İnterlökin 17

İnterlökin 17 ailesi (IL-17 ailesi), pro-enflamatuar sistin düğümü yapısına sahip sitokinlerden oluşan bir ailedir. Bu sitokinler, IL-23 ile uyarılmaya yanıt olarak T yardımcı 17 hücreleri (Th17) olarak bilinen bir T yardımcı hücre grubu tarafından üretilir. Th17 hücreleri ilk olarak 1993 yılında Rouvier ve arkadaşları tarafından, bir kemirgen T hücresi hibridomasından IL17A transkriptlerini izole etmeleriyle tanımlanmıştır.

IL17A geni tarafından kodlanan protein, IL-17 ailesinin kurucu üyesidir. IL-17A proteini, T-lenfotropik bir virüs olan Herpesvirus saimiri genomunda kodlanan viral bir IL-17 benzeri protein () ile yüksek homoloji gösterir. Kemirgenlerde IL-17A genellikle CTLA8 olarak adlandırılır.

Biyolojik olarak aktif IL-17, tip I hücre yüzeyi reseptörü olan IL-17R ile etkileşime girer. IL17RA, IL17RB ve IL17RC olarak adlandırılan en az üç IL-17R varyantı bulunmaktadır. Reseptöre bağlandıktan sonra IL-17, kemokinlerin indüklenmesine yol açan çeşitli sinyal iletim basamaklarını aktive eder. Bu kemokinler, kemoatraktan (kimyasal çekici) olarak hareket ederek monositler ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerini enflamasyon bölgesine toplar (recruit eder). Tipik olarak, yukarıda bahsedilen sinyal olayları vücudun patojenler tarafından istila edilmesini takip eder. Enflamasyonu teşvik eden IL-17, tümör nekroz faktörü (TNF) ve İnterlökin-1 ile uyum içinde hareket eder. Ayrıca, IL-17 sinyalizasyonunun aktivasyonu, sedef hastalığı gibi çeşitli otoimmün bozuklukların patogenezinde sıklıkla gözlenir.

 Aile Üyeleri 
İnsanlarda IL-17 ailesi; IL17A (bazen kafa karıştırıcı bir şekilde sadece "IL-17" olarak adlandırılır), IL17B, IL17C, IL17D, IL17E ve IL17F üyelerini içerir. IL-17E aynı zamanda IL-25 olarak da bilinir. IL-17 ailesinin tüm üyeleri benzer bir protein yapısına sahiptir. Protein dizileri yüksek oranda korunmuş dört sistein kalıntısı içerir. Bu korunmuş sistein kalıntıları, tüm protein molekülünün doğru 3 boyutlu şekli (tersiyer yapısı) için kritiktir. IL-17 ailesi üyeleri diğer sitokinlerle önemli bir dizi homolojisi göstermez. Aile üyeleri arasında IL-17F izoformları 1 ve 2 (ML-1), IL-17A ile en yüksek dizi homolojisine sahiptir (sırasıyla %55 ve %40). Bunları IL-17B (%29), IL-17D (%25), IL-17C (%23) ve IL-17E (%17) izler.

 Fonksiyon 
IL-17 sitokin ailesi için, muhtemelen birçok bağışıklık sinyal molekülünü indüklemeleri nedeniyle, çok sayıda immün düzenleyici fonksiyon bildirilmiştir. IL-17'nin en dikkate değer rolü, pro-enflamatuar yanıtları indüklemesi ve bunlara aracılık etmesidir. IL-17 genellikle alerjik yanıtlarla ilişkilendirilir. IL-17; fibroblastlar, endotel hücreleri, epitel hücreleri, keratinositler ve makrofajlar dahil olmak üzere birçok hücre tipinden diğer sitokinlerin (örneğin IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), kemokinlerin (IL-8, GRO-α ve MCP-1 dahil) ve prostaglandinlerin (örneğin PGE2) üretimini indükler. IL-17, keratinositler tarafından antimikrobiyal peptit ekspresyonunu indüklemek için IL-22 ile birlikte hareket eder.

Sitokinlerin salınımı, IL-17 yanıtlarının bir özelliği olan hava yolu yeniden yapılanması (remodeling) gibi birçok fonksiyona neden olur. Artan kemokin ekspresyonu, eozinofilleri değil ancak nötrofilleri içeren diğer hücreleri çeker. IL-17 fonksiyonu ayrıca Th17 hücreleri adı verilen bir CD4+ T hücresi alt grubu için de esastır. Bu rollerin bir sonucu olarak IL-17 ailesi; romatoid artrit, astım, lupus, allograft reddi, anti-tümör bağışıklığı, sedef hastalığı, multipl skleroz ve intraserebral kanama dahil olmak üzere birçok bağışıklıkla ilgili/otoimmün hastalıkla ilişkilendirilmiştir.

 Klinik Önemi ve İlaçlar 
Bağışıklık düzenleyici fonksiyonlara katılımı nedeniyle IL-17 inhibitörleri; romatoid artrit, sedef hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi otoimmün hastalıklar için olası tedaviler olarak araştırılmaktadır.
 Secukinumab (Ticari adı Cosentyx): Orta ila şiddetli plak psoriazisi tedavisi için FDA tarafından onaylanmış, IL-17A'yı inhibe eden bir monoklonal antikordur. Ayrıca psoriatik artrit tedavisinde de kullanılır.
 Ixekizumab: IL-17A'yı hedefleyen bir diğer monoklonal antikordur.
 Brodalumab: IL-17 reseptörünü (IL-17RA) hedefleyen bir ilaçtır.
 Ustekinumab: Bir anti-IL-12/23 antikoru olan ustekinumab, IL-17'yi dolaylı olarak azaltarak sedef hastalığını etkili bir şekilde tedavi edebilir.

 Reseptörler 

IL-17 reseptör ailesi, bireysel ligand özgüllükleri sunan ve geniş dağılımlı beş reseptörden (IL-17RA, B, C, D ve E) oluşur. Bu aile içinde en iyi tanımlanmış olanı IL-17RA'dır. IL-17RA hem IL-17A hem de IL-17F'yi bağlar ve vasküler endotel hücreleri, periferik T hücreleri, B hücre dizileri, fibroblast, akciğer, miyelomonositik hücreler ve kemik iliği stromal hücreleri gibi birçok dokuda eksprese edilir. Hem IL-17A hem de IL-17F için sinyal iletimi, hem IL-17RA hem de IL-17RC'den oluşan heterodimerik bir kompleksin varlığını gerektirir; her iki reseptörün yokluğu etkisiz sinyal iletimiyle sonuçlanır.

Bu reseptörler tarafından sinyal iletimi, dağılımları kadar çeşitlidir. Bu reseptörler, diğer sitokin reseptörleriyle karşılaştırıldığında hücre dışı veya hücre içi amino asit dizisinde önemli bir benzerlik göstermezler. TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 ve NF-κB gibi transkripsiyon faktörleri, dokuya özgü bir şekilde IL-17 aracılı sinyalizasyonla ilişkilendirilmiştir.

 Kaynakça 

Kategori:İnterlökinler