自由能微扰

自由能微扰 （, 縮寫：FEP）是用来计算自由能的一种常用方法。最早由R. W. Zwanzig在1954年提出Zwanzig, R. W. J. Chem. Phys. 1954, 22, 1420-1426. 。以正则系综为例，从状态A到状态B的自由能变化可以由下式算出：

其中T为温度，和 分别为状态A和状态B的哈密顿量，为玻尔兹曼常数，表示在状态A的系综中取系综平均。简单而言，为了计算状态A与状态B之间的自由能差，只需通过在状态A的系综中对两状态之间的能量差采样，然后求平均即可。采样可以使用分子动力学或者蒙特卡洛方法模拟。

原理
以正则系综为例，已知状态A的配分函数为

其中。那么状态B的配分函数可以做如下改写

即
.
而状态B与A之间的自由能差

故有
。

应用
自由能微扰被广泛应用于各种自由能的计算，并被集成到各种分子模拟软件中，包括：
AMBER
BOSS
CHARMM
Desmond
GROMACS
MacroModel
MOLARIS
NAMD
Tinker

在使用自由能微扰进行自由能计算的时候，需要注意由于状态A与B之间能量差太大而导致的采样不足问题Pohorille A, Jarzynski C, Chipot C  J Phys Chem B. 2010 Aug 19;114(32):10235-53. .。在这种情况下，需要把A到B之间划分成多个窗口进行采样，或者采用其他自由能计算方法，比如 以及。存在对 FEP 的改编，试图将自由能变化分配给化学结构的子部分。Irwin, B. W. J., J. Chem. Theory Comput. 2018, 14, 6, 3218-3227. 

 参考资料 

Category:计算化学
Category:统计力学