Natri oxybate

Natri oxybate là một loại thuốc theo toa được sử dụng để điều trị hai triệu chứng chứng ngủ rũ: yếu cơ đột ngột và buồn ngủ ban ngày quá mức. Nó được sử dụng đôi khi ở Pháp và Ý như một thuốc gây mê tiêm tĩnh mạch;  nó cũng được sử dụng ở Ý để điều trị chứng nghiện rượu và hội chứng cai rượu. Index page

Natri oxybate là muối natri của axit-hydroxybutyric (GHB). Các thử nghiệm lâm sàng đối với chứng ngủ rũ được thực hiện giống như lạm dụng GHB như một loại thuốc câu lạc bộ và thuốc hiếp dâm ngày trở thành vấn đề được công chúng quan tâm; vào năm 2000 GHB đã được tạo ra một chất được kiểm soát theo Lịch I, trong khi natri oxybate, khi được sử dụng theo FDA NDA hoặc IND, được phân loại là chất được kiểm soát theo Lịch III để sử dụng thuốc theo Đạo luật về các chất bị kiểm soát, với việc sử dụng bất hợp pháp theo hình phạt của Biểu I. 

Natri oxybate đã được FDA chấp thuận sử dụng để điều trị các triệu chứng chứng ngủ rũ vào năm 2002  với chương trình đánh giá rủi ro và giảm thiểu rủi ro nghiêm ngặt (REMS) do FDA ủy quyền. Nhãn hiệu natri oxybate của Mỹ cũng có cảnh báo hộp đen vì đây là thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương và có thể gây ức chế hô hấp, co giật, hôn mê hoặc tử vong, đặc biệt nếu được sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, như rượu và việc sử dụng nó có thể gây ra sự phụ thuộc.Ở Canada và Liên minh châu Âu (EU), nó được phân loại lần lượt là Chất kiểm soát III và Bảng IV.

Nó đã được phê duyệt để điều trị các triệu chứng chứng ngủ rũ ở châu Âu vào năm 2005.

Orphan Medical đã phát triển nó và được Jazz Pharmaceuticals mua lại vào năm 2005. Thuốc được bán ra ở châu Âu bởi UCB. Jazz đã tăng giá thuốc một cách đáng kể sau khi mua lại Orphan, và trả khoản tiền phạt 20 triệu đô la cho việc tiếp thị ngoài nhãn thuốc vào năm 2007 

 Sử dụng y tế 
Sử dụng lâm sàng natri oxybate đã được giới thiệu ở châu Âu vào năm 1964 dưới dạng thuốc gây tê tiêm tĩnh mạch nhưng nó không được sử dụng rộng rãi vì đôi khi nó gây ra cơn động kinh; cho đến năm 2006 nó vẫn được phép sử dụng ở Pháp và Ý nhưng không được sử dụng rộng rãi. 

Công dụng chính của natri oxybate là điều trị hai trong số các triệu chứng của chứng ngủ rũ – cataplexy (yếu cơ đột ngột) và buồn ngủ ban ngày quá mức.  Nhận xét của natri oxybate kết luận rằng nó được dung nạp tốt và gắn liền với "giảm đáng kể trong cataplexy và ban ngày buồn ngủ,"  và hiệu quả của nó "trong điều trị lớn, các triệu chứng ngủ rũ có liên quan về mặt lâm sàng và bất thường về cấu trúc giấc ngủ" đã được thành lập. Tuy nhiên, do các rủi ro lạm dụng liên quan đến thuốc này, nó chỉ có sẵn ở Hoa Kỳ thông qua chương trình đánh giá và giảm thiểu rủi ro (REMS) do FDA ủy quyền. Chương trình yêu cầu các nhà cung cấp kê đơn thuốc phải được chứng nhận để làm như vậy, rằng nó chỉ được phân phối từ một nhà thuốc trung tâm được chứng nhận để làm như vậy, và những người được kê đơn phải đăng ký vào một chương trình cho thuốc và phải ghi lại rằng họ đang sử dụng thuốc an toàn.

Trong thời gian gần đây, các cuộc điều tra về việc sử dụng nó trong việc đối phó với hội chứng cai rượu đã bắt đầu. Chúng bắt đầu ở Ý, nơi mà việc sử dụng nó trong điều trị nghiện rượu cũng được khám phá; bằng chứng cho những sử dụng này là yếu    nhưng đang phát triển và nó cũng đã được phê duyệt để sử dụng ở Áo. Không đủ bằng chứng để so sánh dứt khoát với các phương pháp điều trị dựa trên clomethiazole hoặc benzodiazepine, mặc dù một số dữ liệu cho thấy nó có thể "tốt hơn naltrexone và disulfiram về duy trì kiêng khem và phòng ngừa thèm thuốc trong trung hạn 3-12 tháng."  Trong một đánh giá năm 2014, Gillian Keat đã mô tả natri oxybate là một "lựa chọn hữu ích để điều trị hội chứng cai rượu và duy trì cai nghiện rượu."  Tuy nhiên, một đánh giá năm 2018 đã công nhận bằng chứng về hiệu quả của nó nhưng lưu ý những lo ngại về an toàn và kết luận rằng "các nghiên cứu vẫn còn hạn chế và cần phải điều tra bao gồm số lượng bệnh nhân lớn hơn".

Phụ nữ mang thai không nên dùng nó, và phụ nữ không nên mang thai trong khi dùng. Nó được bài tiết qua sữa mẹ và không nên được sử dụng bởi các bà mẹ cho con bú.

 Tác dụng phụ 
Nhãn Mỹ cho natri oxybate có cảnh báo hộp đen vì đây là thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (thuốc ức chế thần kinh trung ương) và vì khả năng lạm dụng. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm ức chế hô hấp, co giật, hôn mê và tử vong, đặc biệt là khi dùng chung với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như rượu. Các trường hợp phụ thuộc nghiêm trọng và thèm thuốc đã được báo cáo với việc sử dụng quá mức và bất hợp pháp của thuốc này. GHB, dạng proton (axit) của muối này, đã được sử dụng để thực hiện tấn công tình dục và hiếp dâm được tạo điều kiện bằng thuốc, mặc dù dạng GHB bất hợp pháp thường có các đặc điểm khác với dược phẩm natri oxybate hồi phục.

Nó gây chóng mặt, buồn nôn và đau đầu ở 10% đến 20% những người dùng nó; buồn nôn phổ biến ở phụ nữ hơn nam giới.

Từ 1% đến 10% số người bị nghẹt mũi, chảy nước mũi hoặc đau họng, chán ăn, cảm giác bị bóp méo, cataplexy, yếu đuối, lo lắng hoặc lo lắng, tâm trạng chán nản, ác mộng hoặc giấc mơ bất thường, tê liệt khi ngủ rối loạn giấc ngủ khác bao gồm mất ngủ, buồn ngủ hoặc an thần, té ngã, chóng mặt, run, rối loạn thăng bằng, các vấn đề nhận thức bao gồm rối loạn chú ý, nhầm lẫn hoặc mất phương hướng, cảm giác tê liệt, ngứa ran, mờ mắt, tim đập nhanh, huyết áp cao, khó thở, ngáy, nôn, tiêu chảy, đau dạ dày, đổ mồ hôi nhiều, phát ban, đau khớp, đau cơ, đau lưng, co thắt cơ, đái dầm, tiểu không tự chủ và sưng chân tay.

 Quá liều 
Các báo cáo về quá liều trong tài liệu y khoa nói chung là do lạm dụng, và thường liên quan đến các loại thuốc khác. Các triệu chứng bao gồm nôn mửa, đổ mồ hôi quá nhiều, hôn mê, thời gian ngừng thở, co giật, kích động, mất các kỹ năng tâm lý và hôn mê. Quá liều có thể dẫn đến tử vong do suy hô hấp. Những người dùng quá liều có thể chết vì ngạt do nôn mửa của chính họ. Những người đã sử dụng quá liều hoặc nghi ngờ quá liều có thể cần phải được thực hiện để nôn, đặt nội khí quản hoặc / và đặt mặt nạ phòng độc.

 Tương tác 
Nó không nên được sử dụng với các loại thuốc khác là thuốc ức chế thần kinh trung ương như rượu hoặc thuốc an thần.  Sử dụng với divalproex cho kết quả tăng khoảng 25% khả dụng của natri oxybate.

 Dược lý 
Cơ chế hoạt động của natri oxybate vẫn chưa được biết. GHB là một chất chuyển hóa bình thường của GABA tương tác với thụ thể GABAB.

Nó được hấp thu nhanh chóng và có khoảng 88% sinh khả dụng; rất ít liên kết với protein huyết tương. Thời gian trung bình đến nồng độ đỉnh trong huyết tương dao động từ 0,5 đến 1,25 giờ. Rất ít thuốc được bài tiết; thay vào đó, nó chủ yếu được chuyển hóa qua một số bước thành carbon dioxide và nước.

 Hóa học 
Sodium oxybate là natri muối của axit γ-hydroxybutyric (GHB). Tên hóa học có hệ thống của nó là natri 4 hydroxybutanoate, mặc dù từ đồng nghĩa như natri γ -hydroxybutyrate được sử dụng phổ biến. Công thức cấu trúc cô đặc của nó là  (công thức phân tử: ) và khối lượng mol của nó là 126,09  g mol − 1. Nó rất ưa nước.  Xử lý muối bằng axit cho phép thu hồi dạng axit cacboxylic của hợp chất, đó là GHB.

 Lịch sử 
nhỏ|Alcover được bán ở Ý để sử dụng điều trị.
Alexander Zaytsev làm việc về gia đình hóa học này và công bố công trình về nó vào năm 1874.   Nghiên cứu mở rộng đầu tiên về GHB và việc sử dụng nó ở người được tiến hành vào đầu những năm 1960 bởi Tiến sĩ Henri Labit để sử dụng trong nghiên cứu chất dẫn truyền thần kinh GABA.   Nó được nghiên cứu trong một loạt các ứng dụng bao gồm phẫu thuật sản khoa và trong khi sinh con và như là một giải lo âu; đã có những báo cáo giai thoại về việc nó có tác dụng chống trầm cảm và kích thích tình dục.   Nó cũng được nghiên cứu như một chất gây mê nội nhãn và được bán trên thị trường cho mục đích đó bắt đầu từ năm 1964 ở châu Âu nhưng nó không được sử dụng rộng rãi vì nó gây ra động kinh; kể từ năm 2006, việc sử dụng đó vẫn được cho phép ở Pháp và Ý nhưng không được sử dụng rộng rãi.   GHB cũng được nghiên cứu để điều trị chứng nghiện rượu   và được sử dụng trong chứng ngủ rũ từ những năm 1960 trở đi.  

Vào tháng 5 năm 1990 GHB đã được giới thiệu như một chất bổ sung chế độ ăn uống và được bán cho các nhà xây dựng cơ thể, để giúp kiểm soát cân nặng và hỗ trợ giấc ngủ, và như một "thay thế" cho L -tryptophan, đã bị loại khỏi thị trường vào tháng 11 năm 1989 khi các đợt của nó đã được tìm thấy để gây ra hội chứng tăng bạch cầu ái toan. Đến tháng 11 năm đó, 57 trường hợp mắc bệnh do bổ sung GHB đã được báo cáo cho Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh, với những người đã uống tới ba muỗng cà phê GHB; không có trường hợp tử vong nhưng chín người cần được chăm sóc trong phòng chăm sóc đặc biệt. FDA đã đưa ra cảnh báo vào tháng 11 năm 1990 rằng việc bán GHB là bất hợp pháp.  GHB tiếp tục được sản xuất và bán bất hợp pháp và nó và các chất tương tự đã được sử dụng như một loại thuốc câu lạc bộ và được sử dụng như một loại thuốc hiếp dâm ngày. DEA đã có những cơn co giật và FDA đã đưa ra cảnh báo nhiều lần trong suốt những năm 1990.

Đồng thời, nghiên cứu về việc sử dụng GHB dưới dạng natri oxybate đã được chính thức hóa, vì một công ty tên là Orphan Medical Inc. đã nộp đơn đăng ký nghiên cứu thuốc mới và đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng với ý định đạt được sự chấp thuận theo quy định để sử dụng điều trị chứng ngủ rũ.    Năm 1996, Orphan ký hợp đồng với Lonza Group, một nhà sản xuất hợp đồng cung cấp thuốc.

Năm 2000, Đạo luật phòng chống hiếp dâm ngày 2000 của Hillory J. Farias và Samantha Reid đã được ký kết thành luật tại Hoa Kỳ, điều này đã tạo ra GHB theo Biểu I của Đạo luật về các chất bị kiểm soát, nhưng natri oxybate, khi được sử dụng theo IND hoặc NDA từ FDA Hoa Kỳ, được coi là chất Lịch III nhưng với hình phạt buôn bán theo Lịch trình I.

Nó đã được FDA chấp thuận vào năm 2002 dưới tên thương mại Xyrem với chiến lược kiểm soát rủi ro nghiêm ngặt nhằm ngăn chặn sự phân tán thuốc và kiểm soát nguy cơ lạm dụng bởi những người được kê đơn.

Orphan Medical đã cấp phép bán thuốc ở Châu Âu cho Celltech vào năm 2003. Form S-1/A Index page Năm 2004, CellTech đã được mua lại bởi UCB  và năm 2005 Jazz Pharmaceuticals đã mua lại Orphan Medical.

Vào tháng 1 năm 2007, Valeant đã thông báo rằng Jazz đã cấp phép cho thị trường Xyrem ở Canada cho Valeant.

Vào tháng 7 năm 2007, Jazz và công ty con Orphan Medical của họ đã nhận tội hình sự về tội nghiêm trọng trong việc tiếp thị natri oxybate; họ cũng giải quyết một vụ kiện dân sự cùng một lúc. Vấn đề đã được đưa ra bởi một cựu đại diện bán hàng, người đã đệ trình một trường hợp qui tam chống lại công ty theo Đạo luật Yêu cầu Sai. Đại diện bán hàng đã gọi điện cho các bác sĩ không điều trị cho người mắc chứng ngủ rũ và nói với họ về những công dụng tiềm năng của thuốc bao gồm mệt mỏi, mất ngủ, đau mãn tính, giảm cân, trầm cảm, rối loạn lưỡng cực và rối loạn vận động như bệnh Parkinson và hạ thấp rủi ro được mô tả trong cảnh báo hộp đen của nhãn. Một người quản lý bán hàng đã tham gia vào kế hoạch tiếp thị bất hợp pháp trước đó đã nhận tội và một bác sĩ tâm thần đã quảng cáo thuốc này đã bị buộc tội trước đó. Jazz đã trả tổng cộng 20 triệu đô la và đồng ý với thỏa thuận liêm chính của công ty và thực hiện cải cách nội bộ.

FDA đã gửi cho Jazz một bức thư cảnh báo của FDA về các vi phạm an toàn vào tháng 9 năm 2007 

Vào năm 2010, FDA đã từ chối Ứng dụng Thuốc mới của Jazz vì sử dụng natri oxybate trong chứng đau cơ xơ hóa.

Vào tháng 10 năm 2011, FDA đã gửi cho Jazz một bức thư cảnh báo khác của FDA về việc không thu thập, đánh giá và báo cáo kịp thời các tác dụng phụ cho FDA sau khi hãng bắt đầu tiếp thị thuốc. Nó đã gửi một bức thư khác vào năm 2013 nói rằng các vấn đề được mô tả trong bức thư năm 2011 dường như đã được giải quyết.

Vào tháng 1 năm 2017, FDA đã phê duyệt sản phẩm natri oxybate chung đầu tiên cho các triệu chứng chứng ngủ rũ, cũng phải tuân theo các điều kiện chương trình REMS giống như ban đầu. Đến tháng 4 năm 2017, 7 công ty đã đệ trình ANDAs với FDA để đưa ra thị trường các phiên bản chung của Xyrem và Jazz đã đệ trình các trường hợp vi phạm bằng sáng chế chống lại họ. Hikma Pharmaceuticals đã là công ty đầu tiên nộp ANDA và Jazz đã giải quyết với họ vào tháng 4 năm 2017; theo thỏa thuận, Hikma có thể bắt đầu bán một loại thuốc được ủy quyền vào năm 2023 theo Jazz 'REMS và sẽ có năm năm độc quyền, tuy nhiên những điều kiện đó có thể thay đổi nếu bằng sáng chế của Jazz bị vô hiệu.

Vào năm 2017, Jazz và Valeant đã chấm dứt thỏa thuận, theo đó Valete tiếp thị Xyrem ở Canada.

 Xã hội và văn hoá 

 Quy định 
Ở Mỹ, GHB là chất được kiểm soát theo Lịch I, trong khi natri oxybate, khi được sử dụng theo FDA NDA hoặc IND, được phân loại là chất được kiểm soát theo Lịch III để sử dụng thuốc theo Đạo luật về các chất bị kiểm soát, với việc sử dụng bất hợp pháp theo Hình phạt I.

Tại Canada và Liên minh châu Âu (EU), tính đến năm 2009, nó đã được phân loại lần lượt là Chất kiểm soát III và Bảng IV.

 Giá cả 
Tại Hoa Kỳ, chi phí (tính đến quý 3 năm 2015) của Xyrem là 5,468,09 đô la cho mỗi chai 180 mL (500   mg / mL) (cung cấp 10 đến 15 ngày). Tính đến năm 2017, chi phí natri oxybate ở Anh là £ 540,00 đến £ 1,080 cho nguồn cung cấp ba mươi ngày, với liều thông thường là £ 6.500 đến £ 13.100 mỗi năm.

Jazz Pharmaceuticals đã tăng giá Xyrem 841%, kiếm được tổng cộng 569 triệu đô la trong năm 2013 và chiếm hơn 50% doanh thu của Jazz Pharmaceuticals. Năm 2007 có giá 2,04 đô la; vào năm 2014, chi phí $ 19,40 mỗi liều 1 ml.  Jazz cung cấp hỗ trợ đồng thanh toán để giúp bệnh nhân tiếp cận với loại thuốc đắt tiền.  Theo DRX, một báo cáo dữ liệu thuốc do Bloomberg công bố, Jazz Pharmaceuticals tăng giá trên Xyrem đứng đầu danh sách tăng giá trong năm 2014.

Trong lịch sử, thuốc mồ côi có giá cao hơn các loại thuốc khác và đã được điều trị đặc biệt kể từ khi ban hành Đạo luật về thuốc mồ côi của Mỹ năm 1983. Tuy nhiên, những đợt tăng giá mạnh của trẻ mồ côi và các loại thuốc đặc trị khác đã được xem xét kỹ lưỡng. Chi phí trung bình của một loại thuốc đặc trị ở Mỹ là 65.000 đô la hàng năm vào tháng 6 năm 2013 (khoảng 5.416 đô la một tháng). Giá của Xyrem ở Mỹ đã tăng trung bình 40% mỗi năm kể từ khi nó trở nên có sẵn như một đơn thuốc.

Tại các quốc gia thuộc Liên minh Châu Âu (EU), chính phủ cung cấp bảo hiểm y tế quốc gia (như ở Anh và Ý) hoặc quy định chặt chẽ các quỹ bảo hiểm xã hội bán tư nhân (như ở Đức, Pháp và Hà Lan). Các cơ quan chính phủ này là người mua duy nhất (hoặc cơ quan quản lý) hàng hóa và dịch vụ y tế và có quyền định giá. Chi phí dược phẩm, bao gồm natri oxybate, có xu hướng thấp hơn ở các quốc gia này.

NHS Anh ủy quyền và thanh toán cho natri oxybate bằng các yêu cầu tài trợ cá nhân trên cơ sở các trường hợp đặc biệt. Bộ Y tế Anh trả tiền thuốc cho 80 bệnh nhân đang có hành động pháp lý đối với các vấn đề liên quan đến việc sử dụng vắc-xin cúm lợn Pandemrix với chi phí 12.000 bảng mỗi năm. Tính đến năm 2016, có nhiều khu vực ở Anh, nơi NHS không trả tiền cho nó. Vào tháng 5 năm 2016, họ đã được Tòa án tối cao ra lệnh cung cấp kinh phí để điều trị cho một thiếu niên mắc chứng ngủ rũ nặng. Thẩm phán đã chỉ trích chính sách quyết định tồi tệ của họ và chính sách phi lý của họ đối với cô gái khi hàng trăm bệnh nhân NHS khác đã nhận được thuốc.

 Tên gọi 
Natri oxybate là tên gọi chung của hóa chất; nó không có INN. Linked from EMA index page for EMEA 000593 

Kể từ tháng 4 năm 2018, natri oxybarate đã được bán dưới các nhãn hiệu sau: Alcover (Ý), Gamma-OH (Pháp), Natrii oxybutyras Kalceks (Latvia), Somsanit (Đức), Xyrem (nhiều quốc gia của Jazz và UCB).

 Nghiên cứu 
Natri oxybate cần được cung cấp trong đêm; như năm 2017 nghiên cứu đã được thực hiện để tạo ra các công thức sẽ kéo dài suốt đêm.

Jazz đã phát triển JZP-386, một deuterated analog natri oxybate. Công ty đã trình bày kết quả giai đoạn I vào năm 2015, nói rằng các tác dụng liên quan đến deuterium khiến nó cần thiết phải thực hiện công việc tiếp theo như là một phần của sự phát triển của thuốc.

 Tham khảo