ICAM-1

ICAM-1, diğer adı CD54, hücre içi adhezyon molekülü-1, bir hücrelerarası adhezyon molekülü. İnsanlarda ICAM1 geni ile ifade edilmektedir.Carlson
M, Nakamura Y, Payson R, O'Connell P, Leppert M, Lathrop GM, Lalouel JM, White R; Nakamura; Payson; O'Connell; Leppert; Lathrop; Lalouel; White (May 1988). "Isolation and
mapping of a polymorphic DNA sequence (pMCT108.2) on chromosome 18 D18S24". Nucleic
Acids Res. 16 (9):4188.Katz FE, Parkar M, Stanley K, Murray LJ, Clark EA, Greaves MF; Parkar; Stanley; Murray; Clark; Greaves (January 1985). "Chromosome mapping of cell membrane antigens expressed on activated B cells". Eur. J. Immunol. 15 (1): 103–6. Bu gen bağışıklık sistemi hücreleri ve endotel hücrelerin lüminal yüzeyinde bulunmakta olan bir hücre yüzey glikoproteinini ifade etmektedir. CD11a / CD 18 veya CD11b / CD18 tipi integrinlere bağlanmakta ve aynı zamanda rinovirüs reseptörüdür."Entrez Gene:
intercellular adhesion molecule 1".

 Yapı 
ICAM-1 imünoglobülin süper ailesine aittir. Bu üstfamilya antikor, T-hücre reseptörleri gibi proteinlerden oluşmaktadır. ICAM-1 sitoplazma kısmında karboksi ucu ve hücre dışına bakan amino-ucu bulunan bir hücre transmembran proteinidir. ICAM-1'in yapısı glikolizasyon ile karakterize edilmiştir. Proteinin ektraselüler kısmında protein yapısındaki disülfat köprüleri ile oluşmuş olan birçok döngü vardır. Proteinin baskın ikincil yapısı beta yapraklarından oluşmaktadır. ICAM-1'in kendi içinde dimerizasyon kısımları olduğuna dair hipotezler bulunmaktadır.Bella J, Kolatkar PR, Marlor CW, Greve JM, Rossmann
MG; Kolatkar; Marlor; Greve; Rossmann (April 1998). "The structure
of the two amino-terminal domains of human ICAM-1 suggests how it functions as
a rhinovirus receptor and as an LFA-1 integrin ligand". Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (8):4140–5.

 İşlev 
Bu genin ifade ettiği protein bir çeşit hücrelerarası adhezyon molekülü olup lökosit ve endotel hücrelerinde süreğen bir şekilde düşük yoğunlukta bulunmaktadır. Sitokin tetiklenmesini takiben bu yoğunluk artmaktadır. ICAM-1 interleukin-1 (IL-1) ve tümör nekroz faktör (TNF) ile tetiklenmektedir. Vasküler endotel, makrofaj ve lenfosit hücrelerinde ifade edilmektedir. ICAM-1 lökositlerde hücre yüzey reseptörü olan LFA-1 (integrin) ligandıdır.Rothlein, R. D.; Dustin, M. L.; Marlin, S. D.;
Springer, T. A. (Aug 1986). "A human intercellular adhesion molecule (ICAM-1) distinct from LFA-1". Journal of Immunology137 (4): 1270–1274.  Bu aktive edildiğinde ICAM-1/LFA-1 ile lökositler endotel hücrelere bağlanmaktadır ve bu sayede dokuların içine girebilmektedir.Yang L,
Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW; Froio; Sciuto; Dvorak; Alon; Luscinskas (July 2005). "ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-α-activated
vascular endothelium under flow". Blood106 (2): 584–92. 

 Hücre sinyalleşmesindeki rolü 
ICAM-1 (hücrelerarası adhezyon molekülü-1, CD54) entotel ve lökositlerde hücre-hücre etkileşimlerinde ve lökositlerin doku içine sızmasında rol oynayan bir transmembran proteinidir. İnsan rinovirüslerinin ICAM-1'i tanıyarak hücre için girdiği gözlemlenmiştir.Abraham G, Colonno RJ; Colonno (August 1984). "Many
rhinovirus serotypes share the same cellular receptor". J. Virol. 51 (2):340–5.   ICAM-1'in bağışıklık tepkisiyle olan ilişkisinden dolayı, ICAM-1'in sinyal iletiminde rol oynadığı düşünülmektedir. ICAM-1 ligasyonu, içinde p56lyn de bulunan br dizi kinaz ile sinyal iletimi sağlayarak bağışıklık sisteminde lökositlerin aktive olmasını sağlayarak proinflamatuvar etki göstermektedir.

 Diğer işlevleri 
ICAM-1 ve çözünebilen ICAM-1 kan testis bariyerini oluşturan sıkı bağlantılar üzerinde antagonistik etki göstererek spermatogenezde büyük rol oynamaktadır.Xiao, X.; Mruk, D. D.; Cheng, C. Y. (2013). "Intercellular
adhesion molecules (ICAMs) and spermatogenesis". Human Reproduction Update 19 (2):167–186. 

Yapısındaki yüksek glikozilasyon ve diğer yapısal özellikleri ICAM-1'ın birçok ligand için protein bağlanma bölgesi olarak işlev görmesini sağlamaktadır. ICAM-1 birçok bağışıklık ilişkili ligand için bağlanma bölgesine sahiptir. Bunlardan en dikkat çekici olanları makrofaj adhezyon ligandı (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), lökosit foksiyonu ilişkili antijen-1 (LFA-1) ve fibrinojen. Bu üç proteinde genellikle endotel hücrelerde ya da lökositlerde ifade edilmektedir. Bunlar ekstravazsyon ve bağışıklık tepkisi sırasında ICAM-1'e bağlanarak lökositlerin vasküler endotel dokudan göç etmesinde rol oynamaktadır. Bağlanma özelliklerinden dolayı ICAM-1 hücrelerarası adhezyon fonksiyonu ile yakın ilişkilendirilmiştir.

Araştırmacılar ICAM-1'ın basit bir bağlanma molekülü olmasındansa insan rinovirüsü'nün (HRM) birçok hücre çeşidine girmesinde bağlanma bölgesi olarak işlev gördüğünü keşfetmişlerdir. ICAM-1 aynı zamanda plasmodium falciparum- enfekte olmuş eritrositlere (PFIE) karşı aifinitesiyle dikkat çekmektedir. Bu da onu enfeksiyon hastalıklarında önemli rol oynayan bir molekül haline getirmiştir.

ICAM-1'in hücrelerarası adhezyon, ekstravazasyon ve enfeksiyondaki rolleri anlaşıldıktan sonra araştırmalar ICAM-1'in sinyal iletimindeki etkisinin anlaşılması yönünde olmuştur. Bu yönde yapılan çalışmalar, ICAM-1'in sinyal iletimindeki etkisinin yanı sıra bu iletimin mekanizması, ortam koşulları, görev alan sinyalleşme dizilerini de içermiştir. Bular sonucunda ICAM-1'in sinyal iletiminde de rolü olduğu anlaşılmıştır. Bunun yanında, bu sinyal iletim sisteminin proinflamatuvar yolaklarla ilgisinin olduğu düşünülmektedir. Özellikle makrofajlar ve granülositler gibi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunda ICAM-1 sinyal iletimi sayesinde gerçekleştiği üzerinde durulmaktadır.Etienne-Manneville S, Chaverot N, Strosberg AD, Couraud PO; Chaverot; Strosberg; Couraud (July 1999). "ICAM-1-coupled signaling pathways in astrocytes converge to cyclic AMP response element-binding protein phosphorylation and TNF-alpha secretion". J. Immunol. 163 (2): 668–74. 

ICAM-1'ın aynı zamanda lökositlerin endotel dokudan göçünde ICAM-2 ile rekabet ettiği ve pozitif geribildirim döngüsünde yer aldığı düşünülmektedir. ICAM-1 ligasyonu ICAM-1'in ifade edilmesini hem mRNA hem de protein ifadesi seviyelerinde pozitif geribildirim döngüsü ile upregüle ettiği gösterilmiştir. Bunun yanında, RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) mRNA ve proteininin de ICAM-1 ligasyonu ile upregüle olduğu bulunmuştur. RANTES makrofajlar ve granülositler gibi birçok inflamatuvar bağışıklık hücresi için kemotaktik inflamatuvar düzenleyici bir sitokindir.Blaber R, Stylianou E, Clayton A, Steadman R; Stylianou; Clayton; Steadman (January 2003). "Selective regulation of ICAM-1 and RANTES gene expression after ICAM-1 ligation on human renal fibroblasts". J. Am. Soc. Nephrol. 14 (1): 116–27. Ancak ICAM-1 sinyalleşmesinin tam olarak çözülmesi için daha fazla çalışma yapılmalıdır.

 ICAM-1’in kanser gelişimindeki rolü 
ICAM-1'in kanser gelişimindeki rolü son yıllarda incelenmektedir. Yapılan bir çalışma ile ICAM-1 antijeninin prostat kanseri hücrelerinin metastatik aşamaya geçişinde rol oynadığı tespit edilmiştir.Conrad F, Zhu X, Zhang X, Chalkley R J, Burlingame AL, Marks JD, & Liu B. (2009). “Human antibodies targeting cell surface antigens overexpressed by the hormone refractory metastatic prostate cancer cells: ICAM-1 is a tumor antigen that mediates prostate cancer cell invasion”. Journal of molecular medicine, 87(5), 507-514.

Habis tümörlerde ICAM-1'in yüksek derecede ifade edilmiş olduğu, Mültipl myelomda (MM) ise bunun ayrıca kemoterapiye dayanıklılık sağladığı görülmüştür.Sampaio Almeida MS, Vettore AL, Yamamoto M, Chauffaille MDLL, Zago MA, & Colleoni GW (2009). “Expression of eight genes of nuclear factor-kappa B pathway in multiple myeloma using bone marrow aspirates obtained at diagnosis”. Histol Histopathol, 24: 991-997 Bu çalışmada ICAM-1, integrin ß2 reseptörü ve muc1 moleküllerinin hücre tutunmasında rol oynadığı ve MM hücre proliferasyonu, hücre göçü, apoptoza dayanıklılık ve hücre tutunma molekülleri kaynaklı ilaç dayanıklılığına sebebiyet verdiği anlaşılmıştır.

T-lenfoblastik lenfoma hücrelerinde ICAM-1 proteininin fazla ifade edildiği ortaya çıkmıştır.Feng H, Stachura DL, White RM, Gutierrez A, Zhang L, Sanda T,
Jette CA, Testa JR, Neuberg DS, Langenau DM, Kutok JL, Zon LI, Traver D,
Fleming MD, Kanki JP and Look AT. (2010). “T-lymphoblastic lymphoma cells
express high levels of BCL2, S1P1, and ICAM1, leading to a blockade of tumor
cell intravasation”.Cancer cell, 18(4),
353-366. Bu hücrelerde aynı zamanda hücre-hücre tutunmasının artışına rastlanmıştır.

 Klinik önemi 
ICAM-1'in adı Subaraknoid kanama (SAH) hastalığında geçmektedir. Kontrol grubuna kıyasla SAH hastalarında ICAM-1 seviyesinin önemli miktarda fazla olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.Polin RS, Bavbek M, Shaffrey ME, Billups K, Bogaev
CA, Kassell NF, Lee KS; Bavbek; Shaffrey; Billups; Bogaev; Kassell; Lee
(October 1998). "Detection of soluble E-selectin, ICAM-1, VCAM-1, and
L-selectin in the cerebrospinal fluid of patients after subarachnoid
hemorrhage". J. Neurosurg. 89 (4): 559–67.Frijns CJ,
Kappelle LJ; Kappelle (August 2002). "Inflammatory
cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascular disease". Stroke 33 (8): 2115–22. ICAM-1'in SAH hastalarının %70'inde görülen ikincil bir semptomu olan serebral vazospazmla olan direkt ilişkisi gösterilmemişse de, anti ICAM-1 tedavisi bu hastalarda vazospazmı azaltmıştır.

Solunum yolundaki epitel hücrelerde ifade edilen ICAM-1 ise genel soğuk algınlıklarının etkeni olan rinovirüslerin tutunma bölgesidir.

ICAM-1 aynı zamanda oküler alerjilerde proinflamatuvar lenfositleri ve mast hücreleri aktive ederek tip 1 hipersensitivite reaksiyonuna yol açmaktadır.

 Etkileşimler 
ICAM-1'in CD11a,Lu, C; Springer T A (May
2001). "Association of the membrane proximal regions of the alpha and beta
subunit cytoplasmic domains constrains an integrin in the inactive
state". J. Biol. Chem. (United States) 276 (18): 14642–8.Shimaoka, Motomu; Springer Timothy A (Jan 2003). "Structures of the alpha L I
domain and its complex with ICAM-1 reveal a shape-shifting pathway for integrin
regulation". Cell (United States) 112 (1): 99–111.Yusuf-Makagiansar, H; Makagiansar I T; Hu Y;
Siahaan T J (Dec 2001). "Synergistic inhibitory activity of alpha- and
beta-LFA-1 peptides on LFA-1/ICAM-1 interaction". Peptides (United
States) 22 (12):
1955–62. Heiska, L; Alfthan K; Grönholm M; Vilja P; Vaheri A; Carpén
O (Aug 1998). "Association of ezrin with intercellular adhesion molecule-1
and -2 (ICAM-1 and ICAM-2). Regulation by phosphatidylinositol 4,
5-bisphosphate". J. Biol. Chem.(UNITED STATES) 273 (34): 21893–900.  EZRKotovuori, A; Pessa-Morikawa T; Kotovuori P; Nortamo P; Gahmberg C G (Jun 1999). "ICAM-2 and a peptide from its binding domain are efficient activators of leukocyte adhesion and integrin affinity". J. Immunol. (UNITED STATES) 162 (11): 6613–20.  ve CD18Kotovuori, A; Pessa-Morikawa T; Kotovuori P;
Nortamo P; Gahmberg C G (Jun 1999). "ICAM-2 and a peptide from its binding
domain are efficient activators of leukocyte adhesion and integrin affinity". J. Immunol. (UNITED STATES) 162 (11): 6613–20.Huang, C; Springer T A (Aug 1995).
"A binding interface on the I domain of lymphocyte function-associated
antigen-1 (LFA-1) required for specific interaction with intercellular adhesion
molecule 1 (ICAM-1)". J. Biol. Chem. (UNITED STATES)270 (32): 19008–16. ile etkileşimde bulunduğu gösterilmiştir.

 Kaynakça 

Kategori:İnsan proteinleri