JAK抑制剂

JAK抑制剂（）能够抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，对于肿瘤、免疫、炎症、血液系统疾病、新冠感染等在内的多种疾病具有巨大的治疗潜力。

2011年11月，Incyte与诺华联合开发的JAK1/2抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，成为全球首款获批上市的JAK抑制剂。2022年，JAK抑制剂市场规模已超93.6亿美元。全球有超150款JAK抑制剂同步在研。，全球共有12款JAK抑制剂成功获批上市。

 划代与警告 

 划代 
JAK抑制剂以其对JAK激酶家族是广谱性的抑制还是有选择性的抑制而划分为两代，分别为泛JAK抑制剂（第一代）及特异性JAK1抑制剂（第二代）。

第一代抑制剂以JAK蛋白上的酪氨酸激酶结构域为目标，是ATP竞争性化合物，对JAK家族成员都产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面有良好的疗效。但另一方面，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，广谱抑制JAK家族则会带来多种副作用，如：感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。第一代非选择性JAK抑制剂包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼 、吉瑞替尼、迪高替尼等；第一代泛JAK抑制剂的安全性问题很大程度归因于其对各个JAK亚型靶点的广谱结合，如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染。

第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员、抑制特定与疾病相关信号通路，使得安全性提高。第二代JAK抑制剂大多也具有ATP竞争性。第二代选择性JAK抑制剂包括艾伯维的烏帕替尼、百时美施贵宝的菲卓替尼、吉利德的非戈替尼等。

 警告 
第一代泛JAK1抑制剂托法替布在美国上市后，因发现存在肺部血栓和死亡等副作用风险，于2019年2月和7月被FDA要求黑框警告。2021年9月，FDA宣布托法替布在高、低剂量下均存在严重副作用，并认为烏帕替尼和巴瑞替尼的机理类似托法替布，判定在其取得充分的安全性数据前，同样给予黑框警告。至此，尽管目前大部分JAK1抑制剂并未在临床中暴露严重的安全性问题，但均具有心血管风险、肿瘤、血栓和死亡等方面的黑框警告。

 获批产品 
+全球获批上市的JAK抑制剂（部分）分类产品原文學名公司靶点全球首批时间中国批准时间获批适应症第一代芦可替尼RuxolitinibIncyte/诺华JAK1/JAK22011年11月2017年3月特应性皮炎、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病、白癜风、脾大、血小板增多托法替布Tofacitinib辉瑞泛JAK2012年11月2017年3月类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病、关节炎、幼年特发性关节炎巴瑞替尼Baricitinib礼来JAK1/JAK22017年2月2019年6月类风湿关节炎、新冠病毒感染、特应性皮炎、斑秃吡西替尼Peficitinib安斯泰来泛JAK2019年3月类风湿关节炎迪高替尼Delgocitinib日本烟草/鳥居薬品泛JAK2020年1月特应性皮炎第二代烏帕替尼Upadacitinib艾伯维JAK12019年8月2022年2月类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、克罗恩病阿布昔替尼Abrocitinib辉瑞JAK12021年9月2022年4月特应性皮炎、过敏性皮炎非戈替尼Filgotinib吉利德JAK12020年9月溃疡性结肠炎、类风湿关节炎菲卓替尼Fedratinib百时美施贵宝JAK-22019年8月骨髓纤维化戈利昔替尼Golidocitinib迪哲医药JAK12024年6月2024年6月外周T细胞淋巴瘤利特昔替尼Ritlecitinib辉瑞JAK3/TEC2023年2023年10月斑秃氘可来昔替尼Deucravacitinib百时美施贵宝TYK22022年9月2023年10月银屑病

 参考来源 

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