Vici sendromu

Vici sendromu, psikomotor gelişme geriliğinin yanı sıra göz, dolaşım sistemi ve bağışıklık sistemindeki defektlerle karakterize, otosomal resesif yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur.Said E, Soler D, Sewry C. Vici syndrome -a rapidly progressive neurodegenerative disorder with hypopigmentation, immunodeficiency and myopathic changes on muscle biopsy. American Journal of Medical Genetics, 158A: 440-444, 2012Ehmke N, Parvaneh N, Krawitz, P, et al. First description of a patient with Vici syndrome due to a mutation affecting the penultimate exon of EPG5 and review of the literature. American Journal of Medical Genetics, 164A: 3170-3175, 2014Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nature Genetics, 45: 83-87, 2013
küçükresim|upright=1.77|Normal kalp ve Dilate kardiyomyopati
Boy kısalığı genel gelişme geriliğinde bağlıdır. Mikrosefali ve hipertelorizm belirgindir. İki gözde katarakt ve nistagmus saptanır. Albinizm belirgindir (göz, deri ve saç pigmentasyonu çok azdır). İşitme sorunlarından yakınırlar. Altçene küçüktür (mikrognati); yarık dudak ve yarık damak saptanır.

Kalp yetmezliğine dek gidebilen sol ventrikül hipertrofisi ve dilate kardiyomyopati vardır. Timus hipoplazisi nedeniyle CD4+ lenfositlerin sayısı çok düşüktür. Serum immunoglobulin düzeyleri normalin çok altındadır. Aşırı duyarlılık testlerine tepki görülmez. Bağışıklık sistemi sorunları nedeniyle, yineleyen solunum sistemi enfeksiyonları, deri ve mukozaların mantar enfeksiyonları (kronik mukokütane candidiasis) ve virüs enfeksiyonları çok sık görülür; bebeklerin bir bölümü bu nedenle kaybedilmektedir.Finocchi A, Angelino G, Cantarutti N, et al. Immunodeficiency in Vici syndrome: a heterogeneous phenotype. American Journal of Medical Genetics, 158A: 434-439, 2012

Corpus callosum yokluğu, serebellum vermisinin yetersizliği, beynin nöronal migrasyon ve beyin kabuğunda (korteks) lamelleşme bozukluğu (schizencephaly)Hiçdönmez T, Hamacıoğlu MK, Birgili B ve ark. Skizensefali ve Kitle Etkisi: Olgu Sunumu. Türk Nöroşirürji Dergisi, 14 (3): 178-180, 2004 gibi malformasyonların etkisiyle beliren psikomotor gerilik ve bu nedenle ortaya çıkan hipotoni, duruş bozuklukları ile kas güçsüzlüğü (myopati) saptanır.  Epileptik ataklar sıktır.Maillard C, Cavallin M, Piquand, K, et al. Prenatal and postnatal presentations of corpus callosum agenesis with polymicrogyria caused by EGP5 (sic) mutation. American Journal of Medical Genetics, 173A: 706-711, 2017

 Genetik 

 Kalıtım 
küçükresim|left|upright=0.68|Vici sendromu otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir.
Vici sendromu otozomal resesif olarak kalıtılır. Bu, hastalığa neden olan hatalı genin bir otozomda bulunduğu ve hastalığın ortaya çıkması için bu hatalı genin hem anneden hem de babadan birer tane olmak üzere iki kopyasının alınması gerektiği anlamına gelir. Otozomal resesif bir hastalığı olan bireylerin ebeveynleri, hatalı genin bir kopyasını taşır ancak genellikle hastalığın hiçbir belirti veya semptomunu göstermezler. Vici sendromunun bu şekilde kalıtıldığı fikri, 2002 yılında Chiyonobu ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada biri erkek biri kız iki yeni vaka ile güçlendirilmiştir.Chiyonobu T, Yoshihara T, Fukushima Y, Yamamoto Y, Tsunamoto K et al. (2002) "Sister and brother with Vici syndrome: agenesis of the corpus callosum, albinism, and recurrent infections". American Journal of Medical Genetics 109(1): 61-66.

 Gen 
Vici sendromu, otofaji yolunun önemli bir düzenleyicisi olan EPG5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır (OMIM # 615068). EPG5, lizozomların oluşumunda rol oynayan ektopik P-granül otofaji protein 5'i kodlar. EPG5, C.elegans epg5 geninin insan karşılığıdır. EPG5 geni, Nagase ve arkadaşları tarafından boyutlarına göre ayrılmış fetal beyin cDNA kütüphanesinden elde edilen klonların dizilenmesiyle ilk kez klonlanmış ve başlangıçta KIAA1632 olarak adlandırılmıştır.Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (2000) Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro. DNA Res 7(4): 273-281.

EPG5 insan geni, kromozom 18q12.3 üzerinde bulunur ve 119,67 kilobaz uzunluğundadır. Bu gen, 44 ekzon içerir ve genin okunması sentromerden telomere doğru gerçekleşir. Mesajcı RNA (mRNA) 12633 baz çifti uzunluğundadır ve 7740 baz çifti uzunluğunda bir kodlama bölgesi (CDS) içerir. Bu kodlama bölgesi, 2579 amino asit uzunluğunda ve yaklaşık 280 kilodalton ağırlığında bir proteine çevrilir. EPG5 proteini, öncelikle merkezi sinir sistemi, iskelet kası, kalp, timus, bağışıklık sistemi hücreleri, akciğerler ve böbreklerde eksprese edilir.Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, Brandmeier B, Smith F et al. (2013) Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nature genetics 45(1): 83-87

EPG5 genindeki mutasyonlar otofaji sürecini bozar. Bu durum, otofagozom-lizozom birleşme mekanizmasında bir tıkanıklık nedeniyle meydana gelir.Hori I, Otomo T, Nakashima M, Miya F, Negishi Y, Shiraishi H, Nonoda Y, Magara S, Tohyama J, Okamoto N, Kumagai T, Shimoda K, Yukitake Y, Kajikawa D, Morio T, Hattori A, Nakagawa M, Ando N, Nishino I, Kato M, Tsunoda T, Saitsu H, Kanemura Y, Yamasaki M, Kosaki K, Matsumoto N, Yoshimori T, Saitoh S (2017) Defects in autophagosome-lysosome fusion underlie Vici syndrome, a neurodevelopmental disorder with multisystem involvement. Sci Rep 7(1):3552. doi: 10.1038/s41598-017-02840-8

 Tanı 
Tanı sürecinde genellikle beyin MR'ı, EEG, göz muayenesi ve kalp ultrasonu yapılır. Kas biyopsisi - bu sık yapılan bir test değildir - anormal maddelerin depolanmasını ve kaslarda mitokondriyal sorunları gösterebilir. Kas biyopsisinde görülebilecek diğer özellikler arasında kas liflerinin boyutlarında değişiklik, hücre çekirdeklerinin artışı, bazı kas liflerinin normalden daha küçük olması, artmış glikojen depolanması ve mikroskop altında değişken boşluklar yer alır.

Tanı, EPG5 geninin dizilimi ile doğrulanır.

 Ayırıcı tanı 
Ayırıcı tanılar arasında Ataksi-Telanjiektazi, Chédiak–Higashi sendromu, DiGeorge sendromu, Griscelli sendromu ve Marinesco–Sjögren sendromu bulunur.

 Tedavi 
Bu hastalığın bilinen kesin bir tedavisi yoktur. İşitme cihazları ve katarakt ameliyatı faydalı olabilir. Nöbetlerin kontrol altına alınması, kalp yetmezliğinin tedavisi ve enfeksiyonların tedavisi önemlidir. Bazı durumlarda hastaların tüple beslenmesi gerekebilir.

 Eponim 
Vici sendromu, ilk olarak Carlo Dionisi-Vici ve ekibi tarafından 1988 yılında, daha önce bildirilmemiş bir hastalığı olan iki kardeşi tanımladıkları bir makalede açıklanmıştır. O zamandan bu yana, birkaç makale aynı hastalığı bildirmiş ve bu hastalığa Vici sendromu adı verilmiştir.

Yaklaşık 10 yıl sonra, del Campo ve ekibi, Dionisi-Vici tarafından bildirilen klinik özelliklere çok benzeyen 4 hastayı (2'si kardeş olan bir erkek ve bir kız) tanımladı.del Campo M, Hall BD, Aeby A, Nassogne MC, Verloes A et al. (1999) "Albinism and agenesis of the corpus callosum with profound developmental delay: Vici syndrome, evidence for autosomal recessive inheritance". American Journal of Medical Genetics 85(5): 479-485.

2007 yılında, renal tübüler asidoz, Vici sendromu olan iki kardeş hakkında yazılmış tek bir vaka raporunda tanımlanan bir diğer klinik komplikasyon olarak belirtildi.Miyata R, Hayashi M, Sato H, Sugawara Y, Yui T et al. (2007) "Sibling cases of Vici syndrome: sleep abnormalities and complications of renal tubular acidosis". Am J Med Genet A 143(2): 189-194.

2010 ve 2012 yıllarında, bu sendromdan etkilenen hastalarda kas ve sinir sistemi problemlerinin de olduğu bildirilmiştir.Al-Owain M, Al-Hashem A, Al-Muhaizea M, Humaidan H, Al-Hindi H et al. (2010) Vici syndrome associated with unilateral lung hypoplasia and myopathy. Am J Med Genet A 152A(7): 1849–1853.McClelland V, Cullup T, Bodi I, Ruddy D, Buj-Bello A et al. (2010) Vici syndrome associated with sensorineural hearing loss and evidence of neuromuscular involvement on muscle biopsy. Am J Med Genet A 152A(3): 741-747.

2013 yılında, Vici sendromunun, lizozomların oluşumunda önemli bir rol oynayan EPG5 genindeki mutasyonlardan kaynaklandığı tespit edilmiştir.Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, Brandmeier B, Smith F et al. (2013) "Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy". Nature genetics 45(1): 83-87.

2014 yılında, Vici sendromunun gözle ilgili özellikleri detaylı olarak incelenmiştir.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014 July 1;51(4):214–20

2015 yılında, Dr. Evangelos Axiotis'in Roma Üniversitesi "La Sapienza"da yazdığı "Vici Sendromunda Bağışıklık Disfonksiyonunun Mekanizmasını Çözmek" başlıklı doktora tezi, EPG5 genindeki mutasyonların moleküler mekanizmalarını ve bu mutasyonların Vici sendromlu hastalarda bağışıklık yetmezliğine neden olan rolünü açıklamaktadır.

 Kaynakça 

Kategori:Sendromlar
Kategori:Nadir hastalıklar
Kategori:Otozomal resesif hastalıklar
Kategori:Konjenital bozukluklar
Kategori:Gen tanımı yapılamamış genetik bozukluklar