تيرزيپاتايد

**تيرزيپاتايد**  من ادوية السكر هو دواء مضاد للسكرى يستخدم لعلاج النوع2 مرض السكر  وخسارة الوزن . يتم إعطاء تيرزيپاتايد عن طريق الحقن تحت الجلد. فى امريكا، يتم بيعه تحت الاسم التجارى **Mounjaro** لعلاج مرض السكر، و **Zepbound** لفقدان الوزن وعلاج انقطاع النفس الانسدادى وقت النوم . تيرزيپاتايد هو نظير بولى ببتيد مثبط للمعدة ومنشط لمستقبلات GLP-1 . بتشمل الآثار الجانبية الاكتر شيوع الغثيان والقيء والإسهال وانخفاض الشهية والإمساك وعدم الراحة فى الجزء العلوى من البطن و ألم البطن . تمت الموافقة على تيرزيپاتايد لعلاج مرض السكر فى امريكا فى مايو 2022، فى الاتحاد الاوروبى فى سبتمبر 2022، فى كندا فى نوفمبر 2022،  و فى اوستراليا فى ديسمبر 2022. تعتبره إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه (FDA) دواء من الدرجة الأولى . تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء لفقدان الوزن فى نوفمبر 2023. فى نوفمبر 2023، وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية فى المملكة المتحدة راجعت مؤشر تيرزيپاتايد ( زى مع موجارو) علشان يشمل العلاج لإدارة الوزن وفقدانه. فى ديسمبر 2024، قامت إدارة الغذاء والدواء بمراجعة مؤشر تيرزباتيد ( زى زيباوند) علشان يشمل علاج انقطاع النفس الانسدادى النومى المتوسط لالشديد.
## الاستخدامات الطبية
تيرزيپاتايد (مونچارو) بيستخدم لتحسين التحكم فى نسبة السكر فى الدم عند البالغين المصابين بالنوع2- مرض السكر، و النظام الغذائى وممارسة الرياضة. تيرزيپاتايد ( زى زيباوند) يُستعمل بالاشتراك مع نظام غذائى منخفض السعرات الحرارية وزيادة النشاط البدنى لتقليل الوزن الزائد والحفاظ على انخفاض الوزن على المدى الطويل عند البالغين المصابين بالسمنة أو البالغين اللى يعانو من زيادة الوزن فى وجود حالة مرضية مصاحبة مرتبطة بالوزن على الأقل؛ وعلاج انقطاع النفس الانسدادى النومى المتوسط لالشديد عند البالغين المصابين بالسمنة.
تيرزيپاتايد أثبت فوائد كبيرة فى علاج المرضى المصابين بالسمنة مع نوع شائع من قصور القلب، و هو الحفاظ على كسر القذف (HFpEF) فى تجربة من المرحلة التالتة. على مدى سنتين ، نجح تيرزيپاتايد فى تقليل خطر حدوث مضاعفات خطيرة، بما فيها زيارات قصور القلب العاجلة، والاستشفاء، وزيادة العلاج المدر للبول، والوفيات المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية، بنسبة 38% مقارنة بالعلاج الوهمى.
## موانع الاستعمال
يُمنع استخدام تيرزيپاتايد فى الأشخاص اللى عندهم تاريخ شخصى أو عائلى للإصابة بسرطان الغدة الدرقية النخاعى أو فى الأشخاص المصابين بمتلازمة الأورام الغدد الصماء المتعددة من النوع&nbsp;2.
## الآثار السلبية
التجارب الاكلينيكيه قبل الاكلينيكيه والمرحلة الأولى والمرحلة التانيه أشارت إن تيرزيپاتايد بيبيين تأثيرات مضره مماثلة لتلك اللى تظهرها ناهضات مستقبلات GLP-1 التانيه، زى دولاجلوتيد . تحدث دى التأثيرات بشكل كبير جوه الجهاز الهضمى. الأعراض الاكتر شيوع هيا الغثيان والإسهال والقيء، اللى تزيد فى حدوثها مع كمية الجرعة (أى كلما زادت الجرعة، كلما زاد احتمال حدوث الآثار الجانبية). كما زاد عدد المرضى اللى توقفوا عن تناول تيرزيپاتايد مع زيادة الجرعة، حيث تناول المرضى 15&nbsp;ملغ بمعدل توقف 25% مقابل 5.1% لـ 5&nbsp;ملغ للمرضى و 11.1٪ للدولاجلوتيد.&#x5B; *<span title="unclear how the 11.1% dulaglutide information fits into the sentence (October 2024)">بحاجة لتوضيح</span>* &#x5D; و لحد أقل قليل، أفاد المرضى كمان بانخفاض الشهية. ومن الآثار الجانبية التانيه اللى تم الإبلاغ عنها عسر الهضم والإمساك وآلام البطن والدوار وانخفاض سكر الدم .
مراجعة منهجية اتنشرت سنة 2024 لقت تيرزيپاتايد جيد التحمل ولا يرتبط بالتهاب البنكرياس .
## علم الأدوية
تيرزيپاتايد هو نظير للبولى ببتيد المثبط للمعدة (GIP)، و هو هرمون بشرى يحفز إطلاق الأنسولين من البنكرياس . تيرزيپاتايد هو بولى ببتيد خطى بيتكون من 39 حمض أمينى تم تعديله كيميائى عن طريق الدهن لتحسين امتصاصه فى الخلايا واستقراره فى عملية التمثيل الغذائى . و أكملت التجارب الاكلينيكيه للمرحلة التالتة عالمى سنة 2021.
### آلية العمل
تيرزيپاتايد ليه تقارب اكبر لمستقبلات GIP مقارنة بمستقبلات GLP-1، وثبت إن سلوك المحفز المزدوج ده يوصل لانخفاضات اكبر فى ارتفاع سكر الدم مقارنة بمحفز مستقبل GLP-1 الانتقائى.  
أشارت دراسات الإشارة إن تيرزيپاتايد بيحاكى تصرفات GIP الطبيعية عند مستقبل GIP.  
بس عند مستقبل GLP-1، بيظهر تيرزيپاتايد تحيز ناحية توليد cAMP (رسول مرتبط بتنظيم استقلاب الجليكوجين والسكر والدهون)، بدل تجنيد β-arrestin. المزيج ده – من التفضيل لمستقبل GIP وخصائص الإشارة المميزة فى GLP-1 – بيزود من إفراز الأنسولين.  
ا كمان إن تيرزيپاتايد بيرفع مستويات أديبونيكتين، وده أديبوكين بيساهم فى تنظيم التمثيل الغذائى للجلوكوز والدهون، مع زيادة قصوى بنسبة 26% من الأساس بعد 26 أسبوع عند جرعة 10&nbsp;ملجم.

## كيميا
### بنية
تيرزيپاتايد هو نظير لهرمون الجهاز الهضمى البشرى مع جزء من حمض ثنائى الدهن C20، بيستخدم لتحسين امتصاص واستقلاب المركب.  
بيرتبط قسم ثنائى الأحماض الدهنية (حمض إيكوسانيديويك) عن طريق حمض الجلوتاميك ووحدتين من حمض (2-(2-أمينوإيثوكسى)إيثوكسى)الأسيتيك بالسلسلة الجانبية لبقايا اللايسين. الترتيب ده بيسمح بنص عمر أطول بكتير، وده بيزود الوقت بين الجرعات، بسبب تقاربه العالى مع الألبومين.

### توليف
اتكشف عن تركيب تيرزيپاتايد لأول مرة فى براءات اختراع مقدمة من شركة إيلى ليلى سنة 2016. التخليق بيستخدم طريقة الببتيد فى الطور الصلب القياسية، مع مجموعة حماية من الأليلوكسى كربونيل على اللايسين فى الموضع 20 من السلسلة الخطية للأحماض الأمينية، وده بيسمح بتحولات كيميائية نهائية بيتم فيها اشتقاق الأمين الجانبى لده اللايسين باستخدام الجزء المحتوى على الدهون. ا كمان عن عمليات تصنيع واسعة النطاق للمركب.

## تاريخ

شركة إيلى ليلى وشركاه أول مرة قدمت طلب للحصول على براءة اختراع لطريقة التحكم فى نسبة السكر فى الدم باستخدام تيرزيپاتايد فى أوائل سنة 2016. بعد اجتياز التجارب الاكلينيكيه للمرحلة التالتة ، تقدمت شركة إيلى ليلى بطلب لإدارة الغذاء والدواء الامريكانيه (FDA) للحصول على الموافقة فى اكتوبر 2021، مع قسيمة مراجعة أولوية .
بعد الانتهاء من تجربة SURPASS-2 (NCT03987919)، أعلنت الشركة فى ابريل 2022، أن تيرزيپاتايد قد حقق بنجاح نقاط النهاية الاكلينيكيه عند المشاركين اللى يعانو من السمنة وزيادة الوزن دون الإصابة بمرض السكر.
فى التجارب الأولية الممولة من قبل الصناعة اللى قارنت بين تيرزيپاتايد ودواء السكرى الحالى سيماجلوتيد (نظير محقون للهرمون GLP-1)، أظهر تيرزيپاتايد تحسن طفيف فى الانخفاضات (2.01% - 2.30% حسب الجرعة) فى اختبارات الهيموجلوبين السكرى مقارنةً بالسيماجلوتيد (1.86%). أ 10&nbsp;وقد ثبت كمان أن جرعة 100 مجم فعالة فى تقليل مقاومة الأنسولين، مع انخفاض بنسبة 8% بالتقريب من خط الأساس، اللى تم قياسه باستخدام HOMA2-IR (تم حسابه باستخدام الأنسولين الصائم). ارتفعت مستويات الصيام لبروتينات ربط عامل النمو المشابه للأنسولين (IGF) زى IGFBP1 و IGFBP2 بعد العلاج بالتيرزيباتيد،و ده اتسبب فى زيادة حساسية الأنسولين.
وافقت إدارة الغذاء والدواء على تيرزيپاتايد بناء على أدلة من تسع تجارب سريرية اتعملت على 7769 مشارك مصاب بداء السكرى من النوع 2، تلقى 5415 منهم تيرزيپاتايد. اتعملت التجارب فى 673 موقع فى 24 دولة، بما فيها الأرجنتين واوستراليا والبرازيل و كندا والهند و إسرائيل واليابان والمكسيك والاتحاد الروسى وكوريا الجنوبية وتايوان والاتحاد الاوروبى و امريكا (بما فيها بورتوريكو). تم استخدام كل التجارب التسع لتقييم سلامته وتم استخدام خمس تجارب لتقييم فعالية تيرزيپاتايد. شملت التجارب الخمس المستخدمة فى تقييم الفعالية 6263 مشارك بالغ مصاب بمرض السكر من النوع 2. تم تضمين أربع تجارب إضافية (NCT03131687، NCT03311724، NCT03861052، NCT03861039) فى تقييم السلامة، بإجمالى 7769 مشارك بالغ مصاب بمرض السكر من النوع 2؛ وبالتالي، عدد المشاركين اللى يمثلو نتائج الفعالية قد يختلف عن عدد المشاركين اللى يمثلو نتائج السلامة بسبب مجموعات مختلفة من المشاركين فى الدراسة اللى تم تحليلهم حسب الفعالية والسلامة. تم تقييم فوائد تيرزيپاتايد لعلاج المشاركين البالغين المصابين بمرض السكر من النوع 2 فى خمس تجارب سريرية فى المقام الأول. فى اثنتين من دى التجارب (NCT03954834 وNCT04039503)، اتعيين المشاركين بشكل عشوائى لتلقى حقنة تيرزباتيد أو دواء وهمى أسبوعى. ماكانش المريض ولا مقدم الرعاية الصحية على علم بالعلاج اللى تم إعطاؤه لحد بعد انتهاء التجارب. تم إعطاء العلاج لمدة 40 أسبوع. و فى التجارب الثلاث التانيه (NCT3987919، وNCT03882970، وNCT03730662)، اتعيين المشاركين بشكل عشوائى لتلقى إما تيرزيپاتايد أو دواء آخر مضاد لمرض السكر، و كان المريض والمقدم يعرفان الدواء اللى يتم إعطاؤه. تم إعطاء العلاج لمدة تتراوح من 40 أسبوع ل104 أسابيع. فى كل تجربة، تم قياس الهيموجلوبين السكرى التراكمى (HbA1c) من بداية التجربة لنهايتها وتمت مقارنته بين مجموعة التيرزيباتيد والمجموعات التانيه.
تم إثبات فعالية تيرزيپاتايد فى إدارة الوزن المزمن (تقليل الوزن والحفاظ عليه) بالاشتراك مع نظام غذائى منخفض السعرات الحرارية وزيادة النشاط البدنى فى تجربتين عشوائيتين مزدوجتى التعمية وخاضعتين للتحكم بالدواء الوهمى للبالغين اللى يعانو من السمنة أو زيادة الوزن مع حالة واحدة على الأقل مرتبطة بالوزن. قامت دى الدراسات بقياس فقدان الوزن بعد 72 أسبوع فى إجمالى 2519 مشارك تلقوا إما 5 مجم أو 10 مجم أو 15 مجم من تيرزباتيد مرة واحدة أسبوعى و إجمالى 958 مشارك تلقوا حقن وهمية مرة واحدة أسبوعى. فى التجربتين، بعد 72 أسبوع من العلاج، شاف المشاركين اللى تلقوا تيرزيپاتايد بجميع مستويات الجرعات التلاته انخفاض كبير فى وزن الجسم مقارنةً بدول اللى تلقوا الدواء الوهمي، و حققت نسب اكبر من المشاركين اللى تلقوا تيرزيپاتايد انخفاض فى الوزن بنسبة 5% على الأقل مقارنةً بالدواء الوهمى.
فى اغسطس 2024، كشفت دراسة SURMOUNT-1 اللى استمرت لمدة 3 سنين (فترة علاج 176 أسبوع) أن تيرزباتيد يقلل من خطر الإصابة بمرض السكر من النوع 2 بنسبة 94٪ عند البالغين المصابين بمرحلة قبل السكرى والسمنة أو زيادة الوزن .
### التحليل التلوى
تحليل تلوى سنة 2021 أظهر أن تيرزيپاتايد كان متفوق على الدولاجلوتيد والسيماجلوتيد والأنسولين ديجلوديك والأنسولين جلارجين فى تحسين نسبة السكر فى الدم والسمنة على مدار سنه واحده من الاستخدام السريرى.
فى تجربة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة التالتة مدعومة من شركة إيلى ليلي، تم توزيع البالغين غير المصابين بالسكرى اللى عندهم مؤشر كتلة الجسم 30 أو اكتر، أو 27 أو اكتر و عندهم مضاعفات مرتبطة بالوزن على الأقل، باستثناء مرض السكر، بشكل عشوائى لتلقى تيرزباتيد تحت الجلد مرة واحدة أسبوعى (5&nbsp;ملجم 10&nbsp;ملجم أو 15&nbsp;ملجم) أو دواء وهمى. كان متوسط النسبة المئوية للتغير فى الوزن فى الأسبوع 72 -15.0% (فاصل الثقة 95% [CI]، -15.9 ل-14.2) مع جرعات أسبوعية 5 ملغ من تيرزيپاتايد، -19.5% (95% CI، -20.4 ل-18.5) مع جرعات 10 ملغ، و -20.9% (95% CI، -21.8 ل-19.9) مع جرعات 15 ملغ. كان تغير الوزن فى مجموعة الدواء الوهمى -3.1% (95% فاصل ثقة، -4.3 ل-1.9).
## المجتمع والثقافة
### الوضع القانونى
إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه (FDA) منحت طلب الحصول على تصنيف مراجعة أولوية تيرزباتيد. إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه وافقت على استخدام Mounjaro فى امريكا سنة 2022.
فى يوليه 2022، اعتمدت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشرى التبع وكالة الأدوية الاوروبية رأى إيجابى، حيث أوصت بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبى Mounjaro، المخصص لعلاج النوع2 مرض السكر. تمت الموافقة على تيرزيپاتايد للاستخدام الطبى فى الاتحاد الاوروبى فى سبتمبر 2022.
فى ديسمبر 2024، إدارة الغذاء والدواء وافقت على تيرزيپاتايد (زيباوند) كأول دواء يستخدم فى علاج انقطاع النفس الانسدادى النومى المتوسط لالشديد. منحت إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه طلب الحصول على تيرزيپاتايد (زيباوند) مسار سريع ، ومراجعة أولوية ، وتسميات علاجية مبتكرة لعلاج انقطاع النفس الانسدادى النومى المتوسط لالشديد. منحت إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه موافقة Zepbound لشركة Eli Lilly.
### نقص
فى امريكا، قد تقوم الصيدليات المركبة بإعداد نسخ مركبة من دواء موجود فى قائمة نقص الأدوية التابعة لإدارة الغذاء والدواء (FDA) إذا كان الدواء المركب يلبى شروط معينة مفصلة فى القانون الفيدرالى. أعلنت إدارة الغذاء والدواء عن نقص فى تيرزيپاتايد فى ديسمبر 2022. أعلنت انتهاء النقص فى اكتوبر 2024، رغم تأخير التنفيذ لحد نهاية سنة 2024، بعد قضيه رفعتها صيدليات مركبة طعنت فى الإعلان.
الجمعية الوطنية الامريكانيه لهيئات الصيدلة تقال أن فيه عشرات الآلاف من الصيدليات عبر الإنترنت تعمل بره نطاق الامتثال للأنظمة الحكومية والفيدرالية أو توصيات الجمعية. اتخذت شركة نوفو نورديسك إجراءات ضد الكتير من الصيدليات اللى تنتج نسخ رديئة من الدواء، فيها شوائب، أو كمية غلطة من المادة الفعالة، أو لحد لا فيها أى مادة فعالة. و وجد أن بعض الإصدارات المركبة فيها أملاح السيماجلوتيد بما فيها الصوديوم والأسيتات فى محاولة لتجنب براءة اختراع منتج السيماجلوتيد الأساسى. لم يتم تقييم دى المنتجات حسب السلامة والفعالية من قبل إدارة الغذاء والدواء و علشان كده لم يثبت أنها آمنة أو فعالة.
## بحث
مراجعة منهجية وتحليل تلوى اتنشرت سنة 2024 لقت تيرزيپاتايد بيبيين فوائد فى علاج مرض الكبد الدهنى المرتبط بالخلل الأيضى .
## مصادر

## لينكات برانيه
* Clinical trial number NCT04184622 for "A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight (SURMOUNT-1)" at ClinicalTrials.gov
* Clinical trial number NCT04657003 for "A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Type 2 Diabetes Who Have Obesity or Are Overweight (SURMOUNT-2)" at ClinicalTrials.gov
* Clinical trial number NCT04657016 for "A Study of Tirzepatide (LY3298176) In Participants After A Lifestyle Weight Loss Program (SURMOUNT-3)" at ClinicalTrials.gov
* Clinical trial number NCT04660643 for "A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight for the Maintenance of Weight Loss (SURMOUNT-4)" at ClinicalTrials.gov
* Clinical trial number NCT05412004 for "Obstructive Sleep Apnea Master Protocol GPIF: A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obstructive Sleep Apnea (SURMOUNT-OSA)" at ClinicalTrials.gov

تصنيف:ادوية السكر