神经系统变性疾病

神经系统变性疾病（）又译-{zh-cn:神经退化性疾病;zh-tw:神經系統變性疾病}-，是神经系统中某些特定的神经元逐渐萎缩和丢失，导致相应结构发生慢性进行性病变及功能障碍的一组疾病Appel SH, Smith RG, Le WD. Immune-mediated cell death in neurodegenerative disease. Adv Neurol. 1996;69:153-9. Review.Hardy J. Pathways to primary neurodegenerative disease. Ann N Y Acad Sci. 2000;924:29-34. Review.。

脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。

神经系统变性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致, 随着时间的推移而恶化，以导致神经元功能障碍、细胞死亡。

神经系统变性疾病按表型分为两类： 
 一类影响运动，如小脑性共济失调
 一类影响记忆以及相关的痴呆症

 神经系统变性疾病列表 

阿兹海默症 (Alzheimer's disease, AD)
帕金森氏症 (Parkinson's disease, PD)
路易氏體失智症 (Dementia with Lewy bodies, DLB)
多系統萎縮症 (Multiple system atrophy, MSA)
普利昂疾病 (Prion diseases): 包含牛海绵状脑病 (Bovine spongiform encephalopathy, BSE。或稱狂牛症) 和人類的各種庫賈氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)
亨丁頓舞蹈症 (Huntington's disease, HD)
肌肉萎缩性側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)
毛細血管擴張性共濟失調綜合症 (Ataxia telangiectasia)
多發性硬化症 (Multiple sclerosis)
小腦萎縮症 (Spinocerebellar Atrophy）或稱脊髓小腦失調症（Spinocerebellar Ataxia，SCA)
人類免疫缺陷病毒癡呆複合症 (HIV-associated neurocognitive disorders, HAND) 
皮克式病 (Pick's disease)
克拉畢氏症 (Krabbe's disease)
甘迺迪氏症 (Kennedy's disease) 原名 Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA
原發性側索硬化 (Primary lateral sclerosis, PLS)
柯凱因氏症候群 (Cockayne syndrome)
脊髓性肌萎缩症 (Spinal muscular atrophy, SMA)
脊髓癆 (Tabes dorsalis)
進行性核上性麻痺 (Progressive supranuclear palsy) 或稱 Steele–Richardson–Olszewski syndrome, PSP 
佩梅病 (Pelizaeus-Merzbacher Disease)

 致病机制 

 遗传学 
许多神经退行性疾病是由基因突变引起的，其中大多数突变位于完全不相关的基因中。在许多不同的疾病中，突变基因都有一个共同特征：CAG核苷酸三联体的重复，CAG负责编译谷氨酰胺。因此CAG的重复会形成多聚谷氨酰胺（polyQ）序列。与此类突变相关的疾病被称为三核苷酸重复序列疾病。  

聚谷氨酰胺序列的异常重复是该疾病的最主要的显性致病机制。额外的谷氨酰胺残基可通过多种途径获得毒性，包括异常蛋白质折叠以及降解、亚细胞定位改变以及与其他细胞蛋白的异常相互作用。 由于谷氨酰胺序列触发重复扩增（trigger-repeat expansion）非常明确，因此多聚谷氨酰胺的研究通常采用多种动物模型。已有大量研究利用线虫（秀丽隐杆线虫）、果蝇、小鼠和非人灵长类动物模型进行。  

九种遗传性神经退行性疾病是由 CAG 三核苷酸和 polyQ 序列的扩增引起的，包括亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调。 

 表观遗传学 
已证实某些基因存在表观遗传修饰导致了神经退行性疾病。例如， FKBP5基因的表达随年龄增长而逐渐增加，它与与Braak 分期（也叫Braak 阶段）以及体外和阿尔兹海默小鼠模型中的 tau 蛋白病理增加有关。 

 蛋白质错误折叠 
多种神经退行性疾病的发生与错误的蛋白质折叠的聚集有关，这一类发病原因被归类为蛋白质病。蛋白质毒性是许多神经退行性疾病的关键机制之一。 

 α-突触核蛋白：可在以路易体为特征的病理条件下聚集形成不溶性纤维，例如帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩。α-突触核蛋白是路易体纤维的主要结构成分。此外，在阿尔茨海默病的淀粉样斑块中还发现了一种称为非Aβ成分（NAC）的α-突触核蛋白片段。
 tau ：过度磷酸化的tau蛋白是阿尔茨海默病中神经原纤维缠结的主要成分；tau原纤维是行为变异型额颞叶痴呆中发现的Pick小体的主要成分。
 β-淀粉样蛋白：阿尔茨海默病中淀粉样斑块的主要成分。
 朊病毒：朊病毒病和传染性海绵状脑病的主要成分。

 细胞内机制 

 蛋白质降解途径 
帕金森病和亨廷顿病均为晚发型疾病，且均与细胞内毒性蛋白的积累有关。由蛋白质聚集引起的疾病称为蛋白病，其主要由以下结构中的聚集体引起： 

 细胞质，例如帕金森氏症和亨廷顿氏症
 核团，例如脊髓小脑性共济失调1型（SCA1）
 内质网（ER）, 如神经丝氨酸蛋白酶突变引起的家族性脑病伴神经丝氨酸蛋白酶包涵体
 细胞外分泌蛋白，阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白

真核细胞清除有害蛋白质或细胞器主要有两种途径：

 泛素-蛋白酶体：蛋白质泛素及其酶是降解许多引起蛋白病（包括聚谷氨酰胺扩增和α-突触核蛋白）的蛋白质的关键。研究表明，蛋白酶体酶可能无法正确切割这些异常蛋白质，这可能导致毒性更强的物质产生。这是细胞降解蛋白质的主要途径。 
 蛋白酶体活性降低与细胞内蛋白质聚集体形成的模型相符。但这些聚集体究竟是神经退行性疾病的原因还是结果，目前尚不清楚。 
 自噬-溶酶体途径：一种程序性细胞死亡（PCD）形式，当蛋白质易于聚集（即难以被蛋白酶体降解）时，该途径成为首选。自噬可分为两种形式：巨自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA） 。 
 巨自噬参与饥饿条件下大分子营养物质的回收利用，以及某些细胞凋亡途径，如果巨自噬缺失，则会导致泛素化包涵体的形成。在神经元内巨自噬基因敲除的小鼠实验中，会形成神经元内聚集体，最终导致神经退行性变。 
 分子伴侣介导的自噬缺陷也可能导致神经退行性变。研究表明，突变蛋白会与溶酶体膜上的 CMA 通路受体结合，从而阻断自身降解以及其他底物的降解。 

 膜损伤 
单体或寡聚体蛋白对细胞器膜的损伤也可能导致这些疾病。α-突触核蛋白可通过诱导膜弯曲来损伤膜 ，并且在与人工磷脂囊泡孵育时会引起广泛的管状化和囊泡化 。此外，寡聚体α-突触核蛋白可在脂质膜上形成纳米级孔隙，进一步破坏膜结构 。这些脂质囊泡形成的管状结构既包含胶束管，也包含双层管。膜曲率的过度诱导对细胞有害，最终会导致细胞死亡。除了管状结构外，α-突触核蛋白还可以形成类似于载脂蛋白的脂蛋白纳米颗粒。

 治疗 
初步治疗取决于具体疾病的诊断，唯目前仅有少数几个药物可用于一些神经系统变性疾病。

參見
神經發育障礙

 参考文献 

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