المستضدات الورمية التي تتعرف عليها الخلايا التائية

الخلايا التائية (الخلايا التائية المستفعلة الخاصة بمستضدات الورم) هي خلايا مناعية تهاجم وتدمر الخلايا المصابة بالفيروسات والخلايا السرطانية وخلايا الأعضاء المزروعة. يحدث ذلك لأن كل خلية تائية تمتلك مستقبِلًا عالي التخصص يمكنه الارتباط بمولد ضد (مستضد) موجود على سطح خلية أخرى. يرتبط مستقبل الخلية التائية بمعقد يتكون من بروتين سطحي يُعرف باسم معقد التوافق النسيجي الكبير ومن ببتيد صغير يتكون من نحو 9 أحماض أمينية، يتوضع ضمن جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير. قد يكون هذا الببتيد ناتجًا عن بروتين يبقى داخل الخلية. في حين أن كل خلية تائية تتعرف على مستضد واحد فقط، تتمتع مجموعة الخلايا التائية ككل بتنوع واسع في المستقبلات التي تستهدف مجموعة كبيرة من المستضدات المختلفة. تنشأ الخلايا التائية في الغدة الزعترية (التيموس)، حيث تحدث عملية تُعرف باسم «التحمل المناعي المركزي» يتم من خلالها التخلص من الخلايا التائية التي تمتلك مستقبلات تتعرف على مستضدات موجودة على الخلايا الطبيعية في الجسم. تُتيح هذه الآلية للخلايا التائية أن تقضي على الخلايا الحاملة لمستضدات «غريبة» أو «غير طبيعية» دون الإضرار بالخلايا الطبيعية.

أظهرت التجارب السريرية التي أُجريت على مرضى سرطان الرئة ومرضى سرطان المريء أن كمية الخلايا التائية المستفعلة متعددة النسائل الخاصة بمستضدات الورم (إي تي إيه إس تي) في دم مرضى السرطان ترتبط بشكل إيجابي مع فعالية العلاج المناعي للسرطان. وُجد أيضًا أن مرضى السرطان لديهم عدد أكبر من خلايا إي تي إيه إس تي في دمهم مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. بالإضافة إلى ذلك، تبين أن المرضى الذين يستجيبون للعلاج المناعي أو العلاج الكيميائي-المناعي لديهم ارتفاع في مستويات خلايا إي تي إيه إس تي في الدم بعد تلقي العلاج.

لطالما دار الجدل حول ما إذا كانت الخلايا السرطانية تحمل مستضدات «نوعية للورم» لا توجد في الخلايا الطبيعية، والتي يمكن، من حيث المبدأ، أن تؤدي إلى القضاء على الورم بواسطة جهاز المناعة. أُثبت أن مستضدات نوعية للورم موجودة بالفعل، وأن المرضى يطوّرون استجابات تلقائية من الخلايا التائية ضد هذه المستضدات. لكن، من المؤسف أن هذه الاستجابات، في العديد من الحالات وربما في معظمها، غير كافية لمنع تطور السرطان وانتشاره (الانبثاث). الهدف من العلاج المناعي للسرطان المعتمد على الخلايا التائية هو إعادة تنشيط هذه الاستجابات إلى مستوى يؤدي إلى تدمير الورم دون التسبب في آثار ضارة على الخلايا الطبيعية.

## استهداف مستضدات الورم في العلاج المناعي للسرطان
قد يشمل العلاج المناعي للسرطان الذي يستهدف مستضدات الورم الاستخدام المباشر لهذه المستضدات في اللقاحات، بالإضافة إلى النقل بالتبني للخلايا التائية التي تتعرف على هذه المستضدات. أخيرًا، تُظهر الأجسام المضادة التي تعزز النشاط العام للخلايا التائية فعالية كبيرة في تنشيط الخلايا التائية المضادة للأورام.

### الكشف عن الخلايا التائية المستفعلة متعددة النسائل الخاصة بمستضدات الورم
يمكن لاستخدام الجسيمات النانوية المحملة بمستضدات خلوية كاملة مأخوذة من خلايا سرطانية أن يُفعّل بشكل نوعي خلايا إي تي إيه إس تي في الدم المحيطي في المختبر، ما يسمح بتقييم دقيق وشامل لمستويات خلايا إي تي إيه إس تي المحيطية من خلال الكشف عن النسبة النشطة منها. تكون خلايا إي تي إيه إس تي التي تم تفعيلها استجابةً لمستضدات الورم في حالة نشطة، بينما تبقى الخلايا التائية الأخرى في حالة غير نشطة. من خلال الكشف عن واسم التنشيط سي دي137 وواسم السمية الخلوة الإنترفيرون-غاما اللذين يُعبر عنهما فقط بعد تنشيط المستضد، يمكن التمييز بين خلايا إي تي إيه إس تي والخلايا التائية الأخرى، ما يترجم بفعالية الفارق بين الحالة النشطة وغير النشطة. تُتيح هذه الطريقة تقييمًا دقيقًا وشاملًا لمجموعة خلايا إي تي إيه إس تي في الدم المحيطي. تشير التجارب السريرية التي أُجريت على مرضى سرطان الرئة والمريء إلى أن مستويات خلايا إي تي إيه إس تي لدى مرضى السرطان أعلى من تلك الموجودة لدى الأفراد الأصحاء. تبين أيضًا أن مستويات خلايا إي تي إيه إس تي في دم المريض ترتفع فقط بعد أن يبدأ العلاج المناعي في إحداث تأثير فعّال. تدعم نتائج سلسلة الخلية الواحدة هذا الاستنتاج. تُعد هذه طريقة كشف عالية التخصص والدقة والشمول، وتتغلب على قيود معقد التوافق النسيجي الكبير (ومستضد الكريات البيضاء البشرية) وتنوع مستضدات الورم، ما يجعلها مؤشرًا حيويًا يمكن استخدامه للتنبؤ بفعالية العلاج المناعي لدى مرضى السرطان، ولتقييم فعالية أنظمة العلاج مثل العلاج الإشعاعي والفيروسات الحالّة للأورام.

### اللقاحات
اعتُبرت المستضدات النوعية للورم، والتي تُشفَّر بواسطة جينات طافرة، غير مناسبة للاستخدام في اللقاحات نظرًا لاختلافها من مريض لآخر. مع ذلك، تُعد هذه المستضدات واعدة للغاية، ويبدو أن التقدم في تقنيات تسلسل الجينوم قد جعل تحديد هذه المستضدات لدى كل مريض على حدة واستخدامها لقاحات شخصية أمرًا ممكنًا.

استُخدمت المستضدات المُشفرة بواسطة جينات سرطانية جنسية مثل *إم إيه جي إي إيه 2* و*إم إيه جي إي إيه 3* في شكل ببتيدات مستضدية أو بروتينات أو فيروسات مُعاد تركيبها تحتوي على تسلسل يشفر هذا المستضد. لوحظت استجابات سريرية لدى أقلية صغيرة من المرضى (< 10%). مع ذلك، فشلت التجارب العشوائية الواسعة حتى الآن في إثبات وجود فائدة كبيرة لهؤلاء المرضى.

استُخدم مستضد تمايز الخلايا الميلانينية جي بّي 100 لقاحًا، وقد لوحظ تحسّن في معدلات البقاء لدى مجموعة المرضى الذين تلقوا اللقاح.

أما البروتين دبليو تي 1 (بروتين ورم ويلمز 1)، فهو مستضد يُعبَّر عنه في مجموعة محدودة من الخلايا الطبيعية، بما في ذلك خلايا الكلى والخلايا المكونة للدم. يكون هذا المستضد مفرط التعبير في العديد من حالات ابيضاض الدم (اللوكيميا). أظهرت اللقاحات المعتمدة على ببتيد دبليو تي 2 المستضدي، سواء أُعطي بمفرده أو عبر خلايا متغصنة محملة بالببتيد، استجابات سريرية لدى بعض المرضى.

في حالة مرضى سرطان عنق الرحم، استُخدمت ببتيدات مستضدية طويلة مشتقة من بروتينات فيروس الورم الحليمي البشري في اللقاحات المضادة للسرطان. أُثبت أن هذه الببتيدات التي تتراوح بين 30 و40 حمضًا أمينيًا كانت أكثر فاعلية في الإدماج والعرض بواسطة الخلايا المتغصنة، مقارنةً بالببتيدات القصيرة المكونة من 9 أحماض أمينية، ما أدى إلى تعزيز االاستمناع. لوحظ أيضًا انحسار في الورم في المراحل المبكرة من المرض.

### الأجسام المضادة المحفزة للمناعة
تعمل الأجسام المضادة المحفزة للمناعة على زيادة نشاط الخلايا التائية من خلال عدة آليات، من بينها حجب الجزيئات المثبطة الموجودة على سطح هذه الخلايا. غالبًا ما يُطلق على هذه الأجسام المضادة اسم «مثبطات نقاط التفتيش». قد يؤدي استخدامها لدى مرضى السرطان إلى انحسار ملحوظ ومستمر في الأورام، بالإضافة إلى تحسن معدلات البقاء. ترتبط الفائدة السريرية من هذه العلاجات بشكل إيجابي مع عدد الطفرات اللاترادفية الموجودة في الأورام. يشير ذلك إلى أن الفائدة السريرية تعتمد على الخلايا التائية التي تتعرف على مستضدات خاصة بالأورام ناتجة مشفرة بواسطة جينات طافرة.

## المراجع

تصنيف:جهاز مناعي