SSRI后的性功能障碍

SSRIs后的性功能障碍（英文：Post-SSRIs sexual dysfunction, PSSD）Bahrick AS (2006). “Post SSRI Sexual Dysfunction” . Tablet 7 (3): 2-10. 是对于先前使用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药后引起的所报告的医源性性功能障碍的称呼。PSSD的发生率为0.64%，可以在停止使用SSRIs类药物后持续数月、数年，或者永久沒有上限。Csoka AB, Bahrick AS, Mehtonen O-P (2008). “Persistent Sexual Dysfunction after Discontinuation of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)” . J Sex Med 5 (1): 227-33 doi:10.1111/j.1743-6109-2007-00630.x. PMID 18173768 . 它可能代表SSRIs药物停药综合征的一个特定亚型。这种情况在医学领域还没有被很好地确定或研究。

症状
下列一种或者多种在停止使用SSRIs后的性功能症状归属于PSSD，包括：

 减低的性欲
 性无能或者阴道润滑度降低
 很困难发起或者保持勃起或者被性唤醒。
 在缺乏欲望的情况下持续性的性器官唤醒障碍（PGAD）
 封闭，延迟或者缺乏性高潮（性高潮缺失）
 减少或者缺乏性高潮时的快感（射精快感缺乏）
 早泄
 减弱的阴茎、阴道或者阴蒂的敏感度
 生殖器麻木
 对性刺激的回应缺失或者降低Persistent Sexual Dysfunction after Discontinuation of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors  J Sex Med 2008;5:227–233

 患病率
PSSD的真实患病率尚未确定，但公布的报告已作为上市后的流行病学研究。Kauffman RP (2008). “Persistent Sexual Side Effects after Discontinuation of Psychotropic Medications” . Primary Psychiatry 15: 24.Farnsworth KD, Dinsmore WW (January 2009). “Persistent sexual dysfunction in genitourinary medicine clinic attendees induced by selective serotonin reuptake inhibitors” . Int J STD AIDS 20(1): 68–9. doi:10.1258/ijsa.2008.008402 PMID 19103903 . 已知SSRIs类药物可引起不同类型的性功能障碍。初步研究发现，不到10%患者报告这种副作用。当医生具体询问治疗中出现的性功能障碍時，部分醫生就患者中出現性功能障礙的比率高达60％。Zajecka J, Mitchell S, Fawcett J (1997). “Treatment-emergent changes in sexual function with selective serotonin reuptake inhibitors as measured with the Rush Sexual Inventory”. Psychopharmacol Bull 33 (4): 755–60. PMID 9493488  自发性报告方法被认为是导致对比有针对性的提问产生低报告率的原因，或者要么是由于对关于性功能障碍的回忆偏颇或害羞。Balon R (September 2006). “SSRI-associated sexual dysfunction” . Am J Psychiatry 163 (9): 1504–9; quiz 1664. doi:10.1176/appi.ajp.163.9.1504. PMID 16946173 .

研究数据
虽然性功能障碍在服用SSRIs时可能是常见的，在停药后出现持续性性功能障碍的问题不会显得那样频繁，或者至少并不像众所周知的。Bahrick AS (2008). “Persistence of Sexual Dysfunction Side Effects after Discontinuation of Antidepressant Medications: Emerging Evidence” . The Open Psychology Journal 1: 42–50 doi:10.2174/1874350100801010042. 性功能问题经常发生在服用SSRIs期间，或者有时在延长SSRIs的使用后，但也出现了服用SSRIs后快速出现性功能问题的报告。有些人在SSRIs类药物停药后不能恢复他们的性功能，并面临着持续的后SSRIs的性功能障碍症状。在一项研究中，SSRIs诱发的性功能障碍的病人被切换到多巴胺能抗抑郁药阿米庚酸，55％的病人在6个月后仍然有一些类型的性功能障碍，而单用阿米庚酸治疗的对照组只有4％。Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, et al. (1999). “Sexual dysfunction with antidepressive agents. Effect of the change to amineptine in patients with sexual dysfunction secondary to SSRI“. Actas Esp Psiquiatr (in Spanish; Castilian) 27 (1): 23–34. PMID 10380144 . 在最近的安慰剂对照的双盲研究测试SSRIs类药物用于治疗早泄的疗效，已经注意到了这些药物治疗的延缓射精的效应在一定的试验参与者的比例中可能会在停药后持续数月。Safarinejad MR, Hosseini SY (2006). “Safety and efficacy of citalopram in the treatment of premature ejaculation: a double-blind placebo-controlled, fixed dose, randomized study”. Int. J. Impot. Res. 18 (2): 164–9. doi:10.1038/sj.ijir.3901384. PMID 16107866 .Arafa M, Shamloul R (2006). “Efficacy of sertraline hydrochloride in treatment of premature ejaculation: a placebo-controlled study using a validated questionnaire”. Int. J. Impot. Res. 18 (6): 534–8. doi:10.1038/sj.ijir.3901469. PMID 16554853 .Safarinejad MR (October 2007). “Safety and efficacy of escitalopram in the treatment of premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study” . J Clin Psychopharmacol 27 (5): 444–50. doi:10.1097/jcp.0b013e31814b98d4. PMID 17873675 .

病例报告
在2006年，有三例随着SSRIs使用导致的性欲减退Csoka AB, Shipko S (2006). “Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation” . Psychother Psychosom 75 (3): 187–8. doi:10.1159/000091777. PMID 16636635 . 和第四例随着SSRIs使用导致的生殖器麻木的病例被描述。Bolton JM, Sareen J, Reiss JP (2006). “Genital anaesthesia persisting six years after sertraline discontinuation” . J Sex Marital Ther 32 (4): 327–30. doi:10.1080/00926230600666410. PMID 16709553 .类似的被发现的第五例报告在2007年底被发布。Kauffman RP, Murdock A (2007). “Prolonged Post-Treatment Genital Anesthesia and Sexual Dysfunction Following Discontinuation of Citalopram and the Atypical Antidepressant Nefazodone” . The Open Women’s Health Journal 1: 1–3. 在2008年早期，从由3500多名PSSD患者组成的一个雅虎讨论组挑选出来的的3个以上的病例在 性医学杂志上被发布。也有数例因SSRIs药物而产生并在停药后长期存在的持续性性器官唤醒障碍（PGAD）Goldmeier D, Leiblum SR (April 2006). “Persistent genital arousal in women — a new syndrome entity”. Int J STD AIDS 17 (4): 215–6. doi:10.1258/095646206776253480. PMID 16595040 .Goldmeier D, Bell C, Richardson D (March 2006). “Withdrawal of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) may cause increased atrial natriuretic peptide (ANP) and persistent sexual arousal in women?”. J Sex Med 3 (2): 376. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00224.x. PMID 16490037 .Leiblum SR, Goldmeier D (2008). “Persistent genital arousal disorder in women: case reports of association with anti-depressant usage and withdrawal”. J Sex Marital Ther 34 (2): 150–9. doi:10.1080/00926230701636205. PMID 18224549 . 和早泄的病例Adson DE, Kotlyar M (December 2003). “Premature ejaculation associated with citalopram withdrawal”. Ann Pharmacother 37 (12): 1804–6. doi:10.1345/aph.1D214. PMID 14632589 . 被发布。这些症状与性欲亢进是完全不同的，并且不应该与之混淆。 Sandra Leiblum描述了一个持续生殖器性唤起障碍的例子并据此确定PSSD。Leiblum, SR; Nathan, S (2001). “Persistent sexual arousal syndrome: a newly discovered pattern of female sexuality”. J Sex Marital Ther . 27 (4): 365–380. 在2014年，一个120人的情况下报告的发表，概述了一定程度上，非那雄胺综合症（PFS），后异维A酸综合症和PSSD之间的交集。Hogan C, Le Noury J, Healy D, Mangin D (2014). “One hundred and twenty cases of enduring sexual dysfunction following treatment” . Int J Risk Saf Med 26 (2): 109-16. doi:10.3233/JRS-140617. PMID 24902508 .

监测和报告
要建立，监督，规范PSSD在个体患者中的因果关系，由咨询精神科医生使用的一种方法是，在病人个体对于每个列出的副作用的关注的基础上，对病人健康的可测量的参数，在使用精神类药前后，进行检验或实验室化验（激素水平，性功能）。如果PSSD发展下去，在测定结果和PSSD的关联就能被建立。为个体患者或者其他人做进一步治疗的指导。缺乏对药物副作用的教育和适合抗抑郁药治疗的临床抑郁症的存在，这两者结合起来，减少了病人要求测定的主张。已对潜在的患者在处方SSRIs时吁请他们对有关的永久性性功能障碍的可能性知情。Bahrick AS, Harris MM (2008).  “Sexual Side Effects of Antidepressant Medications: An Informed Consent Accountability Gap”. Journal Contemp Psychother. 对药物使用后的副作用的报告可以对新药的开发提供有用的数据以及更好告知患者他们的风险。在美国FDA規管下，服用藥物出現不良反应，企業須依從3500A格式强制报告，患者則用自我報告的3500格式。

病理
目前为止尚不明确何种原因导致PSSD。氟西汀，其中一種SSRIs類藥物，被人类生殖风险评估中心（CERHR），一个在美国国立卫生研究院环境健康科学研究所的专家小组，列为生殖毒素。Hines RN, Adams J, Buck GM, Faber W, Holson JF, Jacobson SW, Keszler M, McMartin K, Segraves RT, Singer LT, Sipes IG, Williams PL. NTP-CERHR Expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of fluoxetine . NIH Publication No. 05-4471. 2004;1-211.

动物实验
在啮齿类动物的实验表明在年青时使用SSRIs做长期治疗，结果导致持续到其成年时期的性行为的永久性的减少，这和PSSD类似。Maciag D, Simpson KL, Coppinger D, et al. (January 2006). “Neonatal Antidepressant Exposure has Lasting Effects on Behavior and Serotonin Circuitry” . Neuropsychopharmacology 31 (1): 47–57 doi:10.1038/sj.npp.1300823. PMC 3118509 . PMID 16012532 .de Jong TR, Snaphaan LJ, Pattij T, et al. (January 2006). “Effects of chronic treatment with fluvoxamine and paroxetine during adolescence on serotonin-related behavior in adult male rats” . Eur Neuropsychopharmacol 16 (1): 39–48. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.06.004. PMID 16107310 .这些研究发现在中缝背核中的血清素合成的速率限制酶，色氨酸羟化酶，和在皮层中表达的5-羟色胺转运体（塞尔特）的同时减少。这也似乎看起来PSSD可能隔代继承，至少在啮齿类动物中如此，因为母体暴露于氟西汀影响了成年雄性小鼠的性动机。Gouvêa TS, Morimoto HK, de Faria MJ, Moreira EG, Gerardin DC (September 2008). “Maternal exposure to the antidepressant fluoxetine impairs sexual motivation in adult male mice” . Pharmacol. Biochem. Behav. 90 (3): 416–9. doi:10.1016/j.pbb.2008.03.025. PMID 18457868 . 尚不明确在啮齿类动物中的发现是否可以概括人类的状况，但是从长期来看，神经行为的后果可能是相似的。Maciag D, Coppinger D, Paul IA (December 2006). “Evidence that the deficit in sexual behavior in adult rats neonatally exposed to citalopram is a consequence of 5-HT1 receptor stimulation during development” . Brain Res. 1125 (1): 171–5. doi:10.1016/j.brainres.2006.10.009. PMC 1762094 . PMID 17101120 .

短期影响
当使用SSRIs时会产生生理上的变化。据推测该药物能发挥后生效应。Csoka AB, Szyf M (November 2009). “Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: a potential new field in medicine and pharmacology” . Med. Hypotheses 73 (5): 770–80. doi:10.1016/j.mehy.2008.10.039. PMID 19501473 .
变化包括降低下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴（HPTA）功能Safarinejad MR (August 2008). “Evaluation of endocrine profile and hypothalamic-pituitary-testis axis in selective serotonin reuptake inhibitor-induced male sexual dysfunction” . J Clin Psychopharmacol 28 (4): 418–23. doi:10.1097/JCP.0b013e31817e6f80. PMID 18626269 .。睾酮水平下降Cohen AJ. Antidepressant-Induced Sexual Dysfunction Associated with Low Serum Free Testosterone . Psychiatry Online 1999.，降低精子数量，而在停药后表明明显得到改善Tanrikut C, Schlegel PN (January 2007). “Antidepressant-associated changes in semen parameters” . Urology 69 (1): 185.e5–7. doi:10.1016/j.urology.2006.10.034. PMID 17270655 . ，降低精液数量并导致精子DNA受损，这在停药后是可逆的。Safarinejad MR (November 2008). “Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis and sperm chromatin structure assay” . J. Urol. 180 (5): 2124–8. doi:10.1016/j.juro.2008.07.034. PMID 18804223 .

长期影响
用氟西汀的治疗已表明在大鼠撤除SSRIs后引起5HT1A受体的持续脱敏Raap DK, Garcia F, Muma NA, Wolf WA, Battaglia G, van de Kar LD (February 1999). “Sustained desensitization of hypothalamic 5-Hydroxytryptamine1A receptors after discontinuation of fluoxetine: inhibited neuroendocrine responses to 8-hydroxy-2-(Dipropylamino)Tetralin in the absence of changes in Gi/o/z proteins”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (2): 561–7. PMID 9918559 . ，这些在5-HT受体的长期适应性的变化，以及更复杂的，全局的变化，被认为是通过基因表达的改变来介导的。Faure C, Mnie-Filali O, Haddjeri N (February 2006). “Long-term adaptive changes induced by serotonergic antidepressant drugs”. Expert Rev Neurother 6 (2): 235–45. doi:10.1586/14737175.6.2.235. PMID 16466303 .Palotás M, Palotás A, Puskás LG, et al. (December 2004). “Gene expression profile analysis of the rat cortex following treatment with imipramine and citalopram”. Int. J. Neuropsychopharmacol. 7(4): 401–13. 10.1017/S1461145704004493. PMID 15315716 .Kálmán J, Palotás A, Juhász A, et al. (November 2005). “Impact of venlafaxine on gene expression profile in lymphocytes of the elderly with major depression–evolution of antidepressants and the role of the “neuro-immune” system”. Neurochem. Res. 30 (11): 1429–38. doi:10.1007/s11064-005-8513-9. PMID 16341940 .Yamada M, Yamada M, Higuchi T (July 2005). “Antidepressant-elicited changes in gene expression: remodeling of neuronal circuits as a new hypothesis for drug efficacy” . Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 29 (6): 999–1009. doi:10.1016/j.pnpbp.2005.03.022. PMID 15975701 .Boehm C, Newrzella D, Herberger S, Schramm N, Eisenhardt G, Schenk V, Sonntag-Buck V, Sorgenfrei O (2006). “Effects of antidepressant treatment on gene expression profile in mouse brain: cell type-specific transcription profiling using laser microdissection and microarray analysis”. J Neurochem. 97 (Suppl 1): 44–9. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03750.x. PMID 16635249 . 一些这类基因表达的改变是由于染色质重塑导致的DNA结构的改变Hyman SE (April 2006). “Even chromatin gets the blues”. Nat. Neurosci. 9 (4): 465–6. doi:10.1038/nn0406-465. PMID 16568101 .Newton SS, Duman RS (August 2006). “Chromatin remodeling: a novel mechanism of psychotropic drug action”. Mol. Pharmacol. 70 (2): 440–3. doi:10.1124/mol.106.027078. PMID 16728645 .，特别是组蛋白的表观遗传修饰Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ (April 2006). “Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action”. Nat. Neurosci. 9 (4): 519–25. doi:10.1038/nn1659. PMID 16501568 . 和因为甲基结合蛋白MeCP2，MBD1表达增加导致的DNA甲基化产生的基因沉默。Cassel S, Carouge D, Gensburger C, et al. (August 2006). “Fluoxetine and cocaine induce the epigenetic factors MeCP2 and MBD1 in adult rat brain”. Mol. Pharmacol. 70 (2): 487–92. doi:10.1124/mol.106.022301. PMID 16670375 . 改变基因表达和染色质重塑可能也参与了电休克疗法的作用机制。Altar CA, Laeng P, Jurata LW, et al. (March 2004). “Electroconvulsive seizures regulate gene expression of distinct neurotrophic signaling pathways”. J. Neurosci. 24 (11): 2667–77. doi:10.1523/JNEUROSCI.5377-03.2004. PMID 15028759 .Tsankova NM, Kumar A, Nestler EJ (June 2004). “Histone modifications at gene promoter regions in rat hippocampus after acute and chronic electroconvulsive seizures”. J. Neurosci. 24 (24): 5603–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0589-04.2004. PMID 15201333 .

因为上述基因表达的改变是复杂的，并可能涉及到染色质结构的持续性的修改，它已经表明，SSRIs的使用会导致持续改变的脑基因表达，导致损害的儿茶酚胺能神经传递和神经内分泌紊乱。
然而，由于缺乏详细的神经精神药理学，药物基因组学，毒理基因组学Szyf M (2004). “Toward a Discipline of Pharmacoepigenomics” . Current Pharmacogenomics 2(4): 357–377. doi:10.2174/1570160043377358. 方面的研究，确定性的起因仍然未知。

和“化学物质不平衡说”的关系
一些SSRIs的批评者说，广泛散布的SSRIs的电视广告和平面广告推进了一个不精确的信息，把这些药物实际能做的过于简单化。Lacasse JR, Leo J (December 2005). “Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature”. PLoS Med. 2 (12): e392. doi:10.1371/journal.pmed.0020392 . PMC 1277931 . PMID 16268734 . 很多的批评源于质疑关于SSRIs通过纠正化学物质不平衡来起效。没有能够精确测量神经递质水平的工具并在治疗中持续监测，很难知道某个人被准确定位于有缺陷的神经递质（即纠正有缺陷的神经递质失衡）或者使得特定的神经递质达到期望的水平。有人认为，如果缺乏对每个病人这方面的了解，SSRIs实际上会引起化学物质的失衡和不正常的大脑状态。Moncrieff J, Cohen D (July 2006). “Do Antidepressants Cure or Create Abnormal Brain States?”. PLoS Med. 3 (7): e240. doi:10.1371/journal.pmed.0030240. PMC 1472553 . PMID 16724872 . 一种可能的机制是多巴胺神经递质的抑制Damsa C, Bumb A, Bianchi-Demicheli F, et al. (August 2004). “Dopamine-dependent” side effects of selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical review” . J Clin Psychiatry 65 (8): 1064–8. doi:10.4088/JCP.v65n0806. PMID 15323590 .，这导致了所谓的持续性性功能障碍。

其它药物
抗精神病药物也已知会引起和PSSD类似的性功能障碍，特别是由于它们对多巴胺D2受体，以及H1，α1和α2的拮抗作用。“Side effects of atypical antipsychotics: a brief overview” . 非那雄胺，其是用于治疗男性秃顶和前列腺增生，在使用此药物的一些患者中也被发现会导致持续性的性功能障碍。

 治疗
目前没有已知的对PSSD的治愈方法，很大原因是因为它的病理还很少被理解。可能的针对SSRIs导致的性功能障碍的治疗选项还只是理论上被评估。Keller Ashton A, Hamer R, Rosen RC (1997). “Serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction and its treatment: a large-scale retrospective study of 596 psychiatric outpatients”. J Sex Marital Ther 23 (3): 165–75. doi:10.1080/00926239708403922. PMID 9292832 .Keltner NL, McAfee KM, Taylor CL (2002). “Mechanisms and treatments of SSRI-induced sexual dysfunction”. Perspect Psychiatr Care 38 (3): 111–6. doi:10.1111/j.1744-6163.2002.tb00665.x. PMID 12385082 .Sukoff Rizzo SJ, Pulicicchio C, Malberg JE, et al. (September 2009). “5-HT(1A) receptor antagonism reverses and prevents fluoxetine-induced sexual dysfunction in rats”. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12 (8): 1045–53. doi:10.1017/S1461145709000406. PMID 19435548 . 然而，一直缺乏对于潜在治疗方法进行随机的，安慰剂对照的，双盲的试验。在那些已经完成的试验中，有证据支持下列治疗策略：对于勃起障碍，增加额外的PDE5抑制剂比如西地那非，对性欲降低，增加或者转换到安非他酮，对整体性的性功能障碍，转换到奈法唑酮。 Balon R (2006). “SSRI-Associated Sexual Dysfunction”. The American Journal of Psychiatry 163(9).

据对精神病学家的一项调查显示，安非他酮是为SSRIs引起性功能障碍的治疗的首选药物，虽然这不是一个FDA批准的处方。36%精神科医生优选为SSRIs诱发的性功能障碍的患者转换到安非他酮，和43％的人赞成在现行的药物外增加安非他酮。Dording CM, Mischoulon D, Petersen TJ, Kornbluh R, Gordon J, Nierenberg AA, Rosenbaum JE, Fava M. (2002). “The pharmacologic management of SSRI-induced side effects: a survey of psychiatrists” . Ann Clin Psychiatry 14 (3): 143–7. PMID 12585563 . 高剂量的安非他酮（最低300毫克）可能是必要的：一项随机研究以31个目标为参考，使用较低剂量（150毫克），每日一次，未能发现在安非他酮，性功能治疗或联合治疗之间的显著差异Cabello F (February 2006). “Effectiveness of the Treatment of Female Hypoactive Sexual Desire Disorder” . J Sex Res. Retrieved 2007-04-05. ，而随后的研究中有234例采用安非他酮SR150毫克，每天两次，显著改善性功能。 Safarinejad M (September 2010). “The effects of the adjunctive bupropion on male sexual dysfunction induced by a selective serotonin reuptake inhibitor: a double-blind placebo-controlled and randomized study”. BJU International.

其他一些标签外处方包括普拉克索，罗匹尼罗，育亨宾和其它可能增加血液中多巴胺水平的化合物，虽然没有进行过双盲和安慰剂对照试验显示其疗效。卡麦角林，即D2受体的激动剂，这反过来又降低催乳激素，已使得性高潮丧失受试者的三分之一完全恢复性高潮，并使得另外三分之一受试者部分恢复性高潮。

绝大多数对性功能障碍的研究针对男性进行，尽管一些对妇女所做的研究显示安非他酮对其有效（剂量>300毫克/天）。已经有1研究显示使用西地那非对性高潮功能可能有益处，尽管没有性欲望或性唤醒的改变。 Burghardt K (2013). “Sildenafil for SSRI-induced sexual dysfunction in women”. Current Psychiatry.

参考文献