BHLHE41基因

BHLHE41基因（亦称DEC2、hDEC2、SHARP1，曾用名为BHLHB3）是一个编码一种碱性螺旋‑环‑螺旋转录因子抑制蛋白的基因，在人类和小鼠的多种组织中均有表达。该基因在昼夜节律的分子机制中发挥了关键作用，其参与调节睡眠时长；同时也涉及免疫功能，尤其与体液免疫相关的2型辅助性T细胞谱系成长过程密切相关。

 蛋白结构 
BHLHE41属于碱性螺旋‑环‑螺旋蛋白家族中的DEC亚族。该基因定位于人类12号染色体（反向链，26,120,026–26,125,127），全长为5,101个碱基对；在小鼠和大鼠中分别定位于6号染色体的G2-G3区与4号染色体的q43远端‑q4区。该基因存在3种已知剪接变体：BHLHE41-002和BHLHE41-003为内含子保留形式，不编码成蛋白；BHLHE41-001包含5个编码外显子，转录本长3,837个碱基对，编码由482个氨基酸组成的BHLHE41蛋白。其旁系同源基因为BHLHE40，目前已知的直系同源基因有165个。

BHLHE41蛋白具有一个myc型的碱性螺旋‑环‑螺旋结构域及一个orange结构域。orange结构域是位于碱性螺旋‑环‑螺旋结构域羧基末端的一段约30个残碱基序列，功能尚不明确。碱性螺旋‑环‑螺旋结构域介导蛋白二聚化，并通过结合特定DNA序列来调控基因转录。该蛋白的羧基末端富含丙氨酸和甘氨酸，且缺乏与共抑制子Groucho相互作用的WRPW基序。

在分子机制上，BHLHE41通过招募组蛋白甲基转移酶G9a以及组蛋白去乙酰化酶HDAC1与Sirt1，以介导染色质的修饰，从而抑制靶基因的表达。

 功能 

 昼夜节律功能 
BHLHE41在视交叉上核中呈节律性表达，其水平在白天达到峰值。该基因编码的蛋白属于Hes亚族转录抑制因子，能够通过竞争性抑制来调节生物钟：

BHLHE41既是转录抑制因子，也是昼夜节律的调节因子：在昼夜节律中，转录因子时针遗传子（CLOCK）和碱性螺旋-环-螺旋ARNTL（BMAL1）的蛋白二聚体结合E‑box启动元件，以激活Per等时钟基因开始转录；BHLHE41蛋白随后进入细胞核，与CLOCK‑BMAL1竞争结合E‑box，从而抑制Per基因的转录，形成负反馈环路。

 非节律功能 
BHLHE41亦涉及其它多条信号通路：其转录水平失调与多种肿瘤进展相关，在低表达水平时常伴随有肿瘤生长，提示其可能具有抑制肿瘤增殖的作用，但具体的机制尚未明确。根据初步研究显示，BHLHE41蛋白可能参与免疫应答的调控。这些非节律功能的具体分子通路及其生物学意义，仍有待进一步研究。

在小鼠模型中，缺失SHARP1/BHLHE41与SHARP2会导致IGF‑2水平升高，进而增强记忆巩固能力。

 基因突变 

 DEC2-P385R点突变 
在某个表现为家族性自然短睡眠的家族中发现了一种突变（DNA序列中C替换为G），导致BHLHE41蛋白第384位的脯氨酸被精氨酸取代。该突变位于BHLHE41蛋白羧基末端富含脯氨酸的结构域内，靠近与组蛋白去乙酰化酶相互作用的区域，这一区域在进化中高度保守。实验表明，此突变会削弱BHLHE41的转录抑制功能。

但后续基于大规模生物样本的研究显示，携带该突变或BHLHE41其他明显突变的部分个体并未出现睡眠时长的改变，提示该家族的短睡眠表型可能另有原因。

 BHLHE41基因敲除 
在BHLHE41被敲除的小鼠中，其活动节律的周期未发生改变。但在特定的病理模型中观察到以下表型：在过敏性哮喘的模型中，被敲除基因的小鼠表现出TH2细胞因子产生减少、进行反复卵清蛋白刺激后TH2的应答缺陷以及肺泡浸润减轻。其出生后肌肉损伤后的再生能力提高，但胚胎期的肌肉修复未受影响。

 临床意义 

 免疫调节 
BHLHE41是T细胞活化的关键调节因子，通过Stat6依赖性机制上调CD25的表达，进而增强IL‑2受体介导的信号通路，促进TH2细胞的分化。GATA3通过自身调节环路来调控BHLHE41表达，进一步加促进TH2的分化。

 低氧 
在低氧条件下，缺氧诱导因子HIF-1α诱导BHLHE41与BHLHE40的转录，这被认为可以抑制细胞增殖，但这并不利于低氧环境。此外，BHLHE41还能将HIF‑1α导向蛋白酶体的复合物，促进其降解，从而阻断低氧反应。

 肌肉发育与代谢 
BHLHE41通过多种机制抑制肌肉生成：与MyoD及E47形成异源二聚体，以阻碍功能性MyoD‑E47蛋白二聚体形成；其SUMO化修饰（K240/K255点位）可募集组蛋白甲基转移酶G9a，催化MyoD的靶基因启动H3K9me2的抑制性修饰，同时G9a还可甲基化MyoD本身以抑制其转录活性。BHLHE41和BHLHE41能改变骨骼肌中多种收缩蛋白和线粒体蛋白的表达，它们还受SREBP‑1的亚型诱导表达，进而抑制MYOD1转录，这在肌肉中形成了以24小时为周期的负反馈环路。此外，BHLHE41还能抑制肌肉炎症和脂肪生成。

 肉瘤、口腔癌、肝癌与结肠癌 
BHLHE41在肉瘤和口腔癌的细胞中能抑制VEGF的表达，在肝细胞癌中能抑制CYP2D6。与BHLHE40促进肿瘤细胞凋亡、衰老和上皮间质转化不同，BHLHE41呈现昼夜节律性表达，并在肉瘤和肝细胞癌中抑制上皮间质转化、凋亡和转移。在结肠癌旁的正常组织中BHLHE41呈现高表达，目前研究正在探索其作为化疗靶点的潜力。

 乳腺癌 
BHLHE41是三阴性乳腺癌转移的关键抑制因子，受p63转移抑制蛋白调控，通过抑制HIF‑1α和HIF‑2α发挥作用。它通过与缺氧诱导因子结合并促进其蛋白酶体降解，可以有效限制缺氧诱导因子靶基因的表达。BHLHE41与CyclinG2高表达的乳腺癌转移风险较低。

 历史 
BHLHE41和BHLHE40最初由Klaus-Armin Nave实验室鉴定为碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族的一个新亚族。该亚族的特征是其编码基因在胚胎发育的末期才开始转录，从而与其他碱性螺旋-环-螺旋蛋白的基因区分开来。

BHLHE41 的DNA序列最早由Yukia Kato实验室通过cDNA文库筛选获得。该团队在获得BHLHE40序列的基础上，通过表达序列标签搜索确定了 BHLHE41的序列。两者在BHLH结构域具有97%的同源性。

随后，Ken-Ichi Honma实验室揭示了BHLHE41在哺乳动物生物钟调控中的关键作用。目前，该基因在其他通路中的功能仍在进一步探索中。

 参考资料 

 外部链接 

 BHLHE41：UCSC基因组浏览器的BHLHE41基因

Category:转录因子
Category:位於12號人類染色體的基因