NMDA reseptörü

N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörü, iyon kanalı özelliğine sahip bir glutamat reseptörüdür. NMDA molekülü özgül olarak kanalı aktive edebildiği için bu ismi almıştır. Katyonlara geçirgen iyonotropik glutamat reseptör ailesinin bir üyesidir.Paoletti, P., Bellone, C., & Zhou, Q. (2013). NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature reviews. Neuroscience, 14(6), 383–400. https://doi.org/10.1038/nrn3504 Erişim Tarihi: 11 Mayıs 2021 Lisin ve D-serin, özel bir bölge aracılığıyla reseptörü uyarabilmektedir. Bu moleküller aracılığıyla reseptörün işlevi düzenlenmektedir.Yang, C. R., & Svensson, K. A. (2008). Allosteric modulation of NMDA receptor via elevation of brain glycine and D-serine: the therapeutic potentials for schizophrenia. Pharmacology & therapeutics, 120(3), 317–332. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2008.08.004 Erişim Tarihi: 11 Mayıs 2021 Reseptör, alt birimine göre Mg2+ ve Zn2+ ile bloklanabilmektedir. Bu iyonlar kanalın kinetiği üzerinden etkisini göstermektedir.Amico-Ruvio, S. A., Murthy, S. E., Smith, T. P., & Popescu, G. K. (2011). Zinc effects on NMDA receptor gating kinetics. Biophysical journal, 100(8), 1910–1918. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2011.02.042 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021 Reseptör işlevi, yavaş kanal açılması ve aktivasyonun sonlanması ile karakterize edilmektedir. Ortaya çıkan katyon akışı, sinyal iletim yollarını aktif hale getirmektedir.Furukawa, H., Singh, S. K., Mancusso, R., & Gouaux, E. (2005). Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature, 438(7065), 185–192. https://doi.org/10.1038/nature04089 Erişim Tarihi: 11 Mayıs 2021 Ayrıca, merkezi sinir sisteminin çeşitli bölgelerinde ifade edilmektedir. Sinaptik plastisite, öğrenme ve hafıza gibi sinir hücresi ile ilgili işlevlerde de anahtar fizyolojik roller oynamaktadır. Bununla birlikte, farklı merkezi sinir sistemi hastalıklarının patofizyolojisinde yer aldığı gösterilmiştir. Hastalıklarla ilişkili genomik varyasyon için bir lokus olarak tanımlanmıştır.Hansen, K. B., Yi, F., Perszyk, R. E., Furukawa, H., Wollmuth, L. P., Gibb, A. J., & Traynelis, S. F. (2018). Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors. The Journal of general physiology, 150(8), 1081–1105. https://doi.org/10.1085/jgp.201812032 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021

NMDA reseptörleri, üç alt türe sahiptir. GluN1, GluN2 ve GluN3 alt birimleri ile heteromerik kompleksler oluşturmaktadır. Bu reseptörlerin ortaya koyulmasında genetik faktörlerin yanında epigenetik mekanizmalar rol almaktadır. Memeli hücrelerinde fonksiyonel rekombinant NMDA reseptörlerinin ifadesi, en az bir GluN1 ve GluN2 alt tipinin birlikte ifadesini gerektirmektedir. Alt birim içeriği kanalın ve reseptörün özelliklerini belirlemektedir. NMDA reseptörü 4 alt birimin heterojen olarak bir araya gelmesiyle heterotetromer bir yapıda meydana gelmektedir.Riou, M., Stroebel, D., Edwardson, J. M., & Paoletti, P. (2012). An alternating GluN1-2-1-2 subunit arrangement in mature NMDA receptors. PloS one, 7(4), e35134. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035134 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021.

Birçok nörolojik hastalıkta NMDA reseptörlerinin rolü olduğu bilinmektedir. Şizofrenide azalmış NMDA reseptörü aracılı uyarıcı sinyallerde bozulmalar görülmektedir. NMDA antagonistleri şizofreni benzeri belirtilere olmaktadır. Şizofrenide NMDA reseptörlerinin kendisinin yanında düzenleyici bölgeleri de önem arz etmektedir.Balu D. T. (2016). The NMDA Receptor and Schizophrenia: From Pathophysiology to Treatment. Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 76, 351–382. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2016.01.006 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021. Epilepside NMDA reseptör agonistleri, hayvan veya insan deneklerde nöbetleri ortaya çıkarabilmektedir. Antagonistler ise hayvan modellerinde nöbetleri engelleyebildiği gösterilmiştir.Hanada T. (2020). Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors. Biomolecules, 10(3), 464. https://doi.org/10.3390/biom10030464 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021. Aşırı NMDA reseptör aktivitesi, Alzheimer hastalığında meydana gelen potansiyel bir nörodejenerasyon mekanizmasının altında yatan hücre ölümünü desteklediği düşünülmektedir.Wang, R., & Reddy, P. H. (2017). Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 57(4), 1041–1048. https://doi.org/10.3233/JAD-160763 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021. Parkinson hastalığında NMDA reseptörlerinin hastalığın düzenlenmesinde etkili olduğu ileri sürülmektedir.Zhang, Z., Zhang, S., Fu, P., Zhang, Z., Lin, K., Ko, J. K., & Yung, K. K. (2019). Roles of Glutamate Receptors in Parkinson's Disease. International journal of molecular sciences, 20(18), 4391. https://doi.org/10.3390/ijms20184391 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021. Bunların yanında otizm spektrum bozuklukları, zihinsel gelişim bozuklukları, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi hastalıklarda NMDA reseptörünün alt birimlerini kodlayan genlerde değişiklikler ortaya çıkarılmıştır.Myers, S. J., Yuan, H., Kang, J. Q., Tan, F., Traynelis, S. F., & Low, C. M. (2019). Distinct roles of GRIN2A and GRIN2B variants in neurological conditions. F1000Research, 8, F1000 Faculty Rev-1940. https://doi.org/10.12688/f1000research.18949.1 Erişim Tarihi: 12 Mayıs 2021.

küçükresim|upright=1.5|NMDA reseptörünün şematik gösterimi.

 Yapı 

Dizi homolojisine göre NMDA reseptörü için üç alt aileye düşen yedi farklı alt birim tanımlanmıştır. GluN1 alt birimi, dört farklı GluN2 alt birimi (GluN2A, GluN2B, GluN2C ve GluN2D) ve iki GluN3 alt birimi (GluN3A ve GluN3B) ortaya koyulmuştur. GluN1 tek bir gen ile kodlanmasına rağmen alternatif splicing sayesinde 8 farklı izoform oluşturmaktadır. GluN2 alt birimi dört farklı gen, GluN3 alt birimi ise iki farklı gen tarafından kodlanmaktadır. NMDA reseptörleri, tipik olarak GluN1 alt birimlerini GluN2 alt birimleriyle veya GluN2 ve GluN3 alt birimlerinin bir karışımıyla ilişkilendiren heterotetramerik düzenekler olarak işlev görmektedir.Traynelis, S. F., Wollmuth, L. P., McBain, C. J., Menniti, F. S., Vance, K. M., Ogden, K. K., Hansen, K. B., Yuan, H., Myers, S. J., & Dingledine, R. (2010). Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacological reviews, 62(3), 405–496. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.Cull-Candy, S. G., & Leszkiewicz, D. N. (2004). Role of distinct NMDA receptor subtypes at central synapses. Science's STKE : signal transduction knowledge environment, 2004(255), re16. https://doi.org/10.1126/stke.2552004re16 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.Paoletti P. (2011). Molecular basis of NMDA receptor functional diversity. The European journal of neuroscience, 33(8), 1351–1365. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07628.x Erişim Tarihi 14 Mayıs 2021. Bu düzenekler iki veya üç alt birimden sırasıyla diheterotetramerik ya da triheterotetramerik yapılar meydana getirebilmektedir.Huang, Z., & Gibb, A. J. (2014). Mg2+ block properties of triheteromeric GluN1-GluN2B-GluN2D NMDA receptors on neonatal rat substantia nigra pars compacta dopaminergic neurones. The Journal of physiology, 592(10), 2059–2078. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.267864 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Homolog alt birimlerin geniş bir repertuvarının varlığı, NMDA reseptör kombinasyonlarına izin vermektedir. Bu durum, merkezi sinir sisteminde çok sayıda reseptör alt tipine yol açmaktadır.Paoletti, P., & Neyton, J. (2007). NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Current opinion in pharmacology, 7(1), 39–47. https://doi.org/10.1016/j.coph.2006.08.011 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.

 Kapılama/Geçitleme 

NMDA reseptörü glutamata duyarlı bir iyon kanalıdır. Mevcut kanal geçitleme modelinde NMDA reseptörü için üç ardışık adım önerilmektedir. İlk olarak ligand, cebine bağlanmaktadır. Sonrasında kapağa benzer bir yapıya sahip ligand bağlanma bölgesi kapanarak yapısal değişikliklere yol açmaktadır. Son olarak, bu değişiklikler yayılarak kanalın açılmasına yol açmaktadır.Mayer M. L. (2006). Glutamate receptors at atomic resolution. Nature, 440(7083), 456–462. https://doi.org/10.1038/nature04709 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.Mayer, M. L., & Armstrong, N. (2004). Structure and function of glutamate receptor ion channels. Annual review of physiology, 66, 161–181. https://doi.org/10.1146/annurev.physiol.66.050802.084104 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.

Ca2+ iyonlarına geçirgenlik göstermekle birlikte kanal Mg2+ iyonlarıyla blokaja uğramaktadır. Bu kanalın geçirgenlik ve blokaj karakteri, sahip olduğu alt birimlere göre değişmektedir.Henson, M. A., Roberts, A. C., Pérez-Otaño, I., & Philpot, B. D. (2010). Influence of the NR3A subunit on NMDA receptor functions. Progress in neurobiology, 91(1), 23–37. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2010.01.004 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Örneğin, heteromerik GluN2A- veya GluN2B içeren reseptörler, Mg2+ blokajına hassas yüksek Ca2+ geçirgenliği göstermektedir. Aksine, GluN2C- veya GluN2D içeren reseptörler daha düşük iletkenliklere sahiptir. Bu farklılıkların Glu2N'ye bağlı olduğu ortaya çıkarılmıştır.Siegler Retchless, B., Gao, W., & Johnson, J. W. (2012). A single GluN2 subunit residue controls NMDA receptor channel properties via intersubunit interaction. Nature neuroscience, 15(3), 406–S2. https://doi.org/10.1038/nn.3025 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.

NMDA reseptörlerinin kanal özellikleri çeşitli moleküllerle düzenlenebilmektedir. H+ iyonu belirli alt birimlere sahip NMDA reseptörünü baskılamaktadır. H+ iyonları duyarsızlaştırmanın veya devre dışı bırakmanın zamansal sürecini değiştirmeden açılma olasılığı azaltmaktadır.Banke, T. G., Dravid, S. M., & Traynelis, S. F. (2005). Protons trap NR1/NR2B NMDA receptors in a nonconducting state. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 25(1), 42–51. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3154-04.2005 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Zn2+ iyonları belirli alt tipler için özgül antagonist işlevi görmektedir. Bu sayede NMDA reseptörleri, GluN2 alt birim bileşimlerine bağlı olarak geniş bir konsantrasyon aralığında hücre dışı çinkoyu tespit edebilen çinko sensörleri içerdiği öne sürülmektedir.Rachline, J., Perin-Dureau, F., Le Goff, A., Neyton, J., & Paoletti, P. (2005). The micromolar zinc-binding domain on the NMDA receptor subunit NR2B. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 25(2), 308–317. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3967-04.2005 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Poliamin çeşitleri GluN2B içeren reseptörlerin aktivitesini glisin duyarlılığını artırarak güçlendirebildiği gösterilmiştir.Williams, K., Dawson, V. L., Romano, C., Dichter, M. A., & Molinoff, P. B. (1990). Characterization of polyamines having agonist, antagonist, and inverse agonist effects at the polyamine recognition site of the NMDA receptor. Neuron, 5(2), 199–208. https://doi.org/10.1016/0896-6273(90)90309-4 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.Traynelis, S. F., Hartley, M., & Heinemann, S. F. (1995). Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines. Science (New York, N.Y.), 268(5212), 873–876. https://doi.org/10.1126/science.7754371 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.

Glutamat aktivasyon kaybı kinetiği, GluN2 alt biriminin türüne bağlı olarak uyarıcı postsinaptik akım bozunmasını yönetmektedir. GluN1/GluN2A hızlı bozunmaya, GluN1/GluN2D ise yavaş bozunmaya örnek teşkil etmektedir.Vicini, S., Wang, J. F., Li, J. H., Zhu, W. J., Wang, Y. H., Luo, J. H., Wolfe, B. B., & Grayson, D. R. (1998). Functional and pharmacological differences between recombinant N-methyl-D-aspartate receptors. Journal of neurophysiology, 79(2), 555–566. https://doi.org/10.1152/jn.1998.79.2.555 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Aynı zamanda glutamat aktivasyon kaybı kinetiğinde GluN1 izoformları da rol oynamaktadır. Bu geçit özellikleri, her bir reseptör alt tipinin farklı yük transfer kapasitelerine ve geçici sinyalleşme profillerine sahip olmalarına aracılık etmektedir.

 Klinik Önemi 

NMDA reseptörlerinin çeşitli hastalıklarda rol oynadığı ortaya koyulmuştur. Serebral iskemide reseptörlerin bloke edilmesi olumlu sonuçlara katkı yapmıştır.Aarts, M., Liu, Y., Liu, L., Besshoh, S., Arundine, M., Gurd, J. W., Wang, Y. T., Salter, M. W., & Tymianski, M. (2002). Treatment of ischemic brain damage by perturbing NMDA receptor- PSD-95 protein interactions. Science (New York, N.Y.), 298(5594), 846–850. https://doi.org/10.1126/science.1072873 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Bu reseptörler ağrı oluşumunda ve sürdürülmesinde önemli bir faktör olarak ön plana çıkmaktadır.Shin, H. J., Na, H. S., & Do, S. H. (2020). Magnesium and Pain. Nutrients, 12(8), 2184. https://doi.org/10.3390/nu12082184 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Alzheimer hastalığı için kısmi antagonist olan memantin onaylanmış bir tedavi yöntemidir. Bu ilaç klinikte Alzheimer hastalığına karşı kullanılmaktadır.Olivares, D., Deshpande, V. K., Shi, Y., Lahiri, D. K., Greig, N. H., Rogers, J. T., & Huang, X. (2012). N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor antagonists and memantine treatment for Alzheimer's disease, vascular dementia and Parkinson's disease. Current Alzheimer research, 9(6), 746–758. https://doi.org/10.2174/156720512801322564 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Huntington hastalığında NMDA reseptörünün işlevinin değiştiği bildirilmiştir. Aynı zamanda Huntington hastalığında NMDA reseptör aracılı toksisitenin arttığı bulunmuştur.Fan, M. M., & Raymond, L. A. (2007). N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function and excitotoxicity in Huntington's disease. Progress in neurobiology, 81(5-6), 272–293. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2006.11.003 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Parkinson hastalığında NMDA reseptör antagonistlerinin psikiyatrik belirtileri düzenleyebileceği düşünülmektedir.Vanle, B., Olcott, W., Jimenez, J., Bashmi, L., Danovitch, I., & IsHak, W. W. (2018). NMDA antagonists for treating the non-motor symptoms in Parkinson's disease. Translational psychiatry, 8(1), 117. https://doi.org/10.1038/s41398-018-0162-2 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Yeni antidepresan ilaçların geliştirilmesinin birincil hedefleri arasında NMDA reseptörü yer almaktadır. Bir antagonist olan esketamin, majör depresif bozukluk için onaylanmış bir ajandır.Pochwat, B., Nowak, G., & Szewczyk, B. (2019). An update on NMDA antagonists in depression. Expert review of neurotherapeutics, 19(11), 1055–1067. https://doi.org/10.1080/14737175.2019.1643237 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Miyelin kılıftaki hasarda aracılık ettiği gösterilen NMDA reseptörü, beyaz beyin doku yaralanmalarında potansiyel bir tedavi hedefi olarak göz önüne alınmaktadır.Stys, P. K., & Lipton, S. A. (2007). White matter NMDA receptors: an unexpected new therapeutic target?. Trends in pharmacological sciences, 28(11), 561–566. https://doi.org/10.1016/j.tips.2007.10.003 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021. Şizofrenide NMDA reseptör işlevinin azalarak uyarıcı sinyallemede değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Glisin düzenleyici bölgesi önemli bir tedavisel hedefleme olarak değerlendirilmektedir. NMDA reseptörüne karşı antikorların gelişmesiyle orataya çıkan Anti-NMDA ensefaliti, tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanabilmektedir. Günümüzde bu antikorların gelişme sebebi tam olarak bilinmemekle birlikte diğer tümörlerle ve viral enfeksiyonlarla ilişkilendirilmektedir.Lynch, D. R., Rattelle, A., Dong, Y. N., Roslin, K., Gleichman, A. J., & Panzer, J. A. (2018). Anti-NMDA Receptor Encephalitis: Clinical Features and Basic Mechanisms. Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 82, 235–260. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.005 Erişim Tarihi: 14 Mayıs 2021.

 Kaynakça 

Kategori:Glutamat (nörotransmitter)
Kategori:İyonotropik glutamat reseptörleri
Kategori:İyon kanalları
Kategori:NMDA reseptör antagonistleri
Kategori:Hücre sinyalleri
Kategori:Moleküler nörobilim