İstenmeyen hedef (farmakoloji)

Farmakolojide, bir istenmeyen hedef (antitarget veya off-target), bir ilacın etkilemesi durumunda arzu edilmeyen yan etkilere yol açan reseptör, enzim ya da diğer biyolojik hedefleri ifade eder. İlaç tasarımı ve geliştirme sürecinde, yeni ilaç adaylarının çeşitli istenmeyen hedefler üzerinde anlamlı bir aktivite göstermemesi büyük önem taşır. Bu hedeflerin çoğu, genellikle rastlantısal olarak keşfedilmiştir.Klabunde, T.; Evers, A. (2005). "GPCR antitarget modeling: pharmacophore models for biogenic amine binding GPCRs to avoid GPCR-mediated side effects". ChemBioChem. 6 (5): 876–889. doi:10.1002/cbic.200400369. PMID 15791686. S2CID 33198528.Price, D.; Blagg, J.; Jones, L.; Greene, N.; Wager, T. (2009). "Physicochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes: a review". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 5 (8): 921–931. doi:10.1517/17425250903042318. PMID 19519283. S2CID 34208589

En iyi bilinen ve klinik açıdan en önemli istenmeyen hedefler arasında hERG kanalı ve 5-HT2B reseptörü yer alır. Her iki hedef de kullanıcıların küçük ancak öngörülemeyen bir bölümünde uzun QT sendromu ve kardiyak fibrozis gibi ölümcül olabilen uzun dönemli kalp fonksiyon bozukluklarına yol açabilir. Bu hedefler, bazı ilaçların pazarlanması sırasında gözlenen belirgin yan etkiler sonucunda tanımlanmıştır. hERG üzerinde belirgin aktivite gösteren bazı eski ilaçlar dikkatli kullanım koşuluyla hâlen piyasada bulunmakla birlikte, güçlü 5-HT2B agonisti olduğu saptanan ilaçların büyük çoğunluğu piyasadan çekilmiştir. Günümüzde, ilk tarama aşamalarında bu hedeflere yüksek afinite gösteren yeni bileşiklerin geliştirilmesi genellikle sonlandırılmaktadır.De Ponti, F.; Poluzzi, E.; Cavalli, A.; Recanatini, M.; Montanaro, N. (2002). "Safety of non-antiarrhythmic drugs that prolong the QT interval or induce torsade de pointes: an overview". Drug Safety. 25 (4): 263–286. doi:10.2165/00002018-200225040-00004. PMID 11994029. S2CID 37288519.Recanatini, M.; Poluzzi, E.; Masetti, M.; Cavalli, A.; De Ponti, F. (2005). "QT prolongation through hERG K(+) channel blockade: current knowledge and strategies for the early prediction during drug development". Medicinal Research Reviews. 25 (2): 133–166. doi:10.1002/med.20019. PMID 15389727. S2CID 34637861.Raschi, E.; Vasina, V.; Poluzzi, E.; De Ponti, F. (2008). "The hERG K+ channel: target and antitarget strategies in drug development". Pharmacological Research. 57 (3): 181–195. doi:10.1016/j.phrs.2008.01.009. PMID 18329284.Raschi, E.; Ceccarini, L.; De Ponti, F.; Recanatini, M. (2009). "hERG-related drug toxicity and models for predicting hERG liability and QT prolongation". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 5 (9): 1005–1021. doi:10.1517/17425250903055070. PMID 19572824. S2CID 207490564.Huang, X.; Setola, V.; Yadav, P.; Allen, J.; Rogan, S.; Hanson, B.; Revankar, C.; Robers, M.; Doucette, C.; Roth, B. L. (2009). "Parallel Functional Activity Profiling Reveals Valvulopathogens Are Potent 5-Hydroxytryptamine2B Receptor Agonists: Implications for Drug Safety Assessment". Molecular Pharmacology. 76 (4): 710–722. doi:10.1124/mol.109.058057. PMC 2769050. PMID 19570945.Bhattacharyya, S.; Schapira, A. H.; Mikhailidis, D. P.; Davar, J. (2009). "Drug-induced fibrotic valvular heart disease". The Lancet. 374 (9689): 577–85. doi:10.1016/S0140-6736(09)60252-X. PMID 19683643. S2CID 205953943

5-HT2A reseptörü agonizmi de bir istenmeyen hedef örneği olarak kabul edilir; çünkü 5-HT2A agonistleri halüsinojenik etkilerle ilişkilidir.Nichols DE (2016). "Psychedelics". Pharmacol. Rev. 68 (2): 264–355. doi:10.1124/pr.115.011478. PMC 4813425. PMID 26841800. David E. Nichols’a göre, farmasötik endüstride çalışan birçok meslektaşıyla yaptığı görüşmeler, potansiyel bir yeni ilacın 5-HT2A agonist aktivite göstermesinin genellikle o molekülün geliştirme sürecinin sona erdiğine işaret ettiğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, yüksek dozlarda 5-HT2A reseptörünü aktive edebilen ve psikedelik etkiler oluşturabilen efavirenz ve lorcaserin gibi bazı istisnalar da mevcuttur.Treisman GJ, Soudry O (2016). "Neuropsychiatric Effects of HIV Antiviral Medications". Drug Saf. 39 (10): 945–57. doi:10.1007/s40264-016-0440-y. PMID 27534750. S2CID 6809436Gatch MB, Kozlenkov A, Huang RQ, Yang W, Nguyen JD, González-Maeso J, Rice KC, France CP, Dillon GH, Forster MJ, Schetz JA (2013). "The HIV antiretroviral drug efavirenz has LSD-like properties". Neuropsychopharmacology. 38 (12): 2373–84. doi:10.1038/npp.2013.135. PMC 3799056. PMID 23702798.

Kemoproteomik alanındaki gelişmeler, proteom ölçeğinde istenmeyen hedeflerin belirlenmesine yönelik çeşitli stratejilerin geliştirilmesine olanak sağlamıştır.Moellering, Raymond E.; Cravatt, Benjamin F. (January 2012). "How Chemoproteomics Can Enable Drug Discovery and Development". Chemistry & Biology. 19 (1): 11–22. doi:10.1016/j.chembiol.2012.01.001. ISSN 1074-5521. PMC 3312051. PMID 22284350

Ayrıca Bakınız
 Hedef dışı aktivite (Farmakoloji)

Kaynakça

Kategori:İlaç geliştirme
Kategori:Farmasötik kimya