İnterlökin 23

İnterlökin 23 (IL-23), IL-12 ile paylaşılan bir IL-12B (IL-12p40) alt birimi ve bir IL-23A (IL-23p19) alt biriminden oluşan heterodimerik bir sitokindir. IL-23, IL-12 sitokin ailesinin bir parçasıdır. IL-23 için fonksiyonel reseptör (IL-23 reseptörü), IL-12Rβ1 ve IL-23R arasındaki bir heterodimerden oluşur.

 Keşif 
IL-23, 2000 yılında DNAX araştırma enstitüsündeki Robert Kastelein ve meslektaşları tarafından hesaplamalı, biyokimyasal ve hücresel immünoloji yaklaşımlarının bir kombinasyonu kullanılarak keşfedilmiştir.

 Fonksiyon 
IL-23 bir enflamatuvar sitokindir. T yardımcı tip 17 (Th17) hücrelerinin idamesi ve çoğalması için kilit bir sitokin olduğu gösterilmiştir. Bir Th17 fenotipine polarizasyon, Th17 transkripsiyon faktörü RORγt'yi aktive eden IL-6 ve TGF-β tarafından tetiklenir. IL-23, RORγt'yi stabilize eder ve böylece Th17 hücrelerinin, hücre dışı mantar ve bakterilere karşı koruma sağlayan ve bariyer bağışıklığına katılan IL-17, IL-21, IL-22 ve GM-CSF gibi efektör sitokinlerini salgılamasını sağlar.

IL-23'ün Th17 hücreleri üzerindeki etkilerine benzer etkiler, IL-23 stimülasyonu üzerine aktif olarak Th17 sitokinleri salgılayan tip 3 doğal lenfoid hücreler (ILC3) için de tanımlanmıştır. Doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri) de IL-23 reseptörünü eksprese eder. Bu hücreler, artan interferon-γ salgısı ve gelişmiş antikora bağımlı hücresel sitotoksisite ile yanıt verirler. IL-23 ayrıca CD4+ bellek T hücrelerinin çoğalmasını indükler (ancak naif T hücrelerinin çoğalmasını indüklemez). Pro-enflamatuar etkilerinin yanı sıra, IL-23 anjiyogenezi (damar oluşumu) de destekler.

IL-23 esas olarak aktif dendritik hücreler, makrofajlar veya monositler tarafından salgılanır. Doğal lenfoid hücreler ve γδ T hücreleri de IL-23 üretir. B hücreleri, B hücresi antijen reseptörü sinyalizasyonu yoluyla IL-23 üretir. Salgılanma, bir patojen tanıma reseptörü (PRR) tarafından tanınan bir antijen uyarısı ile stimüle edilir.

IL-23 dengesizliği ve artışı, otoimmün hastalıklar ve kanser ile ilişkilidir. Bu nedenle terapötik araştırmalar için önemli bir hedeftir. Dendritik hücreler tarafından IL-23 ekspresyonu, psoriatik lezyonlarda yüksek olan ve keratinositler tarafından eksprese edilen pro-alerjik bir sitokin olan timik stromal lenfopoietin tarafından daha da indüklenir. Sedef hastalığının patogenezinde, dermal dendritik hücreler, nosiseptif nöronlar tarafından IL-23 salgılamaları için uyarılır.

IL-23'ün keşfinden önce, IL-12'nin fare enflamasyon modellerinde enflamasyonun temel mediyatörü olduğu düşünülmekteydi. Ancak, IL-12'nin rolünü farmakolojik blokaj yoluyla değerlendirmeyi amaçlayan birçok çalışma IL-12B'yi (p40) hedef almıştı ve bu nedenle düşünüldüğü kadar spesifik değildi. IL-12B için ek bir bağlanma partnerinin (p19, yani IL-23) keşfedilmesi, IL-12'nin bu rolünün yeniden değerlendirilmesine yol açtı. Multipl sklerozun bir fare modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelit çalışmalarında, gözlemlenen enflamasyondan daha önce düşünüldüğü gibi IL-12'nin değil, IL-23'ün sorumlu olduğu gösterildi.

 Klinik Önemi ve İlaçlar 
IL-23, enflamatuar hastalıkların tedavisi için terapötik hedeflerden biridir. IL-23'ün bloke edilmesi, Th17 bağışıklık yanıtını ve IL-17 üretimini dolaylı olarak etkileyerek sedef hastalığının klinik belirtilerini yavaşlatabilir.
 Ustekinumab: Bu sitokine (p40 alt birimi üzerinden) karşı yönlendirilmiş bir monoklonal antikordur ve belirli otoimmün durumları tedavi etmek için kullanılır.
 Guselkumab, Risankizumab, Tildrakizumab ve Mirikizumab: IL-23'ün p19 alt birimini spesifik olarak hedefleyen monoklonal antikorlardır.

 Sinyal İletimi 
IL-23 heterodimeri reseptör kompleksine bağlanır: p19 alt birimi IL-23R'ye bağlanırken, p40 alt birimi IL-12Rβ1'e bağlanır. Reseptör bağlanması, Janus kinaz 2 (JAK2) ve Tirozin kinaz 2 (TYK2) kinazlarının toplanmasına yol açar. JAK2 ve TYK2 sinyali iletir ve STAT3 ile STAT4'ü fosforile eder. STAT'lar dimerleşir ve çekirdekteki hedef genlerin transkripsiyonunu aktive eder. STAT3, RORγt ekspresyonu ve Th17 sitokinlerinin transkripsiyonu gibi temel Th17 gelişim özelliklerinden sorumludur.

 Kaynakça 

Kategori:İnterlökinler