Neyrofarmakologiya

Neyrofarmakologiya — dori vositalarining asab tizimi (nervous system) faoliyatiga qanday ta'sir ko'rsatishi va ularning xulq-atvorga ta'sir qilish neyron mexanizmlarini o'rganadigan fan sohasidir.Yeung AWK, Tzvetkov NT, Atanasov AG. When Neuroscience Meets Pharmacology: A Neuropharmacology Literature Analysis. Front Neurosci. 2018 Nov 16;12:852. doi: 10.3389/fnins.2018.00852. Neyrofarmakologiyaning ikkita asosiy tarmog'i mavjud: xulq-atvor (behavioral) va molekulyar (molecular) neyrofarmakologiya. Xulq-atvor neyrofarmakologiyasi dorilarning inson xulq-atvoriga ta'sirini o'rganishga yo'naltirilgan (neyropsixofarmakologiya). Bu yo'nalish dori vositalariga qaramlik va moddalarga bog'lanib qolishning (addiksiya) inson miyasiga ta'sirini ham o'z ichiga oladi.

Molekulyar neyrofarmakologiya neyronlarni va ularning neyrokimyoviy (neurochemical) o'zaro ta'sirini o'rganadi. Uning asosiy maqsadi nevrologik funksiyalarga foydali ta'sir ko'rsatadigan dori vositalarini ishlab chiqishdan iborat. Bu ikki soha bir-biri bilan chambarchas bog'liqdir. Chunki ikkala soha ham markaziy va periferik asab tizimidagi neyromediatorlar (neurotransmitters), neyropeptidlar, neyrogormonlar, neyromodulyatorlar, fermentlar (enzymes), ikkilamchi messenjerlar (second messengers), kotransportyorlar, ion kanallari (ion channels) va retseptor oqsillari (receptor proteins) o'rtasidagi o'zaro ta'sirni tahlil qiladi. Tadqiqotchilar ushbu o'zaro ta'sirlarni o'rganish orqali ko'plab nevrologik kasalliklarni davolash uchun dori vositalarini ishlab chiqmoqdalar. Ular qatoriga og'riq, Parkinson kasalligi va Altsgeymer kasalligi kabi neyrodegenerativ kasalliklar, psixologik buzilishlar, giyohvandlik va boshqalar kiradi.

 Tarixi 
Neyrofarmakologiya mustaqil ilmiy soha sifatida XX asrning boshlariga qadar shakllanmagan edi. Bu davrda olimlar asab tizimi va nervlarning o'zaro aloqa qilish tamoyillari haqida tushunchaga ega bo'la boshladilar. Ushbu kashfiyotdan oldin ham asab tizimiga ma'lum darajada ta'sir ko'rsatadigan dorilar topilgan edi. 1930-yillarda fransuz olimlari bezgakka (malaria) qarshi kurashish maqsadida fenotiazin (phenothiazine) deb ataladigan birikma ustida ish boshladilar. Garchi bu dori bezgak bilan kasallangan bemorlarga kutilgan yordamni bermagan bo'lsa-da, u tinchlantiruvchi (sedativ) ta'sirga ega ekanligi aniqlandi. Shuningdek, ushbu modda Parkinson kasalligiga chalingan bemorlarga ham ijobiy ta'sir ko'rsatdi. 

O'sha paytda tadqiqotchilar "qora quti" (black box) usulidan foydalanishgan. Bunda dori yuborilgan va bemorning javob reaksiyasi kuzatilgan, biroq dorining ta'sir mexanizmi tushuntirib berilmagan. Faqat 1940-yillarning oxiri va 1950-yillarning boshlariga kelib, olimlar o'ziga xos neyromediatorlarni aniqlashga muvaffaq bo'lishdi. Ularga norepinefrin (qon tomirlarining torayishi, yurak urishi va qon bosimining oshishida ishtirok etadi), dofamin (etishmovchiligi Parkinson kasalligiga sabab bo'ladi) va serotonin (depressiya bilan bog'liqligi tez orada tan olindi) misol bo'ladi. 1950-yillarda olimlar organizmdagi neyrokimyoviy moddalar darajasini o'lchash va ularni xulq-atvor bilan bog'lash imkoniyatiga ega bo'ldilar. 1949-yilda voltaj-klamp (voltage clamp) qurilmasining ixtiro qilinishi ion kanallari va nerv harakat potensialini (action potential) o'rganishga yo'l ochdi. Neyrofarmakologiyadagi ushbu muhim voqealar olimlarga nafaqat axborotning bir neyrondan ikkinchisiga qanday o'tishini, balki neyronning o'z ichida bu ma'lumotni qanday qayta ishlashini o'rganish imkonini ham berdi.

 Umumiy tavsif 
Neyrofarmakologiya — asab tizimining ko'plab jabhalarini, ya'ni alohida neyronlardan tortib miya, orqa miya va periferik nervlarning butun sohalarini qamrab oluvchi keng fan sohasidir. Dori ishlab chiqish (drug development) asoslarini yaxshiroq tushunish uchun avvalo neyronlarning bir-biri bilan qanday aloqa qilishini bilish zarur.

 Neyrokimyoviy o'zaro ta'sirlar 
Neyrofarmakologiya keltirishi mumkin bo'lgan tibbiy yutuqlarni tushunish uchun inson xatti-harakatlari va fikrlash jarayonlarining neyronlararo qanday uzatilishini bilish muhimdir. Shuningdek, dori vositalari ushbu jarayonlarning kimyoviy asoslarini qanday o'zgartirishi ham muhim ahamiyatga ega.

Neyronlar qo'zg'aluvchan hujayralar (excitable cells) hisoblanadi. Chunki ularning sirt membranasida ion kanallari deb ataladigan ko'plab oqsillar mavjud bo'lib, ular kichik zaryadlangan zarralarning hujayraga kirishi va chiqishiga imkon beradi. Neyron tuzilishi kimyoviy ma'lumotni dendritlar orqali qabul qilish, perikarion (hujayra tanasi) va akson orqali o'tkazish hamda oxir-oqibat akson terminali orqali boshqa neyronlarga uzatish imkonini beradi. Voltaj darvozali ion kanallari (voltage-gated ion channels) butun hujayra bo'ylab tezkor depolyarizatsiyani ta'minlaydi. Agar ushbu depolyarizatsiya ma'lum bir chegaraga yetsa, u harakat potensialini keltirib chiqaradi. Harakat potensiali akson terminaliga yetib borgach, hujayraga kalsiy ionlarining kirishiga sabab bo'ladi. Kalsiy ionlari esa neyromediatorlar bilan to'ldirilgan pufakchalarning (vesikula) hujayra membranasiga birikishiga va o'z ichidagilarni sinapsga chiqarishiga olib keladi. Ushbu hujayra presinaptik neyron, ajralgan neyromediatorlar bilan ta'sirlashadigan hujayra esa postsinaptik neyron deb ataladi. Neyromediator sinapsga chiqarilgandan so'ng, u postsinaptik hujayradagi retseptorlarga bog'lanishi mumkin. Shuningdek, presinaptik hujayra uni qayta qabul qilishi (re-uptake) yoki sinapsdagi maxsus fermentlar uni parchalashi mumkin. Dorilarning ta'siri asosan neyronlararo aloqaning aynan shu uchta bosqichida namoyon bo'ladi.

Neyromediatorlar postsinaptik neyronda ikki turdagi retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Birinchi turi — ligand-darvozali ion kanallari (LGICs). LGIC retseptorlari kimyoviy signalni elektr signaliga o'tkazishning eng tezkor usuli hisoblanadi. Neyromediator retseptorga bog'langandan so'ng, oqsil shakli o'zgaradi va ionlarning hujayra ichiga to'g'ridan-to'g'ri oqishiga imkon beradi. Ikkinchi turi — G-oqsil bilan bog'langan retseptorlar (GPCRs). Bular LGICga qaraganda ancha sekinroq ishlaydi. Chunki hujayra ichida amalga oshishi kerak bo'lgan biokimyoviy reaksiyalar soni ko'pdir. Neyromediator GPCR oqsiliga bog'langanda, u hujayra ichidagi o'zaro ta'sirlar kaskadini keltirib chiqaradi. Bu esa hujayra biokimyosi, fiziologiyasi va gen ifodalanishida (gene expression) turli o'zgarishlarga olib keladi. Neyrofarmakologiya sohasida neyromediator va retseptorlarning o'zaro ta'siri juda muhim, chunki bugungi kunda ishlab chiqilayotgan ko'plab dorilar aynan shu bog'lanish jarayoniga ta'sir qilishga qaratilgan.

 Molekulyar neyrofarmakologiya 
Molekulyar neyrofarmakologiya neyronlarni, ularning kimyoviy o'zaro ta'sirini va retseptorlarini o'rganadi. Uning maqsadi og'riq, neyrodegenerativ va psixologik kasalliklarni davolaydigan yangi dorilarni yaratishdir. Neyromediatsiyani retseptorlar ta'siri bilan bog'lashda bir nechta texnik atamalarni aniqlab olish zarur:
 Agonist — retseptor oqsiliga bog'lanib, uni faollashtiradigan molekula.
 Raqobatbardosh antagonist (competitive antagonist) — retseptor oqsilining agonist bilan bir xil qismiga bog'lanib, uning faollashishiga to'sqinlik qiluvchi molekula.
 Raqobatbardosh bo'lmagan antagonist (non-competitive antagonist) — retseptorning boshqa qismiga bog'lanadigan molekula. U oqsil shaklini o'zgartirib, uning faollashuviga yo'l qo'ymaydi.

Quyidagi neyromediator va retseptor o'zaro ta'sirlariga yuqoridagi uchta usulda ta'sir qiluvchi sun'iy birikmalar orqali ta'sir ko'rsatish mumkin. Shuningdek, neyronlardagi natriy va kaliy ion kanallarini ham boshqarish mumkin.

 GAMK 
GAMK (GABA) neyromediatori markaziy asab tizimidagi tezkor sinaptik tormozlanishni (inhibition) ta'minlaydi. GAMK presinaptik hujayradan ajralib chiqqanda, u retseptorga (asosan GAMKA retseptoriga) bog'lanadi. Bu esa postsinaptik hujayraning giperpolyarizatsiyasiga (harakat potensiali chegarasidan pastroqda qolishiga) sabab bo'ladi. Bu jarayon boshqa neyromediatorlarning qo'zg'atuvchi ta'siriga qarshilik ko'rsatadi.

Ushbu GAMKA retseptori dori vositalarini ishlab chiqishda asosiy nishon hisoblanadi. Eng keng tarqalgan bog'lanish joylaridan biri bo'lgan benzodiazepin (benzodiazepine) retseptorda agonist va antagonist ta'sirlarga imkon beradi. Ma'lum bir dori vositasi — diazepam ushbu joyda allosterik kuchaytiruvchi (enhancer) sifatida ta'sir qiladi. GAMKning boshqa bir retseptori bo'lgan GAMKB baklofen (baclofen) molekulasi orqali kuchaytirilishi mumkin. Ushbu molekula agonist sifatida harakat qilib, retseptorni faollashtiradi va spastik harakatlarni nazorat qilishga yordam beradi.

 Dofamin 
Dofamin (dopamine) neyromediatori beshta o'ziga xos GPCR retseptorlariga bog'lanish orqali sinaptik uzatishni amalga oshiradi. Parkinson kasalligida miyada dofamin miqdori kamayadi. Dofaminning o'zi gematofatselik to'siqdan (blood–brain barrier) o'ta olmaganligi sababli, bemorga uning o'tmishdoshi bo'lgan levodopa (L-DOPA) beriladi. Ba'zi dofamin agonistlari "bezovta oyoqlar sindromi" (restless leg syndrome) bo'lgan bemorlarga ham beriladi. Bunga ropinirol va pramipeksol misol bo'ladi.

Diqqat yetishmasligi va giperaktivlik sindromi (ADHD) kabi psixologik holatlar metilfenidat (Ritalin) kabi dorilar bilan davolanadi. Ushbu dorilar dofaminning presinaptik hujayra tomonidan qayta so'rilishini bloklaydi va sinaptik bo'shliqda dofamin miqdorini oshiradi. Bu esa postsinaptik hujayra retseptorlari bilan bog'lanishni kuchaytiradi. Xuddi shu mexanizm kokain kabi noqonuniy va kuchli stimulyatorlarda ham ishlaydi.

 Serotonin 
Serotonin neyromediatori GPCR yoki LGIC retseptorlari orqali sinaptik uzatishni amalga oshirish qobiliyatiga ega. Depressiyani tartibga solishda eng ko'p qo'llaniladigan dorilar selektiv serotoninni qayta qabul qilish ingibitorlari (SSRIs) deb ataladi. Bu dorilar serotoninning presinaptik neyronga qaytib kirishini to'xtatadi. Natijada sinaptik bo'shliqda ko'proq serotonin qoladi.

SSRIlar kashf qilinishidan oldin serotoninni parchalaydigan fermentni to'xtatuvchi dorilar ham bo'lgan. Monoaminooksidaza ingibitorlari (MAOIs) sinapsda serotonin miqdorini oshirgan, biroq ularning nojo'ya ta'sirlari, jumladan kuchli migren va yuqori qon bosimi ko'p kuzatilgan. Keyinchalik bu holat dorilarning oziq-ovqatlarda uchraydigan tiramin (tyramine) moddasi bilan o'zaro ta'siriga bog'liqligi aniqlangan.

 Ion kanallari 
Neyron yuzasidagi ion kanallari harakat potensiali vaqtida natriy ionlarining kirishi va kaliy ionlarining chiqishiga imkon beradi. Ushbu kanallarni tanlab bloklash harakat potensiali paydo bo'lish ehtimolini kamaytiradi. Riluzol (riluzole) preparati natriy ion kanallarini bloklaydigan neyroprotektiv dori hisoblanadi. Bu dori anesteziya va tinchlantiruvchi vosita sifatida ishlatiladi.

 Xulq-atvor neyrofarmakologiyasi 
Xulq-atvor neyrofarmakologiyasining bir yo'nalishi dori vositalariga qaramlik va bu holatning inson ongiga ta'sirini o'rganishga qaratilgan. Tadqiqotlarning ko'pchiligi miyaning akumbens yadrosi (nucleus accumbens) neyrokimyoviy mukofot orqali qaramlikni kuchaytirishini ko'rsatdi. O'ngdagi rasmda ushbu sohaga dofamin qanday yuborilishi ko'rsatilgan.

 Etanol 
Alkogolning (etanol) qaramlik keltirib chiqaradigan xususiyatlari uning mezolimbik mukofot yo'lidagi (mesolimbic reward pathway) dofamin neyronlariga ta'siri bilan bog'liq.

Alkogolni muntazam iste'mol qilish akumbens yadrosida ΔFosB oqsilining to'planishiga olib keladi. ΔFosB — bu "asosiy nazorat oqsili" (master control protein) bo'lib, u haddan tashqari ko'p ishlab chiqarilsa, qaramlik holatining rivojlanishi va saqlanib qolishi uchun javobgar bo'ladi.

 Tadqiqotlar 

 Parkinson kasalligi 
Parkinson kasalligi — bu substantia nigra (qora modda) sohasida joylashgan dofaminergik neyronlarning tanlab nobud bo'lishi bilan tavsiflanadigan neyrodegenerativ kasallikdir. Bugungi kunda ushbu kasallikka qarshi eng ko'p qo'llaniladigan dori levodopa yoki L-DOPA hisoblanadi. Dofaminning ushbu o'tmishdoshi gematofatselik to'siqdan o'ta oladi. Tadqiqotchilar levodopa boshqa dofamin agonistlaridan ko'ra yaxshiroq davolash usuli ekanligini aniqlash ustida ishlamoqdalar.

 Altsgeymer kasalligi 
Altsgeymer kasalligining sabablari bo'yicha turli taxminlar mavjud bo'lsa-da, bilimlar hali ham to'liq emas. Altsgeymer bilan kasallangan bemorlarning miyasida nikotinik atsetilxolin (nACh) va NMDA retseptorlari miqdori kamayishi ma'lum. Shuning uchun AQShning Oziq-ovqat va dori vositalari boshqarmasi (FDA) tomonidan Donepezil va Rivastigmin kabi to'rtta antixolinesteraza preparati tasdiqlangan. Biroq, bu dorilar o'zlarining nojo'ya ta'sirlari va cheklangan samaradorligi tufayli ideal hisoblanmaydi.

 Kelajak 
Texnologiya va asab tizimi haqidagi tushunchalar rivojlanishi bilan dori vositalarining sezgirligi va o'ziga xosligini (specificity) oshirish davom etadi. Tuzilish-faollik munosabati (Structure–activity relationship) neyrofarmakologiyadagi asosiy tadqiqot yo'nalishlaridan biridir. Bunda kimyoviy birikmalarning tuzilishini o'zgartirish orqali ularning ta'sir kuchi yoki samaradorligini o'zgartirishga harakat qilinadi.

 Yana qarang 
Elektrofiziologiya
Neyroendokrinologiya
Neyropsixofarmakologiya
Neyrotexnologiya
Neyrotransmissiya
Psixofarmakologiya
Tuzilish-faollik munosabati

 Manbalar 

Turkum:Neyrofarmakologiya