Laron sendromu

Laron sendromu (LS), büyüme hormonu duyarsızlığı veya büyüme hormonu reseptör eksikliği (GHRD) olarak da bilinen, büyüme hormonuna (GH; hGH; somatotropin) yanıt olarak insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1; somatomedin-C) üretiminin olmamasıyla karakterize otozomal resesif bir bozukluktur. Genellikle kalıtsal büyüme hormonu reseptörü (GHR) mutasyonlarından kaynaklanır. Sendrom, 1966 yılında sendromu ilk keşfeden bilim insanı Zvi Laron'un adını taşımaktadır.

Etkilenen bireyler klasik olarak orta boyun −4 ila −10 standart sapma altında kısa boy, obezite, kafayüz anomalileri, mikropenis, hipoglisemi ve artmış bazal serum GH'ına rağmen düşük serum IGF-1 ile başvarlar.

LS, dünya çapında bilinen toplam 250 bireyin etkilendiği çok nadir bir durumdur. Bu bireylerin genetik kökenleri Akdeniz, Güney Asya ve Sami atalarına dayandırılmıştır; son grup vakaların çoğunluğunu oluşturmaktadır. LS teşhisi, büyüme hormonu reseptör gen mutasyonları için moleküler genetik test ile doğrulanır, ancak klinik değerlendirme bazal GH, IGF-1 ve IGFBP seviyelerinin laboratuvar analizi, GH stimülasyon testi ve/veya GH deneme tedavisini içerebilir.

LS'li kişiler büyüme hormonu tedavisine yanıt vermez; hastalık esas olarak rekombinant IGF-1, Mekasermin ile tedavi edilir.

Kanıtlar, Laron sendromlu kişilerin kanser ve tip 2 diyabet geliştirme riskinin azaldığını, etkilenmemiş akrabalarına kıyasla bu hastalıkların insidansının önemli ölçüde azaldığını ve başlangıç yaşının geciktiğini göstermektedir. LS'li kişiler arasında artan uzun ömür ve yaşa bağlı hastalıklardan korunmanın moleküler mekanizmaları aktif bir araştırma alanıdır.

 Klinik bulgular 

 Fiziksel özellikler 
LS, Hipotalamus–hipofiz–somatotropik ekseni etkileyen ve insan büyümesinde, gelişiminde ve metabolizmasında önemli aksaklıklara neden olan bir durum spektrumunun parçası olarak kabul edilir. Bu durum spektrumu boyunca, LS'li bireyler ve büyüme hormonu eksikliği olanlar kısa boy sergilerken, akromegali ve devlik hastaları ters bir fenotip olan uzun boy sergilerler.

Kısa boyun yanı sıra, LS'nin diğer karakteristik fiziksel belirtileri şunlardır: belirgin alın, çökük burun köprüsü, çene kemiğinin gelişmemesi, gövde obezitesi, ve erkeklerde mikropenis. Tedavi edilmediği takdirde, LS'li bireylerin ulaştığı ortalama boy kadın/erkek sırasıyla yaklaşık 4–4.5 feet (1.2–1.4 m) civarındadır. Ek fiziksel özellikler arasında kemik yaşında gecikme, hipogonadizm, mavi sklera, ince ses, akrohipoplazi, seyrek saç uzaması ve sıkışık dişler bulunur. Kadınların memeleri normal boyuta ulaşır ve bazılarında vücut boyutuna göre büyüktür. Hiperprolaktineminin meme boyutundaki büyümeye katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Nöbetler sıklıkla hipoglisemiye ikincil olarak görülür. Bazı genetik varyasyonlar entelektüel kapasiteyi azaltır. Laron sendromlu hastalar ayrıca IGF-1 ile tedavi sırasında (yapılırsa) geçici olarak hariç, akne geliştirmezler.

 Patofizyoloji 
küçükresim|Laron sendromu otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir.
İnsanlarda normal koşullar altında, büyüme hormonu (GH), ön hipofiz bezindeki somatotroflar olarak bilinen hücrelerden atımlı bir şekilde salınır. GH'nin bu atımları, insülin, grelin, glukagon, arginin, derin uyku, egzersiz, açlık, ergenlik döneminde cinsiyet hormonu salınımı ve bir dizi diğer faktör tarafından uyarıldığında hipotalamus hücrelerinin hipotalamo-hipofiziyal sisteme büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) salınması yoluyla düzenlenir. GH salınımı, somatostatin (GHIH), IGF-1, hiperglisemi ve glukokortikoidler tarafından inhibe edilir. Salındıktan sonra, GH molekülleri kan dolaşımıyla taşınır ve sonunda vücut organlarını ve dokularını oluşturan hücrelerin yüzeyindeki GH reseptörlerine bağlanır. GH'nin bir ana etki yeri karaciğerdir; burada glukoneogenez ve JAK-STAT sinyal yolağı üzerinden IGF-1 salınımını uyarır. IGF-1, vücuttaki çeşitli dokularda büyümeyi teşvik eder, özellikle kemik mineralizasyonu ve GH salınımı üzerinde negatif geri besleme sağlar. GH, artan kas kütlesi, lipoliz ve protein sentezi ile sonuçlanır. Obezite ve artan adipoz doku, özellikle visseral yağ, GH salgılanmasının azalmasına neden olur. GHRH uyarılı GH salınımında doğal yaşa bağlı bir düşüş vardır.

 Büyüme hormonu reseptör mutasyonları 
Moleküler genetik araştırmalar, LS'nin esas olarak büyüme hormonu reseptörü (GHR) genindeki otozomal resesif mutasyonlarla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bunlar, hormonun ektdomaine kusurlu bağlanması veya hormon işgalinden sonra reseptörün dimerizasyon verimliliğinin azalması sonucunu doğurabilir.

LS genellikle, "ikincil" GH duyarsızlığından ayırt edilen "birincil" GH duyarsızlığı olarak sınıflandırılır. Birincil (konjenital/kalıtsal) GH duyarsızlığı, Laron sendromu durumunda olduğu gibi büyüme hormonu reseptör kusurlarından kaynaklanabilir, ancak aynı zamanda reseptör sonrası sinyal transdüksiyonu kusurları (STAT5B), IGF-1 geni veya IGF-1 reseptör anormalliklerinden de kaynaklanabilir. İkincil (edinilmiş) GH duyarsızlığı, büyüme hormonuna veya büyüme hormonu reseptörüne karşı antikorların yanı sıra kötü beslenme durumu, karaciğer hastalığı veya diyabet mellitus sonucunda ortaya çıkar. GH'ye kısmi duyarsızlığa neden olan bir GHR mutasyonu, idiyopatik kısa boyun bir formu olarak ortaya çıkabilir.

 STAT5B 
Büyüme hormonuna karşı reseptör sonrası duyarsızlığı içeren ilgili bir durum, STAT5B ile ilişkilendirilmiştir.

 Teşhis 
LS, yukarıda listelenen belirgin fiziksel özelliklere sahip çocuklarda veya yetişkinlerde, düşük serum IGF-1 seviyelerine rağmen son derece yükselmiş serum hGH konsantrasyonları varlığından şüphelenilmelidir. Eksojen hGH'ye yanıt olarak IGF-1'de bir artışın olmaması (IGF-1 stimülasyon testi) LS için tanısaldır. LS teşhisini doğrulamak için altın standart, GH reseptör genindeki kesin moleküler kusuru belirlemek amacıyla PCR ile genetik analiz yapmaktır. Diğer laboratuvar anormallikleri, GH reseptörünün ekstraselüler domainindeki mutasyonları olan vakalarda düşük olan ve hücre içi domaindeki mutasyonları olan vakalarda normal olan GHBP (büyüme hormonu bağlayıcı protein) seviyelerini içerir. Düşük serum IGFBP seviyeleri LS için tanısal değildir.

 Tedavi 
Rekombinant GH uygulanmasının IGF-1 üretimi üzerinde hiçbir etkisi yoktur, bu nedenle Laron sendromunun tedavisi için etkisizdir. Bunun yerine, esas olarak rekombinant IGF-1 ile tedavi edilir. IGF-1 etkili olması için puberte öncesinde alınmalıdır.

İlaç ürünü Increlex (mekasermin), Ipsen tarafından satın alınan Tercica şirketi tarafından geliştirildi ve ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından Ağustos 2005'te IGF-1 eksikliği olan hastalarda IGF-1'i değiştirmek için onaylandı.

IPLEX (Mekasermin rinfabate), rekombinant insan IGF-1 (rhIGF-1) ve bağlayıcı proteini IGFBP-3'ten oluşur. Birincil IGF-1 eksikliği veya GH gen delesyonu tedavisi için 2005 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. IPLEX'in yan etkileri hipoglisemidir. IPLEX'in üretici şirketi Insmed, protein üretim tesisini sattıktan sonra, Temmuz 2009'da yapılan bir açıklamaya göre artık protein geliştirememekte ve dolayısıyla IPLEX'i üretememektedir.

 Prognoz 

 Kanser ve diyabet 
Ekvador'daki LS'li kişilerin kansere ve diyabete dirençli olduğu ve yaşlanmaya karşı bir miktar korumaya sahip olduğu bildirilmiştir. Bu, kusurlu bir büyüme hormonu reseptör genine sahip farelerdeki bulgularla tutarlıdır. Bu popülasyondaki yaklaşık 100 birey arasında bildirilen diyabet vakası yoktu ve bir kanser vakası vardı.

2019'da Brezilya'nın Itabaianinha ilçesinde izole büyüme hormonu eksikliği (IGHD tip 1B) olan bireylerle yapılan bir çalışma, Laron sendromuyla tutarlı bir fenotip gösterdiğini ortaya koymuştur. Araştırmacılar, bu insanların benzer şekilde uzamış bir sağlık süresine (healthspan) sahip olduğunu, kansere direnç ve yaşlanmanın etkilerinin hafifletildiğini, ancak LS veya IGHD hastalarının hiçbirinin genel yaşam sürelerinde bir artış yaşamadığını buldular.

 Görülme sıklığı 
Çok sayıda Laron sendromu hastası, dünyanın dört bir yanından gelen Yahudilerden oluşan ülkenin çeşitli İsrail'deki Yahudi nüfusu arasında ve ayrıca İsrail dışında, Mısır ve Irak gibi Yahudi diasporası topluluklarından gelen hastalarda bulunmaktadır. 1958'den başlayarak Zvi Laron ve meslektaşlarına sevk edilen orijinal "İsrail kohortu", 2009 itibarıyla ölen 4 hasta dahil 64 hastadan oluşuyordu. Bu hastaların köken ülkelere İsrail, Filistin, Ürdün, Lübnan, İran, Malta, İtalya, Arjantin, Ekvador ve Peru dahildir.

Orantısız bir sayıda durum, Ekvador'un Loja eyaletindeki uzak köylerde bulunmaktadır. Bu bireyler, Engizisyon sonucunda İspanya Kralı'nın kolonilerine göç etmelerinin yasaklanmasına rağmen, İspanya'da Katolikliğe dönmek zorunda kalan (Sefarad Yahudileri) koloni dönemi Yahudi kökenli Yeni Hristiyan konkistadorlardan gelmektedir.

Diğer hastalar arasında Suudi Arabistan, Japonya ve Çin gibi diğer Sami kökenli Yahudi olmayan insanlar da bulunmaktadır.

 Homo floresiensis 
Son yayınlar, Endonezya'da bulunan iskelet kalıntılarının LS ile birçok benzerliğine dayanarak, Homo floresiensis bir Laron sendromu popülasyonunu temsil ettiğini öne sürdü. Bu, birkaç rakip hipotezden sadece biridir ve "H. floresiensis'te gözlenen özellikler aralığını açıklamak için yetersiz" olduğu gerekçesiyle eleştirilmiştir. Orta Afrika Pigmileri için de benzer varsayımlar öne sürülmüştür.

 Tarihçe 
İsrail'li pediatric endokrinolog Zvi Laron, Athalia Pertzelan, Avinoam Galatzer, Liora Kornreich, Dalia Peled, Rivka Kauli ve Beatrice Klinger ile birlikte 1966'dan başlayarak LS'li bireylerle ilgili en eski klinik çalışmaları yayınladı.synd/2825 at Whonamedit? İlk 22 hastaları arasında Laron ve meslektaşları, hipopitüitarizm'i andıran belirgin fiziksel özelliklere sahip İsrail ve Filistin kökenli akraba soy ağacı not ettiler. Ancak araştırmacılar, bu insanların hipopitüitarizmli hastalarda düşük olması beklenen yüksek serum GH seviyelerine sahip olduğunu fark ettiler. Laron ve meslektaşları tarafından sonraki 20 yıl boyunca yapılan ardışık çalışmalar, bu hasta grubunda eksojen hGH'ye yanıt olarak IGF-1 salınımının olmadığını ve hGH'nin karaciğer hücre membranlarına bağlanmasının olmadığını ortaya çıkardı. Bu çalışmaların sonuçları, hastalığın patojenitesinin karaciğerdeki GH reseptör başarısızlığı sonucu olduğu açık kanıtlar sağladı.

 Ayrıca bakınız 

 Hipotalamus-hipofiz-somatik eksen

Kaynakça

 Dış bağlantılar 

 Laron+syndrome - U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)



Kategori:Otozomal resesif hastalıklar
Kategori:Nadir hastalıklar
Kategori:Sendromlar
Kategori:Büyüme hormonu