عامل إطلاق مونوامين

[يسار|تصغير|200x200بك| [أمفيتامين|الأمفيتامين هو العامل النموذجي المُحرر للأمينات الأحادية، الذي يُحفز إطلاق الدوبامين والنورادرينالين.]]

**العامل المُحرر للأمينات الأحادية** (MRA)، أو ببساطة **مُحرر الأمينات الأحادية** أو **عامل إطلاق مونوامين**، هو دواء يحفز إطلاق واحد أو أكثر من النواقل العصبية الأمينية الأحادية من الخلايا العصبية قبل المشبكية إلى داخل الشق التشابكي، مما يؤدي إلى زيادة في التركيزات خارج الخلية لهذه النواقل العصبية وبالتالي تعزيز الإشارات بواسطة تلك النواقل العصبية. تشمل النواقل العصبية الأمينية الأحادية السيروتونين والنورإبينفرين والدوبامين؛ ويمكن للعوامل المُحررة للأمينات الأحادية أن تحفز إطلاق واحد أو أكثر من هذه النواقل العصبية.

تعمل العوامل المُحررة للأمينات الأحادية (MRAs) عن طريق عكس اتجاه نواقل الأمينات الأحادية (MATs)، بما في ذلك ناقل السيروتونين (SERT) وناقل النورإبينفرين (NET) و/أو ناقل الدوبامين (DAT)، مما يتسبب في تعزيز تدفق الناقل العصبي الأميني الأحادي السيتوبلازمي غير الحويصلي بدلاً من إعادة امتصاص الناقل العصبي الأميني الأحادي المشبكي. تعكس العديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، ولكن ليس كلها، اتجاه ناقل الأمينات الأحادية الحويصلي 2 (VMAT2)، مما يؤدي بالتالي أيضًا إلى تدفق الناقل العصبي الأميني الأحادي الحويصلي إلى داخل السيتوبلازم.

تُحدث مجموعة متنوعة من الفئات المختلفة من الأدوية تأثيراتها في الجسم و/أو الدماغ عن طريق إطلاق النواقل العصبية الأمينية الأحادية. وتشمل هذه الفئات المنشطات النفسية وكابتات الشهية التي تعمل كمحررات للدوبامين والنورإبينفرين مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين والفينترمين؛ والعوامل المحاكية للودي التي تعمل كمحررات للنورإبينفرين مثل الإيفيدرين والسودوإيفيدرين؛ وكابتات الشهية غير المنشطة التي تعمل كمحررات للسيروتونين مثل الفينفلورامين والكلورفينتيرمين؛ والمولدات المتعاطفة التي تعمل كمحررات للسيروتونين و/أو غيرها من الأمينات الأحادية مثل MDMA. تُعد الأمينات النزرة مثل فينيثيلامين وتريبتامين، وكذلك النواقل العصبية الأمينية الأحادية نفسها، من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية الداخلية. يُعتقد أن إطلاق الأمينات الأحادية بواسطة الوسائط الداخلية قد يلعب دورًا تنظيميًا فسيولوجيًا.

يجب التمييز بين العوامل المُحررة للأمينات الأحادية (MRAs) ومثبطات إعادة امتصاص الأمينات الأحادية (MRIs) ومعززات النشاط الأميني الأحادي (MAEs)، التي تزيد بالمثل مستويات الناقل العصبي الأميني الأحادي المشبكي وتعزز الإشارات الأمينية الأحادية ولكنها تعمل عبر آليات متميزة.

## الأنواع والانتقائية
يمكن تصنيف عوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs) حسب الأمينات الأحادية التي تطلقها بشكل أساسي، على الرغم من أن هذه الأدوية تقع على طيف:

* انتقائية لناقل عصبي واحد:
** عامل إطلاق النوربينفرين (NRA) (مثل الإيفيدرين، ليفوميثامفيتامين)
** عامل إطلاق الدوبامين (DRA) (لا توجد عوامل انتقائية قوية معروفة)
** عامل إطلاق السيروتونين (SRA) (مثل الكلورفينتيرمين، وMMAI)
* غير انتقائي، يطلق اثنين أو أكثر من الناقلات العصبية:
** عامل إطلاق النورإبينفرين والدوبامين (NDRA) (مثل الأمفيتامين، والميثامفيتامين)
** عامل إطلاق السيروتونين والنورإبينفرين (SNRA) (مثل الفينفلورامين، وMDAI)
** عامل إطلاق السيروتونين والدوبامين (SDRA) (مثل 5-كلورو-αMT، وBK-NM-AMT)
** عامل إطلاق السيروتونين والنورإبينفرين والدوبامين (SNDRA) (مثل MDMA، وميفيدرون)

تنتج الاختلافات في انتقائية عوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs) عن اختلاف ميولها كركائز لناقلات الأمينات الأحادية، وبالتالي اختلاف القدرة على الوصول إلى الخلايا العصبية الأحادية الأمين وتحفيز إطلاق الناقلات العصبية الأحادية الأمين.

حتى الآن، لا توجد عوامل انتقائية لإطلاق الدوبامين (DRAs) معروفة. والسبب في ذلك هو أنه ثبت أنه من الصعب للغاية فصل الألفة لناقل الدوبامين (DAT) عن الألفة لناقل النورإبينفرين (NET) والحفاظ على فعالية الإطلاق في نفس الوقت. توجد العديد من العوامل الانتقائية لإطلاق السيروتونين والدوبامين (SDRAs)، بما في ذلك التريبتامين، (+)-ألفا-إيثيل تريبتامين (αET)، 5-كلورو-αMT، و5-فلورو-αET. ومع ذلك، بالإضافة إلى إطلاقها للسيروتونين، فإن العديد من هذه المركبات تعمل أيضًا كناهضات غير انتقائية لمستقبلات السيروتونين، بما في ذلك مستقبل السيروتونين 5-HT2A (مع تأثيرات مهلوسة مصاحبة)، ومن المعروف أن بعضها يعمل كمثبطات لأوكسيداز أحادي الأمين.

## التأثيرات والاستخدامات
تستطيع عوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs) أن تُحدث تأثيرات متنوعة بناءً على انتقائيتها لتحفيز إطلاق ناقلات عصبية أحادية الأمين مختلفة.

وُصفت عوامل إطلاق السيروتونين الانتقائية مثل الكلورفينتيرمين بأنها مُنَفِّرة ومُثَبِّطة. بينما توصف عوامل إطلاق السيروتونين الأقل انتقائية التي تحفز أيضًا إطلاق الدوبامين، مثل ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA)، بأنها أكثر متعة، وأكثر موثوقية في تحسين المزاج وزيادة الطاقة والاجتماعية. استُخدمت عوامل إطلاق السيروتونين (SRAs) كمثبطات للشهية وكمواد مُولِّدة للعاطفة. كما اقتُرح استخدامها كمضادات اكتئاب ومضادات قلق أكثر فعالية من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) لأنها قادرة على إحداث زيادات أكبر بكثير في مستويات السيروتونين مقارنةً بها.

تُحدث عوامل إطلاق الدوبامين والنورإبينفرين (DRAs)، والتي عادةً ما تكون غير انتقائية لكل من النورإبينفرين والدوبامين، تأثيرات نفسية محفزة، مما يؤدي إلى زيادة في الطاقة والدافع وتحسين المزاج والنشوة. يمكن أن تؤثر متغيرات أخرى بشكل كبير على التأثيرات الذاتية، مثل معدل التسريب (الذي يزيد من الآثار الإيجابية لعوامل إطلاق الدوبامين والنورإبينفرين) وتأثيرات التوقع النفسي. تُستخدم هذه العوامل في علاج اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD)، كمثبطات للشهية، وكعوامل معززة لليقظة، ولتحسين الدافع، وهي أدوية للاستخدام الترفيهي وإساءة الاستخدام.

تُعد مُحفزات إطلاق النورإبينفرين الانتقائية ذات تأثير نفسي ضئيل، ولكن كما يتضح من الإيفيدرين، يمكن تمييزها عن الدواء الوهمي، وقد تميل نحو الاستحسان. كذلك قد تكون مُحسنة للأداء،  على عكس ريبوكسيتين الذي يعمل فقط كمثبط لإعادة امتصاص النورإبينفرين. بالإضافة إلى تأثيراتها المركزية، تُنتج مُحفزات إطلاق النورإبينفرين تأثيرات محيطية محاكية للودي مثل زيادة معدل ضربات القلب وضغط الدم وقوة تقلصات القلب. تُستخدم هذه المحفزات كمزيلات لاحتقان الأنف وموسعات للقصبات الهوائية، ولكنها استُخدمت أيضًا كعوامل معززة لليقظة ومثبطات للشهية وعوامل مضادة لانخفاض ضغط الدم. علاوة على ذلك، شوهد استخدامها كأدوية لتحسين الأداء، على سبيل المثال في الرياضة.

## آلية العمل

### آليات إطلاق الأمينات الأحادية بواسطة العوامل المُحررة للأمينات الأحادية
تحفز العوامل المُحررة للأمينات الأحادية إطلاق النواقل العصبية الأمينية الأحاديةالسيروتونين و/أو النورإبينفرين و/أو الدوبامين من الخلايا العصبية الأمينية الأحادية في الدماغ و/أو الأطراف. تُعد العوامل المُحررة للأمينات الأحادية موادًا أساسية لناقلات الأمينات الأحادية المرتبطة بالغشاء البلازمي (MATs)، بما في ذلك ناقل السيروتونين (SERT) و/أو ناقل النورإبينفرين (NET) و/أو ناقل الدوبامين (DAT)، وتدخل الخلايا العصبية الأمينية الأحادية قبل المشبكية عبر هذه الناقلات. بدرجة أقل بكثير، قد تنتشر العوامل المُحررة للأمينات الأحادية المحبة للدهون بدرجة كافية بشكل سلبي إلى داخل الخلايا العصبية الأمينية الأحادية. بمجرد دخولها إلى الحيز داخل الخلوي للعصبون، تعكس العوامل المُحررة للأمينات الأحادية اتجاه ناقلات الأمينات الأحادية، وكذلك ناقل الكاتيونات العضوية 3 (OCT3)،  بحيث تتوسط تدفق النواقل العصبية الأمينية الأحادية السيتوبلازمية إلى داخل الشق المشبكي خارج الخلوي بدلًا من إعادة الامتصاص المعتادة. تعمل العديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، على الرغم من عدم وجودها جميعًا بشكل ملحوظ، 

أيضًا على ناقل الأمينات الأحادية الحويصلي 2 (VMAT2) الموجود على الحويصلات المشبكية لتعزيز مجموعة النواقل العصبية الأمينية الأحادية السيتوبلازمية المتاحة للتدفق. ومع ذلك، لا يزال بإمكان العوامل المُحررة للأمينات الأحادية تحفيز إطلاق الأمينات الأحادية بدون ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2، على سبيل المثال عن طريق إطلاق النواقل العصبية السيتوبلازمية المُصنعة حديثًا. بالإضافة إلى تحفيزها لإطلاق الأمينات الأحادية، تعمل العوامل المُحررة للأمينات الأحادية بقوة أقل كمثبطات لإعادة امتصاص الأمينات الأحادية (MRIs). يعزى ذلك إلى تنافس الركيزة مع النواقل العصبية الأمينية الأحادية على ناقلات الأمينات الأحادية  و/أو تحفيز استيعاب ناقلات الأمينات الأحادية وبالتالي تعطيلها. ترتبط النواقل العصبية الأمينية الأحادية التي تطلقها العوامل المُحررة للأمينات الأحادية بمستقبلات الأمينات الأحادية الموجودة على الخلايا العصبية قبل المشبكية وبعد المشبكية وتنشطها لتسهيل انتقال الإشارات العصبية الأمينية الأحادية. على هذا النحو، يمكن وصف العوامل المُحررة للأمينات الأحادية بأنها ناهضات غير مباشرة لمستقبلات الأمينات الأحادية.

الآليات التي تحفز بها العوامل المُحررة للأمينات الأحادية النقل العكسي والتدفق لناقلات الأمينات الأحادية معقدة وغير مفهومة بشكل كامل. يبدو أن العملية تعتمد على عدد من التغييرات داخل الخلايا، بما في ذلك ارتفاع أيونات الصوديوم (Na+) وأيونات الكالسيوم (Ca2+)، وتنشيط بروتين كيناز سي (PKC)، وتنشيط بروتين كيناز ألفا المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين 2 (CaMKIIα)، من بين أمور أخرى. يؤدي تنشيط بروتينات كيناز بما في ذلك "كيناز البروتين C" و"كيناز البروتين المعتمد على الكالموديولين/الكالسيوم 2 الوحدة الفرعية ألفا" وغيرها إلى فسفرة ناقلات الأمينات الأحادية مما يجعلها تتوسط التدفق بدلًا من إعادة الامتصاص. ومع ذلك، فإن الكيفية التي تحفز بها العوامل المُحررة للأمينات الأحادية التأثيرات السابقة غير واضحة. تشير دراسة أحدث إلى أن ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا وتنشيط "كيناز البروتين C" و"كيناز البروتين المعتمد على الكالموديولين/الكالسيوم 2 الوحدة الفرعية ألفا" قد تكون جميعها غير ضرورية لإطلاق الأمينات الأحادية الناتج عن العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث.

يُعد مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 (TAAR1) مستقبلًا للأمينات النزرة مثل بيتا-فينيثيلامين والتريبتامين، وكذلك للنواقل العصبية الأمينية الأحادية مثل الدوبامين والسيروتونين، وهو هدف معروف للعديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين. مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 هو مستقبل داخل خلوي إلى حد كبير ويُعبَّر عنه في الخلايا العصبية الأمينية الأحادية قبل المشبكية وبعد المشبكية ويبدو أنه متمركز بشكل كبير مع ناقلات الأمينات الأحادية في الدماغ. وجدت بعض الدراسات المختبرية أن تنبيه مستقبل "الأمينات النزرة المرتبطة 1" بواسطة ركائز ناقلات الأمينات الأحادية مثل العوامل المُحررة للأمينات الأحادية يمكن أن ينتج عنه تنشيط بروتين كيناز C وبالتالي تحفيز النقل العكسي لناقلات الأمينات الأحادية وتدفق الأمينات الأحادية. على هذا النحو، فإن تنبيه مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1، إلى جانب نشاط ركائز ناقلات الأمينات الأحادية، يمكن أن يتوسط أو يساهم في إطلاق الأمينات الأحادية للعوامل المُحررة للأمينات الأحادية. ومع ذلك، فإن النتائج في هذا المجال متضاربة، حيث لم تتمكن دراسات أخرى من تكرار النتائج. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال بإمكان العوامل المُحررة للأمينات الأحادية تحفيز تدفق الأمينات الأحادية في غياب مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 في المختبر،  وتُظهر العوامل المُحررة للأمينات الأحادية المعروفة مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين تنبيهًا لمستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 البشري منخفض الفعالية  ذي أهمية عامة غير مؤكدة في البشر،  والعديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية الأخرى غير نشطة كمنبهات لمستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 في البشر، 

تُحفظ تأثيرات إطلاق الأمينات الأحادية والسلوك للأمفيتامينات وتعزيزها بشكل كبير في الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 (TAAR1)،  بينما تنخفض أو تُزال تأثيرات إطلاق الأمينات الأحادية والسلوك للأمفيتامينات بقوة في الفئران التي لديها فرط في التعبير عن مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1. بالإضافة إلى تحفيز إطلاق الأمينات الأحادية، قد تتوسط آلية عمل مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 - وكذلك آليات أخرى - استيعاب ناقلات الأمينات الأحادية (MAT). قد يحد استيعاب ناقلات الأمينات الأحادية من قدرة عوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs) على إحداث نقل عكسي لناقلات الأمينات الأحادية وتدفق الأمينات الأحادية إلى الخارج. كذلك، تُنشط إشارات مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 قنوات البوتاسيوم ذات التقويم الداخلي المقترنة بالبروتين ج، وبالتالي تثبط بقوة معدلات إطلاق الخلايا العصبية الأمينية الأحادية في الدماغ وتمنع إطلاق الأمينات الأحادية بالإخراج الخلوي. نتيجة للآليات السابقة، قد يؤدي التنشيط القوي لمستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 بواسطة عوامل إطلاق الأمينات الأحادية التي تمتلك هذا التأثير إلى تثبيط ذاتي وتقييد تأثيراتها الأمينية الأحادية.

على الرغم من أن تحفيز النقل العكسي لناقلات الأمينات الأحادية والتدفق اللاحق للأمينات الأحادية إلى الخارج يُعد النظرية الرائدة حول كيفية عمل عوامل إطلاق الأمينات الأحادية، فقد اقترحت نظرية بديلة وأحدث أن الأمفيتامين، عند الجرعات العلاجية، قد لا يعمل في الواقع عن طريق تحفيز النقل العكسي لناقل الدوبامين وتدفق الدوبامين إلى الخارج، بل عن طريق زيادة إطلاق الدوبامين بالإخراج الخلوي، وبالتالي عن طريق تعزيز الإشارات الدوبامينية الطورية بدلاً من الإشارات الدوبامينية المقوية. وفقًا لهذا النموذج، قد يكون النقل العكسي لناقل الدوبامين ذا صلة فقط بالجرعات فوق العلاجية وقد يكون مرتبطًا بشكل أكبر بالسمية، مثل تحفيز الذهان. من غير الواضح كيف يمكن للأمفيتامين أن يعمل على تعزيز إطلاق الدوبامين بالإخراج الخلوي، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتقييم هذه النظرية.

### الاختلافات عن الإطلاق الفسيولوجي ومثبطات إعادة الامتصاص
يختلف إطلاق الناقلات العصبية الذي تحفزه عوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs) اختلافًا كبيرًا عن إطلاق الأمينات الأحادية بالإخراج الخلوي الطبيعي، حيث تحفز جهود الفعل الحويصلات المشبكية على الاندماج مع غشاء الخلية وإطلاق الناقلات العصبية في الشق المشبكي. وفيما يتعلق بذلك، تعزز عوامل إطلاق الأمينات الأحادية الإشارات الأمينية الأحادية المقوية، في حين أن إطلاق الأمينات الأحادية بالإخراج الخلوي الطبيعي يتضمن إشارات أمينية أحادية طورية.

كذلك، يختلف تعزيز الإشارات الأمينية الأحادية بواسطة عوامل إطلاق الأمينات الأحادية عن ذلك الذي يحدث مع مثبطات إعادة امتصاص الأمينات الأحادية (MRIs). نظرًا لأن مثبطات إعادة امتصاص الأمينات الأحادية تمنع إعادة امتصاص الناقلات العصبية الأحادية الأمين وما يترتب على ذلك من تعطيل بعد جهود الفعل والإطلاق بالإخراج الخلوي، فإنها تعزز بشكل تفضيلي الإشارات الأمينية الأحادية الطورية بدلًا من الإشارات المقوية. بالإضافة إلى ذلك، تستجيب المستقبلات الذاتية للأمينات الأحادية المثبطة قبل المشبكية والجسمية الشجيرية، بما في ذلك المستقبلات الذاتية للسيروتونين 5-HT1A و5-HT1B، والمستقبلات الذاتية للدوبامين D2 وD3، ومستقبلات ألفا-2 الأدرينالية، لمستويات الناقلات العصبية الأحادية الأمين المرتفعة في المشبك عن طريق تثبيط معدلات إطلاق الخلايا العصبية الأحادية الأمين قبل المشبكية، وهذا يحد بشكل كبير من تأثيرات مثبطات إعادة الامتصاص الأمينية الأحادية.

في المقابل، لا تعتمد عوامل إطلاق الأمينات الأحادية على جهود الفعل لتحفيز إطلاق الأمينات الأحادية، وبالتالي فهي قادرة على تجاوز التغذية الراجعة السلبية التي تتوسطها المستقبلات الذاتية إلى حد كبير. وبشكل مرتبط، يمكن لعوامل إطلاق الأمينات الأحادية أن تُحدث زيادات قصوى أكبر بكثير في مستويات الناقلات العصبية الأحادية الأمين مقارنة بمثبطات إعادة الامتصاص الأمينية الأحادية. على سبيل المثال، يمكن لمثبطات إعادة امتصاص الأمينات الأحادية أن تحقق ارتفاعات قصوى في مستويات الأمينات الأحادية في الدماغ تبلغ حوالي 5 إلى 10 أضعاف في الحيوانات، في حين أن عوامل إطلاق الأمينات الأحادية يمكن أن تُحدث ارتفاعات تصل إلى 10 إلى 50 ضعفًا، دون وجود حد أقصى واضح. نظرًا لأن عوامل إطلاق الأمينات الأحادية تعتمد على الامتصاص بواسطة ناقلات الأمينات الأحادية (MATs) لتحفيز إطلاق الأمينات الأحادية، يمكن حظر توسطها في إطلاق الأمينات الأحادية والتأثيرات اللاحقة بواسطة مثبطات إعادة امتصاص الأمينات الأحادية .

### المتطلبات الهيكلية وعوامل إطلاق الأمينات الأحادية الجزئية
[يسار|تصغير|300x300بك|[فارماكوفور|الشكل الدوائي العام لعوامل إطلاق الأمينات الأحادية.الاستبدالات في النيتروجين أو ذرة الكربون ألفا أو حلقة الفينيل التي تمتد إلى ما وراء الدائرة الحمراء ستؤدي إلى مُطلِقات جزئية أو حاصرات للناقل أو ستكون غير نشطة.]]
يُشترط حجم جزيئي مُقيد وصغير نسبيًا للمركبات لكي تعمل كعوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs). والسبب في ذلك هو أنه يجب أن تكون صغيرة بما يكفي لكي تعمل كركائز لناقلات الأمينات الأحادية، وبالتالي يتم نقلها داخل الخلايا العصبية الأحادية الأمين بواسطة هذه البروتينات، مما يسمح لها بدورها بتحفيز إطلاق الناقلات العصبية الأحادية الأمين. المركبات ذات الخصائص الكيميائية التي تتجاوز قيود الحجم للمُطلِقات ستعمل بدلًا من ذلك كمُطلِقات جزئية أو مثبطات لإعادة الامتصاص أو ستكون غير نشطة. تُظهر المُطلِقات الجزئية فعالية قصوى منخفضة في إطلاق الناقلات العصبية الأحادية الأمين مقارنة بالمُطلِقات الكاملة التقليدية. في حين أن معظم عوامل إطلاق الأمينات الأحادية هي مُطلِقات كاملة، إلا أن هناك عددًا من المُطلِقات الجزئية المعروفة وقد يكون لها خصائص غير نمطية. تشمل أمثلة المُطلِقات الجزئية 3,4-ميثيلين ديوكسي إيثيل أمفيتامين (MDEA) وN-إيثيل نافثيل أمينوبروبان (ENAP). الآليات المسؤولة عن الاختلافات بين المُطلِقات الكاملة والمُطلِقات الجزئية غير معروفة إلى حد كبير.

### العوامل الأخرى ذات الصلة

#### ناهضات عكسية لمُستقبل ناقل الدوبامين
صُنفت مُثبطات استرداد الدوبامين (DRIs) إلى نوعين، مثبطات استرداد الدوبامين نموذجية أو تقليدية مثل الكوكايين ووين-35428 (β-CFT) وميثيل فينيدات التي تُنتج تأثيرات نفسية محفزة قوية ومبهجة ومعززة، ومثبطات استرداد الدوبامين غير نمطية مثل فانكسيرين (GBR-12909) ومودافينيل وبنزتروبين وبوبروبيون، والتي لا تُنتج مثل هذه التأثيرات أو لديها مثل هذه التأثيرات مُخفَّضة بشكل كبير. اقتُرح أن مثبطات استرداد الدوبامين النموذجية قد لا تعمل في الواقع بشكل أساسي كمثبطات لاسترداد الدوبامين بل كعوامل إطلاق للدوبامين (DRAs) عبر آليات متميزة عن عوامل إطلاق الدوبامين التقليدية من نوع الركيزة مثل الأمفيتامينات. تدعم مجموعة متنوعة من الأدلة المختلفة هذه الفرضية وتساعد في تفسير النتائج التي قد تكون مربكة بخلاف ذلك. بموجب هذا النموذج، أُشير إلى مثبطات استرداد الدوبامين النموذجية الشبيهة بالكوكايين بالتسمية الجديدة "ناهضات عكسية" لمستقبل ناقل الدوبامين لتمييزها عن عوامل إطلاق الدوبامين التقليدية من نوع الركيزة. تتمثل نظرية بديلة في أن مثبطات استرداد الدوبامين النموذجية وغير النمطية تُثبت مستقبل ناقل الدوبامين في تكوينات مختلفة، حيث تؤدي مثبطات استرداد الدوبامين النموذجية إلى تكوين مفتوح متجه للخارج يُنتج تأثيرات دوائية مختلفة عن تأثيرات مثبطات استرداد الدوبامين غير النمطية.

#### مُحسِّنات النشاط أحادي الأمين
تُعد بعض مُعززات إطلاق أحادي الأمين (MRAs)، مثل الأمفيتامينات (أمفيتامين وميثامفيتامين)، بالإضافة إلى الأمينات الضئيلة مثل فينيثيلامين وتريبتامين وتيرامين، أيضًا مُحسِّنة للنشاط أحادي الأمين (MAEs). أي أنها تُعزز إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين بوساطة جهد الفعل (على عكس مُعززات إطلاق أحادي الأمين التي تُحفز إطلاق أحادي الأمين بشكل غير مُنضبط ومستقل عن إطلاق الخلايا العصبية). عادةً ما تكون هذه المُحسِّنات نشطة كمُحسِّنة للنشاط أحادي الأمين بتركيزات أقل بكثير من تلك التي تُحفز بها إطلاق أحادي الأمين. قد تتوسط تأثيرات مُحسِّنات النشاط أحادي الأمين عن طريق تنشيط مستقبلات TAAR1، والتي تورطت بالمثل في تأثيرات إطلاق أحادي الأمين في بعض الدراسات. جرى تطوير مُحسِّنات للنشاط أحادي الأمين بدون تأثيرات قوية مصاحبة لإطلاق أحادي الأمين، مثل سيليجيلين (إل-دبرينيل) وفينيل بروبيل أمينوبنتان (PPAP) وبنزوفورانيل بروبيل أمينوبنتان (BPAP).

## العوامل المُحررة للأمينات الأحادية الذاتية
يُعرف عدد من المركبات الداخلية بأنها تعمل كمُعززات لإطلاق أحادي الأمين (MRAs). تشمل هذه المركبات النواقل العصبية أحادية الأمين نفسها، وهي الدوبامين (مُعزز لإطلاق الدوبامين والنورإبينفرين)،  والنورإبينفرين (مُعزز لإطلاق الدوبامين والنورإبينفرين)،  والسيروتونين (مُعزز لإطلاق السيروتونين)،  بالإضافة إلى الأمينات الضئيلة فينيثيلامين (مُعزز لإطلاق الدوبامين والنورإبينفرين)،  وتريبتامين (مُعزز لإطلاق السيروتونين والدوبامين أو مُعزز غير متوازن لإطلاق السيروتونين والدوبامين)،  وتيرامين (مُعزز لإطلاق الدوبامين والنورإبينفرين). تعتمد مُعززات إطلاق أحادي الأمين الاصطناعية بشكل كبير على التعديل الهيكلي لهذه المركبات الداخلية،  وأبرزها الفينيثيلامينات المستبدلة والتريبتامينات المستبدلة.

يُشار إلى إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين من تلقاء نفسها، على سبيل المثال في حالات السيروتونين والنورإبينفرين والدوبامين، باسم "الإطلاق الذاتي". تظل الأهمية الفسيولوجية لنتائج مفادها أن النواقل العصبية أحادية الأمين يمكن أن تعمل كعوامل إطلاق لذاتها غير واضحة. ومع ذلك، يمكن أن يشير ذلك إلى أن التدفق الخارجي هو آلية تنظيمية شائعة للناقلات العصبية يمكن أن يحفزها أي ركيزة ناقلة.

من المحتمل أن يكون الإطلاق الذاتي للناقلات العصبية أحادية الأمين آلية وقائية. من الجدير بالذكر في هذا الصدد أن الدوبامين غير الحويصلي أو السيتوبلازمي داخل الخلايا سام للخلايا العصبية، وأن ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 يعمل على حماية الأعصاب عن طريق تعبئة هذا الدوبامين في حويصلات متشابكة. على غرار ذلك، تُحفز مُعززات إطلاق أحادي الأمين تدفق الناقل العصبي أحادي الأمين غير الحويصلي، وبالتالي تنقل الناقل العصبي السيتوبلازمي إلى الفضاء خارج الخلية. من ناحية أخرى، تعمل العديد من مُعززات إطلاق أحادي الأمين، ولكن ليس كلها، أيضًا كمثبطات وعوامل عكسية لناقل أحادي الأمين الحويصلي 2، وبالتالي تُحفز بشكل متزامن إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين الحويصلية مثل الدوبامين في السيتوبلازم. يبدو أن تحفيز تدفق ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 بواسطة مُعززات إطلاق أحادي الأمين مرتبط بسميتها العصبية أحادية الأمين.

## السمية العصبية الأحادية الأمين
ثبت أن بعض مُعززات إطلاق أحادي الأمين تعمل كسموم عصبية أحادية الأمين، وبالتالي تُحدث تلفًا طويل الأمد في الخلايا العصبية أحادية الأمين. تشمل الأمثلة سمية عصبية دوبامينية مع الأمفيتامين والميثامفيتامين وسمية عصبية سيروتونينية مع ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA). قد يُحدث الأمفيتامين سمية عصبية دوبامينية كبيرة حتى عند الجرعات العلاجية. ومع ذلك، فإن الجرعات السريرية من الأمفيتامين التي تُحدث سمية عصبية أمر مثير للجدل ومحل نزاع. على النقيض من الأمفيتامينات، تفتقر مُثبطات استرداد أحادي الأمين مثل ميثيل فينيدات إلى التأثيرات السامة العصبية الظاهرة.

جرى تطوير نظائر لميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA) مع الاحتفاظ بنشاط مُعزز إطلاق أحادي الأمين ولكن مع تقليل أو انعدام السمية العصبية السيروتونينية، مثل 5,6-ميثيلين ديوكسي-2-أمينوإندين (MDAI) و5-يودو-2-أمينوإندين (5-IAI). وُجد أن بعض الأدوية تمنع السمية العصبية لمُعززات إطلاق أحادي الأمين في الحيوانات. على سبيل المثال، ثبت أن مثبط MAO-B الانتقائي سيليجيلين يمنع السمية العصبية السيروتونينية لميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA) في القوارض.

## العائلات الكيميائية
عادةً ما تكون مُعززات إطلاق أحادي الأمين من نوع أريل ألكيلامين. عُثر على عدد من العائلات التركيبية المختلفة من المركبات التي تعمل كمُعززات لإطلاق أحادي الأمين. تتقيد الأشكال التركيبية المحتملة لمُعززات إطلاق أحادي الأمين بمتطلب صغر الحجم الجزيئي للنشاط. حيث تصبح الجزيئات الكبيرة جدًا مُثبطات لاسترداد أحادي الأمين نظرًا لعدم قدرتها على الانتقال إلى الخلايا العصبية بواسطة نواقل أحادي الأمين وتحفيز إطلاق أحادي الأمين داخل الخلايا.

### شبيه الفينيثيلامين

* **[[فينيثيلامينات]] (2-فينيل إيثيلامينات)** (مثل: فينيثيلامين، وتيرامين، ودوبامين، ونورإبينفرين)
** **[[أمفيتامينات]] (α-ميثيل فينيثيلامينات)** (مثل أمفيتامين، وميثامفيتامين، وفينفلورامين)
*** **كاثينولات (β-هيدروكسي أمفيتامينات)** (مثل فينيل بروبانولامين، وإفيدرين، وسودوإفيدرين، وكاثين)
*** **كاثينونات (β-كيتو أمفيتامينات)** (مثل: كاثينون، وميثكاثينون، وميفيدرون)
*** **فينتيرمينات (α-ميثيل أمفيتامينات)** (مثل: فينترمين، وميفينتيرمين، وكلورفينتيرمين، وكلورتيرمين)
*** **فينيل أيزوبوتيلامينات (α-إيثيل فينيثيلامينات)** (مثل: فينيل أيزوبوتيلامين، و4-CAB، و4-MAB، وبوفيدرون)
*** **أمفيتامينات ذات حلقة ممتدة**
**** **بنزوديوكسوليلامينوبروبانات (ميثيلين ديوكسي أمفيتامينات)** (مثل: MDA، وMDMA، وMDEA، وميثيلون)
***** **ميثيلين ديوكسي كاثينونات** (مثل: ميثيلون، وإيثيلون، وبوتيلون)
***** **ميثيلين ديوكسي فينتيرمينات** (مثل: MDPH، وMDMPH)
***** **بنزوديوكسوليلي أيزوبوتيلامينات** (مثل: BDB، وMBDB، وبوتيلون) 
**** **بنزوديوكسانيلي أمينوبروبانات (إيثيلين ديوكسي أمفيتامينات)** (مثل: EDA، وEDMA، وEDA-2، وIDA، وEDMC) 
**** **بنزوفورانيل أمينوبروبانات** (مثل: 5-APB، و5-MAPB، و6-APB، و6-MAPB، و5-APDB، و5-MAPDB، و6-APDB، و6-MAPDB، وIBF5MAP) 
***** **بنزوفورانيل أيزوبوتيلامينات** (مثل: 5-MBPB، و6-MBPB) 
**** **بنزوثيوفينيل أمينوبروبانات** (مثل: 4-APBT، و5-APBT، و5-MAPBT، و6-APBT، و7-APBT) 
**** **بنزوثيازوليلي أمينوبروبانات** (مثل: 5-BZT-MDMA، و6-BZT-MDMA) 
**** **إندوليلي أمينوبروبانات** (مثل: 5-IT/5-API، و6-IT/6-API) 
**** **إندانيل أمينوبروبانات** (مثل: 5-APDI/IAP، و5-MAPDI) 
**** **نافثيلي أمينوبروبانات** (مثل: NAP، وميثامنيتامين/MNAP، وENAP، وBMAPN) 
**** **تترالينيلي أمينوبروبانات** (مثل: 6-APT/TAP) 
**** **أمفيتامينات أخرى ذات حلقة ممتدة** (مثل: ODMA، و SeDMA، و TDMA )
* **سيكلوبنتانيلي أمينوبروبانات** (مثل: سيكلوبنتامين)
* **سيكلوهكسيلي أمينوبروبانات** (مثل: نوربروبيل هكسيدرين، وبروبيل هكسيدرين)
* **فينيل بروبيل أمينات** (مثل: فينيل بروبيل أمين) 
* **ثيوفينيل أيزوبروبيلامينات** (مثل: ثيوبروبامين، وميثيوبروبامين، وثيوتينون)
* **فينيل ألكينيل أمينات وفينيل ألكينيل أمينات** (مثل: فينيل بوتينامين، وفينيل بوتينامين) 
* **مجموعات أخرى محتملة** (مثل: 2-فوريل إيثيلامينات، و2-تتراهيدروفوريل إيثيلامينات، و2-بيروليل إيثيلامينات) 
#### أمين مُدمج في حلقة
* فينيل ألكيل بيروليدينات (مثل: α-PPP، و4-MePPP) 
** ميثيلين ديوكسي فينيل ألكيل بيروليدينات (مثل: MDPPP) 
* فينيل مورفولينات (مثل: فينميترازين، وفينديميترازين)
** ميثيلين ديوكسي فينيل مورفولينات (مثل: 3-MDPM)
** نافثيل مورفولينات (مثل: نافثيل مورفولين، ونافثيل ميترازين)
* فينيل أوكسازولامينات (مثل: أمينوركس، و4-ميثيل أمينوركس، وبيمولين)
* بنزيل بيبيرازينات (مثل: 1-بنزيل بيبيرازين، وMBZP)
** ميثيلين ديوكسي بنزيل بيبيرازينات (مثل: MDBZP، وفيبكسيد)
* بنزيل بيبيريدينات (مثل: 4-بنزيل بيبيريدين)
* فينيل بيبيرازينات (مثل: 1-فينيل بيبيرازين، وmCPP، وTFMPP، وoMPP، وpFPP، وpMeOPP) 

#### سلسلة ألكيل مُدمجة في حلقة
* 2-أمينوإندانات (مثل: 2-أمينوإندان، وNM-2-AI، وMMAI، وMEAI، وETAI، وTAI، و5-IAI) 
** ميثيلين ديوكسي أمينوإندانات (مثل: MDAI، وMDMAI) 
** بنزوفوران سيكلوبنتيل أمينات (مثل: BFAI، وBFMAI) 
* 2-أمينوتترالينات (مثل: 2-أمينوتترالين، و6-CAT) 
** ميثيلين ديوكسي أمينوتترالينات (مثل: MDAT، وMDMAT) 
* مجموعات أخرى محتملة (مثل: 2-أمينو-1,2-ثنائي هيدرونافثالينات، و أمينوبنزوسيكلوهبتينات )

### شبيه بالتريبتامين
* **تريبتامينات (2-(3-إندوليل) إيثيلامينات)** (مثل: تريبتامين، وسيروتونين، وبوفوتينين، وDMT، وسيلوسين) 
** **α-ألكيل تريبتامينات** (مثل: αMT (3-API)، وαET، و5-كلورو-αMT، و5-فلورو-αMT) 
*** **β-كيتو-α-ألكيل تريبتامينات** (مثل: BK-NM-AMT، وBK-5F-NM-AMT) 
* **أيزوتريبتامينات (2-(1-إندوليل) إيثيلامينات)** (مثل: isoAMT) 
* **بنزوثيوفينيل أمينوبروبانات** (مثل: 2-APBT، و3-APBT) 
* **بنزوفورانيل أمينوبروبانات** (مثل: 2-APB، و2-MAPB، و3-APB، و3-MAPB) 
* **مجموعات أخرى محتملة** (مثل: 2-بيروليل إيثيلامينات) 

### بدون حلقة (ألكيلامينات)
* ألكيلامينات (مثل: 1,3-DMBA، و1,4-DMAA،  وهيبتامينول،  وإيبروهيبتين،  وإيزوميثيبتين، وميثيل هكسانامين، وأوكتودرين، وأونيثيل،  وتوامينوهيبتان ) 

### معرض هياكل العائلة الكيميائية

## ملامح النشاط
تتميز أنشطة العديد من مُعززات إطلاق أحادي الأمين من حيث فعاليتها وقدرتها الانتقائية لتحفيز إطلاق أحادي الأمين في المختبر في العديد من الدراسات في الأدبيات العلمية. أُجريت هذه الدراسات بشكل خاص بواسطة مختبر الأبحاث بقيادة ريتشارد بي روثمان ومايكل هـ. باومان في المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA). طور هؤلاء الباحثون في عام 1999 مقايسة تقيس إطلاق أحادي الأمين من جسيمات متشابكة من دماغ الفئران، والتي استخدمت على نطاق واسع فيما بعد. تُقدم البيانات المتعلقة بهذا الإجراء من العديد من الدراسات ذات الصلة في الجدول أدناه. يشير مختبر روثمان وباومان إلى هذه البيانات باسم "مكتبة فينيل أمين"، و"مكتبة فينيثيلامين"، و"مكتبة فينيل إيثيلامين"، أو مكتبة "PAL"، وهي مكتبة كبيرة لقيم نظائر فينيثيلامين في نواقل أحادي الأمين (1400 مركب اعتبارًا من عام 2015)، وحدد أسماء رموز PAL-# للأدوية المدرجة فيها.

تتضمن طريقة أخرى لقياس إطلاق أحادي الأمين استخدام خلايا HEK293 بشرية مُستنسخة ومُعبِّرة لنواقل أحادي الأمين. مع ذلك، تُظهر مُعززات إطلاق أحادي الأمين فعاليات مختلفة وأقل بكثير في هذا النظام مقارنةً بجسيمات متشابكة من دماغ الفئران، ويُستخدم بشكل أقل تكرارًا. أسباب هذه الاختلافات ليست واضحة تمامًا، ولكنها قد تكون مرتبطة باختلافات الأنواع، والاختلافات في طرق مقايسة الإطلاق، و/أو غياب بروتينات غشاء عصبية مهمة في خلايا HEK293 غير عصبية.

## ملحوظات

## مراجع

## روابط خارجية

تصنيف:أدوية مطلقة لأحاديات الأمين