Akeyropodi

Akeyropodi, Horn Kolb sendromu olarak da bilinir, uzuv gelişimini etkileyen genetik bir durumdur; doğumda kollar ve bacaklar kısadır ve vücudun her iki yanında el ve ayaklar yoktur. Özellikle, bireyler üst kolun humerus kemiğinin ucunda tipik olarak bulunan epifiz, kaval kemiğinin uzun bölümünü oluşturan tibia diafizi (uzun kemikte ortada yer alan düz ve uzun kısım), önkolu oluşturan radius ve ulna kemikleri, kaval kemiğinin yanındaki fibula ve el ile ayak kemiklerinin tamamı olmadan doğarlar. İlk olarak Brezilya'da keşfedilmiş olup neredeyse yalnızca burada görülür.

 Keşif ve prevalans 

Akeyropodi ilk kez 1929'da Brezilya'da tanımlandı. Varyasyonlar (hastaların yaşadığı belirti ve bulguların şiddeti ve türündeki aralık), yani üst uzuvlardaki parmakların bulunup bulunmaması ya da Bohomeletz kemiğinin (üst ekstremite uçlarında, humerusa paralel yerleşimli, küçük ve uzun bir kemik; ulnaya gelişecek yapı olduğu ileri sürülmüştür) varlığı, 1930'da daha ayrıntılı olarak belgelenmiştir. Üst uzuvlarda bir ya da daha fazla parmağın bulunmasının, Bohomeletz kemiğinin yokluğu ile tutarlı biçimde ilişkili olduğu; Bohomeletz kemiği mevcut olduğunda ise kalan uzuvlarda parmakların bulunmadığı kaydedilmiştir. Akeyropodi olguları Türkiye, Arjantin, İrlanda ve Amerika Birleşik Devletleri'nde de bildirilmiştir. 10 milyon kişi başına 3 akeyropodi vakası olduğu tahmin edilmiştir.

 Genetik 

Akeyropodi, C7rof2 geninin DNA dizisindeki bir değişikliğin sonucudur. Genler proteinleri kodlar. Bu değişmiş gen, protein talimatları için kopyalandığında, ortaya çıkan talimatlar farklı şekilde işlenir ve değişmemiş talimatlardan ayrılır. Bu durum, son proteine gerekli olan, ekson 4 adı verilen protein kodlayan segmentlerden birinin etkin biçimde çıkarılmasına yol açar. Bu segmentin yokluğu, protein talimatlarının okunmasının erken durmasına neden olur. Bu da kısa, işlevsiz bir proteinle sonuçlanır.

C7rof2 geni, fare LMBR1 geninin insandaki karşılığıdır ve bu gen uzuv gelişimi için gerekli bir proteini kodlar. İşlevsel protein bulunmadığında uzuv gelişimi doğru gerçekleşmez ve bireyler akeyropodi ile doğar. Ancak tüm bireylerde iki set kromozom ve dolayısıyla C7orf2 geninin iki kopyası bulunur. Değişmiş bir genden kaynaklanan işlevsiz protein, proteinin işlevsel kopyasına müdahale etmez; bu nedenle akeyropodi yalnızca C7orf2nin her iki kopyasında da bu nadir değişikliğe sahip olanlarda görülür. Bu durumu otozomal çekinik bir durum yapar; yani her iki ebeveyn de semptom yaşamadan değişmiş genin bir kopyasını taşıyorsa, çocuk her iki ebeveynden de birer akeyropodi gen kopyası alarak etkilenir.
küçükresim|upright=2.12|C7rof2'deki nadir varyant, işlenmiş RNA transkriptinde ekson 4'ün eksik olmasına yol açar. Bunun sonucunda RNA'dan proteine translasyon erken durur ve kısa, işlevsiz bir protein oluşur. Akeyropodinin gelişebilmesi için, iki işlevsiz proteinle sonuçlanan genin iki mutasyonlu kopyası gereklidir.|orta

C7rof2 DNA dizisi çok kararlıdır ve değişiklikler nadiren meydana gelir; bu da bu durumun nadirliğini kısmen açıklar. Nadir gen kopyasının, akraba olmayan iki aileden ebeveynlerde bir arada bulunma olasılığı düşük olduğundan, akeyropodi sıklıkla akraba evlilikleri sonucu ortaya çıkar.

 Moleküler mekanizma 

küçükresim|Akeyropodiden etkilenen LMBR1–Sonic Hedgehog (SHH) topolojik olarak ilişkilenen alan (TAD) modeli. Kogezin kompleksi, TAD oluşumuna yardımcı olan bir protein halkasıdır. Üç CTCF bölgesinin çıkarılması, ZRS güçlendiricisinin SHH promotörüyle etkileşmesini engelleyerek TAD organizasyonunu değiştirir. Bu, akeyropodide SHH ifadesinin azalmasıyla sonuçlanır. BioRender kullanılarak oluşturulmuştur; 2021'de Ushiki ve çalışma arkadaşlarının yayımladığı şekilden esinlenilmiştir.|500x500pxAkeyropodide, 12.000 DNA harfi kaldırılarak üç CCCTC-bağlanma faktörü (CTCF) bölgesi ortadan kaldırılır. CTCF bölgeleri, CTCF proteinlerinin bağlandığı yerlerdir. CTCF proteinleri, genomu topolojik olarak ilişkilenen alan (TAD) oluşturarak düzenlemeye yardımcı olur. TAD'ler, belirli genlerin ve düzenleyici öğelerin (ör. hızlandırıcıların) yakın fiziksel yakınlıkta gruplandığı genom bölgeleridir. Genom dinamiktir ve mekansal organizasyon hücrede hangi proteinlerin üretildiğini etkiler. Bir proteinin üretilebilmesi için genlerin aktifleşmesi amacıyla diğer genomik bölgelerden yardım alması gerekir. Bu düzenleyici bölgelerin, fiziksel etkileşimleri mümkün kılmak ve protein üretimini kontrol etmek için genlere yakın olmaları gerekir. TAD'ler, her grup içindeki DNA öğelerinin sık etkileşimine olanak tanıyarak gen ekspresyonunun düzenlenmesine yardımcı olur; bu, gelişimde temel bir süreçtir. Üç CTCF bölgesi mevcut olduğunda, LMBR1 geninin intron 5'inde bulunan ZRS (zone of polarizing activity regulatory sequence) adlı bir hızlandırıcı, Sonic Hedgehog (SHH) promotörü ile etkileşir. SHH, uzuv gelişiminde önemli bir proteindir. ZRS hızlandırıcısı SHH promotörü ile etkileşebildiğinde, SHH proteininin ekspresyonu artar. Ancak akeyropodi durumunda 3 CTCF bölgesi eksiktir ve bu durum ZRS'nin SHH promotörü ile etkileşmesini engeller. Bu da uzuv gelişimi için SHH proteini üretiminin azalmasıyla sonuçlanır.

 Tanı 
Akeyropodinin nadirliği ve buna bağlı bilgi eksikliği, doğum öncesi tanıyı zorlaştırır. Tanı, doğum öncesi ultrason taramasına dayanır; fetüsün uzuv uçlarındaki kemiklerin görüntülenememesiyle şüphelenilir. C7rof2 geninin değişken ekspresivitesi (hastaların yaşadığı belirti ve bulguların şiddeti ve türündeki aralık) nedeniyle akeyropodi etkilenen bireyler arasında farklı şekilde ortaya çıkar ve tanıyı zorlaştırır. Bazı durumlarda parmaklar bulunabilir ve kısalmış uzvun ucunda küçük bir kemik (Bohomoletz kemiği) bulunabilir ya da bulunmayabilir.

Akeyropodi, gebelik sonrası 16. haftada kadar erken bir dönemde tanı almıştır, benzer durumlarla ilgili araştırmalar daha da erken tanı konulabileceğini düşündürmektedir. Ultrason taraması olası akeyropodiyi düşündürürse, daha ileri (daha invaziv) testler yapılabilir, tanıyı doğrulamak için amniyotik sıvı örneğinin ya da plasentanın (koryon villus) genetik analizi yapılabilir. Fetal ölüm veya sonlandırma halinde, otopsi bulguları ile tanıya ulaşılabilir.

 Tedavi 
Erken doğum öncesi tanı olsa bile, genetik temeli nedeniyle akeyropodi şu anda önlenemez veya tedavi edilemez. Ancak bir çocuk akeyropodi ile doğduktan sonra protezler yaşam kalitesini artırabilir. Protez uyumu, protez uygulamasını optimize etmek için olgu bazında cerrahi düşünülerek yapılabilir. Protez uygulaması, reddetme riskini en aza indirmek için 2 yaşından önce yapılmalıdır. İdeal olarak, sağlıklı bebeklerin tipik olarak ayakta durmak ve nesneleri tutmak için ellerini ve ayaklarını kullanmaya başladığı 6–9 aylık dönemde başlanmalıdır. Protez olmadan bile, çoğu uzuv kaybı olan çocuk kalan uzuvlarını işlevsel olarak kullanmayı öğrenir ve propriyosepsiyonu (yani vücudun konum ve hareket duyumu) ve duyusal geri bildirimi koruyabilmek için protez kullanmamayı tercih edebilir. Bazı çocuklar, protezlerden daha etkili olabilen telafi edici beceriler geliştirerek uyum sağlayabilir. Tıbbi, psikolojik ve gelişimsel zorlukların en iyi şekilde ele alınması için multidisipliner bir yaklaşım gerekebilir; bu zorluklar, tüm dört uzvu eksik olan bebeklerde ortaya çıkabilir.

 İncelenmesindeki zorluklar 

Akeyropodinin araştırmacılar için incelenmesi güç olmuştur. Fareler, benzer fizyoloji ve genetikleri nedeniyle insan hastalığını incelemek için sıklıkla model sistem olarak kullanılır. Ancak, farenin C7rof2 insan geninin karşılığı olan bölgede 12.000 DNA harfi kaldırıldığında, uzuvların normal geliştiği daha önce gözlenmiştir. Akeyropodinin var olup olmamasındaki bu farklılık, kromozomal etkileşim düzenlenmesindeki farklardan kaynaklanıyor olabilir; bu da CTCF bölgelerinin konumu ve yönelimi gibi, fareler ve insanlar arasında korunmuş olabilecek veya olmayabilecek faktörlerden etkilenir.

Ayrıca, durumun nadirliği nedeniyle, gelecekteki araştırmalara katılabilecek sınırlı sayıda etkilenen hasta vardır. SHH gibi embriyonik gelişimin erken döneminde ifade edilen bir genin incelenmesinin etik sonuçları, analiz için doku elde etmeyi zorlaştırabilir.

 Kaynakça 

 Dış bağlantılar 
 Genel bakış Orphanet'te
 American Journal of Human Genetics makalesinin PDF'i

Kategori:Konjenital kas iskelet hastalıkları
Kategori:Otozomal resesif hastalıklar
Kategori:Nadir hastalıklar