مؤشر تعدد الجينات

[تصغير|401x401بك|يوضح الرسمان البيانيان توزيعات عينات الدرجات متعددة الجينات والقدرة التنبؤية [أخذ العينات الطبقية|لأخذ العينات الطبقية على درجة المخاطر متعددة الجينات مع تقدم العمر. + يُظهر الجزء الأيسر كيف يمكن للمخاطر  (درجة المخاطر متعددة الجينات المعيارية على المحور السيني)  أن تفصل *"الحالات"* (أي الأفراد المصابين بمرض معين، باللون الأحمر) عن *"المجموعات الضابطة"* (الأفراد غير المصابين بالمرض، باللون الأزرق). يشير المحور الصادي (المحور الرأسي) إلى عدد الأفراد في كل مجموعة ممن تم تخصيص درجة معينة لهم. + في الجزء الأيمن، تم تقسيم نفس المجموعة السكانية إلى ثلاث مجموعات وفقًا لمخاطرها المتوقعة، أي درجاتها المخصصة، على أنها *عالية* (باللون الأحمر)، أو *متوسطة* (باللون الرمادي)، أو *منخفضة* (باللون الأزرق). يُظهر المحور الصادي كميات المخاطر المرصودة، بينما يُظهر المحور السيني المجموعات التي تختلف في المخاطر مع تقدمها في العمر  بما يتوافق مع درجات المخاطر المتوقعة.]]

في علم الوراثة، يُعرف **مؤشر تعدد الجينات** (**PGS**) بأنه رقم يُلخص التأثير المُقدَّر للعديد من المتغيرات الجينية على النمط الظاهري للفرد. يُطلق على مؤشر تعدد الجينات أيضًا اسم **مؤشر تعدد الجينات** (**PGI**) أو **مؤشر الجينوم الكامل** ؛ وفي سياق مخاطر الأمراض، يُطلق عليه **مؤشر مخاطر تعدد الجينات** ( **PRS** أو **مؤشر PR**) أو **مؤشر المخاطر الجينية**. يعكس هذا المؤشر الاستعداد الوراثي المُقدَّر للفرد لصفة معينة، ويمكن استخدامه كمتنبئ لتلك الصفة. وهو يُعطي تقديرًا لمدى احتمالية امتلاك الفرد لصفة معينة بناءً على العوامل الوراثية فقط، دون الأخذ في الاعتبار العوامل البيئية؛ ويتم حسابه عادةً كمجموع مُرجَّح للأليلات المرتبطة بالصفة.

تُستخدم المؤشرات متعددة الجينات على نطاق واسع في تربية الحيوانات والنباتات نظرًا لفعاليتها في تحسين تربية الماشية والمحاصيل. في البشر، تُستخلص هذه المؤشرات عادةً من بيانات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). وهي مجال بحثي نشط يشمل مواضيع مثل خوارزميات التعلم للتنبؤ الجينومي، وتدريب نماذج تنبؤية جديدة، واختبار التحقق من صحة هذه النماذج، والتطبيق السريري للمؤشرات متعددة الجينات. في عام 2018، صنّفت جمعية القلب الأمريكية مؤشرات المخاطر متعددة الجينات كأحد أهم الإنجازات في أبحاث أمراض القلب والسكتة الدماغية.

أدى التقدم الحديث في علم الوراثة إلى تطوير مؤشرات متعددة الجينات للصفات البشرية المعقدة، بما في ذلك خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المعقدة الهامة التي تتأثر عادةً بالعديد من المتغيرات الجينية، حيث يُحدث كل منها تأثيرًا طفيفًا على الخطر الإجمالي. في مؤشر المخاطر متعدد الجينات، يُمثل خطر الإصابة بالمرض مدى الحياة (أو ضمن نطاق عمري محدد) دالة عددية تُحددها النتيجة التي تعتمد على حالات آلاف المتغيرات الجينية الفردية (أي تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة، أو SNPs).

## الخلفية
تصغير|301x301بك|مثال مبكر (2006) على تطبيق مؤشر المخاطر الجينية على داء السكري من النوع الثاني لدى البشر. خلص مؤلفو الدراسة إلى أن الأليلات الخطرة، منفردةً، لا تُحدد إلا زيادة طفيفة في خطر الإصابة بالمرض، ولكن الخطر القابل للتحديد "يزداد بشكل مضاعف" عند دمج المعلومات من عدة أشكال متعددة معروفة للمخاطر. يتيح استخدام هذه المعلومات المُجمعة تحديد مجموعات فرعية من السكان ذات احتمالات إصابة بالمرض أكبر بكثير مما هو عليه عند استخدام شكل متعدد واحد.
يُعدّ الحمض النووي (DNA) في الكائنات الحية الشفرة الوراثية الجزيئية للحياة. ورغم أن مؤشرات المخاطر متعددة الجينات، المستمدة من الدراسات البشرية، حظيت بأكبر قدر من الاهتمام، إلا أن الفكرة الأساسية طُرحت لأول مرة في مجال التربية الانتقائية للنباتات والحيوانات. وعلى غرار المناهج الحديثة لبناء مؤشر المخاطر متعددة الجينات، حُسبت القيمة التناسلية للفرد  سواء كان حيوانًا أو نباتًا  لتكون الوزن المُجمّع لعدة تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) من خلال تأثيراتها الفردية على سمة معينة.

طُرحت هذه الأساليب لأول مرة على البشر بعد عام 2000، وتحديدًا من خلال اقتراح عام 2007 الذي نص على إمكانية استخدام هذه المؤشرات في علم الوراثة البشرية لتحديد الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بالأمراض. وقد طُبّق هذا المفهوم بنجاح عام 2009 من قِبل باحثين أجروا دراسة ارتباط على مستوى الجينوم حول مرض الفصام بهدف بناء مؤشرات لمدى الاستعداد للإصابة. وكانت تلك الدراسة الأولى التي تستخدم مصطلح *"المؤشر متعدد الجينات"* للتنبؤ المُستمد من توليفة خطية من الأنماط الجينية لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP)  والذي استطاع تفسير 3% من التباين في مرض الفصام.

يحتوي الحمض النووي البشري على حوالي 3 مليارات قاعدة. يمكن تقسيم الجينوم البشري بشكل عام إلى تسلسلات مشفرة وغير مشفرة، حيث يشفر الجينوم المشفر تعليمات الجينات، بما في ذلك بعض التسلسلات التي تشفر البروتينات. تُمكّن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) من ربط الأنماط الظاهرية بالاختلافات في قواعد النيوكليوتيدات في التجمعات البشرية. وقد مكّنت التحسينات في المنهجية والدراسات التي أُجريت على مجموعات كبيرة من تحديد العديد من السمات - بعضها أمراض - على الجينوم البشري. يُعدّ فهم أيّ الاختلافات تؤثر على سمات محددة ومدى قوة هذا التأثير الهدف الرئيسي لبناء مؤشرات متعددة الجينات لدى البشر.

## الحساب باستخدام دراسة الارتباط على مستوى الجينوم
يُبنى مؤشر المخاطر الجينية (PRS) من أحجام التأثير المُقدَّرة المُستمدة من دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). في دراسة GWAS، تُختبر تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) بحثًا عن ارتباط بين *الحالات* *والمجموعات الضابطة* (انظر الرسم البياني أعلاه). تُقدِّر نتائج دراسة GWAS قوة الارتباط عند كل SNP (أي حجم التأثير عند SNP) بالإضافة إلى قيمة p للدلالة الإحصائية. ثم تُحسب النتيجة النموذجية بجمع عدد الأليلات المُعدِّلة للمخاطر عبر عدد كبير من SNPs، حيث يُضرب عدد الأليلات لكل SNP في وزن SNP المُحدد.

يمكن تعميم هذه الفكرة على دراسة أي سمة، وهي مثال على المصطلح الرياضي الأكثر عمومية وهو تحليل الانحدار.

بالصيغة الرياضية، النتيجة متعددة الجينات المقدرة\hat{S} يتم الحصول عليها كمجموع عبر عدد *m* من المتغيرات الجينية أحادية النوكليوتيد (SNPs) ذات الأليلات التي تزيد من المخاطر، مرجحة بأوزانها (أي،\hat{\beta}_{j} ):

\hat{S} = \sum_{j=1}^{m} X_{j} \hat{\beta}_{j}

### الاعتبارات الرئيسية
تُعدّ طرق توليد المؤشرات الجينية المتعددة في البشر مجالًا بحثيًا نشطًا. ويُعتبر اختيار المتغيرات الجينية المفردة (SNPs) *وعددها* *من* الاعتبارات الرئيسية في تطوير هذه المؤشرات. أبسط الطرق، وهي ما يُعرف بطريقة "التقليم والتحديد"، تُحدد أوزانًا مساوية لتقديرات المعاملات الناتجة عن انحدار السمة على كل متغير جيني. ويمكن اختيار المتغيرات الجينية المفردة المُدرجة باستخدام خوارزمية تسعى لضمان استقلالية كل علامة تقريبًا.

يمكن أيضًا استخدام الانحدار المُعاقَب لبناء درجات متعددة الجينات. انطلاقًا من المعلومات المسبقة، يُحدد الانحدار المُعاقَب احتمالات بناءً على: 1) عدد المتغيرات الجينية المتوقع أن تؤثر على سمة معينة، و2) توزيع أحجام تأثيرها. تُعاقَب هذه الطرق، في الواقع، المعاملات الكبيرة في نموذج الانحدار، وتُقلصها بشكل متحفظ. إحدى الأدوات الشائعة لهذا النهج هي "PRS-CS". هناك طريقة أخرى وهي استخدام الطرق البايزية، التي طُرحت لأول مرة عام 2001، والتي تُدمج مباشرةً السمات الجينية لسمة معينة والسمات الجينومية مثل عدم التوازن الارتباطي. تستخدم إحدى الطرق البايزية "توقع عدم التوازن الارتباطي" أو LDpred.

تُعدّ استقلالية كل متغير نوكليوتيدي مفرد (SNP) مهمة لدقة التنبؤ بالنتيجة. المتغيرات النوكليوتيدية المفردة المتقاربة فيزيائيًا تكون أكثر عرضةً لعدم التوازن الارتباطي، ما يعني أنها تُورَث عادةً معًا، وبالتالي لا تُوفّر قدرة تنبؤية مستقلة. يُطلق على إزالة هذه الأجزاء اسم "التقليم". أما "التحديد العتبوي" فيشير إلى استخدام المتغيرات النوكليوتيدية المفردة التي تستوفي عتبة قيمة احتمالية محددة فقط.

لا تزال تُكتشف المزيد من المناهج لتطوير مؤشرات المخاطر متعددة الجينات. فعلى سبيل المثال، يمكن تحسين القدرة التنبؤية لهذه المؤشرات من خلال دمج أحجام التأثير من مجموعات سكانية ذات خلفيات عرقية مختلفة. كما أن دمج المعرفة بالأدوار الوظيفية لأجزاء جينومية محددة يُحسّن من فائدة هذه المؤشرات. وقد فحصت الدراسات أداء هذه الأساليب على مجموعات بيانات موحدة.

## التطبيق على البشر
مع تزايد عدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم بشكل كبير، والتقدم السريع في طرق حساب المؤشرات متعددة الجينات، يبرز تطبيقها الأوضح في البيئات السريرية للتنبؤ بالأمراض أو تصنيف المخاطر. من المهم عدم المبالغة في تقدير قيمة هذه المؤشرات أو التقليل منها. تتمثل إحدى المزايا الرئيسية لتحديد المساهمة متعددة الجينات لكل فرد في أن الاستعداد الوراثي لا يتغير طوال حياة الفرد. مع ذلك، ورغم أن المرض قد يكون له مساهمات وراثية قوية، إلا أنه يجب تفسير المخاطر الناجمة عن التركيب الجيني للفرد في سياق العوامل البيئية. على سبيل المثال، حتى لو كان لدى الفرد خطر وراثي مرتفع للإصابة بإدمان الكحول، فإن هذا الخطر يقل إذا لم يتعرض هذا الفرد للكحول مطلقًا.

### الأداء التنبؤي لدى البشر
بالنسبة للبشر، على الرغم من أن معظم المؤشرات الجينية المتعددة لا تتمتع بقدرة تنبؤية كافية لتشخيص الأمراض، إلا أنه يمكن استخدامها بالإضافة إلى متغيرات أخرى (مثل العمر، ومؤشر كتلة الجسم، وحالة التدخين) لتحسين تقديرات قابلية الإصابة بالأمراض. ومع ذلك، حتى لو لم يقدم المؤشر الجيني المتعدد تنبؤات تشخيصية موثوقة على مستوى جميع السكان، فقد يقدم تنبؤات دقيقة للغاية للحالات الشاذة ذات المخاطر العالية أو المنخفضة للغاية. وبالتالي، قد تظل الفائدة السريرية كبيرة حتى لو كانت متوسطات أداء التنبؤ متوسطة.

يُعدّ الفحص الجيني للأجنة إجراءً شائعًا، حيث تُجرى خزعات وفحوصات لملايين الأجنة سنويًا حول العالم. وقد طُوّرت طرق تحديد النمط الجيني بحيث يُمكن تحديد النمط الجيني للجنين بدقة عالية. وقد ترسّخ اختبار اختلال الصيغة الصبغية والأمراض أحادية الجين على مدى عقود، بينما بدأ استخدام اختبارات الأمراض متعددة الجينات مؤخرًا، حيث استُخدمت لأول مرة في اختيار الأجنة عام 2019. وقد وُجّهت انتقادات لاستخدام المؤشرات متعددة الجينات في اختيار الأجنة بسبب ما يُزعم من مشاكل أخلاقية وأمنية، فضلًا عن محدودية جدواها العملية. ومع ذلك، فقد طُرحت تقييمات خاصة بالصفات تُشير إلى عكس ذلك، كما طُرحت حجج أخلاقية لاختيار الأجنة بناءً على الفحص الجيني قبل الزرع. ولا يزال هذا الموضوع مجالًا نشطًا للبحث، ليس فقط في علم الجينوم، بل أيضًا في التطبيقات السريرية والأخلاقيات.

على الرغم من أن بعض المشكلات، مثل ضعف الأداء التنبؤي لدى الأفراد من أصول غير أوروبية، تحدّ من الاستخدام الواسع النطاق، فقد لاحظ العديد من الباحثين أن بعض المتغيرات المسببة لبعض الحالات، دون غيرها، مشتركة بين الأوروبيين ومجموعات أخرى عبر قارات مختلفة، على سبيل المثال، مؤشر كتلة الجسم وداء السكري من النوع الثاني لدى السكان الأفارقة وكذلك الفصام لدى السكان الصينيين. ويقرّ باحثون آخرون بأن نقص التنبؤ متعدد الجينات لدى السكان غير الأوروبيين يجب أن يحفز إجراء دراسات جديدة للارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) تُعطي الأولوية للتنوع الجيني الأكبر من أجل تعظيم الفوائد الصحية المحتملة التي توفرها نتائج التنبؤ متعدد الجينات. وتُبذل جهود علمية كبيرة لتحقيق هذه الغاية.

اعتبارًا من عام 2019، تم تطوير مؤشرات متعددة الجينات لأكثر من مئة نمط ظاهري من إحصاءات الارتباط على مستوى الجينوم. وتشمل هذه المؤشرات ما يمكن تصنيفه إلى مؤشرات أنثروبومترية، وسلوكية، وقلبية وعائية، وأمراض غير سرطانية، ونفسية/عصبية، واستجابة للعلاج/الدواء.
تصغير|الطول المتوقع مقابل الطول الفعلي باستخدام درجة المخاطر متعددة الجينات

#### أمثلة على أداء التنبؤ بالأمراض
عند التنبؤ بخطر الإصابة بالمرض، يُعطي نظام التنبؤ الجيني (PGS) درجة متصلة تُقدّر احتمالية الإصابة بالمرض خلال فترة زمنية محددة مسبقًا. يُعدّ قياس المساحة تحت منحنى ROC (AUC) مقياسًا شائعًا لتقييم هذه التقديرات المتصلة للإجابات بنعم/لا (انظر التصنيف الثنائي ). تتضمن بعض الأمثلة على نتائج أداء نظام التنبؤ الجيني، كما تم قياسها بوحدة AUC (حيث 0 ≤ AUC ≤ 1، وتشير القيمة الأكبر إلى تنبؤ أفضل):

* في عام 2018، بلغت قيمة AUC ≈ 0.64 لأمراض الشريان التاجي باستخدام بيانات حوالي 120,000 فرد بريطاني. 
* في عام 2019، بلغت قيمة AUC ≈ 0.63 لسرطان الثدي، والتي تم تطويرها من حوالي 95000 حالة وحوالي 75000 حالة ضابطة من أصل أوروبي.
* في عام 2019، بلغت قيمة AUC ≈ 0.71 لقصور الغدة الدرقية لحوالي 24000 حالة وحوالي 463000 من الضوابط من أصل أوروبي.
* في عام 2020، بلغ مؤشر AUC حوالي 0.71 لمرض الفصام، باستخدام 90 مجموعة تضم حوالي 67,000 حالة و94,000 حالة ضابطة، مع حوالي 80% من أصول أوروبية و20% من أصول شرق آسيوية. تجدر الإشارة إلى أن هذه النتائج تعتمد على المعلومات الجينية فقط؛ إذ أن إضافة معلومات أخرى كالعمر والجنس غالبًا ما تُحسّن التنبؤات بشكل كبير. وقد حقق كل من مؤشر التنبؤ بأمراض القلب التاجية ومؤشر التنبؤ بقصور الغدة الدرقية المذكورين أعلاه قيم AUC تبلغ حوالي 0.80 و0.78 على التوالي، عند إضافة العمر والجنس.

#### أهمية حجم العينة
تصغير|301x301بك|يتحسن أداء مُتنبئ PGS مع زيادة حجم عينة البيانات المتاحة للتدريب. يوضح الشكل هنا ارتفاع ضغط الدم، وقصور الغدة الدرقية، وداء السكري من النوع الثاني. يُمثل المحور السيني عدد الحالات (أي الأفراد المصابين بالمرض) الموجودة في بيانات التدريب، ويستخدم مقياسًا لوغاريتميًا. يتراوح النطاق الكامل من 1000 حالة إلى أكثر من 100000 حالة. كان عدد الضوابط (أي الأفراد غير المصابين بالمرض) في بيانات التدريب أكبر بكثير من عدد الحالات. تم تدريب هذه المُتنبئات تحديدًا باستخدام خوارزمية LASSO.
باستخدام هذه البنوك الحيوية المتنامية، تُستخدَم بيانات آلاف الأفراد للكشف عن المتغيرات الجينية ذات الصلة بسمة معينة. ويعتمد العدد المطلوب منها بشكل كبير على السمة المعنية. عادةً، تُلاحَظ مستويات تنبؤ متزايدة حتى مرحلة استقرار، حيث يستقر الأداء ولا يتغير كثيرًا مع زيادة حجم العينة. هذا هو الحد الأقصى لدقة المتنبئ متعدد الجينات الذي يعتمد فقط على المعلومات الجينية، ويُحدَّد ذلك بتوريث السمة المحددة. يتحدد حجم العينة اللازم للوصول إلى هذا المستوى من الأداء لسمة معينة بمدى تعقيد البنية الجينية الأساسية وتوزيع التباين الجيني في العينة المدروسة. يوضح الشكل هذا الاعتماد على حجم العينة بالنسبة لقصور الغدة الدرقية وارتفاع ضغط الدم والسكري من النوع الثاني.

يعتمد أداء المتنبئ متعدد الجينات بشكل كبير على حجم مجموعة البيانات المتاحة للتحليل وتدريب التعلم الآلي. ويعتمد التقدم العلمي الحديث في قوة التنبؤ بشكل كبير على إنشاء وتوسيع بنوك حيوية ضخمة تحتوي على بيانات عن الأنماط الجينية والظاهرية لعدد كبير جدًا من الأفراد. اعتبارًا من عام 2021، توجد العديد من البنوك الحيوية التي تضم مئات الآلاف من العينات، أي مدخلات بيانات تتضمن معلومات وراثية وسمات لكل فرد (انظر على سبيل المثال القائمة غير الكاملة للبنوك الحيوية ).

تجدر الإشارة مجددًا إلى أن الطرق الحالية لبناء مؤشرات التنبؤ متعددة الجينات تتأثر بالأصول العرقية الموجودة في البيانات. ففي عام 2021، كانت معظم البيانات المتاحة تخص في المقام الأول سكانًا من أصول أوروبية، وهو ما يفسر الأداء الأفضل عمومًا لتقنية التشخيص الجيني متعدد الجينات (PGS) ضمن هذه الأصول. ويتطلب تصحيح هذا التفاوت في الوصول إلى الطب القائم على تقنية PGS والاستفادة منه إنشاء بنوك حيوية أكثر تنوعًا مع ضمان استقطاب ناجح للمشاركين من جميع الأصول العرقية.

### الفائدة السريرية والاستخدام الحالي
اعتبارًا من يناير 2021، كانت خدمة تقديم نتائج التقييم الجيني (PRS) مباشرةً للأفراد قيد التجارب البحثية في الأنظمة الصحية حول العالم، ولكنها لم تُعتمد بعد كمعيار للرعاية الصحية. ولذلك، فإن معظم استخدامها يتم من خلال الاختبارات الجينية الاستهلاكية، حيث تُقدم العديد من الشركات الخاصة تقارير عن نتائج التقييم الجيني لعدد من الأمراض والصفات. يقوم المستهلكون بتنزيل بيانات النمط الجيني (المتغير الجيني) الخاصة بهم وتحميلها إلى حاسبات نتائج التقييم الجيني عبر الإنترنت، مثل Scripps Health و Impute.me و Color Genomics. الدافع الأكثر شيوعًا الذي يدفع الأفراد للبحث عن تقارير نتائج التقييم الجيني هو الفضول العام (98.2%)، وعادةً ما تكون ردود الفعل مختلطة مع سوء فهم شائع. يُعتقد أن الاستخدام الشخصي لنتائج التقييم الجيني قد يُسهم في اختيار العلاج، ولكن هناك حاجة إلى المزيد من البيانات. اعتبارًا من عام 2020، كان الاستخدام الأكثر شيوعًا هو أن يُقدم الأطباء نتائج تقييم جيني خاصة بأمراض محددة، مُستمدة تجاريًا، للأفراد على أمل أن يقوم الطبيب بتفسيرها، وهو أمر قد يُضيف أعباءً إضافية على نظام الرعاية الصحية.

أدت دراسة رائدة تناولت دور مؤشرات المخاطر متعددة الجينات في أمراض القلب والأوعية الدموية إلى تجدد الاهتمام بالإمكانات السريرية لهذه المؤشرات. أظهرت هذه الدراسة أن الأفراد الحاصلين على أعلى مؤشر مخاطر متعددة الجينات (أعلى 1%) لديهم خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مدى الحياة بنسبة تزيد عن 10%، وهي نسبة مماثلة لتلك الموجودة لدى حاملي المتغيرات الجينية النادرة. تُعد هذه المقارنة مهمة لأن الممارسة السريرية يمكن أن تتأثر بمعرفة الأفراد الذين يحملون هذا السبب الجيني النادر لأمراض القلب والأوعية الدموية. منذ هذه الدراسة، أظهرت مؤشرات المخاطر متعددة الجينات نتائج واعدة في التنبؤ بالأمراض في سمات أخرى. وقد خضعت مؤشرات المخاطر متعددة الجينات لدراسات مكثفة في مجالات السمنة، وأمراض الشريان التاجي، والسكري، وسرطان الثدي، وسرطان البروستاتا، ومرض الزهايمر، والأمراض النفسية.

**الفوائد لدى البشر**

على عكس العديد من طرق المختبرات السريرية أو التصوير الأخرى، يمكن حساب المخاطر الجينية الوراثية للفرد عند الولادة لمجموعة متنوعة من الأمراض بعد تسلسل الحمض النووي الخاص به مرة واحدة. وبالتالي، قد تكون المؤشرات متعددة الجينات في نهاية المطاف مقياسًا فعالًا من حيث التكلفة، ويمكن أن تكون مفيدة للإدارة السريرية. علاوة على ذلك، قد تكون درجة المخاطر متعددة الجينات مفيدة طوال حياة الفرد، مما يساعد على تحديد المخاطر الجينية مدى الحياة لبعض الأمراض. بالنسبة للعديد من الأمراض، يمكن أن يؤدي وجود خطر وراثي قوي إلى ظهور الأعراض في وقت مبكر (مثل فرط كوليسترول الدم العائلي). إن التعرف على زيادة العبء الجيني في وقت مبكر يسمح للأطباء بالتدخل مبكرًا وتجنب تأخر التشخيص. يمكن دمج المؤشر متعدد الجينات مع عوامل الخطر التقليدية لزيادة الفائدة السريرية. على سبيل المثال، قد تساعد مؤشرات المخاطر متعددة الجينات في تحسين تشخيص الأمراض. ويتضح هذا بشكل خاص في التمييز بين داء السكري من النوع الأول والنوع الثاني. وبالمثل، قد يقلل النهج القائم على مؤشر المخاطر متعدد الجينات من الإجراءات التشخيصية الجراحية، كما هو موضح في مرض السيلياك. قد تمكّن المؤشرات متعددة الجينات الأفراد أيضًا من تغيير أنماط حياتهم لتقليل خطر الإصابة بالأمراض. في حين توجد بعض الأدلة على تعديل السلوك نتيجة معرفة الاستعداد الوراثي للفرد، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتقييم السلوكيات المعدلة للمخاطر عبر مجموعة متنوعة من الحالات المرضية المختلفة. يُعد الفحص على مستوى السكان حالة استخدام أخرى للمؤشرات متعددة الجينات. يهدف الفحص على مستوى السكان إلى تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بمرض ما والذين سيستفيدون من العلاج الحالي. يمكن للمؤشرات متعددة الجينات تحديد مجموعة فرعية من السكان المعرضين لخطر كبير والذين يمكن أن يستفيدوا من الفحص. تُجرى العديد من الدراسات السريرية في سرطان الثدي وأمراض القلب هي مجال آخر يمكن أن يستفيد من برنامج فحص قائم على المؤشر متعدد الجينات.

#### التحديات والمخاطر في السياقات السريرية
على المستوى الأساسي، سيواجه استخدام المؤشرات متعددة الجينات في السياق السريري مشكلات تقنية مماثلة لتلك التي تواجهها الأدوات الحالية. فعلى سبيل المثال، إذا لم يتم التحقق من صحة أداة ما في مجتمع متنوع، فقد يؤدي ذلك إلى تفاقم التفاوتات واختلاف الفعالية بين المجتمعات. ويكتسب هذا الأمر أهمية خاصة في علم الوراثة، حيث أُجريت غالبية الدراسات حتى عام 2018 على الأوروبيين. تشمل التحديات الأخرى التي قد تنشأ مدى دقة حساب مؤشر المخاطر متعدد الجينات، ومدى الدقة المطلوبة لاستخدامه سريريًا. حتى في حال حساب مؤشر متعدد الجينات ومعايرته بدقة لمجتمع معين، يجب التعامل مع تفسيره بحذر. أولًا، من المهم إدراك أن الصفات متعددة الجينات تختلف عن الصفات أحادية الجين؛ فالأخيرة تنشأ من عدد أقل من المواقع الجينية ويمكن اكتشافها بدقة أكبر. غالبًا ما يصعب تفسير الاختبارات الجينية وتتطلب استشارة وراثية. حاليًا، تُشارك نتائج المؤشرات متعددة الجينات مع الأطباء. بما أن الاختبارات الجينية أحادية الجين أكثر تطوراً بكثير من الاختبارات متعددة الجينات، يمكننا الاعتماد عليها لتقدير الأثر السريري للاختبارات متعددة الجينات. في حين وجدت بعض الدراسات آثاراً سلبية لإبلاغ المرضى بنتائج الاختبارات الجينية أحادية الجين، فإن غالبية الدراسات تشير إلى أن هذه الآثار السلبية طفيفة.

### التطبيقات غير التنبؤية
تتعدد تطبيقات المؤشرات متعددة الجينات. ففي البشر، حُسبت هذه المؤشرات في الأصل بهدف التنبؤ بانتشار الأمراض الوراثية المعقدة وأسبابها، والتي تتأثر عادةً بالعديد من المتغيرات الجينية التي يُحدث كل منها تأثيرًا طفيفًا على المخاطر الإجمالية. إضافةً إلى ذلك، يمكن استخدام المؤشر متعدد الجينات بعدة طرق مختلفة: كحد أدنى لاختبار ما إذا كانت تقديرات التوريث متحيزة؛ كمقياس للتداخل الجيني بين الصفات ( الارتباط الجيني )، والذي قد يشير، على سبيل المثال، إلى أسس جينية مشتركة لمجموعات من الاضطرابات العقلية؛ كوسيلة لتقييم الاختلافات بين المجموعات في صفة ما، مثل الطول، أو لدراسة التغيرات في صفة ما بمرور الوقت نتيجةً للانتقاء الطبيعي الذي يشير إلى مسح انتقائي غير مباشر (كما هو الحال في الذكاء، حيث تكون التغيرات في التردد ضئيلة جدًا بحيث لا يمكن رصدها في كل حالة على حدة، ولكن ليس في المؤشر متعدد الجينات الإجمالي)؛ في التوزيع العشوائي المندلي (بافتراض عدم وجود تعدد تأثير جيني مع الصفات ذات الصلة)؛ للكشف عن وجود عوامل مربكة جينية في النتائج والتحكم فيها (مثل ارتباط الفصام بالفقر). أو لدراسة التفاعلات والارتباطات بين الجينات والبيئة. كما تتمتع الدرجات متعددة الجينات بخصائص إحصائية مفيدة في اختبارات الارتباط (الجينومية)، على سبيل المثال لمراعاة التأثيرات الخلفية الخاصة بالنتائج و/أو تحسين القوة الإحصائية.

## تطبيقات في أنواع غير بشرية
بينما يُشار إلى التقييم الجينومي الحديث للتنبؤ في البشر عمومًا باسم "النتيجة متعددة الجينات" (PGS) أو "نتيجة المخاطر متعددة الجينات" (PRS)، فإن المصطلح الأكثر شيوعًا في الماشية هو "القيمة التنبؤية الجينية للتربية" (GEBV) (وهو مصطلح مشابه لـ "EBV" الأكثر شيوعًا، ولكنه يعتمد على البيانات الجينية). من الناحية المفاهيمية، تُعدّ GEBV مماثلة لـ PGS: دالة خطية للمتغيرات الجينية، حيث يُرجّح كل متغير بتأثيره الظاهر. مع ذلك، فإن التنبؤ متعدد الجينات في الماشية مفيد لسبب مختلف تمامًا عن البشر. ففي البشر، تُستخدم PRS للتنبؤ بالنمط الظاهري للفرد، بينما في الماشية، تُستخدم GEBV عادةً للتنبؤ بمتوسط قيمة النمط الظاهري للنسل بناءً على المادة الوراثية الموروثة من أحد الوالدين. وبهذه الطريقة، يمكن فهم GEBV على أنها متوسط نسل فرد أو زوج من الحيوانات. كما تُعبّر GEBV عادةً بوحدات السمة محل الاهتمام. على سبيل المثال، قد تكون الزيادة المتوقعة في إنتاج الحليب لدى نسل أحد الوالدين مقارنةً بنسل مجموعة مرجعية طريقة نموذجية لاستخدام القيمة التنبؤية الجينية في تربية واختيار أبقار الألبان.

تكمن فائدة المؤشرات متعددة الجينات في إمكانية استخدامها للتنبؤ بمستقبل المحاصيل وتربية الحيوانات والبشر على حد سواء. ورغم أن هذه المجالات التنبؤية تشترك في نفس المفاهيم الأساسية، إلا أنها تواجه تحديات مختلفة تتطلب منهجيات متباينة. فالقدرة على إنتاج عائلات كبيرة الحجم في الأنواع غير البشرية، مصحوبة بالاختيار المتعمد، تؤدي إلى انخفاض حجم التجمع الفعال، وارتفاع درجات عدم التوازن الارتباطي بين الأفراد، وزيادة متوسط القرابة الجينية بين الأفراد داخل التجمع. فعلى سبيل المثال، تُعتبر جميع أفراد سلالات النباتات والحيوانات التي أنشأها الإنسان، كالذرة الحديثة أو الماشية المستأنسة، "مرتبطة" من الناحية التقنية. في المقابل، في التنبؤ الجينومي البشري، يتم اختيار أفراد غير مرتبطين في تجمعات كبيرة لتقدير تأثيرات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشائعة. ونظرًا لصغر حجم التجمع الفعال في الماشية، فمن المرجح أن يكون متوسط معامل القرابة بين أي فردين مرتفعًا، وستحدد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشائعة المتغيرات السببية على مسافة جغرافية أكبر مما هي عليه في البشر؛ وهذا هو السبب الرئيسي لانخفاض تقديرات التوريث القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في البشر مقارنةً بالماشية. في كلتا الحالتين، يُعد حجم العينة عاملاً أساسياً لزيادة دقة التنبؤ الجينومي إلى أقصى حد.

## ملحوظات

: أ. تسرد النسخة الأولية من الورقة البحثية مساحة تحت المنحنى (AUC) لـ PRS النقي، بينما تسرد النسخة المنشورة من الورقة البحثية مساحة تحت المنحنى (AUC) لـ PGS مع العمر والجنس ومعلومات مصفوفة النمط الجيني.

## مراجع

تصنيف:تحليل الانحدار
تصنيف:تربية النبات
تصنيف:إكثار الحيوانات
تصنيف:صفحات بترجمات غير مراجعة