مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 2

**مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 2** (**FFAR2**)، المعروف أيضًا باسم مستقبل مرتبط بالبروتين غ-43 (GPR43)، هو مستقبل غ-بروتيني مقترن من نوع مستقبلات مشابهة للرودوبسين، يُشفَّر بواسطة جين *FFAR2*. في البشر، يقع جين *FFAR2* على الذراع الطويل للكروموسوم 19 في الموضع 13.12 (19q13.12).

مثل باقي المستقبلات الغ-بروتينية، يوجد FFAR2 على غشاء الخلية ويُفعَّل عند ارتباطه بروابط (Ligands) محددة، منظمًا وظائف خلوية متنوعة. ينتمي FFAR2 إلى عائلة مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة، التي تضم أيضًا FFAR1 (GPR40)، FFAR3 (GPR41)، وFFAR4 (GPR120). يُفعَّل FFAR2 وFFAR3 بواسطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، بينما يستجيب FFAR1 وFFAR4 للأحماض الدهنية طويلة السلسلة.

تنتج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة عن بكتيريا الأمعاء وتلعب دورًا رئيسيًا في وظائف الجسم المختلفة عبر تفعيل FFAR2. يرتبط هذا المستقبل بتنظيم مستويات الإنسولين والجلوكوز، الالتهاب، تطور النسيج الدهني، ونمو بعض الخلايا السرطانية وغير السرطانية. بسبب دوره في هذه العمليات، تم دراسة FFAR2 لإمكانية ارتباطه بحالات مثل السكري، الالتهاب، السمنة، الحماض الكيتوني، بعض أنواع السرطان، الأمراض العصبية، والعدوى.

يُطوَّر حاليًا علاج يستهدف FFAR2 لتعديل نشاطه في هذه الحالات، مما يفتح آفاقًا لعلاجات جديدة للأمراض المتأثرة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة.

## المنشطات والمثبطات
يتم تنشيط **FFAR2** و**FFAR3** أساسًا بواسطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) التي تحتوي على 2 إلى 6 ذرات كربون (انظر طول الأحماض الدهنية).

* في الإنسان، **حمض الخليك** (ذرتان كربون) منشط قوي لـ FFAR2 ولكنه ضعيف جدًا بالنسبة لـ FFAR3.
* **حمض البروبيونيك** و**حمض البيوتيريك** (3 و4 ذرات كربون) منشطان قويان لكل من FFAR2 وFFAR3.
* **حمض البنتانويك** (5 ذرات كربون) منشط ضعيف لـ FFAR2 لكنه قوي لـ FFAR3.
* **حمض الهكسانويك** (6 ذرات كربون) منشط ضعيف لـ FFAR3، ولم يتم الإبلاغ عن تأثيره على FFAR2.
* **حمض الأسيتوأسيتات** (Acetoacetic acid)، وهو أحد أجسام الكيتون، ينشط FFAR2 بنفس قوة حمضي الخليك والبروبيونيك.

### الأدوية التي تؤثر على FFAR2
# **منشطات مباشرة (Orthostatic agonists)**: MOMBA، Sorbate، Compound 1.
# **منشطات إيجابية على مواقع أخرى (Positive allosteric agonists)**: Compound 58 و AZ1729.
# **منشطات عكسية (Reverse agonists)**: CATPB و BTI-A-404.
# **منشطات أخرى**: 4-CMTB و TUG-1375.
# **مضاد كلويزي (Allosteric antagonist)**: GLPG0974.

## توزيع النسيج (Tissue distribution)
أظهرت الدراسات وجود بروتين **FFAR2** الخاص به (مؤشر على التعبير البروتيني لـ FFAR2) في الأنواع التالية من الخلايا، خطوط الخلايا، والأنسجة:

# خلايا K الإنتيروإندوكرينية في الإنسان والقوارض، أي الخلايا الموجودة في ظهارة الأمعاء الدقيقة؛
# خلايا L الإنتيروإندوكرينية في الإنسان والقوارض، أي الخلايا الموجودة في ظهارة الأمعاء الدقيقة والقولون;
# الأنسجة الدهنية والخلايا الدهنية المزروعة في الإنسان والقوارض;
# خلايا جزر البنكرياس (بيتا وألفا) في الإنسان والقوارض، التي تُنتج إنسولين وجلوكاجون؛
# خلايا في الطحال، العقد اللمفية، نخاع العظم، والدم، مثل الوحيدات، لمفاويات، وعدلات؛
# الخلايا الشجرية (dendritic cells) في الفئران، وبناءً على الدراسات غير المباشرة، في الإنسان;
# خلايا في الكلى، القلب، الدماغ (مثل hypothalamus), الأغشية الجنينية، والمشيمة;
# خلايا براعم التذوق في حليمات اللسان;
# الشرايين الكلوية، الأبهر، والشرايين الحرقفية في الفأر;
# خطوط خلايا بشرية متعددة، منها خلايا سرطان القولون (SW480, SW620, HT-29, T84, NCI-H716, Caco-2)، خلايا سرطان الاثني عشر (Hutu-80)، خلايا سرطان الدهن (SW872)، خلايا سرطان الثدي (MDA-MB-231, MDA-MB-436, MCF7)، خلايا سرطان الكبد (Huh7, JHH-4)، وخلايا leukemia (THP-1, U937, K562);
# خطوط خلايا الفئران والجرذان المختلفة المذكورة في الدراسات.
# يُعبر عن **FFAR2** أيضًا في نطاق واسع من الأنسجة في الحيوانات الأخرى مثل الأبقار، الخنازير، الأغنام، القطط، والكلاب.

## تكوين الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة
يؤدي تناول الجلوكوز عن طريق الفم إلى ارتفاع أكبر بكثير في مستويات الإنسولين في الدم مقارنة بالارتفاع الذي يحدث عند إعطاء الجلوكوز وريدياً، في حين يكون ارتفاع السكر في الدم أقل. ويُعرف هذا الاختلاف باسم تأثير الإينكريتين، ويعزى إلى تنشيط خلايا الأمعاء التي تعبر عن مستقبل FFAR2 بواسطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) الناتجة عن بكتيريا الأمعاء.

تتكون الميكروبيوتا في الأمعاء الدقيقة والقولون لدى الإنسان والحيوان من مجموعة واسعة من الكائنات الدقيقة والفيروسات. تقوم هذه الكائنات الدقيقة بهضم الغذاء الذي يستهلكه المضيف، بما في ذلك الألياف الغذائية القابلة للذوبان مثل النشا المقاوم، صمغ الزانثان، والإنولين، وهي ألياف مقاومة لإنزيمات الجهاز الهضمي للمضيف.

بعض هذه الكائنات الدقيقة، مثل البكتيريا اللاهوائية، تقوم بتخمير هذه الألياف لإنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة ثم إفرازها، وأهمها: حمض الخليك، حمض البروبيونات، وحمض البيوتيرات.

تشير الدراسات إلى أن النسب التقريبية لهذه الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في أمعاء الإنسان هي حوالي 60:20:20 على التوالي.

تعمل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة على تنشيط الخلايا المعبرة عن FFAR2 في جدران الأمعاء القريبة، كما تدخل إلى الدورة الدموية لتنشط الخلايا المعبرة عن FFAR2 في الأنسجة البعيدة. وقد تُنتج هذه الأحماض أيضًا في الأنسجة المصابة بعدوى بكتيرية من قبل البكتيريا نفسها أو خلايا المضيف.

## الأهمية السريرية

### داء السكري

#### النمط الثاني
تقوم البكتيريا المعوية التي تستهلك الألياف الغذائية الذائبة بإفراز الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، والتي تنشّط مستقبل FFAR2 الموجود على الخلايا المعوية الصمّاء من نمط L القريبة. يؤدي هذا التنشيط إلى تحفيز هذه الخلايا على إفراز كل من الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 (GLP-1) وببتيد YY (PYY) إلى مجرى الدم. يعمل GLP-1 على تحفيز خلايا بيتا البنكرياسية لإفراز الإنسولين، وفي الوقت نفسه يثبط خلايا ألفا البنكرياسية عن إفراز الغلوكاغون. وبما أن الإنسولين يعزز دخول الغلوكوز إلى الخلايا، بينما يحفز الغلوكاغون الكبد على إطلاق الغلوكوز إلى الدم، فإن تنشيط FFAR2 في خلايا L يؤدي في المحصلة إلى خفض مستويات الغلوكوز في الدم.

إضافةً إلى ذلك، يسهم كل من PYY وGLP-1 في تقليل الشهية وتناول الطعام. كما تنشّط الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة مستقبل FFAR2 على الخلايا المعوية من نمط K، مما يحفّز إفراز الببتيد المحفّز لإفراز الإنسولين المعتمد على الغلوكوز (GIP). ويحفّز GIP إفراز الإنسولين، كما يحفّز –على نحو يبدو متناقضًا– إفراز الغلوكاغون، غير أن الأثر الصافي له يتمثل في خفض مستويات الغلوكوز في الدم، إضافةً إلى إبطاء حركة المعدة.

كما يحمي كل من GLP-1 وGIP خلايا بيتا البنكرياسية من الموت المبرمج (الاستماتة). وتستطيع الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة أيضًا عبور الظهارة المعوية والدخول إلى مجرى الدم، حيث تنشّط مستقبل FFAR2 في أنسجة بعيدة، مثل خلايا بيتا البنكرياسية والخلايا الدهنية في النسيج الشحمي.

يفقد الأفراد المصابون بداء السكري من النمط الثاني، ولا سيما في المراحل المتقدمة، التأثير الإنكريتيني بصورة شبه كاملة.

### الالتهاب
يُعبَّر عن مستقبل FFAR2 في عدد من الخلايا المشاركة في الاستجابة الالتهابية، بما في ذلك العدلات، والوحيدات، والماكروفاجات، والخلايا المتغصنة، وخلايا T المنظمة، وخلايا T المساعدة. وفي معظم السياقات الفسيولوجية، يسهم تنشيط هذا المستقبل في كبح الاستجابات الالتهابية.

أظهرت دراسات تجريبية أن غياب مستقبل FFAR2 يؤدي إلى زيادة شدة الالتهاب في نماذج حيوانية لالتهاب القولون والتهاب المفاصل والتهاب الصفاق والربو، في حين توفّر الحميات الغذائية الغنية بمركبات مولِّدة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة حماية من تطور الاستجابات التحسسية.
وقد بُيِّن هذا الدور التنظيمي في دراسة Maslowski وآخرين (2009) التي أوضحت أن مستقبل GPR43 (FFAR2) ينظم الاستجابات الالتهابية المرتبطة بميكروبيوم الأمعاء
.

كما أظهرت دراسة Marino وآخرين (2017) أن نواتج الأيض البكتيري، ومنها الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، تحدّ من تكرار الخلايا التائية ذاتية المناعة وتوفر حماية من السكري من النوع الأول عبر آليات مناعية مرتبطة بتنشيط FFAR2
.

ومع ذلك، تشير دراسات أخرى إلى أن دور FFAR2 قد يكون مؤيدًا للالتهاب في ظروف مرضية معينة، ما يدل على أن تأثيره يعتمد على نوع الخلية والسياق المرضي.

### تكوين الأجسام الكيتونية والتمثيل الدهني
يحدث تكوين الأجسام الكيتونية عند انخفاض مستويات الغلوكوز في الدم، كما في حالات الصيام أو الحمية الغذائية، حيث ترتفع مستويات الأحماض الدهنية والأجسام الكيتونية.

وقد أظهرت دراسة Miyamoto وآخرين (2019) أن أحد الأجسام الكيتونية، وهو حمض الأسيتوأسيتات، يعمل كربيطة لمستقبل GPR43 (FFAR2)، وينظم التمثيل الدهني خلال حالات الصيام
.

### أمراض الأوعية الدموية
تلعب نواتج الأيض الميكروبي، بما في ذلك الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، دورًا في تنظيم ضغط الدم. فقد بيّنت دراسة Pluznick وآخرين (2013) أن مستقبلات تستجيب لإشارات مشتقة من ميكروبيوم الأم

## المراجع

تصنيف:علم الأحياء
تصنيف:بيولوجيا كيميائية
تصنيف:جينات على كروموسوم 19
تصنيف:طب
تصنيف:كيمياء
تصنيف:كيمياء حيوية
تصنيف:مستقبلات مقترنة بالبروتين ج