Paracetamol

El **paracetamol** (DCI), tamién conocíu como **acetaminofén** o **acetaminofeno**, ye un fármacu con propiedaes analxésiques y antipiréticas utilizáu principalmente pa tratar la fiebre y el dolor leve y moderao, anque esisten poques evidencies de que'l so usu sía realmente eficaz nel aliviu de la fiebre en neños. De cutiu viéndese en melecines nos que se combina con otros principios activos, como nos antitusígenos, o en melecines pal aliviu del dolor con opiáceos, onde'l paracetamol utilizar pal aliviu del dolor bien grave, como'l dolor oncolóxicu o tres una operación. Polo xeneral alministrar por vía oral anque tamién ta disponible pal so usu per vía rectal o intravenosa, polo que puede presentase en forma de cápsules, comprimíos, supositorios o gotes. Los efeutos duren ente dos y cuatro hores.

El paracetamol ye de normal seguro siempres que se respeten les dosis encamentaes, amás puede siguir utilizándose naquellos pacientes con enfermedaes hepátiques en dosis baxes y ye seguro mientres l'embaranzu y la lactancia materna. Sicasí puede producir reaiciones cutanees graves o shock anafiláctico (anque solo en rares ocasiones) y a dosis elevaes puede provocar insuficiencia hepática, amás una sobredosis de la melecina puede llegar a acabar cola vida del paciente. El paracetamol ta clasificáu como un analxésicu leve y nun tien una actividá antiinflamatoria significativa, anque nun se conoz inda a ciencia cierta como actúa nesti ámbitu.

El paracetamol foi afayáu n'Alemaña en 1877 y ye la melecina más utilizada pal aliviu del dolor y la fiebre n'Europa y los Estaos Xuníos. Esta nel llistáu de melecines esenciales qu'ellabora la Organización Mundial de la Salú, onde se listan tolos fármacos básicos necesarios en cualesquier sistema de salú. El paracetamol ta disponible como melecina xenérica o baxu numberoses marques comerciales. El preciu al por mayor nos países en víes de desenvolvimientu ye inferior a un centavu de dólar (USD) la dosis, ente que nos países desenvueltos el so preciu ye sensiblemente mayor, por casu n'Estaos Xuníos el so preciu ronda los cuatro centavos por dosis.

## Usos médicos
El paracetamol tien una serie d'usos médicos aceptaos, que se centren nel tratamientu de la fiebre y el dolor, yá sía de forma individual o en combinación con otres melecines.

### Fiebre
El paracetamol utilizar p'amenorgar la fiebre en persones de toles edaes, sicasí la Organización Mundial de la Salú (OMS) encamienta que solo s'utilice paracetamol en neños que la so temperatura corporal sía cimeru a 38,5&nbsp;°C. La eficacia del paracetamol, cuando nun s'utiliza xunto a otres melecines, pa solliviar la fiebre en neños foi cuestionáu, inclusive un metaanálisis paeció demostrar que ye menos eficaz que l'ibuprofeno.

### Dolor
El paracetamol utilizar pa solliviar el dolor leve y moderao. La eficacia del so usu por vía intravenosa pa solliviar el dolor de persones n'urxencies foi cuestionada.

El Colexu Americanu de Reumatoloxía encamienta'l paracetamol como una de delles opciones pal tratamientu del dolor nel cadril, manes o rodíes por cuenta d'artritis que nun ameyore cola perda de pesu o l'exerciciu. Sicasí, una revisión de 2015 concluyó qu'apenes apurre un pequeñu beneficiu nel tratamientu de la osteoartritis. El paracetamol tien relativamente poca actividá antiinflamatoria, a diferencia d'otres melecines bien utilizaes como l'aspirina o'l ibuprofeno, que formen parte de los AINE, anque'l ibuprofeno y el paracetamol tienen efeutos similares nel tratamientu del dolor de cabeza. El paracetamol tamién sollivia'l dolor producíu pola artritis leve, pero nun tien nengún efeutu sobre la inflamación ya hinchadura de l'articulación. Les sos propiedaes analxésiques describiéronse como similares a los de la aspirina, pero como se mentó, los efeutos antiinflamatorios son muncho más débiles, anque tien un mayor índiz de tolerancia que l'ácidu acetilsalicílico. Otramiente, el paracetamol en combinación con dalgún AINE puede ser más eficaz nel aliviu del dolor productu d'una operación que si se suministra de forma individual.

El Colexu Americanu de Médicos y la Sociedá Americana del Dolor encamienten el consumu de paracetamol pa tratar el dolor de llombu, sicasí esisten discrepancies, yá que estos encamientos tán basaes nuna revisión sistemática de 2007 y revisiones posteriores concluyeron pela cueta que nun esisten pruebes de la so eficacia pa tratar esta dolencia.

Los AINE como'l ibuprofeno, el naproxeno o'l diclofenaco son más eficaces que'l paracetamol nel control del dolor dental, pero combinar un AINE con paracetamol ye más eficaz y de fechu puede utilizase esta combinación cuando los AINE nun s'amuesen eficaces nel control d'esti dolor por sigo solos. El paracetamol ye particularmente útil cuando l'usuariu nun puede consumir AINE por cuenta d'una alerxa, hipersensibilidad o hemorraxes (ente otros). Una investigación del grupu Collaboración Cochrane sobre l'usu d'analxésicos antes d'un tratamientu bucal en neños y adolescentes, concluyó que nun esisten evidencies de que'l consumu de paracetamol antes d'una operación dental amenorgue'l dolor tres el tratamientu, sicasí la calidá del estudiu considérase baxa.

La eficacia de la melecina cuando se combina con opiáceos débiles, como la codeína, aumenta n'aproximao'l 50 % de los pacientes, pero lleva apareyáu una medría del númberu de posibles efeutos secundarios; otramiente, les melecines que combinen paracetamol y opioides potentes, como la morfina, tienen un meyor efeutu analxésicu. Tamién esisten evidencies de que la combinación de paracetamol y cafeína ye más eficaz que'l paracetamol en solitariu, anque solo nel aliviu de dolores comunes leves.

### Ductus arteriosu persistente
El paracetamol utilízase tamién pa tratar el ductus arteriosu persistente, una enfermedá que consiste na persistencia, dempués de nacer, de la comunicación que de normal esiste ente'l sistema arterial pulmonar y l'aorta mientres la vida fetal, sicasí nun esiste abonda evidencia sobre la eficacia y seguridá de la melecina pal tratamientu d'esti problema. Tamién s'utilizaron antiinflamatorios non esteroideos (AINE)sobremanera la indometacina y el ibuprofeno, pero la so eficacia tamién ta aldericada.

## Síntesis

Les reaición del p-aminofenol con anhídridu acético, produz la acetilación del primeru, llográndose como productos el paracetamol y acedu acético.

Anque convién protexer el grupu hidroxilo fenólico por cuenta del so mayor poder nucleófilo, respectu al nitróxenu anilínico.

## Farmacodinámica

Mientres enforma tiempu creyóse que'l mecanismu d'aición del paracetamol ye similar al del acedu acetilsalicílico (AAS). Esto ye, qu'actúa amenorgando la síntesis de prostaglandines, compuestos rellacionaos colos procesos febriles y el dolor, tornando la ciclooxigenasa (COX).

Sicasí, hai diferencies importantes ente los efeutos del ácidu acetilsalicílico y el paracetamol. Les prostaglandinas participen nos procesos inflamatorios, pero'l paracetamol nun presenta actividá antiinflamatoria apreciable. Amás, la COX tamién participa na síntesis de tromboxanos que favorecen el cuayamientu de la sangre; el AAS tien efeutos antiagregantes, pero'l paracetamol non. Finalmente, el AAS y otros AINE son perxudiciales pa la mucosa gástrica, onde les prostaglandinas desempeñen un papel proteutor, pero nesti casu'l paracetamol ye seguru.

D'esta forma, mientres el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquia el centru activu de la enzima direutamente, el paracetamol bloquiar indireutamente y esti bloquéu ye inútil en presencia de peróxidos. Esto podría esplicar por qué'l paracetamol ye eficaz nel sistema nerviosu central y en célules endoteliales, pero non en plaquetes y célules del sistema inmunolóxicu, que tienen niveles altos de peróxidos.

Swierkosz *et al.* (2002) atopó evidencies qu'indiquen que'l paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que ye distinta a les variantes COX-1 y COX-2, denominada agora COX-3. El so mecanismu d'aición exactu nun ye bien entendíu entá, pero futures investigaciones pueden esclarialo.

## Farmacocinética

El paracetamol absuérbese rápida y dafechu per vía oral, y abondo bien per vía rectal, teniendo la ventaya d'evitar el primer pasu hepáticu. Esisten tamién preparaciones intravenoses.
Les concentraciones plasmátiques máximes algamar en función de la forma farmacéutica, con un tiempu, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 hores.
El paracetamol distribúyese rápido por tolos texíos. Les concentraciones son similares nel sangre, la cuspia y el plasma. La tasa d'unión a les proteínes plasmátiques ye baxa.
La biodisponibilidad ye bien elevada (cercana al 100%), siendo la biodisponibilidad per vía oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del fégadu. Los dos principales rutes metabóliques son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última vía encher rápido con dosis cimeres a les terapéutiques. Solamente una pequeña proporción se metaboliza por aciu el sistema enzimático del citocromo P-450 nel fégadu, por aición de les oxidasas mistes, xenerando un entemediu reactivu, N-acetilbenzoquinoneimida qu'en condiciones normales ye inactivado (se detoxifica) por reaición colos grupos sulfhidrilo del glutatión y esaniciáu na orina conxugáu con cisteína y acedu mercaptúrico. Otra manera, mientres les intoxicaciones graves aumenta la cantidá d'esti metabolito tóxicu.
Dosis elevaes de paracetamol, enchen los sos otres dos víes metabóliques y créase un escesu de N-acetilbenzoquinoneimida qu'escosa los niveles hepáticos de glutatión. Entós el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de les enzimes y proteínes hepátiques, a les qu'inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Los neños tienen una menor capacidá de glucuronidación, lo que los fai más susceptibles a sufrir esti trestornu.
La eliminación ye principalmente urinaria. El 90% de la dosis inxerida esaniciar el reñón en 24 hores, principalmente como glucurónidos (60 a 80%) y sulfoconjugados (20 a 30%). Menos del 5% esaniciar ensin modificar.
La semi-vida d'eliminación del paracetamol ye de 2-4 hores nos pacientes cola función hepática normal, siendo práuticamente indetectable nel plasma 8 hores dempués de la so alministración. Nos pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede causar el desenvolvimientu d'una necrosis hepática.

## Toxicidad
### Consideración xenerales

El paracetamol ye una melecina segura, con un índiz terapéuticu bien afechu. Les dosis por alministración encamentaes tán lloñe de la dosis tóxica. La dosis encamentada por alministración pa un adultu ye de 1 g y les dosis tóxiques tán descrites nun rangu de 7,5 a 10 g.

El paracetamol tien un índiz terapéuticu bien afechu. Esto significa que'l máximu de la dosis normal (4 g al día n'adultos) ye cercanu a la sobredosis, faciendo d'él un compuestu peligrosu. Una dosis única de paracetamol de 10 g gramos o dosis siguíes de 5&nbsp;g/día nun non consumidor d'alcohol con bona salú, o 4&nbsp;g/día nun consumidor habitual d'alcohol, pueden causar daños importantes nel fégadu. Ensin un tratamientu fayadizu nel momentu oportunu, la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultáu un fallu hepáticu (insuficiencia hepática) y en dellos casos llegar a la muerte. Por cuenta de l'amplia disponibilidad ensin receta del paracetamol (acetaminofén) —como Especialidá Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC nos EE. XX.)—, ésti haise utilizáu en munchos intentos de suicidiu. L'antídotu específico de la intoxicación por paracetamol —o acetaminofén— ye la Acetil-Cisteína per vía intravenosa. La FDA —axencia pa melecines y alimentos de los EE. XX.— pidió a tolos llaboratorios que dexaren de comercializar paracetamol —acetaminofén— en dosis unitaries cimeres a 650&nbsp;mg; dosis totales diaries de 3000&nbsp;mg (3&nbsp;g) pueden ser bien tóxiques o mortales pa delles persones.

Usáu responsablemente, el paracetamol ye unu de los tratamientos más seguros disponibles pa l'analgesia. El compuestu escarez d'efeutos sobre'l sistema de la ciclooxigenasa, polo tanto nun tien efeutos negativos sobre'l esófagu, estómagu, intestín delgáu o intestín gordu, al contrariu que los AINES. Amás, los pacientes con enfermedaes del reñón pueden tomar paracetamol ente que los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Amás, el paracetamol tien pocos problemes d'interaición con otres melecines.

La potencia del analxésicu ye equivalente, cuando nun hai inflamación, a la de los AINES, siempres que la dosis de paracetamol sía la fayadiza. Un gramu diariu de paracetamol tien un efeutu analxésicu equivalente al de los AINES, por casu en osteoartritis (n'España, artrosis). Cuando s'alministra simultáneamente con 50mg del antidepresivu tricíclico amitriptilina dos veces al día, dicha combinación ye tan eficaz como la de paracetamol y codeína, pero nun pierde efeutividá col tiempu como asocede cola alministración crónica de narcóticos. A diferencia del acedu acetilsalicílico, el paracetamol nun contribúi al síndrome de Reye en neños con enfermedaes víriques. Estos factores fixeron del paracetamol l'analxésicu preferíu pa pacientes hospitalizaos en casos de dolor nidiu a moderáu, amás de ser l'analxésicu más utilizáu en pacientes ambulatorios.

Esti analxésicu ye tamién utilizáu pal control de les mialgias y artralgias que se presenten pola fiebre del dengue clásicu, dengue hemorráxicu, chikungunya y zika una y bones los AINES tán contraindicados nesti tipu d'infecciones virales, por favorecer la destrucción de plaquetas. Tamién s'utiliza en pacientes portadores d'enfermedaes hematolóxiques como leucemia, linfoma de Hodgkin, Enfermedá de Hodgkin cuando desenvuelven fiebre o dolor y n'enfermedaes reumátiques como artritis reumatoide tanto seropositiva como seronegativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos.

El paracetamol ye desaxeradamente tóxicu pa los, gatos, y nun tendría de ser alministráu so nenguna circunstancia. En perros y otros animales de compañía, la dosis encamentada difier de la dosis habitual pa humanos y la so alministración siempres tien de ser supervisiada por un médicu veterinariu. Cualquier casu sospechosu de sobredosis o intoxicación tendría de ser evaluada por un veterinariu pa dar en el so tratamientu. El tratamientu en gatos ye bien similar al de los humanos. El acetaminofeno ye l'analxésicu más llargamente usáu nos Estaos Xuníos (Tylenol), pero puede causar daños al fégadu en dosis ordinaries o llixeramente cimeres. Esi fechu va ser una noticia pa munchos consumidores pero daqué sabíu pa los especialistes en fégadu, y reconocióse oficialmente n'abril de 2009, pola Alministración d'Alimentos y Melecines (FDA, poles sos sigles n'inglés). El comité consultivu de la FDA declaró hai 32 años: "nun se debe entepasar la dosificación encamentada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar mancadura hepática severa ya inclusive la muerte".

### Diagnósticu

Los síntomes claros de toxicidá hepática pueden sobrevenir nun plazu de 1 a 4 díes, anque en dellos casos éstos pueden ser evidentes en tan solo 12 hores. Pueden dase molesties nel cuadrante derechu superior. Por aciu analís puede determinase la esistencia de necrosis hepática masiva si detéctense niveles elevaos d'AST, ALT, bilirrubina y tiempos de cuayamientu elevaos (concretamente, tiempos elevaos de protrombina). La hepatotoxicidad del paracetamol puédese diagnosticar si dempués d'una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superen los 1000&nbsp;UI/L. Sicasí, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10000&nbsp;UI/L. Polo xeneral, na hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son daqué cimeros a los de ALT.

Esisten nomogrames de paracetamol que dexen envalorar el riesgu de toxicidá basándose na so concentración en sueru sanguineu tres un determináu númberu d'hores. Pa determinar el riesgu potencial de hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol tien de ser siguíu a lo llargo del nomograma estándar. Un nivel de paracetamol trazáu mientres les primeres hores de ingestión podría subestimar la cantidá real nel organismu, por cuenta de qu'en esi momentu'l paracetamol podría tar entá absorbiéndose nel tracto gastrointestinal. Una demoranza na determinación del nivel de paracetamol nel organismu nun ye recomendable, por cuenta de qu'en estos casos les estimaciones podríen nun ser afeches y un nivel tóxicu en cualquier momentu ye abondu p'alministrar el antídotu.

### Mecanismu de la toxicidá

Como se mentó enantes, el paracetamol ye metabolizado a compuestos inactivos por combinación con sulfatu y acedu glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada pol sistema del citocromo P-450. Ésti aferruña al paracetamol pa producir un entemediu bien reactivu, la imina N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI neutralizar por aición del glutatión.

N'episodios de toxicidá por paracetamol, les víes metabóliques del sulfatu y la glucuronida encher y mayor cantidá paracetamol esviar al sistema del citocromo P-450 onde se produz NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión escósense y en NAPQI puede reaccionar llibremente coles membranes celulares, causando amplios daños y muerte de munchos hepatocitos, dando como resultáu necrosis hepática aguda. N'estudios n'animales, tien de consumise'l 70% del glutatión hepáticu primero que se dea hepatotoxicidad.

### Factores de riesgu

La dosis tóxica de paracetamol ye bien variable:
* N'adultos, dosis úniques percima de 7,5&nbsp;g o 150&nbsp;mg/kg tienen una probabilidá razonable de causar hepatotoxicidad; dosis de más de 25 gramos son potencialmente letales.
* En neños considérense tóxiques les cimeres a 150&nbsp;mg/kg.
* Tamién puede dase hepatotoxicidad cuando dosis pequeñes pero múltiples superen diches cantidaes en 24 hores, o por aciu ingesta crónica de pequeñes dosis.
* El consumu escesivu d'alcohol puede afectar la función renal y amontar la toxicidá del paracetamol. Por esta razón, tres grandes ingestas d'alcohol encamiéntense otros analxésicos como'l ibuprofeno o'l acedu acetilsalicílico.

Delles persones son más propenses a la hepatotoxicidad, inclusive con dosis baxes como 4 g/día, y les dosis letales pueden baxar hasta 6&nbsp;g/día. El ayunu ye un factor de riesgu, posiblemente por cuenta del amenorgamientu de les reserves de glutatión del fégadu. Ta bien documentáu que l'usu en combinación con inductores del CYP2Y1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, anque dicha rellación nun ta del tou clara. El alcoholismu, que tamién da como resultáu la producción de CYP2Y1, tamién aumenta'l riesgu de hepatotoxicidad del paracetamol.

L'usu en combinación con otres melecines qu'inducen la síntesis d'enzimes CYP, como los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc.) tamién fueron presentaos como factores de riesgu.

### Evolución

Les persones qu'inxirieron una sobredosis de paracetamol, polo xeneral nun presenten síntomes mientres les primeres 24 hores. Anque primeramente son síntomes comunes estomagaes, vultures y diaforesis, éstos unvien pasaes delles hores. En solliviándose estos síntomes, los pacientes esperimenten un ameyoramientu, pudiendo llegar a pensar que lo peor pasó. Sicasí, n'inxiriendo una dosis tóxica, tres estos síntomes produciría un fallu hepáticu.

El dañu dase xeneralmente nos hepatocitos a midida que van metabolizando el paracetamol. Sicasí, tamién puede dase insuficiencia renal aguda. Esto tamién ye causáu xeneralmente por un fallu hepatorenal o por un fallu orgánicu múltiple. La manifestación clínica principal de la intoxicación tamién podría ser la insuficiencia renal aguda. Nestos casos, ye posible que'l metabolito tóxicu sía producíu en más cantidá nos reñones que nel fégadu.

El pronósticu de la sobredosis por paracetamol varia dependiendo de la dosis y el tratamientu emplegáu. En dellos casos, la necrosis hepática masiva da como resultáu un fallu hepáticu fulminante, con entueyos como hemorraxes, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallu orgánicu múltiple y muerte en pocos díes. En munchos casos, la necrosis hepática puede siguir, volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una función hepática normal nun plazu de poques selmanes.

## Sobredosificación
### Midíes de rescate
;Llavadura gástrica El
tratamientu pa sobredosis de paracetamol, ensin entueyos, ye similar al usáu n'otres melecines, una llavadura gastrointestinal. Adicionalmente, alministrar N-acetilcisteína, yá sía por vía intravenosa o oral, ayuda enforma nestos casos. Hai abondu marxe por que'l médicu xulgue nesti casu si ye necesariu una llavadura gastrointestinal completu o basta con alministrar carbón activáu. L'absorción total del paracetamol per parte del tracto gastrointestinal completar n'aproximao dos hores. Nestos casos, el xarabe d'ipecacuana (un emético) nun ye efeutivu, por cuenta de qu'induz vultures y esto lo único que fai ye retrasar la efeutividá del carbón activáu y la N-acetilcisteína, al tener qu'alministralos dempués de que rematen les vultures. El llavadura gástrica ye efeutivu mientres les dos primeres hores posteriores a la ingestión. Posterior a eso, nun tien utilidá clínica.
;Carbón activáu De normal,
l'alministración de carbón activáu ye más efeutiva que la llavadura gástrica. Ésti absuerbi bien el paracetamol, y polo tanto amenórgase la cantidá que s'absuerbe nel tracto gastrointestinal. Amás, tamién plantega menos riesgu d'aspiración que la llavadura gástrica. Va tiempu había cierta renuencia a alministrar carbón activáu, debíu a la medrana a que tamién absorbiera la N-acetilcisteína. Estudios recién demostraron que la cantidá absorbida per esta vía nun supera'l 39 % cuando dambos alminístrense conxuntamente. Otros estudios amosaron que'l carbón activáu paez ser beneficiosu pal paciente. Hai un consensu xeneral n'alministrar carbón activáu mientres les primeres 4 hores tres la sobredosis; tres esti tiempu, depende del criteriu del médicu, pero de toes formes considérase un tratamientu benignu. Si hai duldes sobre la ingestión de paracetamol xunto a otres melecines, entós tien d'alministrase carbón activáu. Hai discrepancies tocantes a camudar la dosis de N-acetilcisteína alministrada, o inclusive si ésta tien de modificar.

La dosis de carbón activáu ye de 2&nbsp;g/kg de pesu del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En neños, la dosis ye de 1&nbsp;g/kg. Alministrar por vía oral y puede ser xunto a agua o zusmiu p'amazcarar en parte'l mal sabor d'este.

### Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) actúa apurriendo grupos sulfhidrilo por que reaccionen col metabolito tóxicu y de esta forma nun ataquen a los hepatocitos. Si la NAC alministrar nes primeres ocho hores, amenórgase notablemente la toxicidá. Si alminístrase pasaes ocho hores, la so eficacia amenórgase por cuenta de que yá empezaría la cascada de reaiciones tóxiques nel fégadu, y el riesgu de necrosis hepática aumenta considerablemente. La NAC oral ye una melecina segura, ye fiable en casos de sobredosis por paracetamol mientres l'embaranzu y nun se dan reaiciones adverses con pronósticu fatal. El fabricante encamienta nun alministrar el NAC si esiste una encefalopatía, por cuenta de qu'esisten razones teóriques qu'acoten que dicha encefalopatía podría empeorar. A principios de 2004, l'Alministración d'Alimentos y Melecines (FDA, poles sos sigles n'inglés) d'Estaos Xuníos autorizó l'usu, pa pacientes con sobredosis de más de 10 hores, d'un preparáu de NAC pa fervinchu intravenosu (dosis total de 300&nbsp;mg/kg) mientres un periodu de 20 hores, qu'escarez d'efeutos piroxénicos. Esti preparáu usóse con ésitu mientres años n'otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña.
;Alministración
Dichu tratamientu consiste nuna alministración inicial de 150&nbsp;mg/kg mientres 15 minutos, siguíu de 50&nbsp;mg/kg mientres les cuatro hores siguientes y finalmente 100&nbsp;mg/kg mientres les 16 hores restantes. La formulación oral tamién puede eslleise, penerar y esterilizarse por un farmacéuticu del hospital para alministración intravenosa. Ésta ye una bona opción en casos onde la vía enteral nun ye vidable o ta contraindicada. L'alministración intravenosa de NAC ta rellacionada con casos de reaiciones alérxiques como choques anafilácticos y broncoespasmos.

Na práutica, si trescurrieron más d'ocho hores tres la ingestión, el carbón activáu nun ye efeutivu y tien d'alministrase la NAC darréu. Si trescurrieron menos de 8 hores, tien d'alministrase carbón activáu, empezar a alministrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 hores, el riesgu de hepatotoxicidad ye amenorgáu. Si alminístrense más de dos dosis de carbón activáu por cuenta de que'l paciente inxirió dos o más melecines, les subsiguientes alministraciones de carbón activáu y NAC tienen de retrasase dos hores. La NAC ye eficaz si alministrar con prontitud, pero puede ser efeutivu inda cuando trescurrieren 48 hores de la sobredosis.

Polo xeneral, la NAC oral alminístrase enteralmente con una primer dosis de 140&nbsp;mg/kg siguíes de 17 dosis más, cada cuatro hores, de 40&nbsp;mg/kg o hasta que se llogren concentraciones plasmátiques de paracetamol non tóxiques. La NAC puede ser malo d'alministrar por cuenta del so sabor y ye frecuente que provoque vultures y estomagaes. Pa maximizar la so tolerancia, puede esleise del 20 % al 5 % a partir de les dosis comerciales. Los estudios iniciales de llaboratoriu tienen d'incluyir bilirrubina, AST, ALT y el tiempu de protrombina. Los analís tienen de repitise, siquier, diariamente. Una vegada que se determinó que s'inxirió una dosis potencialmente tóxica, tienen d'alministrase les 17 dosis de NAC, anque'l paracetamol apuerte indetectable en sangre. Si desenvuélvese un fallu hepáticu, tienen de siguise les 17 dosis hasta que se restableza la función hepática normal o s'efectúe un tresplante de fégadu.

### Pronósticu

El riesgo de mortalidá por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos díes, algama un máximu a los cuatro y darréu mengua gradualmente. Los pacientes con una mala evolución tienen de ser treslladaos darréu a un centru capaz d'efeutuar tresplantes de fégadu. L'acidosis ye'l factor más ominoso que delata'l riesgu de mortalidá y la necesidá d'un tresplante.

En pacientes ensin tresplantar, establecióse un factor de mortalidá del 95 % cuando'l pH sanguíneo asitiar por debaxo de 7,3. Otros indicadores d'un mal pronósticu médicu inclúin insuficiencia renal, grau 3 o mayor de encefalopatía hepática, un tiempu de protrombina marcadamente eleváu o un aumentu nel mesmu del día 3 al 4. Un estudiu amosó qu'un analís del factor V menor que'l 10 % del normal indica un mal pronósticu (91 % de mortalidá), ente que una rellación menor a 30 ente'l factor VIII y el V son indicadores d'un bon pronósticu (100 % de sobrevivencia).

## Historia

N'antigüedá y mientres el Medievu, los únicos axentes antipiréticos conocíos yeren compuestos presentes na corteza del sauce (una familia de compuestos conocíos como salicilinas, que finalmente dieron llugar al acedu acetilsalicílico), y otros conteníos na corteza de la quina. La corteza de la quina coles mesmes yera usada pal llogru de quinina, compuestu con actividá antimalaria. La quinina en sí mesma tamién tien actividá antipirética. Los esfuercios p'aisllar y purificar la salicilina y el acedu salicílico tuvieron llugar mientres mediaos y finales del sieglu XIX.

Cuando la quina empezó a arralecer nos años 1880, la xente empezó a buscar alternatives. Dos axentes antipiréticos alternativos fueron desenvueltos nos años 1880: l'acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. Nesi momentu, el paracetamol yá fuera sintetizáu por Harmon Morse de Northrop por aciu l'amenorgamientu del *p*-nitrofenol en acedu acético glacial. Esti fechu producir en 1873, y el paracetamol nun s'usó con fines médicos mientres dos décades. En 1893, el paracetamol foi atopáu na orina de persones qu'inxirieren fenacetina y foi aislláu como un compuestu blancu y cristalín de sabor amargoso. En 1899, el paracetamol foi identificáu como un metabolito de l'acetanilida. Dichu descubrimientu foi llargamente ignoráu naquel momentu.

En 1946, l'Institutu pal Estudiu de Drogues Analxésiques y Sedantes dio una subvención al Ministeriu de Sanidá de Nueva York pa estudiar los problemes acomuñaos col usu d'analxésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignaos pa investigar por qué compuestos non rellacionaos cola aspirina daben llugar a metahemoglobinemia, un síndrome non letal consistente na deformación de la molécula de la hemoglobina y por tanto causante de la so incapacidá pa tresportar osíxenu de forma efeutiva. En 1948 dambos investigadores rellacionaron l'usu de la acetanilida cola metahemoglobinemia y deducieron que'l so efeutu analxésicu yera por cuenta del so metabolito paracetamol. Propunxeron l'usu de paracetamol (acetaminofén) una y bones ésti nun tenía los efeutos tóxicos de la acetanilida.

El paracetamol foi puestu a la venta nos Estaos Xuníos en 1955 sol nome comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500&nbsp;mg de paracetamol poner a la venta nel Reinu Xuníu sol nome de Panadol, producíu por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. De primeres Panadol tuvo disponible namái con receta médica, pal aliviu del dolor y la fiebre, y foi anunciáu como "inocuo pal estómagu", por cuenta de qu'otros analxésicos de la dómina conteníen acedu acetilsalicílico, un irritante conocíu del estómagu, pero yá n'abril del 2009 l'Alministración d'Alimentos y Melecines de EE. XX. obliga a fabricantes a informar que'l paracetamol, cuando s'alministra en dosis bien altes o xunto con bébores alcohóliques, pue ser altamente tóxicu y potencialmente mortal, en virtú de los daños que puede causar al fégadu. En xunu de 1958 comercializóse una formulación pa neños, Panadol Mestranzu. En 1963 el paracetamol añader al vademécum británicu, y dende entós popularizóse como un analxésicu con pocos efeutos secundarios y con poques interaiciones con otres melecines.

La patente sobre'l paracetamol hai expirado nos Estaos Xuníos, y dellos xenéricos tán llargamente disponibles so la Llei de Competitividá de Precios y la Llei de Restauración de Patentes de 1984, anque ciertos preparaos de Tylenol tuvieron protexíos hasta'l 2007. Nos EE. XX., la patente númberu 6.126.967 del 3 de setiembre de 1998 foi concedida pa la "lliberación estendida de preparaos de acetaminofén".

## Disponibilidad comercial

De normal comercialízase como suspensión líquida, en comprimíos o como supositoriu. Dada la so amplia disponibilidad, en munches ocasiones la so eficacia ta infravalorada.

El Panadol, que se viende n'Europa, América Llatina, Asia y Australia, ye la marca más estendida, vendida en más de 80 países. N'América del Norte, el paracetamol viéndese como xenéricu o so delles marques: por casu Tylenol (McNeil-PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.

En delles formulaciones el paracetamol combinar col opioide codeína, dacuando llamáu co-codamol, como por casu el Algidol (Almirall) n'España, lo que lo convierte en más tóxicu. Nos Estaos Xuníos y Canadá viéndese como Tylenol 1/2/3/4; nos EE. XX. solo puede adquirise con receta médica, lo contrario qu'en Canadá. Nel Reinu Xuníu y n'otros munchos países, esta combinación viéndese como Tylex CD y Panadeine. Otres marques disponibles son: Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Tachipirina, Pediapirin y Perfalgan. N'España puede adquirise indistintamente como xenéricu o como melecina "de marca", como'l bien conocíu Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuestu con Dextrometorfano, acedu ascórbico y clorfenamina comercializáu por Johnson & Johnson).

Tamién puede combinase con oxicodona, por casu el *Percocet* n'EE. XX.

Pfizer pela so parte comercializar so la marca Atamel, Mead Johnson fai lo propio so la marca Tempra y Elmor como Tachipirin.

## Incidencia ambiental y degradación

Unu de los fármacos más llargamente atopáu y en mayores concentraciones ye'l paracetamol, productu que puede atopase en efluentes hospitalarios, efluentes de plantes de tratamientu, ríos y folles.
Lamentablemente les melecines son diseñaos por que tengan determinaes carauterístiques, por casu, aproximao'l 30 % de les melecines son lipofílicos, que significa que s'eslleen en grasa pero non n'agua. Esta carauterística déxa-y a estos compuestos pasar al traviés de les membranes de la célula y actuar dientro de les mesmes. Per otru llau, les melecines diséñense por que sían persistentes, polo que caltienen la so estructura química un tiempu abondo grande como pa exercer la so aición terapéutica, asina qu'una vegada qu'entren al mediu ambiente persisten nel mesmu.

El paracetamol en solución aguacienta ye susceptible de sufrir una hidrólisis pa formar el p-aminofenol, el mesmu ye susceptible de degradase en quinoneimina. La velocidá de degradación del paracetamol crez col aumentu de la temperatura y de la lluz. Esta velocidá ye mínima a un pH cercanu a 6.
Pa estabilizar el paracetamol en solución, suelse añader un tampón y un axente antioxidante o captador de radicales.
Na eliminación del acetaminofeno reparóse que reacciona con cloru pa formar un gran númberu de subproductos, dos de los cualos fueron identificaos como tóxicos.

## Ver tamién
* Cefalea
* Vademécum
* Toxicoloxía
* Acetaminosalol
* Industria farmacéutica
* Medicina basada na evidencia
* Goodman & Gilman: Les bases farmacolóxiques de la terapéutica

## Referencies

## Enllaces esternos

* 
* 
* 
* Información detallada sobre Paracetamol en Vademecum.es
* O S Food and Drug Administration Home Page (n'inglés)
* En AEMPs
* History of paracetamol (n'inglés)
* History & chemistry of paracetamol (n'inglés)
* The Julius Axelrod Papers (n'inglés)