AMPA reseptörü

α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit (AMPA) reseptörü iyon kanalı özelliğine sahip bir iyonotropik glutamat reseptörüdür. AMPA reseptörü, kainat reseptörünün ve NMDA reseptörünün yanı sıra omurgalılardaki iyonotropik glutamat reseptörlerinin üç ana alt tipinden biridir. Kanal özgül olarak AMPA ile aktive edilebildiğinden dolayı bu ismi almıştır.Chen, S., & Gouaux, E. (2019). Structure and mechanism of AMPA receptor - auxiliary protein complexes. Current opinion in structural biology, 54, 104–111. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2019.01.011 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. İlk olarak NMDA ve NMDA-dışı reseptör şeklinde yapılan isimlendirmede NMDA-dışı kümesine dahil edilmiştir.Davies, J., & Watkins, J. C. (1979). Selective antagonism of amino acid-induced and synaptic excitation in the cat spinal cord. The Journal of physiology, 297(0), 621–635. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1979.sp013060 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. Sonrasında kuiskualat molekülüyle uyarılabilmesi kuiskualat reseptörü ismini almasına neden olmuştur.Krogsgaard-Larsen, P., Honoré, T., Hansen, J. J., Curtis, D. R., & Lodge, D. (1980). New class of glutamate agonist structurally related to ibotenic acid. Nature, 284(5751), 64–66. https://doi.org/10.1038/284064a0 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. Kuiskualatın özgül olmadığının anlaşılmasının ardından AMPA'nın keşfiyle son hali olan AMPA reseptörü adını almıştır.Watkins, J. C., & Evans, R. H. (1981). Excitatory amino acid transmitters. Annual review of pharmacology and toxicology, 21, 165–204. https://doi.org/10.1146/annurev.pa.21.040181.001121 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. Memeli beynindeki hızlı uyarıcı sinaptik iletim büyük ölçüde, AMPA reseptörleri aracılığıyla sağlanmaktadır. Sinapslarda AMPA reseptörlerinin işlevi, gözenek oluşturan çekirdek alt birimleri ve yardımcı alt birimleri tarafından düzenlenmektedir. Her yardımcı alt birim, trafiğin düzenlenmesinden iyon kanalı geçit kinetiğinin şekillendirilmesine kadar değişen etkiler yapabilmektedir.Kamalova, A., & Nakagawa, T. (2021). AMPA receptor structure and auxiliary subunits. The Journal of physiology, 599(2), 453–469. https://doi.org/10.1113/JP278701 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. AMPA reseptörleri tetramerik yapıya sahiptir. Nöronal plastisitenin ifadesi için kritik öneme sahip olduğu bilinmektedir. AMPA reseptörlerinin kinetik ve iletkenlik özellikleri, üretimleri sırasında ortaya koyulmaktadır. Transkripsiyon sonrası RNA düzenleme, ekleme varyasyonu ile translasyon sonrası modifikasyon ve alt birim kompozisyonu ile düzenlenmektedir. AMPA reseptörünün birleştirilmesi ve trafiklenmesi geniş bir yardımcı alt birim repertuvarına bağlıdır.Greger, I. H., Watson, J. F., & Cull-Candy, S. G. (2017). Structural and Functional Architecture of AMPA-Type Glutamate Receptors and Their Auxiliary Proteins. Neuron, 94(4), 713–730. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.04.009 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021.

AMPA reseptörleri çeşitli işlevlere aracılık etmektedir. Bu reseptörlerin ifadesindeki değişiklikler  çeşitli sinaptik plastisite biçimlerinin altında yatan mekanizmalarda yer almaktadır.Diering, G. H., & Huganir, R. L. (2018). The AMPA Receptor Code of Synaptic Plasticity. Neuron, 100(2), 314–329. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.10.018 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. AMPA reseptörlerinin sinapsta stabil düzeyde olmadığını gösterilmiştir. Presinaptik glutamat salınım bölgelerinde bulunan AMPA reseptörlerinin sayısı, sinaptik iletimin etkinliğini belirlemektedir. Diifüzyon ile sürekli olarak postsinaptik yoğunlukta değişikliğe uğramaktadır. nöron yüzeyi ile hücre içi kompartmanlar arasında endositoz ve ekzositoz ile AMPA reseptörlerinin değiş tokuşu yapılmaktadır. Bu çeşitli trafikleme yollarının düzenlenmesi öğrenmede ve hafızada anahtar mekanizmalardan biri olarak ön plana çıkmaktadır.Choquet D. (2018). Linking Nanoscale Dynamics of AMPA Receptor Organization to Plasticity of Excitatory Synapses and Learning. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 38(44), 9318–9329. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2119-18.2018 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. Sinapsların kuvvetini arttıran AMPA reseptör proteinlerinin uykuda rol aldığı öne sürülmektedir.Spektrum der Wissenschaft, Aralık 2014, Warum wir schlafen Erişim Tarihi: 1 Aralık 2014. Bununla birlikte, çeşitli hastalıkta rol aldığı işaret edilmektedir. Çeşitli  nörolojik ve nörodejeneratif bozuklukta, AMPA reseptörlerindeki bozulmalarla ilişkili sinaptik işlev kaybı olduğu öne sürülmektedir.Hampel, H., Prvulovic, D., Teipel, S., Jessen, F., Luckhaus, C., Frölich, L., Riepe, M. W., Dodel, R., Leyhe, T., Bertram, L., Hoffmann, W., Faltraco, F., & German Task Force on Alzheimer's Disease (GTF-AD) (2011). The future of Alzheimer's disease: the next 10 years. Progress in neurobiology, 95(4), 718–728. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2011.11.008 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021. Alzheimer hastalığında AMPA reseptörlerinin baskılanmasının sinaptik bozulmaya olumlu etki gösterdiği ortaya koyulmuştur.Zhao, W. Q., Santini, F., Breese, R., Ross, D., Zhang, X. D., Stone, D. J., Ferrer, M., Townsend, M., Wolfe, A. L., Seager, M. A., Kinney, G. G., Shughrue, P. J., & Ray, W. J. (2010). Inhibition of calcineurin-mediated endocytosis and alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors prevents amyloid beta oligomer-induced synaptic disruption. The Journal of biological chemistry, 285(10), 7619–7632. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.057182 Erişim Tarihi: 18 Mayıs 2021.

 Yapı 

AMPA reseptörünün oluşturulması, dört çekirdekli alt birimin kombinasyonlarıyla sağlanmaktadır. GluA1-4'ten oluşan homotetramerler veya heterotetramerler olarak işlev görmektedir. Her bir alt birim kanal kinetiğine iyon seçiciliği ve reseptör trafiği cinsinden farklı katkılar sağlamaktadır. Bundan dolay heteromerizasyon önemli işlevsel çeşitlilik katmaktadır. GluA alt birimlerinin alternatif mRNA işlenmesine tabii tutulması farklı AMPA reseptörü izoformlarının üretilmesine olanak sağlamaktadır.Seeburg, P. H., & Hartner, J. (2003). Regulation of ion channel/neurotransmitter receptor function by RNA editing. Current opinion in neurobiology, 13(3), 279–283. https://doi.org/10.1016/s0959-4388(03)00062-x Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021.

Her bir alt birim dört ayrı etki alanı katmanından oluşmaktadır. Bir hücre dışı N-terminal alanı (NTA), bir ligand bağlanma alanı (LBA), bir zara gömülü transmembran alanı (TMA) ve bir sitoplazmik C-terminal alanı (CTA) bilinmektedir. TMA kısmı iyon kanalı yapısını oluşturmaktadır. Bununla birlikte hücre dışı bölge, reseptörün büyük çoğunluğunu meydana getirmektedir.Sobolevsky, A. I., Rosconi, M. P., & Gouaux, E. (2009). X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor. Nature, 462(7274), 745–756. https://doi.org/10.1038/nature08624 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. NTA, LBA ve TMA arasındaki peptit bağları reseptörü oldukça esnek hale getirmektedir. Bu durum, AMPA reseptörünün karmaşık ve çok yönlü geçiş davranışını ortaya koymaktadır.Robert, A., & Howe, J. R. (2003). How AMPA receptor desensitization depends on receptor occupancy. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(3), 847–858. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-03-00847.2003 Erişim Tarihi 20 Mayıs 2021.

AMPA reseptörünün temel alt birimlerinin yanında yardımcı alt birimlerinin önemli rolü bulunmaktadır. Bu yardımcı alt birimler AMPA reseptörlerine eşlik ederek kanalın zamansal ve uzaysal işlevinin düzenlenmesini sağlamaktadır.Bissen, D., Foss, F., & Acker-Palmer, A. (2019). AMPA receptors and their minions: auxiliary proteins in AMPA receptor trafficking. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 76(11), 2133–2169. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03068-7 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. Hipokampüs ve korteks başta olmak üzere birçok merkezi sinir sistemi bölgesinde çeşitli yardımcı alt birim bulunmaktadır.Schwenk, J., Baehrens, D., Haupt, A., Bildl, W., Boudkkazi, S., Roeper, J., Fakler, B., & Schulte, U. (2014). Regional diversity and developmental dynamics of the AMPA-receptor proteome in the mammalian brain. Neuron, 84(1), 41–54. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.08.044 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. Bu birimlerin reseptörün iskeleti ile ilişkisi, kanal geçişine ve reseptörün konumuna işlevsel çeşitlilik eklediği gösterilmiştir.Jackson, A. C., & Nicoll, R. A. (2011). The expanding social network of ionotropic glutamate receptors: TARPs and other transmembrane auxiliary subunits. Neuron, 70(2), 178–199. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.04.007 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021.

Kanalın düzenlenmesinde yağ moleküllerinin rolü olduğu göz önüne alınmaktadır. Kültürel hipokampal sinir hücrelerinde kolesterolün uzaklaştırılması, sinapstaki AMPA reseptörlerinin yeniden dağıtılmasına neden olmuştur.Hering, H., Lin, C. C., & Sheng, M. (2003). Lipid rafts in the maintenance of synapses, dendritic spines, and surface AMPA receptor stability. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(8), 3262–3271. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-08-03262.2003 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. Reseptör alt birimlerine ve yardımcı alt birimlerine göre lipidlerin kanal çevresinde farklı olarak düzenlenebildiği ortaya çıkarılmıştır. Bu gözlemler, lipidlerin yardımcı alt birim birleştirilmesinde ve eyleminde işlevsel rol oynayabileceği düşündürmektedir. Aynı zamanda, farklı AMPA reseptörü-yardımcı alt birim komplekslerinin farklı sınıflarında farklı rolleri olabileceğinin öne sürülmesine yol açmıştır.Nakagawa T. (2019). Structures of the AMPA receptor in complex with its auxiliary subunit cornichon. Science (New York, N.Y.), 366(6470), 1259–1263. https://doi.org/10.1126/science.aay2783 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021.

 Sinaptik Plastisite 

Sinaptik plastisite iki sinir hücresi arasındaki önceden oluşmuş bir bağlantının güç bakımından değişebilme kapasitesidir. Bu yol öğrenme ve hafıza için ana aday mekanizma olarak ön plana çıkmaktadır.De Pittà, M., Brunel, N., & Volterra, A. (2016). Astrocytes: Orchestrating synaptic plasticity?. Neuroscience, 323, 43–61. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.04.001 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. AMPA reseptörlerinin özelliklerindeki ve postsinaptik zar miktarındaki değişiklikler, çeşitli sinaptik plastisite biçimlerinin altında yatan ana süreç olarak göze çarpmaktadır. AMPA reseptörlerinin işlevi ve trafiklenmesi, belirli AMPA reseptörü GLUA1-GLUA4 alt birimleri, alt birimine özgü protein etkileşimleri, yardımcı alt birimler ve posttransalizasyon modifikasyonlar ile düzenlenmektedir. Değişiklikler, bu farklı etkileşimlerle ve düzenlemelerle, sinapsların gücünü etkilemektedir. AMPA reseptörü kodu (AMPAR kodu) adlı bir modelle AMPA reseptörlerinin çeşitlerinden oluşabilecek sinaptik plastisitenin türlerinin ve kapsamının öngörüleceğini ifade edilmektedir.Diering, G. H., & Huganir, R. L. (2018). The AMPA Receptor Code of Synaptic Plasticity. Neuron, 100(2), 314–329. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.10.018 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021.Malinow, R., & Malenka, R. C. (2002). AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annual review of neuroscience, 25, 103–126. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.25.112701.142758 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021.

 İlişkili Olduğu Hastalıklar 

AMPA reseptörlerinin çeşitli hastalıklarda değiştiği ortaya koyulmaktadır. Alzheimer hastalığında AMPA reseptörlerinin sinaptik dağılımının ve aktivitesini düzenlenmesinin bozulduğu gösterilmektedir.Tu, S., Okamoto, S., Lipton, S. A., & Xu, H. (2014). Oligomeric Aβ-induced synaptic dysfunction in Alzheimer's disease. Molecular neurodegeneration, 9, 48. https://doi.org/10.1186/1750-1326-9-48 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. Epilepside AMPA reseptörlerinin agonistleri, hayvan veya insan deneklerinde nöbetleri ortaya çıkarmaktadır. Antagonistler ise hayvan modellerinde nöbetleri engelleyebilmektedir. AMPA reseptörü antagonistlerinin nöbet karşıtı ilaç gelişimi için potansiyel bir rolü önerilmektedir. AMPA reseptör antagonisti perampanel, bazı epileps biçimlerinin tedavisi için onaylanmıştır. Depresyonda AMPA reseptörlerinin tedavi amaçlı hedeflenebileceği öne sürülmektedir.Aleksandrova, L. R., Phillips, A. G., & Wang, Y. T. (2017). Antidepressant effects of ketamine and the roles of AMPA glutamate receptors and other mechanisms beyond NMDA receptor antagonism. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 42(4), 222–229. https://doi.org/10.1503/jpn.160175 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. Şizofrenide AMPA alt biriminin genom açısından bir ilişki kaydedilmiştir.Barkus, C., Sanderson, D. J., Rawlins, J. N., Walton, M. E., Harrison, P. J., & Bannerman, D. M. (2014). What causes aberrant salience in schizophrenia? A role for impaired short-term habituation and the GRIA1 (GluA1) AMPA receptor subunit. Molecular psychiatry, 19(10), 1060–1070. https://doi.org/10.1038/mp.2014.91 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021. AMPA reseptörünün alt birimleri veya trafiklenmesi hedeflenmesi kronik ağrıyı ve bilişsel eksiklikleri iyileştirebileceği göz önüne alınmaktadır.Zhang, H., & Bramham, C. R. (2020). Bidirectional Dysregulation of AMPA Receptor-Mediated Synaptic Transmission and Plasticity in Brain Disorders. Frontiers in synaptic neuroscience, 12, 26. https://doi.org/10.3389/fnsyn.2020.00026 Erişim Tarihi: 20 Mayıs 2021.

 Kaynakça 

Kategori:Hücre sinyalleri
Kategori:İyonotropik glutamat reseptörleri
Kategori:Nörobilim
Kategori:Glutamat (nörotransmitter)