Amitriptilin

Amitriptilin, Türkiye'de Laroxyl markası adı altında satılır, öncelikle majör depresif bozukluğu ve nöropatik ağrıdan fibromiyaljiye, migren ve gerilim baş ağrılarına kadar çeşitli ağrı sendromlarını tedavi etmek için kullanılan bir trisiklik antidepresandır. Yan etkilerin sıklığı ve belirginliği nedeniyle, amitriptilin genellikle bu endikasyonlar için ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir.

En sık görülen yan etkiler ağız kuruluğu, uyuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımıdır. Erkeklerde cinsel işlev bozukluğu gözlenebilir. Glokom, karaciğer toksisitesi ve anormal kalp ritimleri nadir fakat ciddi yan etkilerdir. Amitriptilinin kan seviyeleri bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişir ve amitriptilin, yan etkilerini potansiyel olarak kötüleştiren diğer birçok ilaçla etkileşime girer.

Amitriptilin 1950'lerin sonlarında Merck'teki bilim adamları tarafından keşfedilmiş ve 1961'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesindedir. Jenerik ilaç olarak mevcuttur. 2019'da Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 94. ilaç olmuştur.

 Kullanım Alanları 

 Depresyon 
Amitriptilin depresif bozuklukların, özellikle majör depresif bozukluğun, tedavisinde genel olarak etkili olmasına rağmen, sık görülen ve ağır olabilen yan etkileri nedeniyle ilk basamak tedavide tercih edilmez. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri gibi ilk basamak tedavilerin başarısız olması halinde depresyon için kullanılabilir. Tedaviye dirençli adolesan depresyonu ve kanser sebepli depresyon için etkili değildir. Bunun yanı sıra amitriptilin, Parkinson hastalığına bağlı depresyonun tedavisi için bazı durumlarda kullanılsada, bu tarz kullanımının arkasında sağlam bir kanıt yoktur.

 Ağrı sendromları 
Amitriptilin, diyabetik nöropati ağrısı için son derece etkili olmakla beraber bu endikasyon için kimi kaynaklarda ilk basamak, kimi kaynaklarda ise ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Etkinliği gabapentin ve pregabaline benzer olsa da yan etkileri daha ağırdır. Kimi tek ilacın ağrı için yetersiz kaldığı durumlarda, bir gabapentinoid ile amitriptilin birlikle kullanılabilir. Amitriptilin, bazı sinir blokajı preperatlarında bulunmakla beraber, bupvikain gibi bazı lokal anesteziklerden bu endikasyon için daha etkilidir.

Düşük doz amitriptilin tedavisi, fibromiyaljiden kaynaklı ağrıya bağlı uyku problemlerini azaltabilir. Bunun yanı sıra, bu durumun tedavisi için ikinci basamak bir ilaçtır. Melatonin veya fluoksetinle amitriptilinin kombine edilmesi fibromiyalji için tek başında kullanımından daha etkili olabilir.

Amitriptilinin kanser sebepli ağrı için kullanımını destekleyen düşük seviye kanıtlar vardır. Opioidlerin yetersiz kalması durumunda kemoterapiden bağımsız nöropatik ağrı ve karışık nöropatik ağrının kontrolünde kullanılabilir.

Multipl skleroz (MS) hastalarında kol ve bacaklarda meydana gelen parestezilerin giderilmesinde amitriptilin kullanılabilir.

 Baş ağrısı 
Amitriptilin yetişkinlerde migren profilaksisinde etkilidir. Etki seviyesi venlafaksin ve topiramata benzer olmakla beraber genellikle daha çok yan etkiye sebep olur. Düşük dozlarda amitriptilin bu durumda etkili olduğundan dolayı, mümkün olduğu kadar düşük dozla uygulanan tedavi yan etkileri minimize etmekte etkili olabilir. Çocuklarda migrenin tedavisi için etkili değildir.

Amitriptilin kronik gerilim baş ağrılarının profilaksisinde kullanılabilir, ancak bu durum için mirtazapin genel olarak tercih edilir.

Atipik fasiyal ağrının tedavisi için amitriptilin kullanılabilir.

 Diğer 
Amitriptilin huzursuz bağırsak sendromunun tedavisinde son derece etkilidir, ancak yan etkileri sebebiyle bu durumun tedavsinde ilk basamak ajan olarak tercih edilmeyebilir.

Trisiklik antidepresanlar, amitriptilin dahil olmak üzere, siklik kusma sendromunun tedavisinde ilk basamak tedavi olarak kullanılır.

Çocuklarda noktürnal enürezisin (gece vakti altına kaçırma) tedavisinde amitriptilin etkilidir, ancak etkileri tedavi sona erdikten sonra devam etmez. Ağrılı mesane sendromunun tedavisinde kullanılabilir.

Amitriptilin sedatif yan etkilerinden dolayı sıklıkla insomnia için reçete edilmesine rağmen, bu durumda kullanımı için herhangi bilimsel bir kanıt yoktur.  Bununla birlikte, amitriptilin REM uykusu üzerinde baskılayıcı etkiye sahiptir. Amerika'da çoğu doktor tarafından DEHB'nin tedavisi için reçete edilmesine rağmen bu durum için kullanımını destekleyen bir kanıt yoktur.

 Yan etkileri 
En yaygın yan etkileri (≥%20) ağız kuruluğu, uykuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımını (ortalama 1.8 kg) içerir. Diğer yaygın yan etkileri baş ağrısı, bulanık görme, ambliyopi, taşikardi, iştah artışı, titreme, hazımsızlık ve yorgun hissetmeyi içerir. Nispeten daha nadir olarak idrar boşaltımında sorunlara yol açabilir (%8.9).

Amitriptilin, 24 yaşının altında kişilerde intihara olan eğilimi arttırabilir, bu sebepten dolayı Amerika'da FDA tarafından kutu üzerinde "Black-Box" uyarısı konulması zorunlu kılınmıştır. Amitriptilin, özellikle depresif erkeklerde, cinsel fonksyon problemlerine yol açabilir (%6.9). Bu problemler erektil disfonksyon ve düşük libido bozukluğunu içerebilir.

Amitriptilin tedavisi süresince karaciğer testi abnormalitelerine (%10-12) rastlanılabilir. Bu abnormaliteler genellikle asemptomatik ve klinik olarak önemsizdir. Bununla birlikte, diğer antidepresanlara kıyasla karaciğer toksisitesi daha yüksektir.

Amitriptilin QT aralığını uzatır. Genellikle teraputik dozlarda bu etki hafiftir, ancak doz aşımı sırasında ölümcül olabilir.

 Kontrendikasyonlar ve önlemler 
Amitriptilin aşşağıdaki durumlarla kontradiktedir:
 Geçmişte kalp krizi geçirmiş olmak
 Kalp arritimisi geçmişi olamak
 Koroner arter hastalığı
 Porfiria
 Ciddi karaciğer hastalıkları (siroz gibi)
 6 yaşından küçük olmak
 Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) kullanmak veya son 14 gün içinde kullanmış olmak

Amitriptilin epilepsi, hipertiroidi ve prostat büyümesi hastalarında dikkatle kullanılmalıdır.

Şizofrenik hastalarda depresyonun tedavisi için amitriptilinin kullanılması psikotik episod tetikleyebilir, bipolar hastalarında ise maniyi tetikleyebilir.

 Doz aşımı 
Amitriptilin doz aşımı durumunda son derece tehlikelidir. Tehlikeli olmasının temel sebebi serotonin sendromu ve kardiyak yan etkileridir. Bu ilacın herhangi bir antidotu yoktur, bu nedenle doz aşımı tedavisi büyük oranda semptomatik olarak gerçekleştirilir. Aktif kömür ilacın kana karışımını engellemek için kullanılabilir. Nöbetlerin tedavisi için benzodiazepinler etikidir.

 Farmakoloji 

 Farmakodinamiği 
+ Amitriptilinin (AMI) ve ana aktif metaboliti Nortriptilinin (NTI) reseptör aktiviteleri Reseptör    Tür    2.8–36  15–279  İnsan   19–102  1.8–21  İnsan   3,250  1,140  İnsan  5-HT1A 450–1,800  294  İnsan  5-HT1B 840    Fare  5-HT2A 18–23  41  İnsan  5-HT2B 174    İnsan  5-HT2C 4-8  8.5  Fare  5-HT3 430  1,400  Fare  5-HT6 65–141  148  İnsan/fare  5-HT7 92.8–123    Fare  α1A 6.5–25  18–37  İnsan  α1B 600–1700 850–1300 İnsan  α1D 560  1500  İnsan  α2 114–690  2,030  İnsan  α2A 88    İnsan  α2B >1000    İnsan  α2C 120    İnsan  β  >10,000  >10,000  Rat  D1 89  210 (rat)  İnsan/fare  D2 196–1,460  2,570  İnsan  D3 206    İnsan  D4        D5 170    İnsan  H1 0.5–1.1  3.0–15  İnsan  H2 66  646  İnsan  H3 75,900;>1000  45,700  İnsan  H4 34–26,300  6,920  İnsan  M1 11.0–14.7  40  İnsan  M2 11.8  110  İnsan  M3 12.8–39  50  İnsan  M4 7.2  84  İnsan  M5 15.7–24  97  İnsan  σ1 287–300  2,000  Gine do-
muzu/fare hERG  3,260  31,600  İnsan  PARP1  1650    İnsan  TrkA  3,000(agonist)    İnsan  TrkB  14,000(agonist)    İnsan  Values are Ki (nM), unless otherwise noted. The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.
Amitriptilin (AMI) serotonin taşıyıcısını (SERT) ve norepinefrin taşıyıcısını (NET) inhibe eder. Ana metaboliti nortriptilindir (NTI) ve bu metabolit başlı başına kendince bir antidepresandır.

Aynı zamanda amitriptilin 5-HT2A, 5-HT2C, α1A-adrejenik, histamin H1 ve M1-M5 muskarinik asetilkolin reseptörlerinin güçlü bir inhibitörüdür.

Amitriptilin birçok iyon kanalının seçici olmayan bir inhibitörüdür. Klinik olarak anlamlı inhibitörlük ettiği reseptörler Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 ve Nav1.8 voltaj-kapılı sodyum kanallarını, Kv7.2/Kv7.3  Kv7.1, Kv7.1/KCNE1 voltaj-kapılı potasyom kanallarını ve hERG reseptörünü içerir.

 Etki mekanizması 
Serotonin ve noradrenalin taşıyıcılarının amitriptilin tarafından inhibe edilmesi sinaptik boşluktaki noradrenalin ve serotonin seviyelerini arttırır. Amitriptilinin antidepresan etkisinin, depresyonun monoamin teorisine bağlı olarak, bu mekanizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucu omuriliğin posterior gri sütununda noradrenalin seviyesinin yükselmesi amitriptilinin analjezik etkisinin bir etkeni olabilir. Noradrenalin seviyesindeki artış alfa-2 adrejenik reseptörünün bazal aktivitesini arttırır. Bu artış, γ-aminobütirik asit (GABA) transmisyonunu omurga ara nöronlarında arttırarak analjesik etkiye sebep olur. Amitriptilinin bazı sodyum kanallarını inhibe etmesi de analjesik etkisinin faktörlerinden biri olabilir.

 Farmakokinetiği 
Amitriptilin büyük oranda gastrointestinal yoldan emilir (%90-95). Emilim kademeli olarak gerçekleşir ve ilaç kan plazmasındaki en yüksek konsantrasyonuna yaklaşık 4 saat içinde ulaşır. Karaciğerde yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrayan amitriptilinin biyoyararlanımı yaklaşık %45-53 aralığındadır. Amitriptilin büyük oranda CYP2C19 tarafından nortriptiline ve CYP2D6 tarafından çeşitli hidroksillenmiş metabolitlere metabolize edilir. Hidroksillenmiş metabolitlerden klinik olarak en anlamlısı (E)-10-hidroksinortriptilindir. Düşük oranda da olsa CYP3A4 amitriptilinin metabolizmasında rol oynar.
bağlantı=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Amitriptyline_metabolism.png|sol|küçükresim|Metabolism of amitriptyline to major active metabolites.
Amitriptilinin ana aktif metaboliti olan nortriptilin, kendi başına antidepresan etkilerine sahiptir. Hatta ayrı bir ilaç olarak satılır. Nortriptilin kan plazmasında amitriptiline kıyasla %10 oranında daha fazla bulunur. ROC eğrisi altında kalan alana bakıldığında, nortriptilin %40 daha fazla alan kaplar.

Amitriptilinin bir diğer aktif metaboliti olan (E)-10-hidroksinortriptilin, nortriptiline kıyasla 4 kat daha zayıf bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür. (E)-10-hidroksinortriptilinin kanda bulunma seviyesi nortriptiline benzer olsa da, beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunma oranı nortriptilinin iki katıdır. Buna bağlı olarak, (E)-10-hidroksinortriptilinin amitriptilinin etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Kanda amitriptilin %96, nortriptilin %93-95, (E)-10-hidroksinortriptilin ise %60 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Amitriptilinin eleminasyon yarı ömrü 21 saat, nortriptilinin 21-23 saat, (E)-10-hidroksinortriptilinin ise 8-10 saattir.

 Kaynakça 

 Dış bağlantılar 



Kategori:Dünya Sağlık Örgütü temel ilaçları
Kategori:Trisiklik antidepresanlar
Kategori:Serotonin antagonistleri
Kategori:H1 reseptör antagonistleri
Kategori:Dopamin antagonistleri
Kategori:Yetim ilaçlar
Kategori:M1 reseptör antagonistleri
Kategori:M2 reseptör antagonistleri
Kategori:M3 reseptör antagonistleri
Kategori:M4 reseptör antagonistleri
Kategori:M5 reseptör antagonistleri
Kategori:Sodyum kanal blokörleri
Kategori:Alfa-1 blokörler
Kategori:Alfa-2 blokörler
Kategori:Dimetilamino bileşikleri