阿貝西利

阿貝西利（INN：abemaciclib）是一种用于治疗晚期或转移性激素受体阳性乳癌的药物葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578邵彬,李俏,沈松杰,等.阿贝西利全程管理临床实践[J].癌症进展, 2023, 21(2):184-190.。為礼来公司（Eli Lily）研發的一種CDK4和CDK6选择性抑制剂。

2015年10月，美国食品和药物管理局（FDA）以的名義核准該藥物。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人。

 適應症 
2017 年 9 月，此藥物在美國被批准用於“雌激素受體 (HR) 陽性、人類上皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌病人，或是接受過針對激素的治療後仍病情惡化的轉移乳癌病人。 

對乳癌病人的研究，比較以fulvestrant加上安慰劑，以及使用fulvestrant併用abemaciclib的治療，併用abemaciclib的病人無惡化存活期平均為16.4個月，安慰劑組為9.3個月。

 副作用 
在研究中， 發生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下（低白血球计数），包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。Drugs.com: Abemaciclib . Accessed 2017-11-22.

 藥物交互作用 
由于 abemaciclib 主要由肝臟酵素CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的藥物（如酮康唑）可能會增加其血浆濃度。反之，CYP3A4 的誘導劑會降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平。

 药理學 

 作用机制 
与同類药物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一樣，abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。这些酶负责磷酸化，可使视网膜母细胞瘤蛋白失活（该蛋白作用於細胞週期從 G1期進展到 S期）。阻断该路徑可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡。使用癌細胞進行體外研究，發現 abemaciclib 誘導非細胞凋亡性的細胞死亡，特徵是形成了源自溶酶體的細胞質液泡。此結果顯示除了抑制細胞週期蛋白依賴性激酶外，可能還有其他作用機制。

 药物动力学 
缩略图| N-去乙基 abemaciclib (N-desethylabemaciclib，M2)，主要代谢物
口服后，绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度（范围：4.1-24.0 小时）。在循环中，96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白結合。本藥物主要通过肝臟的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有較小部分代謝成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原藥物相似的高血浆蛋白结合率。

Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%)，少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。

 临床试验 
治療乳癌的研究，于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期和 II 期試驗結果。

截至2016年初，abemaciclib進行了三個第三期臨床試驗。

 MONARCH 2：研究併用abemaciclib與fulvestrant治療女性乳癌病人，2017 年 3 月，礼来宣布在雌激素受體陽性與和HER2阴性晚期或转移性乳癌，併用組與使用fulvestrant加上安慰劑的對照組相比，無惡化存活期較優。由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。
 MONARCH 3 研究。

 化学 
可利用鈴木反應以四步驟合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用劉卡特反应的还原胺化。

 参考 

Category:吡啶
Category:周期蛋白依赖性激酶抑制剂
Category:哌嗪
Category:異丙基化合物
Category:氟代芳烴
Category:突破療法
Category:苯并咪唑
Category:Drugs with non-standard legal status