Gemsitabin

Gemsitabin, kanser tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Testis, meme, yumurtalık, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, pankreas ve mesane kanseri tedavisinde kullanılır. İntravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Neoplastik büyümeye karşı etkili olmakla beraber interferon sinyal yolağına etki ederek (upregülasyon) Hepatit E'nin etkeni Ortohepevirüs A'nın replikasyonunu engellemektedir.

Yaygın yan etkiler arasında kemik iliği baskılanması, karaciğer ve böbrek sorunları, mide bulantısı, ateş, döküntü, nefes darlığı, ağız yaraları, ishal, nöropati ve saç dökülmesi yer alır. Fetusa muhtemel zararlı etkileri nedeniyle Hamilelik sırasında kullanımı uygun değildir. Gemsitabin, nükleosit analoğu ilaç ailesindendir.  Etki mekanizması yeni DNA oluşumunu engelleyerek hücre ölümüne yol açmak üzerine kuruludur.

1983 yılında patentlenen Gemsitabin 1995 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik versiyonları 2009'da Avrupa'da ve 2010'da ABD'de piyasaya sürülmüştür. DSÖ Temel İlaçlar Model Listesinde yer almaktadır.

 Tıbbi kullanımı 
Gemsitabin çeşitli karsinomların tedavisinde kullanılmaktadır. İlk basamak tedavi olarak, Pankreas kanserinde tek başına ve ilerlemiş veya metastatik mesane kanseri ile ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde ise sisplatin ile kombine edilerek kullanılmaktadır. İkinci basamak tedavi olarak, Yumurtalık kanserinde karboplatin ile kombinasyon halinde ve metastatik veya cerrahi olarak çıkarılamayan meme kanserinde ise paklitaksel ile kombinasyon halinde kullanılır. For label updates see FDA index page for NDA 020509 

Kolanjiyokarsinom ve diğer safra yolu kanserlerinin tedavisinde endikasyon dışı olarak kullanılır.

 Kontrendikasyonlar ve İlaç etkileşimleri 
Gemsitabin, erkeklerde ve kadınlarda doğurganlığı, cinsel yaşamı ve menstrüasyonu etkileyebilir. Gemsitabin kullanan kadınlar gebe kalmamalı, hamile ve emziren kadınlarsa bu ilacı kullanmamalıdır.

2014 yılı itibarıyla ilaç etkileşimleri araştırılmamıştır.

 Yan etkiler 
Gemsitabin, bölünmekte olan tüm hücreleri öldürerek etki eden bir kemoterapi ilacıdır. Kanser hücreleri hızla bölünden Gemsitabin tarafından daha sık hedef alınır. Ancak insan vücudundaki bazı temel sağlıklı hücrelerde hızlı bölünme yetisine sahiptir. Bu diğer hızlı bölünen hücre tiplerini barındıran cilt, kafa derisi, mide zarı ve kemik iliğindeki hücrelere de etki ederek gemsitabin olumsuz yan etkilere yol açar. 

Gemsitabin prospektüsünde, kemik iliği fonksiyonunu baskılayarak beyaz kan hücrelerinin, trombositlerin ve kırmızı kan hücrelerinin kaybına neden olabileceği ve karaciğer, böbrek veya kardiyovasküler rahatsızlıkları olan kişilerde dikkatli kullanılması gerektiği yönünde uyarılar yer almaktadır. Bu ilacı kullanan kişiler kemik iliği baskılanması ihtimali nedeniyle canlı aşı olmamalıdır. Uyarı etiketinde ayrıca posterior reversibl ensefalopati sendromuna neden olabileceği, Kaçış sendromu hastalığına yol açabileceği, akciğer ödemi, zatürre ve akut solunum sıkıntısı sendromu gibi ciddi akciğer rahatsızlıklarına sebep olabileceği ve spermlere zarar verebileceği belirtilmektedir.

İlacı kullananların %10'undan fazlasında çeşitli yan etkiler görülmektedir. Bu yan etkilere nefes darlığı, düşük beyaz ve kırmızı kan hücresi sayısı, düşük trombosit sayısı, mide bulantısı ve kusma, transaminaz yüksekliği, döküntüler ve kaşıntı, saç dökülmesi, idrarda kan ve protein, grip benzeri semptomlar ve ödem örnek olarak verilebilir.

Yaygın yan etkilere (kullanıcıların %1-10'unda görülen) ateş, iştah kaybı, baş ağrısı, uyku güçlüğü, yorgunluk, öksürük, burun akıntısı, ishal, ağız ve dudak yaraları, terleme, sırt ağrısı ve kas ağrısı örnek olarak verilebilir.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP), gemsitabin de dahil olmak üzere belirli kemoterapi ilaçlarıyla ilişkili nadir görülen fakat ciddi bir yan etkidir. TTP bir kan hastalığıdır ve mikroanjipatik hemolitik anemiye (MAHA), nörolojik anomalilere, yüksek ateşe ve böbrek hastalığına yol açabilir.

 Farmakolojisi 
Gemcitabin hidrofildir ve hücrelere nükleozimoleküler taşıyıcılar aracılığıyla taşınmalıdır (gemcitabin için en yaygın taşıyıcılar SLC29A1, SLC28A1 ve SLC28A3'tür). Hücreye girdikten sonra, gemcitabin ilk olarak bir fosfat eklenerek değiştirilir ve gemcitabin monofosfat (dFdCMP) haline gelir. Bu, deoksisitidin kinaz (DCK) enzimi tarafından katalize edilen hız belirleyici adımdır. Diğer enzimler tarafından iki fosfat daha eklenir. Üç fosfatın eklenmesinden sonra, gemcitabin sonunda farmakolojik olarak aktif hale gelir ve gemcitabin trifosfat (dFdCTP) olur.

Gemsitabin hidrofiliktir ve nükleosit moleküler taşıyıcılarla hücre içine taşınmalıdır (en yaygın gemsitabin taşıyıcıları SLC29A1, SLC28A1 ve SLC28A3'tür). Gemsitabin hücreye girdikten sonra öncelikle kendisine bir fosfat bağlanarak modifiye edilir ve gemsitabin monofosfata (dFdCMP) dönüşür. Bu reaksiyon, deoksisitidin kinaz (DCK) enzimi tarafından katalize edilen hız belirleyici adımdır. Diğer enzimler tarafından iki fosfat daha eklenir. Üç fosfatın bağlanmasından sonra gemsitabin nihayet gemsitabin trifosfat (dFdCTP) olarak farmakolojik olarak aktif hale gelir.Fatima, M., Iqbal Ahmed, M. M., Batool, F., Riaz, A., Ali, M., Munch-Petersen, B., & Mutahir, Z. (2019). Recombinant deoxyribonucleoside kinase from Drosophila melanogaster can improve gemcitabine based combined gene/chemotherapy for targeting cancer cells. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences, 19(4), 342-349. https://doi.org/10.17305/bjbms.2019.4136

Gemsitabin, üç kez fosforile edildikten sonra deoksisitidin trifosfat gibi davranarak hücre bölündükçe sentezlenen yeni DNA iplikçiklerine dahil olur.

Gemsitabin DNA'ya dahil edildiğinde yanına doğal bir nükleosit bazının yanına eklenmesine olanak tanır. Gemsitabin "hatalı" bir baz olduğu için bu durum "maskeli zincir sonlanması"na yol açmaktadır, ancak yanına eklenmesine olanak tanıdığı komşu doğal nükleosit nedeniyle hücrenin normal onarım sisteminden (baz eksizyon onarımı) kaçar. Böylece, gemsitabinin hücre DNA'sına dahil olması onarılamaz bir hataya, DNA sentezinin devamının engellenmesine ve dolayısıyla hücre ölümüne yol açar.

İki fosfatın bağlı olduğu gemsitabinin formu (dFdCDP)  da aktiviteye sahiptir; yeni DNA nükleotitleri oluşturmak için gerekli bir enzim olan ribonükleotit redüktazı (RNR) inhibe eder.Bunun sonucunda ortaya çıkan Nükleotit eksikliği, hücrenin dışarıdan nükleotit yapımı için gerekli bileşenleri daha fazla almasına neden olur ve bu da gemcitabin alımını artırarak gemsitabinin etkisini artırır.

 Kimyasal Yapısı 
Sentetik bir pirimidin Nükleosit ön ilaç olan Gemsitabin, Deoksisitidin molekülünün 2' karbonundaki hidrojen atomlarının flor atomları ile değiştirilmesiyle oluşan bir nükleosit analoğudur.

Aşağıda tarif edilen ve resmedilen sentez, Eli Lilly Company laboratuvarlarında yapılan orijinal sentezdir. Sentez, başlangıç malzemesi olarak, D-mannitol'den 2-7 adımda elde edilebilen, enantiyopür D-gliseraldehit (R)-2 ile başlar. Ardından, Flor atomu, etil bromodifloroasetat kullanılarak "Building block" yaklaşımı ile moleküle sokulur. Sonrasında, standart koşullar altında yapılan Reformatsky reaksiyonuyla, ana ürünü de içeren, 3:1 anti/syn diastereomerik karışım elde edilir. HPLC ile Diastereomerler %65 verimle anti-3 gemsitabin'den ayrıştırılarak son ürün elde edilir. Ayrıca, farklı araştırma grupları tarafından geliştirilmiş en az iki başka tam sentez yöntemi daha mevcuttur.
orta|küçükresim|upright=2.27|Hertel ve arkadaşları tarafından 1988'de Lilly laboratuvarlarında kullanılan ve yayınlanan orijinal sentez sürecinin şeması.

 Tarihçesi 
Gemsitabin ilk olarak 1980'lerin başında Larry Hertel'in Eli Lilly and Company'deki laboratuvarında sentezlenmiştir. Başta antiviral bir ilaç olarak planlanan Gemsitabinin preklinik testlerde lösemi hücrelerini in vitro öldürdüğü görüldü.

1990'ların başlarında Gemsitabin klinik çalışmaları başladı. Pankreas kanseri çalışmalarında, gemsitabinin bir yıllık hayatta kalma süresini önemli ölçüde arttırdığı bulunduç Bunun sonucunda, pankreas kanserli hastalar için 1995 yılında İngiltere'de ve 1996 yılında FDA tarafından ABD'de onaylandı. Gemsitabin 1998'de küçük hücreli dışı akciğer kanserinin tedavisi için ve 2004'te ise metastatik meme kanseri için FDA onayı almıştır.

2008 yılında, EMA, Avrupa genelinde ilaç etiketlerini tutarlılık ve açıklık sağlamak amacıyla standartlaştırdı.

2008 itibarıyla Lilly'nin dünya çapındaki gemsitabin satışları yaklaşık 1,7 milyar dolardı; o dönemde ABD patentlerinin süresi 2013'te, Avrupa patentlerinin süresi ise 2009'da dolacaktı. İlk jenerik Gemsitabin 2009 yılında Avrupa'da piyasaya sürüldü ve ABD'deki patent itirazları, ilacın üretim yöntemine ilişkin Lilly'nin önemli bir patentinin geçersiz kılınmasına yol açtı. Jenerik ilaç şirketleri, kimyasalın patentinin süresinin dolduğu 2010 yılında ABD'de ilacı satmaya başlamıştır. Çin'deki patent davaları ise büyük ilgi gördü ve 2010 yılında çözüme kavuştu.

 Araştırmalar 
Klinik olarak değerli olduğu ve sadece damar yoluyla verildiğinde etkili olduğu için, ağızdan alınabilecek şekilde yeniden formüle etme yöntemleri araştırma konusu olmuştur.

Farmakogenomik ve farmakogenetik alanındaki araştırmalar ıse devam etmektedir. 2014 yılına dek, genetik testlerin dozajı yönlendirmede yararlı olup olmadığı ve hangi kişilerin gemsitabine en iyi yanıt verdiği açık değildi. Bununla birlikte, gemsitabini hücre içine taşıyan taşıyıcı proteinlerin ( SLC29A1, SLC29A2, SLC28A1 ve SLC28A3) ekspresyonundaki varyasyonların, ilacın potensinde farklılıklara yol açtığı görülmektedir. Benzer şekilde, ilacın inaktivasyonuna yol açan proteinleri eksprese eden genler ( deoksisitidin deaminaz, sitidin deaminaz ve NT5C ) ve diğer hücre içi hedeflerini eksprese eden genlerin ( RRM1, RRM2 ve RRM2B ), ilaç yanıtı üzerinde etkili olduğu görüldü. Pankreas kanserlerindeki mutasyonların gemsitabine yanıtını nasıl etkilediğini araştıran çalışmalar devam etmektedir.

Ayrıca Gemsıtabın, gelişmiş ülkeler nazaran gelişmekte olan ülkelerde daha sık görülen ve AIDS'li kişilerde yaygın bir kanser olan Kaposi sarkomunun tedavisi olarak araştırılmıştır.

 Kaynakça 

 Dış bağlantılar 



Kategori:Dünya Sağlık Örgütü temel ilaçları
Kategori:Organoflorürler
Kategori:Hidroksimetil bileşikleri
Kategori:Pirimidin antagonistleri
Kategori:Pirimidonlar
Kategori:Floropirimidinler
Kategori:Eli Lilly and Company tarafından geliştirilen ilaçlar