SOX9

轉錄因子SOX9是一種蛋白質，在人類中由SOX9基因編碼，是塞特利氏細胞等细胞的标志物。

功能
SOX9識別序列CCTTGAG，與其他HMG-box類DNA結合蛋白一起發揮作用。它由增殖但非肥大軟骨細胞表達，對於前體細胞分化為軟骨細胞至關重要，並且與類固醇生成因子1一起調節抗苗勒氏激素（AMH）基因的轉錄。

SOX9也在雄性性發育中扮演著關鍵角色；通過與Sf1協同作用，SOX9可以在賽特利氏細胞中產生AMH，以抑制女性生殖系統的形成。 它還與其他幾個基因互作，以促進雄性生殖器官的發育。該過程始於轉錄因子睾丸決定因子（由Y染色體的性別決定區SRY編碼）通過結合在該基因上游的一段增強子序列，激活SOX9活性。 接著，SOX9活化FGF9並與FGF9形成前饋迴路和PGD2。

這些迴路對於產生SOX9十分重要；如果沒有這些迴路，SOX9將會耗盡，且幾乎可以確定會出現女性的發育。SOX9活化FGF9啟動男性發育中的重要過程，例如創建睪丸索以及塞特利氏細胞的增殖。 SOX9與Dax1的結合實際上會產生塞爾托利細胞，這是雄性發育中另一個重要的過程。 在大腦發育中，其小鼠直系同源基因SOX9誘導Wwp1、Wwp2和miR-140的表達，以調節新生神經細胞進入皮質板，並調節皮質神經元的軸突分支和軸突形成。

Sox9，也被稱為SRY-Box轉錄因子9，是性別決定中一個重要的基因。SOX家族基因全都是Y染色體性別決定因子SRY的轉錄因子。SRY基因編碼SOX轉錄因子，同時它上調Sox9。Sox9之後啟動Fgf9，即成纖維細胞生長因子9，這也是雄性腺體形成過程中的另一個關鍵轉錄因子。Fgf9通過正向前饋級聯上調Sox9，這導致塞特利氏細胞分化，最終形成睪丸。

SOX9是Notch訊息傳遞途徑以及Hedgehog途徑的標靶，Place E, Manning E, Kim DW, Kinjo A, Nakamura G and Ohyama K (2022) SHH and Notch regulate SOX9+ progenitors to govern arcuate POMC neurogenesis. Front. Neurosci. 16:855288. doi: 10.3389/fnins.2022.855288並在調節神經幹細胞命運中扮演角色。體內和體外研究顯示SOX9對神經元生成具有負調控作用，對膠質細胞生成和幹細胞存活具有正調控作用。Vogel, Julia K.; Wegner, Michael PhD,*. Sox9 in the developing central nervous system: a jack of all trades?. Neural Regeneration Research 16(4):p 676-677, April 2021. | DOI: 10.4103/1673-5374.295327

在成年關節軟骨細胞中，通過siRNA介導的SOX9或RTL3敲低會導致另一個基因的下調，以及II型膠原蛋白（COL2A1）mRNA和蛋白表達的降低。

在缺乏SRY的情況下，於XY性腺中過度表現SOX9可以進一步促進雄性性別決定和睾丸發育。Ortega, Egle A., et al. “Sry-Independent Overexpression of Sox9 Supports Spermatogenesis and Fertility in the Mouse.” Biology of Reproduction, vol. 93, no. 6, 1 Dec. 2015, pp. 1–12, https://doi.org/10.1095/biolreprod.115.135400. 亦可發現，在XX性腺異位表現SOX9，即使在缺乏SRY的情況下亦會導致睾丸的發育。Vidal, Valerie P.I., et al. “Sox9 induces testis development in XX transgenic mice.” Nature Genetics, vol. 28, July 2001, pp. 216–217, https://doi.org/10.1038/90046. 這兩者皆證明，SOX9在缺乏SRY的情況下，無論在XX或XY性腺中，仍將持續於睾丸發育、睾丸分化和性別決定上發揮關鍵作用。亦有詳細說明SOX9可替代SRY的功能。

 臨床意義 
突變會導致骨骼畸形症候群彎骨發育不全，通常伴有常染色體性別反轉和裂顎。

SOX9位於人類17q24的基因沙漠中。SOX9兩側距轉錄單位超過1Mb的高度保守非編碼元件的缺失、被易位斷點干擾以及單點突變，都與皮埃爾·羅賓序列相關，且常伴有顎裂。

SOX9蛋白已被認為與多種實質固態瘤(solid tumors)的發生和進展有關。 其作為形態發生的主調節因子在人體發育過程中的角色，使其成為惡性組織中擾動的理想候選者。具體而言，SOX9似乎在前列腺、結直腸、乳腺和其他癌症中誘導侵襲性和治療抵抗性，從而促進致命的轉移。SOX9的許多這些致癌效應似乎是劑量依賴的。

 SOX9 的定位和動態 
SOX9 主要定位於細胞核中，且具有高度的流動性。對軟骨細胞系的研究顯示，近50%的 SOX9 與 DNA 結合，並且直接受到外部因素的調控。其在 DNA 上的駐留半衰期約為14秒。

在性別分化中的角色

SOX9幫助引導SRY在性別分化中的激活。SOX9或任何相關基因的突變可能導致性別逆轉。如果SOX9激活的FGF9不存在，具有X和Y染色體的胎兒將成為女性。 如果DAX1不存在，情況也是如此。 相關現象可能由於SRY在XX男性綜合症中的不尋常活動引起，通常是當它轉位到X染色體上並且其活動僅在某些細胞中被激活時。 SOX9的突變或缺失可能導致XY胎兒成為女性，因為SOX9是一個關鍵的效應基因，通過SRY基因作用來分化支持細胞並推動男性睾丸的形成。

相互作用

已顯示SOX9與類固醇生成因子1、MED12、MAF、SWI/SNF、MLL3和MLL4發生相互作用。

 基因剔除模型 
SOX9的功能喪失突變可能導致彎曲肢體發育不全症（CD），這是由於影響蛋白質功能的突變和破壞基因表達的易位。已經有SOX9基因剔除小鼠顯示出中風恢復的改善，特別是在抑制如NOGO和硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPGs）等軸突萌芽抑制劑時。SOX9的去除導致CSPG水平降低，這增加了組織保護並改善了中風後的神經恢復。這些SOX9基因剔除小鼠促進修復性軸突萌芽、神經保護和中風後的恢復。

 參見 

 SOX基因家族

 進一步閱讀 



















 参考文献 

 外部链接 






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