Atipik hemolitik üremik sendrom

Atipik Hemolitik Üremik Sendrom (aHÜS) nadir, ciddi, sistemik ve olumsuz sonuçları ile yaşamı tehdit eden bir hastalıktır. aHÜS hem çocukları hem de erişkinleri etkiler ve trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile bağlantılıdır. TMA  yaygın çoklu organ yetmezliği sorunlarına neden olabilecek şekilde tüm vücut boyunca küçük kan damarlarında kan pıhtılarının oluşmasıdır. aHÜS esas olarak vücudun immün sisteminin enfeksiyonlara karşı mücadele eden ve ölü hücreler için endojen bir temizlik makinesi olarak işlev gören kompleman sisteminin, kronik, kontrolsüz aktivasyonundan kaynaklanır. Normalde kompleman sistemi, onun yıkıcı etkilerini kontrol eden belirli proteinler tarafından ileri düzeyde kendi kendine düzenlenir, ama aHÜS'te bu düzenleme büyük oranda kompleman düzenleyici proteinlerde oluşan mutasyonlara bağlı olarak bozulur. Bu kontrol mekanizmasındaki bozukluklar daha sonra vücudun kendi dokularının hasarına neden olan kompleman sisteminin aşırı aktivasyonuna yol açabilir. Hastalığın hızlı tanısı ve uygun tedavinin erken başlatılması, sonuçları iyileştirir ve muhtemelen TMA ile ilişkili riskleri ve sonrasındaki böbrek yetmezliği, inme veya kalp krizi gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonları azaltır.

 Terminoloji 
aHÜS, HÜS'ün (hemolitik üremik sendrom) bir formu olup çoğu erişkin HÜS hastada aHÜS olarak kendini gösterirken, çocuklarda olguların sadece %5-10'unu temsil eder. Çocukluk çağı HÜS olgularının büyük kısmı Shiga toksin üreten Escherichia coli bakterisi ile oluşan enfeksiyondan kaynaklanır ve bu form STEC-HÜS (bazen D+ HÜS) olarak adlandırılır. Bazı yayınlarda aHÜS diyare negatif hemolitik üremik sendrom (D- HÜS) olarak adlandırılmıştır Bununla birlikte, bu terminoloji aHÜS hastalarının %30'una varan kısmının diyare ile başvurmasından dolayı yanıltıcı olarak değerlendirilebilir. D- HÜS terminolojisinin artık kullanılmaması önerilmektedir.

 Epidemiyoloji 
aHÜS sporadik veya ailesel olabilir, ve ırk, cinsiyet veya coğrafi bölgeye göre değişiklik göstermemektedir. Nadir bir hastalıkta bekleneceği üzere, aHÜS görülme sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. 167 pediatrik hasta içeren bir Avrupa kaydı, erişkinlerde daha düşük oranlarla birlikte, her bir milyon çocukta 3,3 olgu olarak belgelemiştir. aHÜS'lü 214 hastayı içeren yeni bir çalışma çocukluk çağında (%41,6) ve erişkin dönemde (%58,4) benzer şekilde ortaya çıktığını işaret etmektedir. Orphanet web sitesi (nadir hastalıklar ve nadir hastalıkların tedavisindeki özel ilaçlar için bir portal) milyonda 1-9 prevalans bildirmektedir.

 Patogenez 
aHÜS, endotel ve son organ hasarına neden olan kronik, kontrolsüz kompleman aktivasyonu tarafından başlatılır. Sağlıklı bireylerde, kompleman sistemi bakteriler, virüsler ve bozulmuş vücut hücrelerine saldırmak, bu hücreleri yıkmak ve hücresel artıkları ortadan kaldırmaktan sorumludur. Üç farklı yolaktan oluşur: klasik, lektin ve alternatif yolaklar. İlk iki yolak sırasıyla immün kompleks veya mikroorganizma bağlanması sonucu oluşurken, alternatif yolak durmaksızın aktiftir ve hücre lizisi yapan membran atak kompleksinin (MAK) sürekli uyarılmasına neden olur. Bu nedenle, kompleman sisteminin sağlıklı doku ve organlara zarar vermesini önlemek için, sıkı bir şekilde düzenlenmesi vücut için elzemdir. Kompleman düzenleyici proteinler (örneğin, CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 ve trombomodulin) genetik mutasyonları aHÜS'te kompleman yolağının hassas dengesini bozar. Sürekli kontrolsüz kompleman aktivitesi endotelyal hücrelerin (kan damarlarını döşeyen hücreler) hasarı ile sonuçlanır. Sonrasında trombositler ve beyaz kan hücrelerinin devamlı aktivasyonu TMA'ya ve netice olarak geri dönüşsüz doku hasarına, çoklu organ yetmezliğine ve sıklıkla ölüme doğru ilerleyen kan damarlarının enflamasyonuna, iskemiye neden olur. Çoğu mutasyon yaklaşık %50'lik bir penetransa sahiptir ve çevresel faktörlerin de patogenezde önemli bir rol aldığı gözükmektedir.

 Klinik tablo 
aHÜS kırıklık ve yorgunluk gibi özel olmayan semptomlar ile kendini gösterir. Hastaların yarıdan fazlası son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) dahil böbrek hasarı yaşar. Başvurudaki yaygın belirti ve bulgular yüksek kreatinin, oligüri, ödem, hipertansiyon, azalmış tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) veya proteinüridir. Böbrek dışında kalan diğer sistemler prodromal hastalığı içeren belirtiler ile başvurabilir: 
 Hastaların üçte biri böbrek dışında gelişen trombotik olaylar nedeni ile başvurur
 Nörolojik sistem: hastaların yaklaşık yarısı beyin ve sinir sistemi ile ilişkili belirti ve bulgular ile başvurur: Konfüzyon, inme, nöbet koma, veya ensefalopati
 Kardiyovasküler sistem: aHÜS hastalarının %43'e varan kısmında kardiyomiyopati oluşur; miyokard enfarktüsü (kalp krizi) hipertansiyon (yüksek kan basıncı), veya yaygın vaskülopati de bildirilmiştir
 Gastrointestinal sistem: Hastaların %37'si gastrointestinal belirti ve bulgular ile başvurur: Kolit, karın ağrısı, pankreatit, kusma, gastroenterit,  karaciğer nekrozu, veya ishal
 Görme komplikasyonları: oküler oklüzyon (göz felci) 
 Deri: deri lezyonu, ülser, peteşiyal döküntü
 Akciğer komplikasyonları Bazı durumlar aHÜS hastalarını TMA göstergeleri açısından yüksek risk altında bırakır.[16,23,35] aHÜS hastaları aşağıdaki durumlarda TMA yaşar: 
 İshal/gastroenterit 
 Üst solunum yolu enfeksiyonları 
 Gebelik ile ilişkili TMA 
 Malign hipertansiyon 
 Nakille ilişkili TMA 
 Glomerülopati 
 Sistemik hastalıklar, örneğin; sistemik lupus eritematozus (SLE) ve skleroderma 
 Malign hastalıklar

 Prognoz 
aHÜS hastaları uzun süreli kötü bir prognoza sahiptir. aHÜS hastalarının %79'a varan kısmı destekleyici tedaviye rağmen 3 yıl içinde ölür veya kalıcı böbrek hasarı gelişir. Hastalık nüksü sıklığının yüksekliği ve hastaların %90'a varan kısmında yeni TMA ile beraber greft başarısızlığı nedeniyle SDBY (son dönem böbrek yetmezliği) bulunan bir aHÜS hastası için böbrek nakli  nadiren düşünülür.  Sonuç olarak, SDBY bulunan aHÜS hastalarının çoğu kötü prognozla ilişkili olarak kronik diyalize gider. Mortalite oranı yüksek (iki olgudan birinde)  olmasına rağmen aHÜS hastalarında karmaşık bir işlem olan kombine karaciğer-böbrek nakli denenmektedir.

 Tanı 
aHÜS TMA'nın klinik özellikleriyle (trombositopeni, mikroanjiyopatik hemoliz ve organ disfonksiyon belirtileri) kendini gösterir. Bununla birlikte, ayırıcı tanıyı zorunlu kılacak şekilde sistemik TMA'nın tek nedeni aHÜS değildir. Diğer önemli TMA'lar trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve Shiga toksin üreten Escherichia coli hemolitik üremik sendromudur (STEC-HUS). Trombositopeniye işaret eden laboratuvar değerleri, mikroanjiyopatik hemoliz ve organ disfonksiyonunun belirtileri ile TMA doğrulandıktan sonra neden olan hastalığın tanısı çok önemlidir. ADAMTS13 aktivite testi TTP veya aHÜS'ü doğrulayabilirken, Shiga toksin testi STEC-HÜS'ü saptayabilir:
 %5 veya daha düşük ADAMTS13 aktivitesi TTP tanısını doğrular
 Gaita örneklerinde pozitif Shiga toksin testi ve seroloji örneklerinde STEC enfeksiyonu kanıtları STEC-HÜS tanısını doğrular
 %5'in üzerinde ADAMTS13 aktivitesi ve gaita örneklerinde Shiga toksin bulunmaması aHÜS tanısı olasılığını artırır
ADAMTS13 testi sonuçlarının bulunmadığı durumlarda TMA hastalarında ADAMTS13 aktivitesini öngörmek için serum kreatinin düzeyleri (SCr) ve trombosit sayısı kullanılabilir. Erişkinlerde >150-200 μmol/L (>1,7-2,3 mg/dL) serum kreatinin düzeyi veya >30.000/mm3 trombosit sayısı hemen her zaman şiddetli ADAMTS13 eksikliğini ve dolayısıyla TTP tanısını dışlar.
aHÜS temelde genetik bir hastalık olsa da, hastaların %30-50'si tanımlanabilir bir genetik mutasyona sahip değildir. Bu yüzden hastalığın tanısında genetik testler güvenilir bir seçenek oluşturmaz. Bilinen tüm genetik mutasyonların prognostik önemi yoktur. Yüksek maliyetleri ve sonuçların uzun sürede alınabilmesine bağlı olarak genetik testlerin kısıtlı oluşu ile birlikte son bahsedilen durum aHÜS'ün ilk değerlendirmesinde ve yönetiminde genetik testlerin uygun olmamasına neden olur.

 Tedavi 		
 Plazma değişimi/ Plazma infüzyonu (PD/Pİ) 
PD/Pİ sık kullanılmasına karşın aHÜS'te güvenilirliği ve etkinliğine ilişkin kontrollü bir çalışma yoktur. Bazı hastalar hematolojik sonuçlarda iyileşme gösterir, bununla birlikte başlangıçtaki PD/Pİ'ye rağmen diğer hastalarda kompleman disregülasyonu ve TMA devam etmiştir. Bu durum, PE/PI'nin mutant kompleman faktörlerini temizlemekte veya eksik faktörleri yerine koymakta yeterli olmadığı gerçeğine bağlı olabilir ve PD/Pİ'in sınırlı klinik yanıt oluşturduğuna işaret eder. Amerika Aferez Derneği, kullanımını destekleyen kanıtın “düşük” veya “çok düşük” olmasına bağlı olarak aHÜS tedavisinde PD/Pİ için düzey zayıf önerisinde bulunur.

 Kronik diyaliz 
SDBY bulunan aHÜS hastaları genellikle 5 yıllık sağ kalım oranı %50 civarında olan diyalize yönlendirilir. Diyaliz almakta olan aHÜS hastalarında sistemik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonu devam ettiği için aHÜS bulunmayan hastalara kıyasla daha belirgin kompleman aktivitesine sahiptirler.  Diyaliz uygulanan aHÜS hastaları diğer organlarda TMA gelişimi açısından yine de risk altındadırlar.

 Nakil 
aHÜS hastalarında kullanım öyküsüne karşın böbrek nakli ilerleyici, sistemik TMA'ya yol açan kontrolsüz kompleman aktivasyonunu hedeflemez. Genetik mutasyona bağlı olarak aHÜS hastalarının %90'a varan kısmında böbrek nakli sonrası yeniden hastalık gelişir. Böbrek nakli sonrasında aHÜS'le ilişkili kontrolsüz kompleman aktivasyonunun devam etmesi çoğu hastada PD/Pİ ile kurtarılamayan greft kaybına neden olur. Solid organ sağlanması kısıtlı olduğu için kombine karaciğer-böbrek nakli çok az sayıda hasta için mümkün olmaktadır. Ayırca, enflamasyon ve TMA diğer organlarda devam eder ve birçok hekim ve hastanın çok yüksek olarak değerlendirdiği önemli bir ölüm riski söz konusudur.

 Eculizumab 
Eculizumab, membran atak kompleksinin (MAK) aktivasyonundan, dolayısıyla kontrolsüz terminal kompleman etkinliğinin inhibe olmasından sorumlu kompleman bileşeni C5'i bağlayan insan, monoklonal antikorudur. Bugün Avrupa Birliğinde Eculizumab erişkinler ve çocuklarda aHÜS tedavisi için onaylanan tek kompleman inhibitörüdür.

 Kaynakça 
Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From British Medical Bulletin 77-78, 5-22.>
Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
Langman, C. (2012) Systemıc Multı-Organ Complıcatıons In Atypıcal Hemolytıcuremıc Syndrome (aHUS): Retrospectıve Study In A Medıcal Practıce Settıng. From Haematologica97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
Orphanet from Orphanet.. 2014(03 June).
Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
Muus, P., et al. (2013) from  18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
Malina, M., et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
Loirat, C., et al. (2010) Non-atheromatous arterial stenoses in atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysregulation. From Nephrol Dial Transplant 25(10), 3421-3425.>
Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>

Kategori:Kan hastalıkları
Kategori:Kardiyovasküler hastalıklar
Kategori:Sendromlar