Benzo(a)piren

Benzo[a]piren, C20H12, beş halkalı bir polisiklik aromatik hidrokarbondur. Mutajenik ve yüksek derecede etkili bir kanserojendir. Benzopirenler olarak adlandırılan bir polisiklik aromatik bileşikler sınıfına dahildir, bu bileşiklerin ortak özelliği bir piren molekülü ile kaynaşmış bir benzen halkası içermeleridir. Benzo[a]piren'in kömür katranının bir bileşeni olduğu 1933'te bulunmuştur, bu bileşik kömürün 300-600°C'da kısmî yanmasından kaynaklanır.

Benzo[a]piren'in kaynağı 
Meslekle ilişkili olduğu ilk keşfedilen bir kanser olan, 18. yüzyıl İngiltere'sinde baca temizleyicilerinin muzdarip olduğu skrotum kanserlerinin etmeni kömür katranıydı. 19. yüzyılda yakıt endüstrisi işçilerinde deri kanserinin yüksek sıklığı fark edilmişti. 20. yüzyıl başlarında laboratuvar hayvanlarına tekrarla kömür katranı sürülmesi ile kötücül deri tümörlerinin üretilebilmesiyle benzo[a]piren'in toksisitesi kanıtlandı.

Benzo[a]piren'in kaynakları arasında kömür katranı, otomobil egzoz dumanları (özellikle dizel motorlarının), organik malzemenin yanmasından kaynaklanan her türlü duman ve ızgara pişirilmiş yiyeceklerde bulunur. Pişmiş ette 4 ng/g,Kazerouni N, Sinha R, Hsu CH, Greenberg A, Rothman N. Analysis of 200 food items for benzo[a]pyrene and estimation of its intake in an epidemiologic study. Food and Chemical Toxicology 2002;40(1):133. doi:10.1016/S0278-6915(00)00158-7 kızarmış tavukta da 5.5 ng/g'a varan miktarlardaLee BM, Shim GA. Dietary exposure estimation of benzo[a]pyrene and cancer risk assessment. Journal of Toxicology and Environmental Health Part A. 2007 Aug;70(15-16):1391-4. PMID 17654259 ve kömür ateşinde çok pişmiş et örneklerinde 62 ng/gAygün SF, Kabadayi F. Determination of benzo[a]pyrene in charcoal grilled meat samples by HPLC with fluorescence detection. International Journal of Food Sciences and Nutrition. 2005 Dec;56(8):581-5. PMID 16638662 benzo[a]piren bulunmuştur.

 Toksisite 
küçükresim|sağ|Benzo[a]piren molekülü içinde yer alan piren grubu. IUPAC organik kimya adlandırma sistemine göre pirenin benzen halkasıyla kaynaşma yerlerinin harflerle belirtilmiş, atomlar ise numaralandırılmıştır. Benzo[a]piren adının ortasındaki a harfi, benzen halkasının piren ile a konumunda kaynaşmış olduğunu ifade eder. 
1970'lerden beri benzo[a]piren ile kanser türleri arasındaki ilişkiyi gösteren çok sayıda araştırma yapılmıştır. Spesifik benzopiren kaynakları ile insanlardaki kanser türleri arasındaki ilişkiyi kurmak daha zor olmuştur. Belli maruziyet yollarının (solunum veya sindirim) risklerinin hesaplanması da zor olmuştur. Sigara içenlerde A vitamini eksikliği ile amfizem arasında bir ilişki bulunmuştur. Bu bağlantının arkasında benzo[a]piren yatmaktadır çünkü bu bileşik sıçanlarda A vitamini eksikliğine yol açmaktadır.

1996'da yapılan bir araştırma ile tütün dumanındaki bileşiklerle akciğer kanserine bağlayan moleküler deliller bulunmuştur.Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferential formation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2. Sigara dumanında bulunan benzo[a]piren'in akciğer hücrelerinde neden olduğu genetik bozuklukların, çoğu kötücül akciğer tümöründeki DNA'da gözlemlenmiş hasar ile aynı olduğu bulunmuştur.

2001 ABD Millî Kanser Enstitüsü'nün (NCI) bir araştırmasında, mangal ateşinde (barbeque) iyicene pişirilmiş yiyeceklerde, özellikle biftek, derisi üstünde tavuk ve köftelerde (hamburger) benzo[a]piren oranının pişmemiş yiyeceklerdekinden önemli derecede daha yüksek olduğu bulunmuştur. Ancak, bu bulgu böyle pişirilmiş yiyeceklerin mutlaka kanserojen olmasını gerektirmemektedir çünkü sindirim borusunun iç çeperindeki hücreler sürekli olarak dökülerek onu kanserden korumaktadır, ayrıca sindirim borusunda bulunan sitokrom P450 enzimleri besin kaynaklı toksinlern detoksifiye etmeye yaramaktadır. Buna rağmen, düzenli olarak iyi pişmiş et yiyenlerde kolon kanseri oranının daha yüksek olduğu epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir.Le Marchand L, Hankin JH, Pierce LM, Sinha R, Nerurkar PV, Franke AA, Wilkens LR, Kolonel LN, Donlon T, Seifried A, Custer LJ, Lum-Jones A, Chang W. Well-done red meat, metabolic phenotypes and colorectal cancer in Hawaii. Mutation Research. 2002 Sep 30;506-507:205-14. PMID 12351160

Akciğerler ise, ne yüzey hücreleri döküldüğü ne de detoksifikasyon mekanizmaları olduğu için, sindirim sistemine kıyasla kanserojenlere çok daha duyarlıdır.

Sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) nakavt edildiği farelerde CYP1A1'nın düşük dozda benzo[a]piren'den korumaya yaradığı bulunmuştur, dolayısıyla bu korumanın kaldırılması ile yüksek konsantrasyonda benzo[a]piren birikimi meydana gelir. Ancak, başka bir sitokrom P450 türü olan CYP1B1, benzo[a]piren'i nihai toksik bileşik olan benzo[a]pyren -7,8-dihidrodiol-9,10-epoksit'e dönüştürür.

 DNA ile etkileşimi 
küçükresim|sol|upright=0.91|Benzo[a]piren diol epoksit'in kimyasal yapısı
küçükresim|sağ|upright=0.91|Sigara dumanında bulunan başlıca kanserojenlerden olan benzo[a]piren'in bir DNA eklentisi (ortada).PDB 1JDG  koordinatlarından üretilmiştir
Doğru ifade etmek gerekirse, benzo[a]piren bir önkanserojendir, yani benzo[a]piren kanserojen mekanizması onun nihai mutajen olan benzo[a]piren diol'a (soldaki resimde) metabolik dönüşümüne bağlıdır. Bu molekül DNA'ya enterkale olur ve guanin nükleobazlarının nükleofilik olan N2 pozisyonu ile kovalent bağlanır. Kristalografik ve nükleer manyetik rezonans yapısal arştırmaları ile gösterilmiştir ki bu bağlanma DNA'yı çarpıtmakta,Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Solution structure of a cis-opened (10R)-N6-deoxyadenosine adduct of
(9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]pyrene in a DNA duplex. Biochemistry. 2003 February 18;42(6):1410-20. çifte sarmallı DNA yapısını bozarak DNA kopyalanmasına etkilemekte, bundan dolayı da mutasyonlar meydana gelmektedir. Bu mutasyonların bazıları da kansere yol açar. Bu mekanizma aflatoksinin guaninin N7 pozisyonuna bağlanmasına benzerdir.Eaton DL, Gallagher EP. Mechanisms of aflatoxin carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.

Kansere karşı koruyucu bir gen olan p53'ün benzo[a]piren diol tarafından özellikle etkilendiğine dair bulgular vardır.Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51. Bu gen, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür ve dolayısıyla bir tümör baskılayıcısıdır.

Benzo[a]piren diol, peşpeşe G'lerin olduğu DNA bölgelerini tercih eder.

 Metabolizma 
Üç enzimatik reaksiyonun ardından, benzo[a]piren nihai kanserojen  benzo[a]piren diol'e  oluşur:

 Benzo[a]piren Sitokrom P450 1A1 tarafından okside edilip çeşitli ürünlere dönüşebilir, bunlardan biri (+)benzo[a]piren 7,8 epoksit'tir.Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselective epoxidation and hydration at the K-region of polycyclic aromatic hydrocarbons by cDNA-expressed cytochromes P450 1A1, 1A2, and epoxide hydrolase. Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
 Bu ürün epoksit hidrolaz tarafından metabolize edilir, epoksit halkasının açılmasıyla (-)benzo[a]piren 7,8,dihidrodiol oluşur.
Sitokrom P4501A1 ile bir diğer reaksiyon sonucu nihai ürün olan (+)benzo[a]piren -7,8 dihidrodiol-9,10 epoksit meydana gelir. Bu diol epoksit DNA'ya kovalent bağlanır.
küçükresim|center |upright=2.45 | benzo[a]piren'in metabolizması sonucu kanserojen  benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksit oluşumu.

 Gen ifadesine etkisi 
Benzo[a]piren, sitozolda bulunan aril hidrokarbon reseptörüne (AHR'ye) bağlanarak Sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) genini indükler. AHR'ye bağlanma sonucu bu kompleks çekirdeğe taşınır, orada AHRNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) ile dimerleşip bazı genlerin kontrol bölgelerinde bulunan XRE (xenobiotic response elements) dizi elemanına bağlanır. Bu süreç CYP1A1'in de dahil olduğu bazı genlerin transkripsiyonuna yol açar, bunun ardından CYP1A1 protein üretimi artar. CYPA1 geni, benzer şekilde poliklorlanmış bifenil türevleri ve dioksinler tarafından da indüklenir.

 Ayrıca bakınız 
 Benzopiren
 Benzo(e)piren
 Sigara
 Barbekü
 Benzen
 Piren
 Toksifikasyon

 Kaynakça 

 Dış bağlantılar 
 National Pollutant Inventory - Polycyclic Aromatic Hydrocarbon Fact Sheet 

Kategori:IARC grup 1 kanserojenler
Kategori:Polisiklik aromatik hidrokarbonlar