结合性丙二酸及甲基丙二酸血症

结合性丙二酸及甲基丙二酸血症 ，又称丙二酸及甲基丙二酸联合尿症 （英语: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA），是一种以丙二酸和甲基丙二酸水平升高为特征的遗传性代谢性疾病。 然而，甲基丙二酸的含量超过了丙二酸。CMAMMA不仅是一种有机酸尿症，也是线粒体脂肪酸合成缺陷（mtFASII）。 一些研究人员 假设CMAMMA可能是甲基丙二酸血症最常见的形式之一，也可能是最常见的先天性代谢错误之一。因为这种疾病很少被诊断出来，所以通常不会被发现。

 症状和体征 
CMAMMA的临床表型是高度异质性的，从无症状、轻度到重度症状都有。其潜在的病理生理学尚不清楚。文献中报道了以下症状。

 代谢性酸中毒  
 昏迷 
 低血糖症  
 癫痫发作   
 胃肠道疾病 
 发育迟缓  
 语音延迟  
 未能茁壮成长
 精神疾病
 记忆问题
 认知衰退
 脑病
 心肌病  
 畸形特征 

一个特殊的情况是魁北克省，除了血液检查外，还在出生后第21天用魁北克省新生儿血液和尿液检查计划进行尿液筛查。这使得魁北克省对CMAMMA的研究很有意义，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列。

 病因 
CMAMMA是一种先天性常染色体隐性代谢疾病，导致线粒体酶酰基辅酶A合成酶家族成员3（ACSF3）缺乏。ACSF3基因位于16号染色体q24.3位点，由11个外显子组成，编码一种576氨基酸的蛋白质。CMAMMA可由ACSF3基因中的纯合或复合杂合突变变体引起的。根据次要等位基因频率（MAF），可以预测CMAMMA的患病率约为1:30000。

 病理生理学 
ACSF3编码一种酰基辅酶A合成酶，该合成酶位于线粒体中，对丙二酸和甲基丙二酸具有高度特异性。它作为丙二酰辅酶A合成酶负责将丙二酸转化为丙二酰辅酶A，作为甲基丙二酸辅酶A合成酶则负责将甲基丙二酸转化成甲基丙二酰辅酶A 。

 线粒体脂肪酸合成缺陷 
ACSF3作为丙二酰辅酶A合成酶，催化丙二酸转化为丙二酰辅酶A，这是线粒体脂肪酸合成（mtFASII）途径的第一步。I不要将mtFASI与细胞质中更为人所知的脂肪酸合成（FASI）混淆，mtFASI在调节能量代谢和脂质介导的信号传导过程中起着重要作用。

CMAMMA中ACSF3的缺乏会导致丙二酸的积累和线粒体丙二酰辅酶A的缺乏。虽然丙二酸会竞争性抑制复合体II并具有细胞毒性作用，但底物丙二酰辅酶A的缺乏反过来会导致线粒体蛋白丙二酰化减少，从而影响代谢酶的活性并改变细胞代谢。然而，丙二酰辅酶A的需求仍然可以部分通过mtACC1酶来满足，mtACC1是乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）的线粒体亚型，这解释了CMAMMA的广泛临床表型。中间产物的缺陷可以延续到 mtFASII 的主要产物辛酰-ACP，辛酰-ACP 是生物合成硫辛酸所需的起始底物，也是氧化磷酸化复合体组装所需的起始底物，还是 β-氧化作用所需的内源性底物。重要的线粒体多酶复合体，如能量代谢、丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）、酮戊二酸脱氢酶复合体(OGDC)和氨基酸代谢的支链α-酮酸脱氢酶复合物(BCKDHC)、氧己二酸脱氢酶复合体(OADHC)、甘氨酸裂解系统(GCS)，都依赖于硫辛酸作为共价辅助因子来实现其功能。因此，丙酮酸脱氢酶复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合物的脂酰化减少导致糖酵解通量减少，这是以糖酵解和糖酵解能力衡量。为了补偿细胞的能量需求，可以检测到脂肪酸β氧化的上调和氨基酸浓度的降低，这些氨基酸可以在三羧酸循环中进行回补反应，如天冬氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸、苏氨酸和亮氨酸。总之，线粒体呼吸和糖酵解通量的减少导致线粒体灵活性受损，对脂肪酸β-氧化的依赖性增大，并增加了异变氨基酸的消耗。

然而，尽管神经细胞对能量的需求很高，但除了神经胶质细胞和下丘脑中的特化神经元外，神经细胞并不能有效利用脂肪酸来产生能量。而星形胶质细胞和神经元之间存在密切的代谢相互作用，以维持细胞功能。因此，有人推测CMAMMA也会导致脑细胞中β-氧化作用上调，从而增加缺氧和氧化应激的风险，长期而言，这可能会导致神经系统症状。

此外，细胞复合脂质也发生了巨大变化，例如鞘磷脂和心磷脂等生物活性脂质以及三酰甘油酯的水平升高，这还伴随着脂肪酸链长度的改变，以及出现奇链物种。相比之下，磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和神经酰胺减少了，后者与鞘磷脂的增加成比例。此外，丙二酸盐在脂质中的结合率也显著降低，这表明 ACSF3 是丙二酸盐代谢所必需的。

 甲基丙二酸降解缺陷（甲基丙二酸尿症） 
ACSF3作为甲基丙二酰辅酶A合成酶，催化甲基丙二酸转化为甲基丙二酰基辅酶A，从而可以通过三羧酸循环降解。甲基丙二酸是丙酸代谢途径的副产品。

因此，CMAMMA中ACSF3的缺乏会导致降解减少，从而增加体液和组织中甲基丙二酸的积累，这也被称为甲基丙二酸尿症。甲基丙二酰辅酶A由必需氨基酸缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸、奇链脂肪酸、丙酸和胆固醇侧链形成，甚至在通过琥珀酰辅酶A侧进入三羧酸循环之前，就可以被D-甲基丙二酰基辅酶A水解酶转化为甲基丙二酸。

肠道中的细菌发酵是丙酸的重要定量来源，丙酸是甲基丙二酸的前体Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.。除此之外，丙酸也通过饮食被吸收，因为它天然存在于某些食物中，或者被食品工业作为防腐剂添加，特别是在烘焙食品和乳制品中。

此外，甲基丙二酸是在胸腺嘧啶的分解代谢过程中也会形成。

不过，细胞内的酯酶也能裂解甲基丙二酸的甲基，生成母体分子丙二酸。

在体外，可以建立游离甲基丙二酸和丙二酸与神经毒性之间的联系。

 诊断 
由于临床症状范围广泛，而且基本上都是通过新生儿筛查项目漏掉的，所以CMAMMA被认为是一种未被充分认识的疾病。

 新生儿筛查项目 
CMAMMA不会导致甲基丙二酸、丙二酸或丙酸的积累，也不会出现酰基肉碱谱的异常，所以CMAMMA不会被标准的血液新生儿筛查项目发现。

魁北克省是一个特例，该省除了进行血液检测外，还通过 “魁北克新生儿血液和尿液筛查计划 ”对婴儿出生后第 21 天的尿液进行筛查，但很可能不是每个 CMAMMA 患者都能被检测出来。

 常规和生化实验室 
通过计算血浆中丙醇二酸/甲基丙醇二酸的比率，可以将CMAMMA与典型的甲基丙二酸血症明确区分开来。在甲基丙二酸血症中，维生素B12反应者和无反应者都是如此。使用尿液中的丙醇酸值和甲基丙醇酸值不适合计算这个比率。

在ACSF3导致的CMAMMA中，甲基丙二酸的水平超过了丙二酸的水平。相反，丙二酸脱羧酶缺乏引起的CMAMMA则相反。

 分子基因检测 
如果在 ACSF3 基因中发现双等位致病变体，则可通过分子基因检测最终确诊。甲基丙二酸血症有特定的多基因检测组，但不同实验室检测的特定基因可能会有所不同，临床医生可根据个体表型进行定制Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2022 Sep 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.  Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/。

在生育治疗过程中进行的携带者延伸筛查（ECS）也可以识别出ACSF3基因突变的携带者。

 治疗 

 饮食 
减少丙二酸和甲基丙二酸累积量的方法之一是改变饮食。根据 1998 年的知识，建议采用高碳水化合物和低蛋白饮食方式。丙二酸和甲基丙二酸的排泄量最早可在饮食改变后 24-36 小时内出现变化。

 减少细菌的措施 
除膳食蛋白质摄入量外，丙二酸和甲基丙二酸的另一个重要定量来源是细菌发酵Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.。这就需要采取医学治疗措施，如服用抗生素和泻药。

 维生素 B12 
由于某些甲基丙二酸血症对维生素 B12 有反应，因此有人尝试用维生素 B12 对 CMAMMA 进行治疗，也采用注射羟钴胺的形式，但以上做法没有取得任何临床或生化效果。

 左旋肉碱 
一项研究也提到用左旋肉碱治疗 CMAMMA 患者，但只是回顾性研究，未提及结果。

 mRNA 疗法 
动物模型的临床前概念验证研究表明，mRNA疗法也适用于包括甲基丙二酸血症在内的罕见代谢性疾病。在这方面，值得一提的是来自生物技术公司 Moderna 的mut甲基丙二酸血症候选疗法 mRNA-3705，该疗法目前正处于 1/2 阶段。

 研究 
1984 年，一项科学研究首次描述了丙二酰A脱羧酶缺乏引起的 CMAMMA。 随后，对这种形式的 CMAMMA 进行了进一步研究，直到 1994 年发现了另一种丙二酰a脱羧酶活性正常的 CMAMMA。 2011 年，通过外显子组测序进行的基因研究发现，丙二酰a脱羧酶正常的 CMAMMA病因之一是ACSF3 基因。2016 年发表的一项研究显示，计算血浆中丙二酸与甲基丙二酸的比值为CMAMMA的快速代谢诊断提供了新的可能性。

魁北克新生儿血液和尿液筛查计划 ”使魁北克省成为 CMAMMA 研究的热点，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列。1975年至2010年间，估计有2695000名新生儿接受了筛查，其中3例检测到CMAMMA。然而，根据这一较低的检出率和杂合频率预测的检出率，很可能并非所有具有这种生化表型的新生儿都被这个筛查计划检出。随后，2019 年的一项研究发现了在魁北克省有多达 25 名 CMAMMA 患者。除一人外，其他所有患者都是通过该省新生儿尿液筛查计划而引起临床注意的，其中 20 人是直接发现的，4 人是在年长的兄弟姐妹确诊后发现的。

 表型系列 
下列疾病也会导致丙二酸和甲基丙二酸的生化水平升高： 

 丙二酸尿症
 常染色体隐性遗传的智力发育障碍 69 。

 参考文献 

Category:罕見疾病
Category:氨基酸代谢紊乱