Bikalutamidin farmakolojisi

Bir steroid olmayan antiandrojen () (NSAA) olan bikalutamidin farmakolojisi iyi karakterize edilmiştir. Farmakodinamik açıdan bikalutamid, testosteron ve dihidrotestosteron (DHT) gibi androjenlerin biyolojik hedefi olan androjen reseptörünün (AR) seçici antagonisti olarak işlev görür. Androjen reseptörünü etkinleştirme kapasitesi yoktur. Androjen seviyelerini düşürmez ve başka önemli bir hormonal aktivitesi yoktur. İlaç, androjen reseptörü antagonist aktivitesi nedeniyle progonadotropik etkilere sahiptir ve androjen, östrojen ve nörosteroid üretimini ve seviyelerini artırabilir. Bu, indirekt östrojenik etkiler, cinsel işlevin korunması gibi avantajlar ve jinekomasti gibi dezavantajlarla, cerrahi ve tıbbi kastrasyona kıyasla bikalutamid monoterapisinin çeşitli farklılıklarıyla sonuçlanır. Bikalutamid, kanserde birikmiş mutasyonlar nedeniyle geç evre prostat kanserini paradoksal olarak uyarabilir. Monoterapi olarak kullanıldığında, bikalutamid östrojenik etkileri nedeniyle erkeklerde meme gelişimini indükleyebilir. Diğer antiandrojenlerin aksine, testisler ve fertilite üzerinde daha az olumsuz etkisi olabilir.

Farmakokinetik açıdan bikalutamid ağız yoluyla alındığında iyi emilir. Ancak yüksek dozlarda emilim azalır. 4 ila 12 hafta tedaviden sonra maksimum sabit seviyeye ulaşır. Bikalutamid, başlıca albümine olmak üzere geniş plazma protein bağlanması gösterir. Kan-beyin bariyerini geçer ve merkezi sinir sisteminde etkiler gösterir. Bikalutamid karaciğerde hidroksilasyon ve glukuronidasyon ile metabolize edilir. Bikalutamidin metabolitlerinin aktif olduğu bilinmemektedir. İlaç çok uzun bir biyolojik yarı ömre sahiptir: tek doz ile 6 gün ve tekrarlanan uygulama ile 7 ila 10 gün. Bikalutamid ve metabolitleri, esas olarak konjugatlar şeklinde idrar, dışkı ve safrada elimine edilir. Bikalutamidin farmakokinetiği gıda alımı, yaş, vücut ağırlığı, böbrek yetmezliği veya hafif-orta derecede karaciğer yetmezliğinden etkilenmez ancak etnik köken bazı durumlarda farmakokinetiğini etkileyebilir.

 Farmakodinamik 
Androjen ve progesteron reseptörlerinde bikalutamid ve diğer antiandrojenler Antiandrojen AR PR-B  (nM)  (nM)  (%)  (nM)  (%) Bikalutamid 117 157 78 1.819 88 Siproteron asetat 14 26 48 >10.000 12 Hidroksiflutamid 27 15 83 2.013 90 Mifepriston 22 5 75 0.18 96 Notlar:  değerleri fonksiyonel antagonizma içindir. I max, maksimum inhibisyondur. Kaynak:
Steroid hormon reseptörlerinde bikalutamidin afinitesi Molekül AR PR ER GR MR Bikalutamid 14–54 3.500–7.200 >1,000,000 44.000–320.000 ≥360.000 Dihidrotestosteron 0,5–3,1 280–440 38.000–340.000 2.700–20.000 2.100–2.300 Notlar: Değerler bağlanma inhibisyonu (afinite) için Ki ya da  (nM) 'dir. Kaynaklar:

 Antiandrojenik aktivite 
sağ|küçükresim|upright=1.59| W741L (konum 741, W➞L) mutant AR LBD ve (R)-bikalutamid protein-ligand kompleksinin kristal yapısı.
Bikalutamid, androjen seks hormonları testosteron ve dihidrotestosteronun (DHT) ana biyolojik hedefi olan  androjen reseptörünün (AR) seçici, kompetitif, tam antagonistidir (IC50= 159-243 nM). Normal fizyolojik koşullarda androjen reseptörünü etkinleştirme kapasitesi yoktur. Androjen reseptörü üzerinde kompetitif antagonizmaya ek olarak, AR yıkımını hızlandırdığı da bulunmuştur ve bu etkiside, antiandrojen etkisine dahil olabilir. Bikalutamidin aktivitesi (R) izomerindedir, (R) izomeri, (S) izomerine kıyasla androjen reseptörüne 30 kat daha fazla afiniteye sahiptir. (R)-izomerin seviyesi, aynı zamanda, kararlı durumda (S)-izomerininkinden 100 kat daha yüksektir.

Siproteron asetat (CPA) ve megestrol asetat gibi steroidal antiandrojenlerin (SAA) aksine, diğer steroid hormon reseptörleri (ER, PR, GR veya MR) ile önemli bir etkileşime girmez. Bu yüzden klinik olarak ilişkili ek, hedef dışı hormonal aktivite (östrojenik veya antiöstrojenik, progestojenik veya antiprogestojenik, glukokortikoid, antiglukokortikoid veya mineralokortikoid, antimineralokortikoid). Bununla birlikte, bikalutamidin progesteron reseptörü (PR) için zayıf afiniteye sahip olduğu bildirilmiştir (AR'ye afinitesine kıyasla ~ 100 ila 500 kat daha düşük) ve PR üzerinde de bir antagonist olarak işlev görür (bir çalışmaya göre ~ 12 kat daha düşük fonksiyonel inhibisyon). Bu nedenle, klinik önemi bilinmemekle birlikte, bikalutamid  antiprogestojenik aktiviteye de sahip olabilir. Bikalutamid, 5α-redüktazı inhibe etmez ve androjen steroidogenezinde rol oynayan diğer enzimleri inhibe ettiği bilinmemektedir (örneğin, CYP17A1). Her ne kadar bikalutamid östrojen reseptörlerine bağlanmasa da, erkeklerde monoterapi olarak kullanıldığında androjen reseptörü blokajına ikincil olarak östrojen seviyelerini artırabilir ve bu nedenle dolaylı olarak östrojen reseptörlerini bir dereceye kadar aktive edebilir ve dolayısıyla bazı dolaylı östrojenik etkilere sahip olabilir. Ayrıca steroidal antiandrojenlerin aksine, bikalutamid vücuttaki androjen üretimini inhibe etmez veya baskılamaz (yani bir antigonadotropin veya steroidogenez inhibitörü olarak işlev görmez), bunun yerine sadece androjen bağlanmasını bloke ederek ve bu yolla androjen reseptör aktivasyonunu engelleyerek antiandrojen etkisiri aracılık gösterir.

Çekirdekte bulunan klasik AR'ye ek olarak, bikalutamid, aynı zamanda, potent bir ZIP9 (bir membran androjen reseptörü (mAR) ve çinko taşıyıcı protein) antagonisti olarak tanımlanmıştır ( 66.3 nM) (Testosteronun K d = 17.9 nM değerine kıyasla). Bu protein prostat kanseri ve meme kanserinde rol aldığı düşünülmektedir. Diğer yandan bikalutamid, başka bir mAR olan GPRC6A'nın aracılık ettiği testosteron sinyalini etkilememektedir.

 İlaç seviyeleri, androjen seviyeleri ve etkinlik 
AR için bikalutamidin afinitesi, prostat bezindeki reseptörün ana endojen ligandı DHT'ye kıyasla yaklaşık 30 ila 100 kat daha düşüktür ( ≈ 3.8 nM), . Bununla birlikte, yeterince yüksek bikalutamid konsantrasyonları (1.000 ila 10.000 kat daha fazla), AR'nin DHT ve testosteron gibi androjenler tarafından aktivasyonunu ve buna bağlı olarak androjene duyarlı genlerin transkripsiyonunun ve ilişkili etkilerin artışını tamamen önleyebilir. Kararlı durumda, testosteron düzeyleri için normal yetişkin erkek aralığına göre (300-1.000 ng/dL), 50 mg/gün dozunda dolaşımdaki bikalutamid konsantrasyonları testosteron seviyesinden kabaca 600 ila 2.500 kat daha yüksek, 150 mg/gün dozunda yaklaşık 1.500 ila 8.000 kat daha   yüksekken, bikalutamid konsantrasyonu, cerrahi kastrasyon uygulanmış erkeklerde bulunan ortalama testosteron düzeyine göre (15 ng/dL), 50 mg/gün dozunda yaklaşık 42.000 kat daha yüksektir.
küçükresim|upright=1.93|Farklı dozlarda (mg/gün) bikalutamid monoterapisi ve kastrasyon monoterapisi ile medyan  düşüşü (%)
Testosteron dolaşımdaki, DHT ise prostat bezindeki ana androjendir. Dolaşımdaki DHT seviyeleri nispeten düşüktür ve testosteron seviyesinin yaklaşık %10'u kadardır. Tersine, prostat bezindeki DHT konsantrasyonu dolaşımdaki DHT seviyesinden 8-10 kat daha yüksektir. Bunun nedeni, prostat bezinde, testosterondan DHT oluşumunu çok verimli bir şekilde katalize eden ve böylece intraprostatik testosteronun %90'ından fazlasının DHT'ye dönüştürülmesine yol açan yüksek 5α-redüktaz ekspresyonudur. Testosterona göre DHT, biyo-assay'lerde 2,5 ila 10 kat daha potent bir AR agonistidir ve bu nedenle, kıyaslandığında çok daha güçlü bir androjendir. Bu nedenle, AR sinyali prostat bezinde son derece yüksektir ve prostat kanseri tedavisinde bikalutamid monoterapisinin etkinliği, kabaca gonadotropin salgılayan hormon analoglarınınkine (GnRH analogları) denk bir şekilde güçlü bir AR antagonize etme kapasitesi gösterir. Öte yandan,  analoğu monoterapisi, prostat bezindeki DHT seviyesinde sadece %50 ila %60'lık bir azalma sağlar, kombine androjen blokajı (CAB) (cerrahi hadım veya bir  analogu ile bikalutamid kombinasyonu) ise prostat kanseri tedavisinde her iki modalitenin tek başına verilmiş haline göre önemli ölçüde daha etkilidir. Bikalutamid monoterapisinin, prostat kanseri büyümesinin bir belirteci olan prostat spesifik antijeninin (PSA) dolaşımdaki seviyelerini 10 mg/gün dozunda %57 oranında, 30 mg/gün dozunda %73, 50 mg/gün dozunda %90, 100 mg/gün dozunda %97 ve 150 mg/gün dozunda %97 azalttığı bulunmuştur. 50 mg/gün dozunda CAB'nin bir parçası olarak verildiğinde ise PSA'da %97 azalma gözlemlenmiştir. Bikalutamid monoterapisinin dolaşımdaki medyan PSA düzeylerini 100 mg/gün dozunda 3 ayda %86,7, 150 mg/gün dozunda %91.1, 200 mg/gün dozunda %93.8 azalttığı da bildirilmiştir. 200 mg/gün monoterapi dozunun üzerinde, 600 mg/gün dozuna kadar PSA seviyelerindeki düşüşler bir platoya ulaşır.

Birinci nesil NSAA'ların standart dozda kullanıldığı CAB tedavisinde, yüksek ilaç seviyelerine rağmen, AR için nispeten düşük afiniteleri nedeniyle, prostat bezinde DHT'nin %5 ila 10'u bloke olmamış kalabilir. Buna uygun olarak, enzalutamid ve apalutamid gibi bikalutamide göre 5 ila 10 kat daha fazla afiniteye sahip ikinci nesil NSAA'lar kullanıldığında, prostat kanserinin tedavisinde bikalutamid bileşiğinden çok daha etkili olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte, enzalutamidin ömrü 3-4 kat daha fazla uzattığını söyleyen CAB bileşeni olarak bikalutamid ve enzalutamidi karşılaştıran TERRAIN ve STRIVE çalışmalarında, kullanılan enzalutamid dozu (160 mg), bikalutamid dozunun (50 mg) 3 katının üzerindeydi. Sonuç olarak, bu çalışmada ve CAB için genelde kullanılan 50 mg/gün bikalutamid dozunun suboptimal olduğu öne sürülmüştür. Bu, CAB bileşeni olarak 150 ila 200 mg/günlük bikalutamid kullanıldığında  azalmasındaki plato  ile uyumludur.

Kadınlarda erkeklere göre toplam testosteron seviyeleri 20 kat ve serbest testosteron seviyeleri 40 kat daha düşüktür. Ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde testosteron düzeylerini 2 kata kadar artırabilirken kadınlarda testosteron düzeylerini artırmaz. Bu nedenlerle, çok daha düşük dozlarda bikalutamid (örn. hirşutizm çalışmalarında 25 mg/gün) kadınlarda anlamlı antiandrojenik etkililiğe sahip bir şekilde kullanılabilir.
küçükresim|upright=1.36|Bikalutamid, hipotalamik-hipofiz-glandüler akslar ve cinsiyet hormonu üretimi.
Erkeklerde bikalutamid ve testosteron seviyeleri Dozlama Önce a Sonra Fark Değişiklik 10 mg/gün 400 ng/dL 490-520 ng/dL +90–120 ng/dL +21–29% 30 mg/gün 320 ng/dL 490–550 ng/dL +170–230 ng/dL +55–73% 50 mg/gün 370 ng/dL 550-610 ng/dL +180–240 ng/dL +46–62% 100 mg/gün 320 ng/dL 460–490 ng/dL +140–170 ng/dL +%45–55 150 mg/gün 290 ng/dL 460–490 ng/dL +170–200 ng/dL +60–70% 200 mg/gün 320 ng/dL 520–550 ng/dL +200–230 ng/dL +64–73% Dipnotlar: a = 29 ila 85 günlük tedaviden sonra. Kaynaklar:
'nin hipofiz bezi ve hipotalamusta bikalutamid tarafından bloke edilmesi, androjenlerin hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) ekseninde negatif geri beslemesini engeller ve lüteinize edici hormon (LH) salgılanmasında ve LH seviyelerinde artışa neden olur. Folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyeleri, aksine, esasen değişmeden kalır.  düzeyindeki artış, androjen ve östrojen düzeylerinde yükselmeye yol açar. 150 mg/gün dozda, bikalutamidin testosteron düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2 kat (%59-97 artış) ve östradiol düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2.5 kat (%65-146 artış) arttırdığı bulunmuştur. DHT seviyeleri de daha az oranda (%24-30) olmak üzere, östradiol seviyelerindeki artışa ikincil olarak cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) ve prolaktin konsantrasyonları da artar (sırasıyla %8-42 ve %40-65). Erkeklerde bikalutamid monoterapisi ile üretilen estradiol konsantrasyonu, premenopozal bir kadının estradiol konsantrasyonlarına yakındır, testosteron seviyesi ise genellikle normal erkek aralığının üst sınırında kalır ve nadiren onu aşar. Günde 10 mg, 30 mg ve 50 mg dozlarında bikalutamidin, prostat kanserli erkeklerde cinsiyet hormonu seviyeleri üzerinde "orta derecede" bir etki gösterdiği bulunmuştur (bu, ilacın erkeklerde 10 mg/gün kadar düşük bir dozda klinik olarak anlamlı antiandrojen etkilerine sahip olduğuna dair bir göstergedir).  monoterapisi ile ilişkili yüksek gonadotropin ve gonadal steroid seviyeleri, "hipergonadotropik hipergonadizm" olarak tanımlanabilecek bir endokrin durumdur.

Bikalutamid, androjen ve östrojen düzeylerini yalnızca erkeklerde artırır ve kadınlarda buna yol açmaz. Bunun nedeni, androjen düzeylerinin kadınlarda nispeten daha düşük olması ve buna karşılık HPG aksında çok az veya hiç bazal baskı oluşturmamasıdır. Polikistik over sendromu olan veya olmayan hirsutizmli kadınlarda 25 veya 50 mg/gün, 6 ila 12 ay bikalutamid tedavisinde total testosteron, serbest testosteron, dihidrotestosteron, östradiol, androstenedion (A4), dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S), 3α-androstanediol glukuronid (3α-ADG), progesteron, 17α-hidroksiprogesteron (17α-OHP), LH, FSH, prolaktin veya SHBG düzeylerinde minimal değişiklik olmuş veya hiç değişiklik olmamıştır. Ancak polikistik over sendromlu kadınlarda yapılan bir çalışmada, 25 mg/gün bikalutamidin, toplam ve serbest testosteron düzeylerini anlamlı derecede azalttığı ve  düzeylerini anlamlı derecede artırdığı bulunmuştur. Kadınlarda hormon seviyelerindeki minimal değişikliklere ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde gonadotropin ve cinsiyet hormonu seviyelerini artırsa da, bikalutamidin bir GnRH analoğu, östrojen veya progestojen gibi bir antigonadotropin ile kombine edilmesi durumunda, bu ilaçlar HPG aksında olumsuz geri bildirimi devam ettirdiği için bu durum ortaya çıkmayacaktır.

Bikalutamid monoterapisi ile testosteron seviyelerinin yükselmesinin ancak neredeyse her zaman normal erkek aralığında kalmasının nedeninin, estradiolün güçlü bir şekilde antigonadotropik olması ve LH sekresyonunu sınırlama etkisiyle, eş zamanlı olarak artan estradiol seviyelerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Aslında, estradiol, gonadotropin salgısının testosterondan çok daha güçlü bir inhibitörüdür ve dolaşımdaki estradiol konsantrasyonları erkeklerde testosteronunkinden çok daha düşük olmasına rağmen, yine de estradiolün erkeklerde gonadotropin salgısının ana geri besleme düzenleyicisi olduğu söylenir. Buna göre, antiöstrojenik aktiviteye sahip seçici bir östrojen reseptör modülatörü olan klomifenin, hipogonadizmli erkeklerde testosteron seviyelerini başlangıç değerlerinin %250'sine kadar arttırdığı bulunmuştur ve normal erkeklerde klomifen tedavisi ile ilgili bir çalışmada testosteron seviyelerinde gonadotropinlerde görülen artışlara benzer şekilde FSH ve LH seviyelerinin sırasıyla %70-360 ve %200-700 arttığı bulunmuştur. Sistemik veya dolaşımdaki estradiole ek olarak, hipotalamus ve hipofiz bezinde testosteronun estradiole lokal aromatizasyonu, gonadotropin sekresyonunun baskılanmasına katkıda bulunabilir.

Bikalutamid erkeklerde arttırdığı testosteron düzeylerinin etkilerini daha fazlasıyla bloke eder ve bu prostat kanseri tedavisinde GnRH analoğu tedavisi kadar etkili olmasıyla kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, aksine, yüksek östrojen seviyelerinin etkileri bikalutamid tarafından karşılanmaz ve bu, ilacın erkeklerde feminize edici yan etkilerinden (örn., jinekomasti) büyük ölçüde sorumludur.

 Farmakokinetik 
+bikalutamid seviyeleri 50 mg/gün 150 mg/gün <abbr about="#mwt1612" data-cx="[{&quot;adapted&quot;:true,&quot;partial&quot;:false,&quot;targetExists&quot;:true}]" data-mw="{&quot;parts&quot;:[{&quot;template&quot;:{&quot;target&quot;:{&quot;wt&quot;:&quot;Kısaltma&quot;,&quot;href&quot;:&quot;./Şablon:Kısaltma&quot;},&quot;params&quot;:{&quot;1&quot;:{&quot;wt&quot;:&quot;C<sub>max</sub>&quot;},&quot;2&quot;:{&quot;wt&quot;:&quot;Maximal (peak) levels&quot;}},&quot;i&quot;:0}}]}" data-ve-no-generated-contents="true" id="mwBWI" title="Maximal (peak) levels" typeof="mw:Transclusion mw:ExpandedAttrs">C<sub>maks</sub></abbr> 0,77 μg/mL(1,8 μmol/L) 1,4 μg/mL(3,3 μmol/L) <abbr about="#mwt1615" data-cx="[{&quot;adapted&quot;:true,&quot;partial&quot;:false,&quot;targetExists&quot;:true}]" data-mw="{&quot;parts&quot;:[{&quot;template&quot;:{&quot;target&quot;:{&quot;wt&quot;:&quot;Kısaltma&quot;,&quot;href&quot;:&quot;./Şablon:Kısaltma&quot;},&quot;params&quot;:{&quot;1&quot;:{&quot;wt&quot;:&quot;t<sub>max</sub>&quot;},&quot;2&quot;:{&quot;wt&quot;:&quot;Time to maximal (peak) levels&quot;}},&quot;i&quot;:0}}]}" data-ve-no-generated-contents="true" id="mwBW8" title="Time to maximal (peak) levels" typeof="mw:Transclusion mw:ExpandedAttrs">t<sub>maksimum</sub></abbr> 31 saat 39 saat  8,85 μg/mL(20,6 μmol/L) 21,6–28,5 μg/mL(50,2–66,3 μmol/L)  4-12 hafta 4-12 hafta Notlar: Tüm değerler (R)-bikalutamid içindir. Kaynaklar:
Bikalutamidin farmakokinetiği; gıda, yaş, vücut ağırlığı, böbrek yetmezliği ve hafif-orta derecede karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Bununla birlikte, bikalutamidin kararlı durum konsantrasyonlarının Japon bireylerde Kafkasyalılara göre daha yüksek olduğu gözlenmiştir, bu da bazı durumlarda etnisitenin bikalutamidin farmakokinetiğindeki farklılıklar ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.

 Absorpsiyon 
Bikalutamid, oral uygulamayı takiben büyük ölçüde ve iyi emilir, ve emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İnsanlarda bikalutamidin mutlak biyoyararlanımı, suda çözünürlüğünün çok düşük olması ve dolayısıyla kullanılabilir bir intravenöz formülasyonun olmaması nedeniyle bilinmemektedir. Bununla birlikte, bikalutamidin mutlak biyoyararlanımının hayvanlarda düşük dozlarda yüksek olduğu bulunmuştur (10 mg/kg'da farelerde %109; 1 mg/kg'da sıçanlarda %72; 0.1 mg/kg'da köpeklerde %100), ancak artan dozlarla biyoyararlanım azalır, yani bikalutamidin biyoyararlanımı yüksek dozlarda düşüktür (250 mg/kg'da sıçanlarda %10; 100 mg/kg'da köpeklerde %31). Buna uygun olarak, insanlarda (R)-bikalutamidin emilimi yavaş ve kapsamlıdır ancak doyurulabilirdir, kararlı durum seviyeleri 150 mg/gün'e kadar bir dozajda doğrusal olarak, daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan şekilde artmaktadır.

100 ila 200 mg/gün arasındaki daha yüksek dozlarda, bikalutamidin emilimi yaklaşık olarak doğrusaldır, 150 mg/gün'ün üzerinde doğrusallıktan küçük ama gittikçe artan bir sapma vardır. (R)-bikalutamidin geometrik ortalama kararlı durum konsantrasyonları açısından, doğrusallıktan sapmalar 100, 150, 200 ve 300 mg/gün'lük dozlarda sırasıyla %4, %13, %17 ve %32 idi. 300 mg/gün'ün üzerindeki bikalutamid dozları ile (R)-bikalutamidin kararlı durum seviyelerinde bir plato vardır ve buna bağlı olarak 300 ila 600 mg/gün bikalutamid dozları, dolaşımda benzer (R)-bikalutamid konsantrasyonları ve klinik olarak etkinlik, tolere edilebilirlik ve toksisite açısından benzer etkilerle sonuçlanır. 150 mg/gün bikalutamide göre, (R)-bikalutamid seviyeleri 200 mg/gün'lük bir dozda yaklaşık %15, 300 mg/gün dozda yaklaşık %50 daha yüksektir. (R)-bikalutamidin aksine, aktif olmayan enantiyomer (S)-bikalutamid çok daha hızlı emilir (aynı zamanda dolaşımdan da daha hızlı temizlenir).

İlacın kararlı durum konsantrasyonlarına, dolaşımdaki (R)-bikalutamid seviyelerinin yaklaşık 10 ila 20 kat artan bir birikimi ile, dozajdan bağımsız olarak 4 ila 12 haftalık uygulamadan sonra ulaşılır. Kararlı duruma ulaşmak için gereken bu nispeten uzun süre, bikalutamidin uzun eliminasyon yarı ömrünün bir sonucudur. Tek 50 mg ve 150 mg bikalutamid dozlarıyla, (R)-bikalutamidin ortalama doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 0,77 μg/mL (1,8 μmol/L) (31 saatte) ve 1,4 μg/mL (3,3 μmol/L) (39 saatte)'dir. (R) -bikalutamid'in 50 mg/gün ve 150 mg/gün bikalutamid ile kararlı durum ortalama plazma konsantrasyonları (Css) sırasıyla 8,85 μg/mL (20,6 μmol/L) ve 21,6 μg/mL (50,2 μmol/L)'dir. Başka bir çalışmada 150 mg/gün bikalutamid ile (R)-bikalutamidin ortalama plazma konsantrasyonları tedavinin 28 ve 84. günlerinde (4 ve 12. haftalarda) sırasıyla 19,4 μg/mL (45,1 μmol/L) ve 28,5 μg/mL (66,3 μmol/L) bulunmuştur.

 Dağılım 
(R)-bikalutamidin kararlı durumdaki oral dağılım hacmi (V SS/F), tek bir 5 ila 80 mg'lık oral uygulama ile 22,53 ± 3,71 L ila 25,38 ± 2,69 L arasında değişir. Bikalutamid, proteine yüksek oranda bağlıdır (rasemik bikalutamid için %96,1, (R)-bikalutamid için %99,6) ve bu bağlanma esas olarak albümine olur. SHBG'ye karşı ihmal edilebilir bir afiniteye sahiptir ve kortikosteroid bağlayıcı globuline afinitesi yoktur.

Bikalutamidin doku dağılımı iyi karakterize edilmemiştir. Bununla birlikte, bikalutamid ile yapılan dağılım çalışmaları, anabolik (örn. kas) dokularda tercihli (yani doku seçici) birikimin meydana gelmediğini göstermiştir. İnsanlarda hepatik bikalutamid konsantrasyonları hakkında mevcut bir veri yoktur, ancak bir sıçan çalışması, oral bikalutamid tedavisinin, plazmaya göre karaciğerde 4 kat daha yüksek ilaç konsantrasyonları ile sonuçlandığını göstermiştir (ağızdan verilen ilaçlarda yaygın bir bulgudur, sebebi ise dolaşıma ulaşmadan önce geçilen hepatik portal sistemdir). 150 mg/gün bikalutamid alan erkeklerde, ejakülattaki (R)-bikalutamid konsantrasyonu 4,9 μg/mL (11 μmol/L) olarak bulunmuş ve cinsel ilişki sırasında bir kadın partnere potansiyel olarak geçebilecek ilaç miktarı düşük olarak kabul edilmiştir (tahmini 0,3 μg/kg). Bu miktar laboratuvar hayvanlarının yavrularında değişiklikleri indüklemek için gereken miktarın altındadır.

Hayvan araştırmalarına dayanarak, başlangıçta bikalutamidin kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemine geçemediği ve bu nedenle insanlarda periferik seçici bir antiandrojen olacağı düşünülüyordu. Bu sonuç, bikalutamidin test edilen birçok hayvan türünde (sıçan ve köpekler dahil) LH ve testosteron seviyelerini arttırmamasıyla çıkarılmıştır. AR antagonistleri normalde bunu hipotalamus ve hipofiz bezinde AR'yi, dolayısıyla HPG aksını inhibe ederek yapar. Ancak insanlarda bikalutamidin LH ve testosteron düzeylerini, flutamid ve nilutamide göre karşılaştırılabilir bir ölçüde arttırdığı bulunmuştur. Bu, 10 mg/gün'lük çok düşük bir dozda bile önemli ölçüde meydana gelir. Bu nedenle, bikalutamidin merkezi sinir sistemine geçişinde türler arası farklılıklar olduğu, ilacın kan-beyin bariyerini geçtiği ve insanlarda merkezi işlevleri etkilediği görülmektedir. Bu, erkeklerde artan testosteron seviyelerine rağmen sıcak basması ve cinsel ilginin azalması gibi  bikalutamidin potansiyel yan etkilerini destekler niteliktedir.

 Metabolizma 
Bikalutamidin metabolizması hepatik ve stereoselektiftir. Aktif olmayan (S)-enantiyomeri esas olarak glukuronidasyon ile metabolize edilir ve dolaşımdan hızla temizlenir, aktif (R)-izomeri ise yavaş hidroksile edilir ve ardından glukuronidasyona tabi tutulur. Buna göre, aktif (R)-enantiyomeri, (S)-izomerinden çok daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir ve dolaşımdaki (R)-bikalutamid seviyeleri tek bir dozdan sonra ve kararlı durumda (S)-bikalutamidinkinden sırasıyla 10-20 kat ve 100 kat daha yüksektir (R)-Bikalutamid, sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından neredeyse tamamen hidroksilasyon yoluyla (R)-hidroksibikalutamide metabolize edilir. Bikalutamid ayrıca bir UDP- glukuroniltransferaz olan UGT1A9 tarafından glukuronide edilir  ve bu şekilde (R)-hidroksibikalutamidden, (R)-hidroksibikalutamid  glukuronid oluşur. Bikalutamidin aktif olmayan (S)-enantiyomerine benzer şekilde, (R)-hidroksibikalutamid glukuronide edilir ve dolaşımdan hızla temizlenir. Bikalutamid metabolitlerinin herhangi birinin aktif olduğu bilinmemektedir. Bikalutamid uygulamasını takiben, plazmada metabolitlerin sadece düşük konsantrasyonları saptanabilirken, değişmemiş bikalutamid baskın olarak bulunur. Tek doz uygulamayla (R)-Bikalutamid 5,8 günlük uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir, tekrarlanan uygulama ile ise 7 ila 10 günlük bir eliminasyon yarı ömrüne sahip olur. Bu ise günde bir kez  uygulama ile bikalutamid verilmesine izin verir.

 Eliminasyon 
Bikalutamid dışkı (%43) ve idrar (%34) yoluyla elimine edilir. Metabolitleri ise idrar ve safrada yaklaşık olarak eşit oranlarda elimine edilir.Fradet Y (February 2004). "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 4 (1): 37–48. doi:10.1586/14737140.4.1.37. PMID 14748655. S2CID 34153031. In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71]. Hem bikalutamid hem de metabolitleri esas olarak glukuronid konjugatları olarak atılır.

 Kaynakça 

Kategori:Farmakoloji
Kategori:Farmakolojik ajanlar
Kategori:Antiandrojenler