Neytron qamrash terapiyasi

Neytronning tugʻilishi va uning xossalari.1932- yili ingliz  fizigi  D.Chedvik   neytronni  kashf  etsi. Berilliyni   α-zarralar  bilan bombardimon   qilganda protonlar   paydo  boʻlmadi. Biroq  qalinligi 10-20  sm  boʻlgan  qoʻrgʻoshin  plastinkadan  iborat toʻsiqdan   oʻta   oldigan  kuchli   kiruvchan   qandaydir  nurlanish  bor   ekanligi  aniqlandi. Bu  nurlanish   (zarralar oqimi)  taʼsirida  u  bilan   toʻqnashayotgan   atom  juda   katta    energiya  olar   edi. Bu  zarralarning  kiruvchanlik   qobilyati   katta  boʻlgani   va   gazni  bevosita    ionlashtirmagani   uchun  ular   elektr   jihatidan  neytraldir. Yangi   zarra   neytron  deb   ataldi.
nameNeutron capture therapy of cancer
Neytron tutib olish terapiyasi (NCT) — birlamchi miya oʻsmalari, bosh va boʻyin mintaqasining takroriy saratoni, teri va teridan tashqari melanomalar kabi mahalliy invaziv malign oʻsmalarni davolash uchun radioterapiya turi. Bu ikki bosqichli jarayon: birinchi navbatda, bemorga past energiyali „termal“ neytronlarni ushlashga yuqori moyillikka ega boʻlgan barqaror bor −10 (10 B) izotopi boʻlgan oʻsimtani lokalizatsiya qiluvchi dori yuboriladi. 10 B (3837 ombor) ning neytron kesimi toʻqimalarda uchraydigan azot, vodorod yoki kislorod kabi boshqa elementlardan 1000 baravar koʻpdir. Ikkinchi bosqichda bemorga epitermik neytronlar nurlanadi, ularning manbalari oʻtmishda yadro reaktorlari boʻlgan va hozirda yuqori energiyali epitermal neytronlarni ishlab chiqaradigan tezlatgichlardir. Toʻqimalarga kirib borganida energiyani yoʻqotgandan soʻng, natijada past energiyali „termal“ neytronlar 10 B atomi tomonidan ushlanadi. Olingan parchalanish reaktsiyasi yuqori energiyali alfa zarralarini beradi, ular etarli darajada 10 B ni olgan saraton hujayralarini oʻldiradi.

Bugungi kunga qadar NCT bilan bogʻliq barcha klinik tajriba bor-10; shuning uchun bu usul bor neytron tutib olish terapiyasi (BNCT) deb nomlanadi. Gadoliniy kabi boshqa radioaktiv boʻlmagan izotopdan foydalanish hayvonlarning eksperimental tadqiqotlari bilan cheklangan va klinik jihatdan amalga oshirilmagan. BNCT hozirgi kunda davolab boʻlmaydigan glioblastoma kabi xavfli miya oʻsmalari va yaqinda bosh va boʻyin mintaqasining mahalliy darajada rivojlangan takroriy saratonlari va kamroq tez-tez yuzaki melanomalar uchun anʼanaviy radiatsiya terapiyasiga alternativa sifatida baholangan. va genital hudud.

 Bor neytronlarini qamrash terapiyasi 

 Tarixi 
Jeyms Chadvik 1932 yilda neytronni kashf etdi. Koʻp oʻtmay, HJ Teylor bor-10 yadrolari past energiyali „termal“ neytronlarni ushlashga yuqori moyil boʻlganini xabar qildi. Bu reaksiya bor-10 yadrolarining geliy-4 yadrolari (alfa zarralari) va litiy-7 ionlariga yadroviy parchalanishiga olib keladi. 1936 yilda Pensilvaniya shtatining Filadelfiya shahridagi Franklin instituti olimi GL Locher ushbu kashfiyotning terapevtik salohiyatini tan oldi va neytronni tutib olish reaktsiyasining bu oʻziga xos turini saraton kasalligini davolashda qoʻllash mumkinligini taklif qildi.Barth RF, Vicente MG, Harling OK, Kiger WS, Riley KJ, Binns PJ, et al. (August 2012). „Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer“. Radiation Oncology. 7: 146. doi:10.1186/1748-717X-7-146. PMC 3583064. PMID 22929110. Massachusets umumiy kasalxonasining neyroxirurgi Uilyam Svit birinchi boʻlib BNCT ni barcha miya oʻsmalarining eng xavflisi boʻlgan glioblastoma multiforme (GBM) ni davolash uchun baholash uchun malign miya oʻsmalarini davolashda, bor yetkazib beruvchi vosita sifatida boraksdan foydalanish imkoniyatini taklif qildi. 1951 yilda Keyinchalik Li Farr tomonidan Long-Aylend, Nyu York, AQShdagi Brukhaven milliy laboratoriyasida maxsus qurilgan yadro reaktoridan foydalangan holda klinik sinov boshlandi. Bostondagi Massachusets texnologiya instituti (MIT).

Butun dunyo boʻylab bir qator tadqiqot guruhlari Shirin va Farrning dastlabki klinik tadqiqotlarini va keyinchalik 1960-yillarda Xiroshi Xatanakaning (kínjīmì) miya shishi boʻlgan bemorlarni davolash uchun kashshof klinik tadqiqotlarini davom ettirdilar. Oʻshandan beri klinik sinovlar Yaponiya, AQSh, Shvetsiya, Finlandiya, Chexiya va Argentina kabi qator mamlakatlarda oʻtkazildi. Fukusimadagi yadroviy avariyadan soʻng (2011), u erdagi klinik dastur reaktor neytron manbasidan toʻqimalarga kirib borishi bilan issiqlikka aylanadigan yuqori energiyali neytronlarni ishlab chiqaradigan tezlatgichlarga oʻtdi. 

BNCT uchun  talablar

neytronlar oqimi     109 neytron/cm2s

neytron energiyasi ~ 1 eV ~ 10.0 keV

gamma nurlanish dozasi  2x10-13 Gy/cm2

tez neytronlar dozasi    2x10-13 Gy/cm2

 Asosiy tamoyillar 
Neytronni ushlab turish terapiyasi terapevtik taʼsirga erishish uchun ikkita alohida komponentdan iborat ikkilik tizimdir. Har bir komponentning oʻzi oʻsimtaga qarshi emas, ammo ular birlashganda saraton hujayralari uchun oʻlimga olib kelishi mumkin.
BNCT tabiiy elementar borning taxminan 20% ni tashkil etuvchi radioaktiv boʻlmagan bor-10 qoʻzgʻaluvchan bor-11 (11 B*) hosil qilish uchun tegishli energiyaga ega neytronlar bilan nurlanganda sodir boʻladigan yadroviy tutilish va parchalanish reaktsiyalariga asoslanadi. . Bu yuqori energiyali alfa zarralari (4 He yadrolari) va yuqori energiyali litiy-7 (7 Li) yadrolarini hosil qilish uchun radioaktiv parchalanishga uchraydi. Yadro reaktsiyasi: 

 10 B + n th → [ 11 B] *→ a + 7 Li + 2,31 MeV

Alfa zarrachalari ham, litiy yadrolari ham reaksiyaga yaqin joyda 5-9 diapazonda bir-biriga yaqin joylashgan ionlanishlarni hosil qiladi. mkm . Bu taxminan maqsadli hujayraning diametri va shuning uchun tutilish reaktsiyasining halokatliligi bor oʻz ichiga olgan hujayralar bilan cheklangan. Shunday qilib, BNCT radiatsiya terapiyasining biologik va jismoniy maqsadli turi sifatida qaralishi mumkin. BNCT ning muvaffaqiyati oʻsimtaga 10 B ning etarli miqdorda tanlab etkazib berilishiga bogʻliq boʻlib, uning atrofidagi oddiy toʻqimalarda faqat kichik miqdorda lokalizatsiya qilinadi.Barth RF, Coderre JA, Vicente MG, Blue TE (June 2005). "Boron neutron capture therapy of cancer: current status and future prospects". Clinical Cancer Research. 11 (11): 3987-4002. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0035. PMID 15930333. Shunday qilib, normal toʻqimalar, agar ular etarli miqdorda bor-10 ni olmagan boʻlsa, neytronni ushlab turish va parchalanish reaktsiyalaridan xalos boʻlishi mumkin. Oddiy toʻqimalarning bardoshliligi normal toʻqimalarda vodorod va azot bilan sodir boʻladigan yadroviy tutilish reaktsiyalari bilan belgilanadi.

Qoʻshimcha maʼlumotlar

1) issiq neytronlar toʻqimalarda yutilish va sochilish hisobiga energiyasini tez yoʻqotadi va ularning effektiv singish chuqurligi 3-4 cm ga teng boʻladi. Yaʼni BNCT orqali uncha chuqur boʻlmagan saraton hujayralarinigina yoʻq qilish mumkin.

2) immun tizimini chalgʻitish uchun foydalaniladigan peparat tarkibida erkin harakatlana oluvchi quyi molekulyar birikmalar mavjud boʻlib, ular saraton hujayrasi tomonidan soʻrilmaydi. Natijada neytronlar oqimi bilan nurlantirilganda yon atrofdagi sogʻlom hujayralar ham nurlanish oladi.

Bor yetkazib beruvchi moddalarning keng assortimenti sintez qilingan. Birinchisi, asosan Yaponiyada qoʻllangan, koʻpburchakli bor anioni, natriy borokaptat yoki BSH (), ikkinchisi esa boronofenilalanin yoki BPA deb ataladigan fenilalaninning dihidroksiboril hosilasidir. Ikkinchisi koʻplab klinik sinovlarda qoʻllangan. BPA yoki BSH ni tomir ichiga yuborish orqali yuborilgandan soʻng, oʻsimta joyi neytronlar bilan nurlanadi, ularning manbai yaqin vaqtgacha maxsus ishlab chiqilgan yadro reaktorlari edi va hozirda neytron tezlatgichlari. 1994 yilgacha Yaponiya va Qoʻshma ShtatlardaSweet WH (December 1951). „The uses of nuclear disintegration in the diagnosis and treatment of brain tumor“. The New England Journal of Medicine. 245 (23): 875-8. doi:10.1056/NEJM195112062452301. PMID 14882442.Farr LE, Sweet WH, Robertson JS, Foster CG, Locksley HB, Sutherland DL, et al. (February 1954). „Neutron capture therapy with boron in the treatment of glioblastoma multiforme“. The American Journal of Roentgenology, Radium Therapy, and Nuclear Medicine. 71 (2): 279-93. PMID 13124616. past energiyali (< 0,5 eV ) termal neytron nurlari ishlatilgan, ammo ular toʻqimalarga chuqur kirish chuqurligiga ega boʻlgani sababli, yuqori energiya (> ,5 eV) < 10 keV) epitermik neytron nurlari kattaroq kirib borish chuqurligiga ega boʻlib, Amerika Qoʻshma Shtatlari, Yevropa, Yaponiya, Argentinada klinik sinovlarda ishlatilgan. Tayvan va Xitoy yaqin vaqtgacha tezlatgichlar reaktorlarni almashtirgan paytgacha. Nazariy jihatdan BNCT radiatsiya terapiyasining yuqori tanlangan turi boʻlib, u oʻsimta hujayralarini qoʻshni normal hujayralar va toʻqimalarga radiatsiyaviy zarar etkazmasdan nishonga olishi mumkin. Dozalar 60-70 gacha kulrang (Gy) anʼanaviy fraksiyalangan tashqi nurli foton nurlanishi uchun 6-7 haftaga nisbatan bir yoki ikkita dasturda oʻsimta hujayralariga etkazilishi mumkin. Biroq, BNCT samaradorligi oʻsimta ichida, aniqrogʻi, tarkibiy oʻsimta hujayralari ichida 10 B ning nisbatan bir hil hujayrali taqsimlanishiga bogʻliq va bu hali ham uning muvaffaqiyatini cheklab qoʻygan hal qilinmagan asosiy muammolardan biri hisoblanadi.Barth RF, Vicente MG, Harling OK, Kiger WS, Riley KJ, Binns PJ, et al. (August 2012). „Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer“. Radiation Oncology. 7: 146. doi:10.1186/1748-717X-7-146. PMC 3583064. PMID 22929110.

 Radiobiologik mulohazalar 
BNCT da oʻsimta va normal toʻqimalarga nurlanish dozalari toʻgʻridan-toʻgʻri ionlashtiruvchi nurlanishning uchta turidan energiya toʻplanishi bilan bogʻliq boʻlib, ular chiziqli energiya uzatishda (LET) farqlanadi, bu ionlashtiruvchi zarracha yoʻlida energiya yoʻqotish tezligi: 

1. Past-LET gamma-nurlari, birinchi navbatda, termal neytronlarni normal toʻqimalarning vodorod atomlari [ 1 H (n, g) 2 H] tomonidan tutilishidan kelib chiqadi;

2. Tez neytronlarning tarqalishi va azot atomlari tomonidan termal neytronlarning tutilishi natijasida hosil boʻlgan yuqori LET protonlari [ 14 N (n, p) 14 C]; va

3. 10 B [ 10 B(n, a) 7 Li] bilan termal neytronni tutib olish va parchalanish reaksiyalari natijasida ajralib chiqadigan yuqori LET, ogʻirroq zaryadlangan alfa zarralari (geliy [ 4 He] yadrolari ajratilgan) va litiy 7 ionlari.

Oʻsimta va uning atrofidagi normal toʻqimalar radiatsiya maydonida mavjud boʻlgani sababli, hatto ideal epitermik neytron nurlari bilan ham, yuqori va past LET nurlanishidan iborat boʻlgan muqarrar, oʻziga xos boʻlmagan fon dozasi boʻladi. Biroq, oʻsimtadagi 10 B ning yuqori konsentratsiyasi uning qoʻshni oddiy toʻqimalarga qaraganda yuqori umumiy dozani olishga olib keladi, bu BNCTda terapevtik oʻsish uchun asosdir. Har qanday toʻqimalarga yuborilgan Gy dagi nurlanishning umumiy dozasi foton-ekvivalent birliklarda, ularning har birining radiobiologik samaradorligining oshishiga bogʻliq boʻlgan ogʻirlik omillariga (Gy w) koʻpaytirilgan yuqori LET dozasi komponentlarining yigʻindisi sifatida ifodalanishi mumkin. komponentlar. 

 Klinik dozimetriya 
Biologik ogʻirlik omillari epitermal neytron nurlari bilan birgalikda boronofenilalanin (BPA) yordamida yuqori darajadagi gliomalari boʻlgan bemorlarda oʻtkazilgan barcha yaqinda oʻtkazilgan klinik tadqiqotlarda qoʻllangan. Bosh terisiga radiatsiya dozasining 10 B(n, a) 7 Li qismi BNCT paytida qondagi oʻlchangan bor konsentratsiyasiga asoslanadi, bunda qon: bosh terisi bor konsentratsiyasi nisbati 1,5:1 va birikma teridagi BPA uchun biologik samaradorlik (CBE) omili 2,5. Nisbiy biologik samaradorlik (RBE) yoki CBE omili 3,2 barcha toʻqimalarda nurning yuqori LET komponentlari, masalan, alfa zarralari uchun ishlatilgan. RBE omili har xil turdagi ionlashtiruvchi nurlanishning biologik samaradorligini solishtirish uchun ishlatiladi. Yuqori LET komponentlariga oddiy toʻqima azoti bilan tutilish reaktsiyasi natijasida hosil boʻlgan protonlar va tez neytronlarning vodorod bilan toʻqnashuvi natijasida kelib chiqadigan protonlar kiradi.Coderre JA, Morris GM (January 1999). „The radiation biology of boron neutron capture therapy“. Radiation Research. 151 (1): 1-18. Bibcode:1999RadR..151….1C. doi:10.2307/3579742. JSTOR 3579742. PMID 9973079. Shuni taʼkidlash kerakki, klinik nurlanishlar uchun nurlanish dozalarini baholash uchun eksperimental olingan qiymatlardan foydalanish uchun odamlarda bor etkazib beruvchining toʻqimalarda taqsimlanishi eksperimental hayvonlar modelidagiga oʻxshash boʻlishi kerak. Hisoblash dozimetriyasi va davolashni rejalashtirish bilan bogʻliq batafsil maʼlumot uchun qiziqqan oʻquvchilar ushbu mavzu boʻyicha keng qamrovli sharhga murojaat qilishadi.

 Bor yetkazib berish agentlari 
BNCT uchun bor yetkazib berish agentlarini ishlab chiqish 1960-yillarning boshida boshlangan va davom etayotgan va qiyin vazifadir. BNCTda potentsial foydalanish uchun bir qator bor-10 etkazib berish agentlari sintez qilingan.Vicente MG (2006). „Boron in medicinal chemistry“. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 6 (2): 73. doi:10.2174/187152006776119162.Soloway, A. H., Tjarks, W., Barnum, B. A., Rong, F-G., Barth, R. F., Codogni, I. M., and Wilson, J. G.: The chemistry of neutron capture therapy. Chemical Rev 98: 1515-1562, 1998. Muvaffaqiyatli bor etkazib berish agenti uchun eng muhim talablar:

 kam tizimli toksiklik va oʻsimtaning yuqori oʻzlashtirilishi va bir vaqtning oʻzida yuqori oʻsma bilan normal toʻqimalarning oʻzlashtirilishi: miyaga (T: Br) va oʻsimtaga: qonga (T: Bl) konsentratsiya nisbati (> 3-4: 1);
 oʻsimta konsentratsiyasi ~ 20-50 oraligʻida mkg 10 B/g oʻsimta;
 qon va normal toʻqimalardan tez tozalanishi va BNCT paytida oʻsimtaning davom etishi.

Biroq, 2021 yil holatiga koʻra, bitta bor etkazib berish agenti ushbu mezonlarning barchasiga javob bermaydi. Yangi kimyoviy sintetik usullarning rivojlanishi va samarali vosita uchun zarur boʻlgan biologik va biokimyoviy talablar va ularni etkazib berish usullari toʻgʻrisidagi bilimlarning ortishi bilan turli xil yangi bor agentlari paydo boʻldi (1-jadvaldagi misollarga qarang). Biroq, bu birikmalardan faqat bittasi yirik hayvonlarda sinovdan oʻtkazilgan va faqat boronofenilalanin (BPA) va natriy borokaptat (BSH) klinik jihatdan ishlatilgan.Barth RF, Vicente MG, Harling OK, Kiger WS, Riley KJ, Binns PJ, et al. (August 2012). „Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer“. Radiation Oncology. 7: 146. doi:10.1186/1748-717X-7-146. PMC 3583064. PMID 22929110.
+ 1-jadval. Yangi past va yuqori molekulyar ogʻirlikdagi bor yetkazib beruvchi moddalarga misollar Borik kislotasi Borlangan tabiiy boʻlmagan aminokislotalar Bor nitridi nanotubalari Borlangan VEGF Bor oʻz ichiga olgan immunoliposomalar va lipozomalar Karboranil nukleozidlari Bor oʻz ichiga olgan lipiodol Karboranil porfirazinlar Bor oʻz ichiga olgan nanozarralar Karboranil timidin analoglari Borlangan kopolimerlar Dekaborone (GB10) Borli siklik peptidlar Dodekaborat klaster lipidlari va xolesterin hosilalari Borlangan DNK c interkalatorlari Dodekahidro-klozo-dodekaborat klasterlari Borlangan EGF va anti-EGFR MoAbs Chiziqli va siklik peptidlar Borlangan poliaminlar Polianion polimerlar Borlangan porfirinlar Transferrin-polietilen glikol lipozomalari Bor shakarlari
 Manbalar 
Turkum:Neyrojarrohlik