Penisilin bağlayıcı proteinler

sağ|küçükresim|PBP'ler normalde bakteri hücre duvarının çapraz bağlanmasını katalize eder, ancak penisilin ve diğer β-laktam antibiyotikler tarafından kalıcı olarak inhibe edilebilirler. (NAM = N-asetilmuramik asit; NAG = N-asetilglukozamin)
Penisilin bağlayıcı proteinler (PBP'ler), penisiline olan yakınlıkları ve bağlanmaları ile karakterize edilen bir grup proteindir. Birçok bakterinin normal bir bileşenidirler; bu isim sadece proteinin keşfedilme şeklini yansıtmaktadır. Tüm β-laktam antibiyotikler (glutamin sentetazı inhibe eden tabtoksinin-β-lactam hariç) bakteri hücre duvarı sentezi için gerekli olan PBP'lere bağlanır. PBP'ler transpeptidazlar olarak adlandırılan bir enzim alt grubunun üyeleridir.

 Çeşitlilik 
Her organizmada genellikle birkaç tane olmak üzere çok sayıda PBP vardır ve bunlar hem membrana bağlı hem de sitoplazmik proteinler olarak bulunur. Örneğin Spratt (1977), E. coli'nin tüm suşlarında molekül ağırlığı 40.000 ila 91.000 arasında değişen altı farklı PBP'nin rutin olarak tespit edildiğini bildirmektedir. Farklı PBP'ler hücre başına farklı sayılarda bulunur ve penisilin için farklı afinitelere sahiptir. PBP'ler genellikle yüksek molekül ağırlıklı (YMA) ve düşük molekül ağırlıklı (DMA) kategoriler olarak sınıflandırılır. PBP'lerden evrimleşen proteinler birçok yüksek organizmada görülür ve memeli LACTB proteinini içerir.

 İşlev 
PBP'lerin tümü, bakteri hücre duvarlarının ana bileşeni olan peptidoglikan sentezinin son aşamalarında yer alır. Bakteriyel hücre duvarı sentezi, bakterilerde büyüme, hücre bölünmesi (dolayısıyla üreme) ve hücresel yapının korunması için gereklidir. PBP'lerin inhibisyonu, hücre duvarı yapısında kusurlara ve hücre şeklinde düzensizliklere, örneğin filamentasyona, psödomultisellüler formlara, sferoplast oluşumuna yol açan lezyonlara ve nihai hücre ölümü ve lizise yol açar.

PBP'lerin lipid ara ürünlerinden çapraz bağlı peptidoglikan sentezleme sürecinde yer alan bir dizi reaksiyonu katalize ettiği ve D-alaninin peptidoglikan öncülünden uzaklaştırılmasına aracılık ettiği gösterilmiştir. Saflaştırılmış enzimlerin aşağıdaki reaksiyonları katalize ettiği gösterilmiştir: D-alanin karboksipeptidaz, peptidoglikan transpeptidaz ve peptidoglikan endopeptidaz. Üzerinde çalışılan tüm bakterilerde, enzimlerin yukarıdaki reaksiyonlardan birden fazlasını katalize ettiği gösterilmiştir. Enzimin penisiline duyarsız bir transglikozilaz N-terminal alanı (lineer glikan iplikçiklerinin oluşumunda rol oynar) ve penisiline duyarlı bir transpeptidaz C-terminal alanı (peptit alt birimlerinin çapraz bağlanmasında rol oynar) vardır ve aktif bölgedeki serin, PBP ailesinin tüm üyelerinde korunur.

Bazı düşük molekül ağırlıklı PBP'ler MreB hücre iskeleti ile ilişkilidir ve hücre büyümesi sırasında petipdoglikanı yönlendirilmiş bir şekilde yerleştirerek hücre etrafındaki dönüşünü takip eder. Buna karşılık, yüksek molekül ağırlıklı PBP'ler MreB'den bağımsızdır ve peptidoglikandaki kusurları tespit edip onararak hücre duvarı bütünlüğünü korur.

 Antibiyotikler 
PBP'ler β-laktam antibiyotiklere bağlanırlar çünkü kimyasal yapı olarak peptidoglikanı oluşturan modüler parçalara benzerler. Penisiline bağlandıklarında, β-laktam amid bağı koparak PBP'lerin aktif bölgesindeki katalitik serin kalıntısı ile kovalent bir bağ oluşturur. Bu geri dönüşü olmayan bir reaksiyondur ve enzimi inaktive eder.

Antibiyotikler ve direnç üzerindeki rolleri nedeniyle PBP'ler üzerine çok sayıda araştırma yapılmıştır. Bakteriyel hücre duvarı sentezi ve sentezinde PBP'lerin rolü, seçici toksisite ilaçları için çok iyi bir hedeftir çünkü metabolik yollar ve enzimler bakterilere özgüdür. Antibiyotiklere karşı direnç, PBP'lerin aşırı üretimi ve penisilinler için düşük afiniteye sahip PBP'lerin oluşumu (laktamaz üretimi gibi diğer mekanizmaların yanı sıra) yoluyla ortaya çıkmıştır. Bu deneyler, proteine farklı amino asitler ekleyerek PBP'nin yapısını değiştirmekte ve ilacın proteinle nasıl etkileşime girdiğine dair yeni keşiflere olanak sağlamaktadır. PBP'ler üzerinde yapılan araştırmalar, yeni yarı sentetik β-laktamların keşfedilmesine yol açmıştır; burada orijinal penisilin molekülü üzerindeki yan zincirlerin değiştirilmesi, PBP'lerin penisiline olan afinitesini artırmış ve böylece direnç geliştiren bakterilerde etkinliği artırmıştır.

Penisilin bağlayıcı protein 2A (PBP2A) proteininin varlığı, metisiline dirençli Staphylococcus aureus'ta (MRSA) görülen antibiyotik direncinden sorumludur.

β-laktam halkası, tüm β-laktam antibiyotiklerde ortak olan bir yapıdır.

 Diğer resimler 

 Kaynakça 

Kategori:Bakteriyel proteinler