasis produzse la orientación periférica (marxinación) de los leucocitos, que se xunten al endotelio, traviesen la paré vascular y diríxense al fienda.

Pasu per pasu (solo de manera didáctica, una y bones estos eventos asoceden superponiéndose) reparar lo siguiente:

1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca l'apertura de capilares y venulas; inducida pola aición de distintes mediadores sobre'l músculu llisu vascular, principalmente histamina y óxidu nítrico;

2- Aumentu de la velocidá del fluxu sanguíneo (hiperemia) poles arterioles, que ye la causa de l'apaición d'eritema (roxez) nel sitiu de la inflamación;

3- Aumentu de la permeabilidá de la microvasculatura: salida d'un exudado inflamatorio escontra los texíos extravasculares y apaición d'edema inflamatorio;

4- Acumuladura anormal y escesiva de sangre: la salida de líquidu provoca un aumentu de la mafa del sangre, lo cual aumenta la concentración de los glóbulos coloraos (conxestión venosa);

5- Amenorgamientu de la velocidá del sangre en pequeños vasos (estasis sanguínea);

6- Acumuladura periférica de los leucocitos: marxinación y pavimentación leucocitaria;

7- Coles mesmes, les célules endoteliales son activaes polos mediadores de la inflamación, espresando molécules nes sos membranes que favorecen l'adhesión de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMN);

8- Pasu de leucocitos (PMN de primeres, siguíos polos macrófagos) dende los vasos a la fienda: migración celular, con formación del infiltrado inflamatorio. Denominar Diapédesis.

Coles mesmes, mientres la fase d'arreglu que sigue a la inflamación aguda y mientres la inflamación crónica produzse un fenómenu de proliferación de vasos sanguíneos denomináu angiogénesis.

### Alteración de la permeabilidá vascular
En condiciones normales el endotelio nun dexa la salida de proteínes y l'intercambiu producir por pinocitosis. Mientres la inflamación, altériense les bases morfolóxiques del endotelio por aición de los mediadores químicos, produciéndose una alteración de les uniones celulares y les cargues negatives de la membrana basal: Majno y Palade vieron apertures ente les célules que nun s'atopaben rotes.
Xeneralmente, esti efeutu producir nes vénules, pero si ye bien intensu algamar a los capilares y produzse extravasación por frayatu.

La salida de líquidos, proteínes y célules a partir del sangre denominar **exudación**. Ye importante estremar los siguientes conceutos:
* un *[[exudado]]* ye un líquidu estracelular que contién alta concentración de proteínes y restos celulares, bien trupu; la so presencia implica una reaición inflamatoria;
* un *[[transudado]]*, sicasí, ye un fluyíu con baxu conteníu en proteínes (contién sobremanera albúmina); ye un ultrafiltrado del plasma por cuenta de la esistencia d'una diferencia de presión osmótica o hidrostática al traviés de la paré d'un vasu, ensin aumentu de la permeabilidá vascular nin procesu inflamatorio;
* un *[[edema]]* ye un escesu de líquidu nel texíu intersticial, que puede ser un exudado o un transudado;
* el aguadía ye un exudado angüeñosu, un exudado inflamatorio ricu en leucocitos (sobremanera PMN), restos de célules muertes y, en munchos casos, microbios.

L'aumentu de la permeabilidá vascular xenerar por dellos mecanismos, que pueden producise simultáneamente:

#### Contraición de les célules endoteliales
Ye'l mecanismu más común, desencadenáu por distintos mediadores, como la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, ente otros. Estes sustancies provoquen la contraición sópita, por fosforilacion oxidativa, de los filamentos d'actina y miosina de les célules endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumenten. Dempués el citoesqueleto reorganizar pa caltener la contraición mientres más tiempu. Les sustancies inflamatorias tienen d'eslleir la membrana basal d'estes apertures.

#### Dañu endotelial
La necrosis de les célules endoteliales provoca la so separación de la paré del vasu, creando d'esta forma una apertura nel mesmu. Puede producise en firíes severes, como quemadures, o pola aición tóxica de microbios qu'afecten directamente'l endotelio. Los PMN que se xunten a les célules endoteliales tamién pueden estropiales. Nesti casu, la perda de líquidu sigue hasta que se forma un trombu o se repara'l dañu.

#### Aumentu de la transcitosis
El tresporte de fluyíos y proteínes al traviés de les mesmes célules endoteliales (y non ente elles) puede realizase por aciu canales que se formen a partir de vacuolas y visícules non recubiertes interconectaes (denomináu orgánulo vesiculovacuolar). Paez que VEGF aguiya'l númberu y el tamañu d'estes canales.

#### Respuestes de los vasos linfáticos
En condiciones normales, el sistema linfáticu penera y controla les pequeñes cantidaes de líquidu extravascular que se perdió nos capilares. Mientres la inflamación, la cantidá de líquidu estracelular aumenta, y el sistema linfáticu participa na eliminación del edema. Coles mesmes, nesti casu una mayor cantidá de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como asocede colos vasos sanguíneos, los linfáticos tamién abonden nos procesos inflamatorios, p'atender a la medría de la demanda. Puede asoceder que los vasos linfáticos engafar de forma secundaria (linfangitis), o que s'engafar los ganglios (linfadenitis), por causa de la hiperplasia de los folículos linfoides y al mayor númberu de linfocitos y macrófagos.

### Cambeos leucocitarias
Los leucocitos fagocitan a los patóxenos, destrúin a les bacteries y a los microorganismos, y degraden el texíu necrótico, pero tamién pueden enllargar la mancadura tisular al lliberar enzimes, mediadores químicos y especies reactives del osíxenu (**ERO**, o tamién ROS, poles sos sigles n'inglés; tamién denominaos radicales llibres d'osíxenu, RLO). Los dos grupos de leucocitos más importantes nun procesu d'inflamación son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y los macrófagos.

El texíu conxuntivo contién macrófagos y mastocitos, que son célules centineles capaces de reconocer la presencia de microbios, célules muertes o cuerpos estraños. Los macrófagos son los elementos principales nel entamu del procesu d'inflamación, yá que tienen receptores específicos capaces de reconocer microbios y célules muertes. Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos producen les citoquines IL-1 y TNF-α, que desecadenan la inflamación puramente dicha actuando sobre les célules endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos (sobremanera les vénulas post-capilares), pa dexar la migración transendotelial de los leucocitos.

Los mastocitos reaccionen al estrés físicu que se detecta nos texíos (calor, fríu, presión) y producen el mediadores serotonina y histamina, que son potentes axentes vasoactivos qu'actúen sobre la contraición y la permeabilidá de los vasos, tanto arteriales como venosos.

De resultes de l'activación de macrófagos y mastocitos, produzse la lliberación de los mediadores químicos de la inflamación. Esti mediadores inducen vasodilatación na zona afeutada, lo que provoca la salida de líquidu del sangre escontra los texíos, xenerando un edema. Por esta razón, la mafa del sangre aumenta, debíu al aumentu de concentración de los glóbulos coloraos, lo que provoca un descensu nel fluxu sanguíneo (estasis). Nestes condiciones hemodinámicas, los leucocitos se redistribuyen en posición periférica, un fenómenu denomináu *marxinación*. De siguío, los leucocitos *rueden* sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios coles célules endoteliales, soltándose y volviéndose a xunir. Finalmente, los leucocitos se *xunten* firmemente al endotelio, antes d'empecipiar la *migración* al traviés de los capilares (ver l'apartáu "Diapédesis" de los neutrófilos pa un detalle molecular completu).

Los leucocitos que travesaron los capilares dirixir escontra la zona afeutada por un procesu de quimiotaxis. Una vegada ellí, fagocitan los microbios y destruyir, xenerando la producción d'aguadía. L'aguadía va ser esaniciáu escontra l'esterior si la mancadura ta en contautu col esterior, o va xenerar un absceso si la zona onde se formó l'aguadía ta nel interior d'un órganu.

Una vegada esaniciáu l'aguadía (bien de manera natural o por intervención quirúrxica en casu de absceso), los macrófagos y los linfocitos dan en l'arreglu del texíu estropiáu pola inflamación aguda. El dañu tisular ta producíu xeneralmente polos PMN, que son bien numberosos y lliberen enzimes hidrolíticas y radicales llibres qu'estropien los texíos. L'arreglu produzse gracies a los macrófagos, qu'aguiyen a los fibroblastos a sintetizar coláxenu y a les célules endoteliales a xenerar nuevos vasos, por aciu la secreción de factores de crecedera. Sicasí, l'arreglu ye siempres incompleta, yá que nun se recupera la estructura orixinal: les glándules y los pelos de la zona nun se refaen.

La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia según el momentu de la respuesta inflamatoria y el tipu d'estímulu. Na mayor parte de los casos d'inflamación aguda, los neutrófilos (PMN) predominen mientres les primeres 6-24h, y depués son reemplazaos por monocitos en 24-48h. La rápida apaición de los PMN deber a que son más abondosos nel sangre, respuenden más rápidu a les quimioquinas y xúntense más fuertemente a les molécules d'adhesión qu'apaecen nes célules endoteliales activaes, como les selectines Y y P. Sicasí, dempués d'entrar nos texíos, los PMN tienen una vida media curtia: sufren apoptosis y sumen dempués de 24-48h. Los monocitos respuenden más adulces, pero non solo sobreviven nos texíos, sinón qu'amás abonden y dan llugar a los macrófagos, de manera que se converten na población dominante nes reaiciones inflamatorias cróniques. Sicasí, en dellos casos les poblaciones de leucocitos pueden variar: n'infeiciones por *Pseudomonas*, los neutrófilos se reclutan de forma continua mientres dellos díes, y n'infeiciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por casu.

### Mediadores de la inflamación
Esti mediadores son pequeñes molécules que consisten en lípidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminoácidos modificaos (histamina, serotonina) y pequeñes proteínes (citoquinas, factores de crecedera, interleuquinas...) que representen información específica destinada a les célules capaces d'utilizar esta información gracies a la presencia de receptores específicos nel so membrana plasmática. El mediadores de la inflamación son d'orixe plasmático (sintetizaos pol fégadu) o celular.

#### Metabolitos del ácidu araquidónico
El acedu araquidónico (AA) ye un deriváu del ácidu graso esencial acedu linoleico, con munchos enllaces dobles, que s'atopa de normal esterificado en forma de fosfolípido nes membranes celulares. L'AA lliberar por aición de les fosfolipases celulares, a partir de cualquier célula activada (plaquetes), estresada o a puntu de morrer por necrosis. Una vegada lliberáu, l'AA puede metabolizarse por dos víes:
* les ciclooxigenases (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) xeneren intermediarios que, dempués de ser procesaos por enzimes específiques, producen les prostaglandines (PGD2 producíu por mastocitos, PGE2 por macrófagos y célules endoteliales, ente otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito de l'AA xeneráu poles plaquetes); el endotelio vascular escarez de tromboxano sintetasa, pero tien una prostaciclina sintetasa, y por tanto xenera prostaciclina (PGI2);
* les lipooxigenases xeneren intermediarios de los leucotrienos y les lipoxines.
Los derivaos del ácidu araquidónico (tamién denominaos eicosanoides) sirven como señales intra o estracelulares nuna gran variedá de procesos biolóxicos, ente ellos la inflamación y la hemostasis. Los sos **efeutos principales** son:
* prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre;
* prostaciclines (PGI2): vasodilatación y inhibición del agregamientu plaquetaria;
* tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación del agregamientu plaquetaria;
* leucotrienos: LTB4 ye quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumenten la permeabilidá vascular (muncho más potentes que la histamina);
* lipoxinas: vasodilatación, inhibición de l'adhesión de los PMN; estos metabolitos de l'AA producen un amenorgamientu de la inflamación, polo qu'intervienen na detención de la inflamación; a diferencia del restu de los derivaos de l'AA, precisen de dos tipos celulares pa ser sintetizaos: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertíos en lipoxinas por plaquetes al interaccionar colos neutrófilos.

#### Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
Histamina y serotonina son los dos principales aminas vasoactivas, llamaes asina pol so importante aición sobre los vasos. Almacénense yá preformados en gránulos, dientro de les célules que los producen, polo que son mediadores precoces de la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, anque tamién se produz polos basófilos y les plaquetes. Nel casu de los mastocitos, la histamina llibérase cuando estes célules producen desgranulación, en respuesta a distintos tipos d'estímulos:
* dañu físicu, como traumatismu, fríu o calor;
* unión d'anticuerpos a los mastocitos, que ye la base de les reaiciones alérxicu;
* unión d'elementos del sistema del complementu denominaos *anafilotoxinas* (sobremanera C3a, C5a);
* proteínes qu'inducen la lliberación de histamina derivaes de leucocitos;
* neuropéptidos (por casu, la sustancia P);
* citoquinas (IL-1, IL-8).
La histamina dilata les arterioles y aumenta la permeabilidá de les vénulas. Ye'l principal mediador del aumentu transitoriu inmediatu de la permeabilidá vascular, produciendo espacios interendoteliales nes vénulas que favorecen la salida del exudado plasmático. Esti efeutu realízase al traviés de receptores H1 presentes nes célules endoteliales.

La serotonina ye otru mediador preformado que produz efeutos similares. Ta presente nes plaquetes y en ciertes célules neuroendocrinas, por casu nel tracto gastrointestinal. La lliberación de serotonina (y histamina) actívase cuando les plaquetes amestar en contautu col coláxenu, la trombina, ADP y complexos antígeno-anticuerpu (ver Hemostasis pa un mayor detalle sobre esti procesu).

#### Citoquinas
Les citoquines son pequeñes proteínes (ente 5 y 20 kD) que dexen l'intercambiu d'información ente les distintes célules mientres el procesu d'inflamación, la hematopoyesis y les respuestes inmunes. Los factores de crecedera qu'utilicen les célules epiteliales p'aguiyar la so renovación son coles mesmes citoquinas.

Polo xeneral, les citoquinas pueden considerase como hormones con un radiu d'aición llindáu, sacante IL-1 y TNF-α, que funcionen como verdaderes hormones, tresmitiendo información al traviés de too l'organismu.

Les citoquinas lliberaes polos macrófagos mientres la inflamación van afectar a les célules endoteliales, los PMN (mientres la fase aguda) y dempués los fibroblastos y de nuevu les célules endoteliales mientres la fase d'arreglu. La información emitida por una citoquina solo va ser recibida por aquelles célules que presenten receptores específicos pa esa citoquina. Los mensaxes de les citoquinas son múltiples; los principales son:
* la proliferación (factores de crecedera);
* la diferenciación;
* la migración (quimioquinas);
* l'apoptosis (familia TNF);
* aición pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-α);
Dellos mensaxes bien importantes, como la estimulación de los linfocitos T, son emitíos por munches citoquinas. Esta redundancia asegura la tresmisión de la información.

#### Factor Activador de les Plaquetes
El Factor Activador de les Plaquetes (PAF) ye otru mediador deriváu de fosfolípidos. Atópase en plaquetes, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos, macrófagos y célules endoteliales. Les sos aiciones principales son:
* agregamientu de les plaquetes;
* vasoconstricción y broncoconstricción;
* adhesión leucocitaria al endotelio;
* quimiotaxis;
* degranulación y estallíu oxidativo;
* activación de la síntesis d'eicosanoides.

#### Óxidu nítrico
El óxidu nítrico (NO) ye un gas producíu en delles neurones del celebru, macrófagos y célules endoteliales. Actúa de forma paracrina (aición y local) sobre les célules diana, al traviés de la inducción de GMPc, qu'empecipia una serie de sucesos intracelulares que provoquen la relaxación del músculu llisu (vasodilatación). La vida media in vivo del NO ye bien curtia, polo que solo actúa sobre les célules bien próximes al llugar de producción.

El NO sintetízase a partir de L-arginina pola enzima NO-sintasa (NOS). Hai tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) y inducible (iNOS). Los dos primeros son constitutives, espresar a niveles baxos y pueden activase rápido aumentando los niveles de calciu intracelular. Sicasí, la iNOS actívase solamente cuando los macrófagos y otres célules son activaos por citoquinas (como IFN-γ ) o productos microbianos.

#### Radicales Llibres d'Osíxenu (RLO)
Los radicales llibres d'osíxenu son un tipu d'especies reactives del osíxenu (**[[ERO]]**, o tamién ROS, poles sos sigles n'inglés). Estos radicales pueden lliberar al mediu estracelular polos leucocitu dempués de que fueren activaos pola presencia de microbios, quimioquinas, complexos inmunes, o dempués de la fagocitosis. La so producción depende de l'activación del sistema NADPH oxidasa. Les principales especies producíes intracelularmente son el anión superóxidu (O2~), el peróxidu d'hidróxenu H<sub>2</sub>O<sub>2</sub> y el radical hidroxilo (*OH). El anión superóxidu puede combinase col óxidu nítrico pa formar especies reactives del nitróxenu. Estes sustancies ataquen tolos materiales biolóxicos (ADN, proteínes, lípidos...), bien arrincando electrones, arrincando átomos d'hidróxenu o amestándose sobre los enllaces dobles: reaccionen como potentes oxidantes. La consecuencia ye, poro, l'alteración y la posterior perda de función de les molécules afeutaes.

La lliberación estracelular d'estes potentes sustancies a baxes concentraciones activen quimiocinas, citoquinas y molécules d'adhesión leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Tán implicaos nes siguientes respuestes inflamatorias:
* dañu de les célules endoteliales, que consecuentemente produz un aumentu de la permeabilidá vascular; cuando los PMN xuntar al endotelio, si actívense, pueden non solo lliberar estos productos, sinón inducir la producción de ERO nel endotelio;
* dañu a otres célules, como glóbulos coloraos o célules del parénquima;
* inactivación de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca una medría de la destrucción tisular; esto asocede, por casu, nel enfisema pulmonar;
El plasma, los fluyíos tisulares y les célules tienen **mecanismos antioxidantes** pa protexese de los radicales llibres d'osíxenu. Ente estos atópense:
* la enzima superóxidu dismutasa, que convierte'l anión superóxidu en peróxidu d'hidróxenu;
* la enzima catalasa, que detoxifica el peróxidu d'hidróxenu;
* la glutatión peroxidasa, otru potente detoxificador del H2O2;
* el ácidu úrico, un potente antioxidante presente nel plasma nuna concentración enforma mayor que'l ascorbato (vitamina C);
* la proteína ceruloplasmina, la principal tresportadora de cobre nel sueru;
* la fraición plasmática llibre de fierro de la proteína transferrina.
Amás esisten compuestos d'orixe alimenticiu con capacidá antioxidante que tamién intervienen na neutralización de ERO:
* el α-tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidá de proteición de les membranes celulares;
* los carotenoides (como'l β-caroteno) y los polifenoles (como'l acedu cafeico y la quercetina);
* el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de refaer los demás antioxidantes, como'l glutatión o'l α-tocoferol.
Por ello, l'efeutu negativu de los ERO reparar si produz un desequilibriu por cuenta de una producción esaxerada d'estes sustancies o por un amenorgamientu de los sistemes de defensa, enzimáticos y non enzimáticos.

#### Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos
Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios pa la dixestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos arramar al esterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, yá que tienen un efeutu destructor sobre los texíos (elastases, colagenasas, proteases...). Pa compensar el so efeutu, esisten antiproteasas nel sueru, fundamentalmente la α1-antitripsina, que ye'l principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa importante ye la α2-macroglobulina.

#### Neuropéptidos
Los neuropéptidos son sustancies segregaes polos nervios sensoriales y dellos tipos de leucocitos, y xueguen un papel nel espardimientu de la respuesta inflamatoria. Ente ellos atopen la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los taquininos y producíos nel SNC y periféricu. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibres que contienen sustancia P. Esta tien munches funciones: tresmisión de les señales doloroses, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la secreción de les célules endocrines y aumentu de la permeabilidá vascular.

#### Mediadores derivaos de proteínes plasmátiques
Una gran variedá de fenómenos na respuesta inflamatoria tán mediaos por proteínes plasmátiques que pertenecen a tres sistemes interrellacionaos:
* el sistema del complementu: les proteínes d'esti sistema tán presentes nel plasma en forma inactiva, y cuando s'activen convertir n'enzimes proteolíticas que degraden otres proteínes del complementu, formando una cascada; los elementos que participen nel procesu inflamatorio son C3a, C5a y en menor midida C4a, denominaes *anafilotoxinas*, qu'aguiyen la lliberación de histamina polos mastocitos, y polo tanto producen vasodilatación; C5a amás tien capacidá quimiotáctica y activa la lipooxigenasa, xenerando leucotrienos;
* la cuayamientu; la inflamación aumenta la producción de dellos factores del cuayamientu y convierte al endotelio en trombogénico; en contrapartida, la trombina promueve la inflamación por aciu l'activación de receptores denominaos PAR (*protease-activated receptors*), qu'activen distintes respuestes: movilización de selectina-P, producción de quimioquinas y citoquinas, espresión de receptores pa integrinas nel endotelio, inducción de la COX-2 y producción de prostaglandinas, producción de NO y PAF, y cambeos na forma endotelial. Como'l cuayamientu y la inflamación pueden empecipiar un círculu viciosu d'amplificación, la interferencia col cuayamientu puede ser una estratexa terapéutica en delles patoloxíes p'amenorgar la inflamación;
* les quinines son péptidos vasoactivos derivaos de proteínes plasmátiques, denominaes quininógenos, pola aición d'enzimes específiques denominaes calicreínes; el sistema de quininas ta íntimamente amestáu al cuayamientu: la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicreína del plasma en calicreína, que corta una proteína del plasma d'altu pesu molecular pa xenerar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidá vascular y causa contraición del músculu llisu, dilatación de los vasos y dolor, efeutos similares a los de la histamina. Per otru llau, la calicreína tien efeutu quimiotáctico, convierte C5 del sistema del complementu en C5a (tamién quimiotáctico) y convierte el plasminógeno en plasmina pa degradar el coágulo secundariu.

D'estos trés sistemes, probablemente'l mediadores de la inflamación más importantes in vivo son **bradiquinina**, **C3a**, **C5a** y **trombina**.
 

### Efeutos xenerales de la inflamación
Les citoquinas IL-1 y TNF-α producíes polos macrófagos funcionen como "hormones" de la inflamación, y actúen sobre'l conxuntu del organismu pa movilizar tolos recursos disponibles pa lluchar contra l'axente infeiciosu. En particular, la so aición sobre'l centru de la fiebre dexa alzar la temperatura, lo que compromete la sobrevivencia bacteriana. La so aición sobre'l fégadu dexa aumentar la síntesis de les proteínes de fase aguda, que son tamién antibacterianas (sistema del complementu, proteína C reactiva). La movilización de los PMN a partir del migollu oseu y la so activación son efeutos decisivos, según l'activación de los fibroblastos mientres la fase reparadora.

### Detención de la respuesta inflamatoria aguda
Puesto que esti potente procesu de defensa puede producir daños importantes nos texíos del güéspede, ye importante caltenelo so un estrictu control. En parte, la inflamación sume a cencielles porque'l mediadores producir n'españíos rápidos, solo mientres persiste l'estímulu, tienen vides medies curties, y son degradaos tres la so lliberación. Los neutrófilos tamién tienen una vida media curtia y muerren por apoptosis unes poques hores dempués de dexar el sangre. Amás, mientres el desenvolvimientu del procesu inflamatorio dispárense unes serie de señales de STOP que sirven pa terminar la reaición de forma activa:
* cambéu nel tipu de metabolitos producíos a partir del acedu araquidónico, camudando los leucotrienos pro-inflamatorios poles lipoxinas antiinflamatorias;
* los macrófagos y otres célules lliberen citoquinas antiinflamatorias, como TGF-β y IL-10;
* producción de mediadores lípidicos antiinflamatorios (como resolvines y protectines), derivaos d'ácidos grasos poliinsaturados;
* xeneración d'impulsos nerviosos (descargues colinérgicas) que inhiben la producción de TFN polos macrófagos.

## Inflamación crónica
Cuando la inflamación caltener mientres un tiempu enllargáu (selmanes o meses), falar de **inflamación crónica**, na que coesisten el dañu tisular y los intentos d'arreglu, en diverses combinaciones. Puede producise por caltenimientu de la inflamación aguda (si nun se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y pocu evidente, ensin les manifestaciones de la inflamación aguda. Esti segundu casu ye'l responsable del dañu tisular de delles de les enfermedaes humanes más invalidantes, como l'artritis reumatoide, l'aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Amás, ye importante nel desenvolvimientu del cáncer y n'enfermedaes qu'enantes se consideraben puramente dexeneratives, como'l Alzheimer.

En casu de non resolución se drenan tamién les bacteries y estiéndese la infeición per vía linfática: linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos) y linfadenitis (inflamación de los ganglios linfáticos).

### Causes
Ente les causes de la inflamación crónica pueden estremase:

#### Infeiciones persistentes
Nel casu de microbios difíciles de erradicar, como micobacteries, ciertos fungos, virus y parásitos. Pueden dar llugar a la formación de granulomas.

#### Enfermedaes mediaes pol sistema inmune
En delles enfermedaes nes que la respuesta inmunitaria producir de manera esaxerada o desaveniente en rellación al axente desencadenante, la inflamación crónica xuega un papel importante nel aspeutu patolóxicu de les mesmes. Nestos casos, como la respuesta inmune ta sobredimensionada, nun produz beneficiu, sinón dañu. Por casu:
* nes enfermedaes autoinmunes, el sistema inmune d'un individuu produz anticuerpos contra los sos propios texíos, provocando una reaición inmune continua que resulta n'inflamación crónica y dañu de los texíos; ye'l casu de l'artritis reumatoide y la esclerosis múltiple;
* n'otros casos, produzse una respuesta inmune esaxerada frente a microbios, como na enfermedá de Crohn, na que se produz una reaición frente a les bacteries intestinales;
* nes reaiciones alérxicu, produzse una respuesta desproporcionada a axentes ambientales comunes, como nel asma bronquial.
Nesti tipu d'enfermedaes, suélense producir biltos repitíos d'inflamación, polo que pueden reparase carauterístiques mistes de la inflamación aguda y crónica.

#### Esposición enllargada a axentes tóxicos
Dichos axentes pueden ser:
* exóxenos, como'l polvu de xil, un material inerte y non degradable, qu'esneldáu por periodos enllargaos puede producir la enfermedá inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis;
* endóxenos: l'acumuladura de lípidos endóxenos tóxicos (vease tamién LDL) nos vasos sanguíneos produz una inflamación crónica de los mesmos, causando aterosclerosis.

### Carauterístiques
Ente que la inflamación aguda carauterizar pola apaición de cambeos vasculares, edema ya infiltración de neutrófilos, la inflamación crónica presenta les siguientes carauterístiques distintives:
* infiltración con célules mononucleares: macrófagos, linfocitos y célules plasmátiques;
* destrucción de texíos, por cuenta de la persistencia del axente o de les célules inflamatorias;
* intentos de reconstrucción, reemplazando'l texíu estropiáu con texíu conectivo, con proliferación de vasos (angiogénesis) y, sobremanera, fibrosis.

Amás de los infiltrados celulares, na inflamación crónica ye bien importante la crecedera de vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos, aguiyáu por factores de crecedera como VEGF, producíos por macrófagos y célules endoteliales.

### Célules implicaes na inflamación crónica
#### Macrófagos
Los macrófagos son el tipu celular dominante na inflamación crónica. Son unu de los componentes del sistema fagocítico mononuclear, tamién denomináu sistema retículo-endotelial, que ta formáu por célules aniciaes na migollu oseu. Los macrófagos son célules residentes nos texíos, que s'anicien a partir de los monocitos del plasma. Sicasí, ente que los monocitos tienen una vida media curtia (1 día), los macrófagos tisulares sobreviven mientres meses o años. Según el texíu nel que s'atopen, los macrófagos tisulares reciben nomes distintos: por casu, los histiocitos del texíu conxuntivo, les célules de Kupffer del fégadu, les célules de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del texíu óseo, la microglía del SNC o los macrófagos alveolares del pulmón. Los macrófagos tisulares son célules centinela, conxuntamente colos mastocitos, yá que presenten receptores específicos capaces de detectar axentes infeiciosos, como los receptores de tipu Toll. La unión d'estos receptores a los sos ligandos produz l'activación de los macrófagos, procesu que puede inducise amás pola presencia de citoquines como'l interferón-γ (IFN-γ), una molécula segregada polos linfocitos T activaos y poles célules NK.

Los productos de los macrófagos activaos esanicien microbios y empecipien el procesu d'arreglu tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daños tisulares na inflamación crónica. Ente estos productos, podemos destacar les especies reactives del osíxenu (ERO) y del nitróxenu, según les enzimes lisosomales, citoquines, factores de crecedera y otros mediadores de la inflamación. Dalgunos d'estos productos, como los radicales llibres, son tóxicos y destrúin tantu los microbios como los texíos; otros atraen otros tipos celulares o inducen la producción de coláxenu per parte de los fibroblastos o l'angiogénesis. Ello ye que podríen esistir dos poblaciones distintos de macrófagos activaos, en función del tipu d'activación que sufrieren:
* activación por microbios o IFN-γ: producción de sustancies inflamatorias, dañibles pa los texíos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de cuayamientu, metabolitos del acedu araquidónico);
* activación por IL-4 y otres citoquinas: producción de sustancies mediadores del arreglu tisular (factores de crecedera, citoquinas fibrogénicas, factores angiogénicos como FGF...).

L'artillería destructivo a disposición de los macrófagos conviérte-yos nunos eficaces combatientes na llucha contra la invasión por axentes patóxenos, pero convertir nuna arma tarrecible de doble filu cuando se dirixe escontra los mesmos texíos. Por ello, la **destrucción de texíos** ye un elementu carauterísticu de la inflamación crónica, yá que a diferencia de la inflamación aguda, na que los macrófagos sumen cuando s'esanicia la causa (muerren o entren nes víes linfátiques), na inflamación crónica los macrófagos atrópense, aumentando los daños colaterales.

#### Linfocitos
Los linfocitos son célules que se movilicen na respuesta específica del sistema inmune, activándose coles mires de producir anticuerpos y célules capaces d'identificar y destruyir el microbiu patóxenu. Los macrófagos segreguen citoquinas (sobremanera TNF y IL-1) y quimioquines capaces de reclutar leucocitos a partir del sangre y movilizalos escontra la zona afeutada. Les interaiciones ente linfocitos y macrófagos son bidireccionales, una y bones los macrófagos reclutan y activen linfocitos, y estos de la mesma segreguen citoquinas (sobremanera IFN-γ) con una potente capacidá d'activar macrófagos. De manera que una vegada que los linfocitos entren n'aición, la inflamación tiende a agravase, convirtiéndose en crónica y severa.

#### Célules plasmátiques
Les célules plasmátiques estremar a partir de los linfocitos B activaos. La so función consiste na producción de grandes cantidaes d'anticuerpos empobinaos contra'l microbiu patóxenu, o n'ocasiones contra antígenos endóxenos (nes enfermedaes autoinmunes). En dellos pacientes con inflamación crónica (como l'artritis reumatoide), les célules plasmátiques, linfocitos y célules presentadores de antígenos atropar en nódulos similares a los ganglios linfáticos, que contienen inclusive centros xerminales bien definíos. Estos nódulos denominar *órganos linfoides terciarios*.

#### Eosinófilos
Los eosinófilos son abondosos en reaiciones inflamatorias mediaes por IgE y n'infeiciones por parásitos. Estos leucocitos tienen gránulos que contienen la proteína básico principal, una proteína catiónica bien básica que ye tóxica tantu pa los parásitos como pa los texíos. Tienen por ello un papel importante na destrucción de texíos en reaiciones inmunes, como les alerxes.

#### Mastocitos
Los mastocitos, como los macrófagos, son célules centineles llargamente distribuyíes polos texíos, que reaccionen al estrés físicu (calor, fríu, presión), y participen tantu na inflamación aguda como na crónica. Nes sos membranes tienen receptores pa IgE, qu'en reaiciones de hipersensibilidad inmediata, aguiyen la degranulación, lliberando mediadores como histamina y prostaglandines. Esti tipu de reaición asocede nes reaiciones alérxiques, pudiendo llegar a producir un choque anafiláctico. Na inflamación crónica, como presenten una gran variedá de mediadores, pueden promover o llindar la inflamación, en función de les circunstancies.

#### Neutrófilos
Anque los neutrófilos (PMN) son carauterísticos de la inflamación aguda, en munchos casos d'inflamación crónica puede detectase la presencia de PMN mientres meses, bien por cuenta de la persistencia de la infeición o de mediadores producíos polos linfocitos. Esto asocede por casu na osteomielitis (infeición bacteriana crónica del güesu) o nel dañu crónicu de los pulmones inducíu pol fumu del tabacu y otros irritantes.

### Inflamación granulomatosa
Ye un patrón carauterísticu d'inflamación crónica que solo s'atopa en dellos casos bien definíos d'inflamación crónica. Un **granuloma** ye un intentu celular d'aisllar un cuerpu estrañu que nun puede ser fagocitado. De normal produzse una fuerte activación de linfocitos T, qu'induz de la mesma l'activación intensa de los macrófagos. Como resultáu d'esta activación, prodúcense los granulomas, que son focos d'inflamación crónica, nos que l'axente patóxenu ta nel centru, arrodiáu per macrófagos tresformaos en célules pseudo-epiteliales, arrodiaos por leucocitu mononucleares, sobremanera linfocitos y n'ocasiones célules plasmátiques. El prototipu d'enfermedá granulomatosa ye la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificase n'otres enfermedaes, como la sífilis, vasculitis, sarcoidosis, llepra o la enfermedá de Crohn. Pueden detectase dos tipos fundamentales de granulomas:
* Por cuerpu estrañu: xeneraos por materiales esternos relativamene inertes, como'l talcu (acomuñáu col abusu intravenosu de drogues), sutures o otros materiales que non se fagocitan fácilmente; frecuentemente debíu al usu de prótesis, material quirúrxico, xil, beriliu...
* Inmunolóxicu: inducíu por una variedá d'axentes capaces d'inducir una respuesta inmune mediada por célules, cuando l'axente patóxenu ye difícilmente degradable.

El granuloma puede dir acomuñáu a:
* Necrosis.
** Caseosa: producida por micobacterias.
** Abscesificada: na enfermedá per arañazu de gatu, infeiciones por bartonella...
* Fibrosis: que llinda perfectamente'l granuloma como asocede na sarcoidosis.
* Linfocitos y célules plasmátiques: arrodiándolo.
* Otros granulomas: non individuales, sinón fundíos (tuberculosis o brucelosis).

Cuando esiste muncha fibrosis estrémase perfectamente'l granuloma y denominar sarcoidosis: enfermedá qu'afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conxuntiva, reñón... Otres vegaes puede formase un espaciu con gas; tamién pueden apaecer cristales d'ácidu úrico, que se depositen formando'l granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma carauterizar por necrosis caseosa central ensin inclusiones y ensin fibrosis, lo que lo estrema de la sarcoidosis. Sicasí, hai tantes presentaciones atípiques de granulomas que siempres ye necesariu identificar l'axente patóxenu por otros métodos: tinciones específiques, cultivos celulares, téuniques moleculares (como la téunica de Reaición en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios serológicos.

## Ver tamién
* Antiinflamatoriu
* Antiinflamatoriu non esteroideo
* Tumor

## Referencies