受體酪氨酸激酶

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）為對多種多肽類生長因子、細胞因子，及激素具有高親和性細胞表面受體。化学式为：C5011H7829O1605N1321S55，人類目前已知約有90種酪氨酸激酶基因，其中有59個基因會轉譯出受體酪氨酸激酶。

除了正常的生理功能之外，此類蛋白也在許多類癌細胞的發育和調控上扮演重要角色。此類基因的變異會活化許多一系列級聯反應，影響蛋白質的表現。受體酪氨酸激酶為酪氨酸激酶中較大的一個蛋白質家族，此類蛋白的特點是具有疏水性的穿膜區，反之則沒有穿膜區。

受体酪氨酸激酶是一种受体，从属于酶偶联受体的类别，其细胞内的区域作为酪氨酸激酶行使功能，对特定的细胞内信号蛋白的指定酪氨酸位点进行磷酸化。
受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体(GPCR)类似，同样是跨膜蛋白，其配体结合域呈现在细胞膜的外侧。与G蛋白偶联受体(GPCR)不同之处在于，酪氨酸激酶在细胞膜内侧的部分不与G蛋白结合，要么自身作为酶发挥催化作用，要么与别的蛋白形成复合物，发挥酶的催化作用。

 机理机制 
被激活的受体酪氨酸激酶，招募细胞内的信号蛋白，构成一个复合体。这样一个信号传导过程是通过，调节激酶的催化活性实现的。由于受体酪氨酸激酶的跨膜区域只有单一alpha螺旋结构，不容易通过改变自身构象转导信号。受体酪氨酸激酶采用的是形成二聚体，进而转导信号的策略。一般而言，胞外信号分子与受体酪氨酸激酶的结合会引起两个相邻的受体酪氨酸激酶二聚化。空间上的近邻关系使得受体酪氨酸激酶的胞内区段可以互相磷酸化。

胞内被磷酸化的酪氨酸，作为结合位点，招募细胞内部的信号蛋白，构成复合体。被招募的蛋白数目可以多达10到20种。这些被招募的蛋白，有的在招募后被磷酸化激活，有的单纯被用来稳定复合体的形成。这些被涉及的蛋白，通常包含磷脂酶C和一种被称为Ras的单体GTP结合蛋白。这些蛋白综合起来，保证了信号的进一步转导。

 结构、激活与下游信号转导 
典型的RTK为单次跨膜蛋白，其结构可分为三个部分：
 胞外配体结合域：负责特异性识别并结合信号分子。该域结构多样，常包含免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸区域或纤连蛋白III型重复序列等，决定了配体特异性。
 单次跨膜α螺旋：连接胞外域与胞内域，传递构象变化。
 胞内酪氨酸激酶域：具有催化活性，是信号转导的核心。其C端通常还含有可被自身磷酸化的酪氨酸残基。

RTK的激活遵循高度保守的配体诱导的二聚化与反式自磷酸化模型。配体（通常是二价或多价分子）结合诱导受体在膜上形成二聚体或寡聚体，使一个单体的激酶域能够催化相邻单体（反式）胞内区域特定酪氨酸残基的磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸（pTyr）与其周围的氨基酸序列共同构成SH2结构域或PTB结构域的特异性识别基序，为下游信号蛋白提供锚定位点。

磷酸化的RTK作为“分子开关”，招募并激活多种含有SH2/PTB结构域的细胞内信号蛋白，将信号分流至多条核心通路：

 主要下游信号通路 
 RAS/MAPK通路：调控细胞增殖和分化的核心通路。衔接蛋白GRB2和鸟苷酸交换因子SOS被招募至激活的RTK，进而激活膜结合的小G蛋白Ras。激活的Ras启动MAPK激酶激酶（如Raf）、MAPK激酶（如MEK）和MAPK（如ERK）的级联磷酸化，最终磷酸化并激活进入细胞核的转录因子（如Elk-1），调控基因表达。
 PI3K/AKT通路：调控细胞存活、生长和代谢的关键通路。PI3K的调节亚基通过SH2域与磷酸化的RTK结合，激活其催化亚基。PI3K催化生成第二信使磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PIP3）。PIP3募集蛋白激酶B（Akt）至质膜，使其被磷酸化激活。激活的Akt通过磷酸化多种底物（如Bad、GSK3β、mTOR）来抑制细胞凋亡、促进合成代谢。
 磷脂酶Cγ（PLCγ）通路：PLCγ被招募并激活后，水解磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸（PIP2）生成第二信使肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3触发内质网钙离子释放，DAG则激活蛋白激酶C（PKC），调控多种细胞过程。
 其他通路：激活的RTK还可直接或间接激活JAK-STAT通路、调节细胞骨架的Src家族激酶以及调控蛋白降解的CBL蛋白等，形成一个复杂的信号网络。

 信号的负调控 
细胞存在精细的负反馈机制以防止RTK信号过度激活：
 去磷酸化：蛋白质酪氨酸磷酸酶（如PTP1B）可去磷酸化RTK及其下游信号分子，直接终止信号。
 受体内吞与降解：CBL蛋白等E3泛素连接酶被招募至活化的RTK，为其添加泛素链，引导RTK通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。内吞的RTK可被运回细胞膜（循环）或递送至溶酶体降解，后者是信号下调的关键途径。
 内源性抑制蛋白：如Sprouty蛋白家族，可反馈抑制RAS/MAPK通路。

 在疾病与治疗中的应用 
RTK的异常激活（如因基因突变、扩增或过表达导致的组成性激活）是许多癌症的驱动因素。例如，EGFR突变与非小细胞肺癌，HER2/neu扩增与乳腺癌，c-KIT突变与胃肠道间质瘤等。

因此，针对RTK的抑制剂已成为靶向治疗的基石，主要包括两类：
 小分子酪氨酸激酶抑制剂：如吉非替尼、厄洛替尼（针对EGFR），伊马替尼（针对BCR-ABL和c-KIT），它们竞争性结合激酶域的ATP结合位点，抑制其催化活性。
 单克隆抗体：如曲妥珠单抗（抗HER2），西妥昔单抗（抗EGFR），它们通过阻断配体结合、诱导受体降解或激活ADCC来发挥作用。

对RTK信号网络的持续研究，不仅深化了对细胞通讯基本规律的理解，也推动了个性化癌症治疗的不断发展。

命名
受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）有時也會被稱為酪氨酸受體激酶（tyrosine receptor kinase，TRK，Trk）或酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase receptor，TKR）。

類別
目前已知約有20Ségaliny et al. (2015） "Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers". Bone Oncology 23;4 (1）:1-12.  Retrieved on 2017-09-17。

第一類（，又稱ErbB受體家族）
第二類（家族，Insulin receptor family）
第三類（血小板衍生生長因子受體家族，PDGF receptor family）
第四類（ family）
第五類（成纤维细胞生长因子受体家族，FGF receptor family）
第六類（ family）
第七類（神經生長因子受體家族，NGF receptor family）
第八類（ family）
第九類（ family）
第十類（ family）
第十一類（ family）
第十二類（ family）
第十三類（ family）
第十四類（ family）
第十五類（ROS receptor family）
第十六類（ family）
第十七類（受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族，ROR receptor family）
第十八類（ family）
第十九類（LMR receptor）
第二十類（Undetermined）

 參考文獻 

 外部連結 



Category:酪氨酸激酶受体
Category:EC 2.7.10