Ekzotoksin

Ekzotoksin bakteriyalar tomonidan ajratilgan toksindir.Ryan, Kenneth J.; Ray, C. George, eds. (2010). Sherris medical microbiology (5th ed.). New York: McGraw Hill Medical. ISBN 978-0-07-160402-4. Ekzotoksin hujayralarni yoʻq qilish yoki normal hujayra metabolizmini buzish orqali xoʻjayin hujayraga zarar yetkazishi mumkin. Ekzotoksinlar bakteriya faol holda boʻlganida yoki endotoksinlarga oʻxshab bakteriya hujayrasi lizisi (oʻlimi) vaqtida ajralib chiqishi mumkin. Ekzotoksinlar mahalliy ta'sir koʻrsatishi yoki tizimli ta'sir koʻrsatishi mumkin. Keng tarqalgan ekzotoksinlarga quyidagilar kiradi: Clostridium botulinum tomonidan ishlab chiqarilgan botulin toksini;  Corynebacterium diphtheriae toksini, difteriyaning hayot uchun xavfli belgilari paytida ishlab chiqariladi;  Clostridium tetani tomonidan ishlab chiqarilgan tetanospazmin.  Aksariyat ekzotoksinlarning toksik xossalarini issiqlik yoki kimyoviy ishlov berish orqali faolsizlantirilishi mumkin. Bu amaliyot ushbu toksinni ajratuvchi mikroorganizmga nisbatan antitoksin hosil qilish (vaksina yaratish) maqsadida amalga oshiriladi. (difteriya va qoqshol toksoidlari vaksina sifatida ishlatiladi). Ishlov berilgan toksin oʻzining antigenlik xossasini saqlab qoladi. Ekzotoksinlar immunitet tizimi tomonidan ishlab chiqarilgan antitelolarga sezgir, ammo baʼzi ekzotoksinlar shu qadar zaharliki, immunitet tizimi ularga qarshi himoya qilish imkoniyatiga ega boʻlgunga qadar ular xoʻjayin hujayra uchun halokatli boʻlishi mumkin. Bunday hollarda passiv immunitetni taʼminlash uchun baʼzida antitoksinga, toksinga sezgir antitelolar saqlovchi zardob yuborish mumkin.

 Turlari 
Koʻpgina ekzotoksinlar quyidagi turlarga boʻlinadi:Desk Encyclopedia of Microbiology. Amsterdam: Elsevier Academic Press. 2004. p. 428. ISBN 978-0-12-621361-4."Bacterial Pathogenesis: Bacterial Factors that Damage the Host - Producing Exotoxins". Archived from the original on 2010-07-27. Retrieved 2008-12-13.  Ushbu tasnif, juda toʻliq boʻlsada, tibbiyotda ishlatiladigan yagona tizim emas.  

 I tur: hujayra sirt faol 
I turdagi toksinlar hujayra yuzasidagi retseptorga bogʻlanadi va hujayra ichidagi signal yoʻllarini rag'batlantiradi. 

 Superantigenlar 
Superantigenlar bir nechta bakteriyalar tomonidan ishlab chiqariladi. Eng yaxshi tavsiflangan superantigenlar toksik shok sindromini keltirib chiqaradigan Staphylococcus aureus va Streptococcus pyogenes shtammlari tomonidan ishlab chiqarilganlardir. Superantigenlar antigen taqdim qiluvchi hujayralardagi MHC II sinf oqsilini ma'lum bir Vb zanjiri boʻlgan T hujayralari yuzasidagi T hujayra retseptorlari bilan bogʻlaydi.  Natijada, barcha T hujayralarining 50% gacha faollashadi, bu esa toksik shok belgilarini keltirib chiqaradigan yalligʻlanishga qarshi sitokinlarning massiv sekretsiyasiga olib keladi.

 Issiqlikka chidamli enterotoksinlar 
E. coli ning ayrim shtammlari 100 °C haroratda issiqlik bilan ishlov berishga bardosh beradigan kichik peptidlar boʻlgan issiqlikka bardoshli enterotoksinlarni (ST) ishlab chiqaradi.  Turli STlar hujayra yuzasida aniq retseptorlarni taniydi va shu bilan turli hujayra ichidagi signalizatsiya yoʻllariga ta'sir qiladi. Misol uchun, STa enterotoksinlari membrana bilan bogʻlangan guanilat siklazasini bogʻlaydi va faollashtiradi, bu siklik GMP ning hujayra ichida toʻplanishiga va bir nechta signalizatsiya yoʻllariga quyi oqim ta'siriga olib keladi. Bu hodisalar ichak hujayralaridan elektrolitlar va suvning yoʻqolishiga olib keladi.

 II toifa: membranani buzish 
Membranani shikastlovchi toksinlar in vitro gemolizin yoki sitolizin faolligini koʻrsatadi. Biroq, hujayra lizisini induktsiya qilish infektsiya paytida toksinlarning asosiy vazifasi boʻlmasligi mumkin. Toksinning past konsentratsiyasida, hujayra lizisi boʻlmaganda, hujayra signalini uzatish modulatsiyasi kabi nozikroq ta'sirlar kuzatilishi mumkin. Membranani buzuvchi toksinlarni ikkita toifaga boʻlish mumkin, kanal hosil qiluvchi toksinlar va membranada ta'sir qiluvchi fermentlar vazifasini bajaradigan toksinlar.

 Kanal hosil qiluvchi toksinlar 
Maqsadli hujayra membranasida teshiklarni hosil qiluvchi, kanal hosil qiluvchi, toksinlarning koʻpchiligini ikkita oilaga bo'lish mumkin: xolesteringa bogʻliq toksinlar va RTX toksinlari.

 Xolesterolga bogʻliq sitolizinlar 
Xolesteringa bogʻliq boʻlgan sitolizinlar (CDC) tomonidan teshiklarning shakllanishi maqsadli hujayrada xolesterin mavjudligini talab qiladi. Ushbu oila a'zolari tomonidan hosil bo'lgan teshiklarning hajmi juda katta: diametri 25-30 nm. Barcha CDClar II turdagi sekretsiya tizimi tomonidan chiqariladi;Tweten RK (October 2005). "Cholesterol-dependent cytolysins, a family of versatile pore-forming toxins". Infection and Immunity. 73 (10): 6199–209. doi:10.1128/IAI.73.10.6199-6209.2005. PMC 1230961. PMID 16177291. bundan mustasno pnevmolizin, u bakteriyalar lizis paytida Streptococcus pneumoniae sitoplazmasidan ajralib chiqadi. CDCs Streptococcus pneumoniae Pneumolysin, Clostridium perfringens perfringolysin O va Listeria monocytogenes listeriolysin O xoʻjayin hujayra yadrosida gistonlarning oʻziga xos modifikatsiyasini keltirib chiqaradi, bu yalligʻlanish reaksiyasida ishtirok etadigan oqsillarni kodlaydigan bir nechta genlarning regulyatsiyasini pasaytiradi.Hamon MA, Batsché E, Régnault B, Tham TN, Seveau S, Muchardt C, Cossart P (August 2007). "Histone modifications induced by a family of bacterial toxins". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (33): 13467–72. Bibcode:2007PNAS..10413467H. doi:10.1073/pnas.0702729104. PMC 1948930. PMID 17675409. Giston modifikatsiyasi CDC ning gʻovak hosil qiluvchi faolligini oʻz ichiga olmaydi.

 RTX toksinlari 
RTX toksinlari oqsilda oʻziga xos tandem takrorlangan toʻqqiz aminokislota qoldiqlari ketma-ketligi mavjudligi bilan aniqlanishi mumkin. RTX toksinlar oilasining prototip a'zosi E. coli ning gemolizin A (HlyA) hisoblanadi. RTX Legionella pneumophila da ham uchraydi.D'Auria G, Jiménez N, Peris-Bondia F, Pelaz C, Latorre A, Moya A (January 2008). "Virulence factor rtx in Legionella pneumophila, evidence suggesting it is a modular multifunctional protein". BMC Genomics. 9: 14. doi:10.1186/1471-2164-9-14. PMC 2257941. PMID 18194518.

 Enzimatik faol toksinlar 
Bunga gazli gangrenani keltirib chiqaradigan C. perfringensning a toksinini misol qilib keltirish mumkin; a toksin fosfolipaza faolligiga ega.

 III tur: hujayra ichidagi 
III-toifa ekzotoksinlarni hujayraga kirish usuli yoki bir marta kirib borish mexanizmi boʻyicha tasniflash mumkin.

 Kirish tartibi bo'yicha 
Hujayra ichidagi toksinlar oʻz ta'sirini koʻrsatish uchun maqsadli hujayraning sitoplazmasiga kirish imkoniyatiga ega boʻlishi kerak. Ba'zi bakteriyalar toksinlarni oʻz sitoplazmasidan toʻgʻridan-toʻgʻri maqsadli hujayra sitoplazmasiga ignasimon tuzilish orqali yetkazib beradi. Iersiniyaning III turdagi sekretsiya apparati tomonidan maqsadli hujayralarga kiritilgan effektor oqsillari bunga misoldir. Hujayra ichidagi toksinlarning yana bir guruhi AB toksinlaridir. "B"-kichik birlik (bogʻlanish) hujayra membranalarining maqsadli hududlariga yopishadi, "A"-kichik birlik (faol) membrana orqali kiradi va hujayraning ichki biomexanizmlariga ta'sir qiluvchi fermentativ funktsiyaga ega. Ushbu A-subbirlik faolligining umumiy misoli ADP-ribosilatsiya deb ataladi, bunda A-boʻlinma ADP-riboza guruhining oqsildagi oʻziga xos qoldiqlarga qoʻshilishini katalizlaydi. Ushbu toksinlarning tuzilishi maxsus vaksinalar va davolash usullarini ishlab chiqishga imkon beradi. Ba'zi birikmalar B birligiga qoʻshilishi mumkin, bu umuman zararli emas, organizm buni tanib qoladi va immunitet reaksiyasini keltirib chiqaradi. Bu organizmga zararli toksinni ikkinchi marotaba tushsa, antitelolar tomonidan taniladi va zarar yetkazishga ulgurmasidan yoʻq qilinadi. Ushbu turdagi toksinlar orasida vabo toksini, koʻkyoʻtal toksini, shiga toksini va E.coli ning issiqlikka chidamli enterotoksinini kiritish mumkin.

 Mexanizm boʻyicha 
Hujayraga kirib, koʻpgina ekzotoksinlar eukariotik ribosomalarda (ayniqsa, 60S) oqsil sintezi ingibitorlari sifatida ishlaydi. (Ribosoma tuzilishi eukariotlar va prokariotlar oʻrtasidagi eng muhim farqlardan biridir va ma'lum ma'noda bu ekzotoksinlar klindamitsin kabi antibiotiklarning bakterial ekvivalenti hisoblanadi.) Ba'zi ekzotoksinlar oqsil sintezini ingibitsiya qilish uchun bevosita ribosomaga ta'sir qiladi. Bunga misol shiga toksinidir. Boshqa toksinlar oqsilning uzayishiga ta'sir qiladi. Difteriya toksini boʻlsa, EF2 ADP-ribosillanadi va oqsil uzaya olmaydi va shuning uchun hujayra oʻladi. Pseudomonas ekzotoksini ham xuddi shunday harakatga ega. Boshqa hujayra ichidagi toksinlar oqsil sintezini bevosita ingibitsiya qilmaydi. Masalan, vabo toksini ADP-ribosilatlar, shu bilan toʻqimalarning adenilatsiklazasini faollashtirib, cAMP kontsentratsiyasini oshiradi, bu esa ingichka ichakning shilliq qavatidan katta miqdordagi suyuqlik va elektrolitlarning harakatlanishiga olib keladi va hayot uchun xavfli diareyaga olib keladi. Yana bir misol koʻk yoʻtal toksinidir.

 Hujayradan tashqari matritsaning shikastlanishi 
Ushbu "toksinlar" bakteriyalarning yanada tarqalishiga va natijada toʻqimalarning chuqur infeksiyalariga imkon beradi. Masalan, gialuronidaza va kollagenaza. Biroq, bu molekulalar turli organizmlar tomonidan chiqariladigan fermentlar boʻlib, odatda toksinlar hisoblanmaydi. Ular koʻpincha virulentlik omillari deb ataladi, chunki ular organizmlarning nishon toʻqimalariga chuqurroq kirib borishiga imkon beradi.Machunis-Masuoka E, Bauman RW, Tizard IR (2004). Microbiology. San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-7590-9.

 Tibbiy ahamiyati 

 Vaksinatsiya 
Ekzotoksinlar vaksinalar ishlab chiqarish uchun ishlatiladi. Bu jarayon toksinni faolsizlantirishni, toksin bilan bogʻliq kasalliklarni keltirib chiqarmaydigan va yaxshi natija beradigan toksoidni yaratishni oʻz ichiga oladi.Scott LJ, McCormack PL (February 2013). "Reduced-antigen, combined diphtheria, tetanus, and acellular pertussis vaccine, adsorbed (boostrix(®)): a guide to its use as a single-dose booster immunization against pertussis". BioDrugs. 27 (1): 75–81. doi:10.1007/s40259-012-0009-y. PMID 23329401. S2CID 18873223.  Keng qo'llaniladigan toksoid vaktsina DPT vaktsinasi boʻlib, u odatda bolalik davrida uzoq muddatli immunitet uchun yordamchi va kuchaytirgichlar bilan bir necha dozada qoʻllanadi.  DPT vaktsina ekzotoksin ishlab chiqaruvchi Bordetella pertussis, Clostridium tetani va Corynebacterium diphtheriae sabab boʻlgan koʻk yoʻtal, qoqshol va difteriya infektsiyalaridan himoya qiladi.Zarei S, Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM, Zeraati H, Pourheidari F, Ostadkarampour M, Tavangar B, Shokri F (June 2009). "Primary immunization with a triple diphtheria-tetanus-whole cell pertussis vaccine in Iranian infants: an analysis of antibody response". Iranian Journal of Allergy, Asthma, and Immunology. 8 (2): 85–93. PMID 19671937. Toksoidlar bilan emlash ekzotoksinlarga qarshi antitelolarni hosil qiladi va keyingi infeksiyalardan himoya sifatida immunologik xotirani shakllantiradi.Thierry-Carstensen B, Jordan K, Uhlving HH, Dalby T, Sørensen C, Jensen AM, Heilmann C (August 2012). "A randomised, double-blind, non-inferiority clinical trial on the safety and immunogenicity of a tetanus, diphtheria and monocomponent acellular pertussis (TdaP) vaccine in comparison to a tetanus and diphtheria (Td) vaccine when given as booster vaccinations to healthy adults". Vaccine. 30 (37): 5464–71. doi:10.1016/j.vaccine.2012.06.073. PMID 22776216. DPT vaksinasi shish, qizarish va isitma kabi noxush oqibatlarga olib kelishi mumkin va ayrim populyatsiyalarda kontrendikedir.  Samarali emlash jadvallari koʻk yoʻtal, qoqshol va difteriya bilan bogʻliq oʻlim darajasini pasaytirdi, ammo vaksina samaradorligini tekshirish uchun rasmiy nazorat ostida sinovlar oʻtkazilmagan. Bundan tashqari, koʻk yoʻtal endemik tarzda davom etadi va vaktsina bilan oldini olish mumkin boʻlgan oʻlimning eng keng tarqalgan sabablaridan biridir.

 Saraton kasalligini davolash 
Ekzotoksinlar juda kuchli boʻlganligi sababli, ularni saraton kasalligini davolashda qoʻllash mumkin. Saraton hujayralarini ekzotoksinga antitelo yoki retseptor ligand biriktirib, ma'lum hujayralarga moʻljallangan rekombinant toksin hosil qilish orqali, masalan, kimyoterapiya yoki radiatsiya kabi normal hujayralarni yoʻq qilmasdan "rak" hujayralarni yoʻq qilish mumkin.Kreitman RJ (October 1999). "Immunotoxins in cancer therapy". Current Opinion in Immunology. 11 (5): 570–8. doi:10.1016/s0952-7915(99)00005-9. PMID 10508704. Saraton xujayrasi toksinni ichkariga kiritgandan soʻng nobud boʻladi;Kreitman RJ (October 1999). "Immunotoxins in cancer therapy". Current Opinion in Immunology. 11 (5): 570–8. doi:10.1016/s0952-7915(99)00005-9. PMID 10508704., masalan, Pseudomonas ekzotoksini hujayra oʻzlashtirilishidan keyin oqsil sintezini buzadi.Weldon JE, Pastan I (December 2011). "A guide to taming a toxin--recombinant immunotoxins constructed from Pseudomonas exotoxin A for the treatment of cancer". The FEBS Journal. 278 (23): 4683–700. doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08182.x. PMC 3179548. PMID 21585657.  Pseudomonas aeruginosa tomonidan ajratilgan rekombinant ekzotoksin A ning bir nechta versiyalari oʻsma oʻsishiga qarshi klinik sinovlardan oʻtgan, ammo farmasevtik jihatdan tasdiqlanmagan. Rekombinant difteriya ekzotoksini FDA tomonidan immun tizimi saratoni boʻlgan teri T-hujayrali limfomasini davolash uchun tasdiqlangan.  Rekombinant ekzotoksinlar yordamida davolashning klinik samaradorligini oshirish uchun keyingi sinovlar davom etmoqda.

 Manbalar 
Turkum: Toksinlar
Turkum: tibbiy mikrobiologiya