Bağışıklık yetmezliği

Bağışıklık yetmezliği veya bağışıklık eksikliği, bağışıklık sisteminin herhangi bir nedenle baskılanması ve doğal davranışlarının kısıtlanması sonucunda savunma sistemi elemanları arasındaki koordinasyonun bozulması olgusudur.Virella G. Medical Immunology, 7th Edition. CRC Press, Boca Raton (FL), 2020Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015Rodgers GP, Young NS (editors). Bethesda Handbook of Clinical Hematology. 4rd edition, Wolters Kluver, Philadelphia-Baltimore-New York, 2019 Memelilerin fizyolojik savunma sistemi 3 ana parçadan oluşur:

 (a) Bağışıklık sistemi,
 (b) Epitel sistemi (örtücü ya da döşeyici),
 (c) Vücut sıvılarının koruma ve yıkama sistemi (mukus, IgA, lizozimler, vb).

Bireysel savunmanın en önemli ögesi “bağışıklık sistemi (immun sistem)” dir. Bağışıklık sistemi bozuklukları doğumsal ya da edinseldir. Sürekli olarak yineleyen infeksiyonlar bağışıklık sisteminde bir sorun olduğunun göstergesidir. Örneğin, sıvısal bağışıklık sisteminin güçsüz olduğu hastalarda sepsise dek gidebilen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza ve Neissera meningitidis infeksiyonları izlenir.  İlkbaharda polenlerin etkisi, deniz ürünleri ve yer fıstığı gibi besinlerin tüketilmesine bağlı abartılmış tepkiler (solunum güçlüğü, kaşıntı, ödem) alerji niteliğindeki bir aşırıduyarlık reaksiyonuyla ilgili olabilir. Bağışıklık sisteminin olumsuz etkilendiği edinsel olguların en iyi örneği “human immunodeficiency virus (HIV)” adı verilen canlı etkenin neden olduğu infeksiyon hastalığıdır.  CD4+ lenfositlerinin sayısı ileri derecede azalarak hücresel bağışıklık sistemi çöker; çıkarcı mantar (cryptococcus ve candida) infeksiyonları, virüs infeksiyonları (CMV ve adenovirus, vd), mikobakteri (M. tuberculosis ve M. avium-intracellulare) infeksiyonları sıklaşır.

İmmun sistem yetmezlikleri 3 ana grupta incelenir:

 Konjenital (primer) immun sistem yetmezlikleri
 Edinsel (sekonder) immun sistem yetmezlikleri
 Fizyolojik immunosüpresyon: GebelikMor G, Cardenas I. The immune system in pregnancy: a unique complexity. Am J Reprod Immunol. 63(6):425–433, 2010

 Konjenital immun (primer) sistem yetmezlikleri 

 Primer sıvısal bağışıklık sistemi bozuklukları 

Primer immun yetmezlik sendromları: Enderdir ve büyük bölümü genetik kökenlidir.  Çoğu 0-2 yaşlarında ortaya çıkar. Moleküler patolojideki gelişmeler tanıyı kolaylaştırdığı gibi tedavi yöntemlerinin de belirlenmesinde önemli katkılar sağlamaktadır. Özellikle özgün antikor üretiminin yetersiz kaldığı primer immun yetmezlik olgularında yineleyen bakteri infeksiyonlarının yanı sıra birkaç virüs infeksiyonu da görülebilir (Bruton agammaglobulinemisi olan hastalardaki santral sinir sisteminin echovirus infeksiyonu gibi). Agammaglobulinemi olgularındaki temel bulgu ağır zincir bozuklukları ve hafif zincir kayıplarıdır. Bazı hastalarda immunoglobulin düzeyi normal olmakla birlikte özellikle polisakkarid niteliğindeki antijenlere karşı özgün antikorun üretilemediği izlenir. Klinik bulgularda da farklılıklar vardır; hastaların bir bölümü yineleyen mukoza infeksiyonlarından yakınırken öteki grupta hiçbir klinik bulgu yoktur.

Bruton agammaglobulinemisi: X-kromozomunun uzun kolundaki (Xq21.22) defekte bağlı genetik bir hastalıktır. Bu aksaklık, B-lenfositlerini olgunlaşmasında önemli bir işlevi olan B-lenfosit tyrosine kinase (Bruton tyrosine kinase [BTK]) enzimini inaktive eder. 5-8 aylık erkek çocuklarında yineleyen piyojen infeksiyonlarla ortaya çıkar. Oldukça güçlü bir hipogammaglobulinemi belirlenir. Hastaların bazılarında santral sinir sisteminin kronik enterovirüs infeksiyonu vardır. Canlı poliovirus aşıları paralitik poliomyelite yol açar. Bazı hastalarda ise nedeni tam bilinmeyen ancak Mycoplasma izlerinin saptandığı artrit bulguları izlenebilir. Periferik kanda olgun B-lenfositleri, lenfoid dokularda ise plazma hücreleri yoktur.

Selektif IgA eksikliği: Serumdaki ve salgısal ortamlardaki IgA düzeyi düşüklüğüyle karakterize bir tablodur. IgA üreten B-lenfosit sayısı normaldir, ancak IgA sentezinde sorun vardır. Primer immun yetmezlik sendromlarının en sık görüleni olan selektif IgA eksikliği olgularının çoğu asemptomatik; ancak hastaların bazılarının alerjilere ve kollagen vasküler hastalıklara eğilimle fazladır, ayrıca gastrointestinal kanal ve solunum sistemi infeksiyonları gelişebilir. IgA içeren kan ürünlerini transfüzyonlarında anafilaktik şok tablosuna varan tepkiler görülebilir.

Değişken immun yetmezlikler (Common Variable Immunodeficiency; CVID): belirgin bir hipogammaglobulinemi olgusuna bağlı olan ve hastadan hastaya farklı bulgularla ortaya çıkan değişken bir tablodur. B-lenfositlerde olgunlaşma defektleri ya da T-lenfositlerin yönlendirme aksaklıkları sonucudur. İlk belirtilerini ortalama 3.dekadın sonlarında gösterir. Hastaların yakınlarında selektif IgA eksikliği belirlenir. Yineleyen piyojen infeksiyonlar (özellikle pnömoni) ve Giardia lamblia infeksiyonuna bağlı diyare oldukça sıktır. Hastaların %25’inde herpes virüs infeksiyonları (herpes simplex atakları ve herpes zoster) izlenir. Gastrointestinal kanalda lenfoid hiperplaziye bağlı malabsorpsiyon ile kalın bağırsak yangıları vardır. Mide kanseri riski çok yüksektir. Kadın hastalarda yüksek bir lenfoma riski vardır. Otoimmun kan hastalıkları (hemolitik anemi, nötropeni, trombositopeni, pernisiyöz anemi) oldukça fazladır.

İnfantil geçici hipogammaglobulinemi: anneden gelen antikor düzeyinin azaldığı bebeklerdeki hipogammaglobulinemi sürecinin uzamasıyla ortaya çıkan, yineleyen infeksiyonlarla karakterize bir tablodur.  Bu tür bebeklerde olgun B-lenfosit sayısı yeterlidir, ancak geçici bir sersemlik yaşadıkları için gammaglobulin üretemezler.

Hiper-IgM sendromu: genellikle bir sıvısal bağışıklık sistemi bozukluğu gibi görünse de T-lenfosit defektlerine bağlı olan türlerinin varlığı nedeniyle bağışıklık sisteminin kombine bozuklukları arasında yer alır. T-lenfosit defektlerine X-kromozomuyla geçenlerde rastlanır; CD40 ligand eksikliği sonucudur. Hastalardaki en çarpıcı bulgular piyojen bakteriler ve çıkarcı infeksiyonlardır. Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) solunum sistemini etkileyen çıkarcı etkenlerin başında gelir. Otoimmun kan patolojileri (otoimmun hemolitik anemi, trombositopenik purpura, nötropeni atakları) sıktır. Serum IgG ve IgA düzeyleri düşük, IgM düzeyi ise değişik oranlarda yüksektir.

 Primer hücresel bağışıklık sistemi (T-lenfosit) bozuklukları 
DiGeorge (22q11 deletion) Sendromu: 3. ve 4. brankiyal arkların (faringeal poşların) embriyolojik dönemdeki gelişim kusurlarının sonucudur. Söz konusu brankiyal yarıklarla ilgili olan timus ve paratiroid bezler gelişimindeki aksamalar Di George sendromunun temelini oluşturur. Di George sendromunun 3 türü vardır;

(a) Timus agenezisi olan grup: T-lenfositlerin olgunlaşmasını tamamlayamamasına bağlı immun yetmezlik bulgularının yanı sıra paratiroidlerin eksikliği sonucu beliren hipoparatiroidizm ve güçlü hipokalsemi ile konjenital kalp-damar anomalileri (Fallot tetralojisi, truncus arteriosus, aort arkı oluşum kusurları, ventrikül anomalileri, arterlerde transpozisyon) görülür. Çeşitli anomalilere karşın yaşamını sürdürebilen çocuklarda ölüm nedeni yineleyen ve çıkarcı kronik infeksiyon (özellikle virüs ve mantar) hastalıklarıdır. İmmun yetmezlik bulgularının ortadan kaldırılması için “timus transplantasyonu” uygulanabilir.

(b) Timus hipoplazisi olan grup: immun yetmezlik bulguları zamanla kendiliğinden düzelir; öteki anomaliler de daha hafif düzeylerdedir,

(c) Timus gelişimi normal olan grup: immun yetmezlik bulguları yoktur; yalnızca konjenital kalp-damar anomalileri (Fallot tetralojisi, truncus arteriosus, aort arkı oluşum kusurları, ventrikül anomalileri, arterlerde transpozisyon) görülür.

Kronik mukokutane kandidiazis: T-lenfositlerin işlevleri normaldir, ancak candida antijenlerine karşı olan konjenital duyarsızlıkları nedeniyle deri ve mukozalarda kandida kolonilerinin oluştuğu infeksiyon saptanır. Ayrıca hipoparatiroidizm, hipoadrenalizm (Addison hastalığı) ve diabetes mellitus üçlüsünün saptandığı endokrin sistem patolojileri izlenir.

 Bağışıklık sisteminin primer kombine (sıvısal ve hücresel) bozuklukları 
Kombine bozukluklarda, immunoglobulin düzeyleri düşüktür, T-lenfosit işlevleri yetersizdir. Güçlü olgularda yaşamsal riskler ortaya çıkar.

Güçlü kombine immun yetmezlikler (Severe Combined Immunodeficiency; SCID): SCID, T- ve B-lenfositlerinin birlikte etkilendiği tabloları içerir. T-lenfosit sayısının ileri derecede düşük olduğu ve güçlü bir hipogammaglobulineminin saptandığı olgularda yineleyen virüs, mantar, bakteri ve parazit infeksiyonları izlenir. Özellikle CMV, varicella, pneumocystis ve candida sıktır. Otosomal ressesif ya da X-linked tipleri vardır. Otosomal resessif geçenlerde, B-lenfosit sayısı yeterlidir ancak T- lenfositlerinin (özellikle TH) etkinliği yetersizdir. X kromozomu ile geçen SCID olgularında interlökin reseptörlerinin δ-zincirlerinde mutasyon vardır. İlk bulgular doğumdan sonraki ilk 6 ay içinde belirir. Yenidoğanların çoğunda lenfositlerden yoksun immatür bir timus vardır, lenfoid dokular yetersizdir.

Adenosine Deaminase (ADA) eksikliği: ADA geninin mutasyonuyla ortaya çıkan, otosomal resessif geçen tablodur. Pürin nükleotid katabolizmasında etik işlevi olan ADA eksikliğinde adenozin inozine ya da deoksiadenozin deoksiinozine dönüşemez.  Böylece deoksiadenozin ve deoksiadenozin trifosfat birikimi olur. Deoksiadenozin trifosfat, ribonükleotid redüktaze enzimini inhibe eder. Ribonükleotid redüktaze enziminin inaktif duruma geçmesiyle deoksiribonüklozid trifosfatların düzeyi düşer ve böylece T- ve B-lenfositlerin işlevleri bozulur.  Tabloya eklenen kıkırdak dokusunun gelişim bozukluğu ilginç bir bulgu olarak izlenir.

Wiskott-Aldrich sendromu (WAS): T- ve B-lenfosit işlevlerinin birlikte etkilendiği X-linked bir immun yetmezlik sendromudur. WAS, X kromozomu üzerindeki WAS proteinini (WASP; Wiskott-Aldrich sendromu proteini) kodlayan genlerde meydana gelen bir dizi mutasyonun sonucudur. Lenfositler ve megakaryositler için çok önemli olan WASP'ın niteliği bozulunca immun yetmezlik bulguları ile trombositopeni sonuçları ortaya çıkar. Doğumu izleyen ilk aylarda peteşiyal kanamalar (trombositopeni) ve diyare (bağırsak infeksiyonu) ilk belirtileridir. Bir süre sonra yineleyen infeksiyonlar, trombositopeni nedeniyle oluşan kanamalar ve ekzema bulgularıyla tipik özelliklerini gösterir. Hücresel ve sıvısal bağışıklık komponentlerinin birlikte etkilendiği Wiskott-Aldrich sendromunda çoğu immunoglobulin düzeyi normal ya da yüksektir; ancak bakteriyel polisakkaridlere karşı oluşan antikorların temel taşı olan IgM yarı yarıya azalmıştır. Bu nedenle bazı karşı beklenen antikor üretimi yoktur; örneğin, WAS hastaları kapsüllü bakteri infeksiyonlarına (pnömokok gibi) duyarlıdırlar. Yineleyen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci) infeksiyonlarının yanı sıra CMV, herpes simplex ve varicella gibi virüs infeksiyonları da sıkça görülür. WAS hastası erkek çocuklarındaki T-lenfosit defektleri selektif niteliktedir.  CD4+ ve CD8+ lenfositleri normal olduğu halde, geç aşırıduyarlık reaksiyonu beklenen deri testlerine karşı anerjiktirler, Candida albicans antijenlerine tepki göstermezler. Virüslere karşı antikor üretimi etkilenmez, ancak T-lenfositlerin sitotoksik tepkisi genellikle yoktur. WAS hastalarının 1/3'ü kanama komplikasyonu ile kaybedilir; trombositler küçük, trombosit sayısı düşüktür. Trombositopeni tedavisi için splenektomi yararlı olmaktadır.  Otoimmun hemolitik anemi, koroner ve serebral arterlerde vaskülitik bulgular ile eklem etkilenmeleri (artrit) görülür, lenfoma sıklığı artar. Kemik iliği transplantasyonu çoğu olguda yararlı olmaktadır.

 Edinsel (sekonder) immun sistem yetmezlikleri 
Bağışıklık sisteminin herhangi bir nedenle baskılanması ve doğal davranışlarının kısıtlanmasıdır. Savunma sistemi elemanlarının koordinasyon bozukluğuna bağlı immun yetmezlik sendromları gelişir.

 Yangısal tepki bozuklukları 
Diabetes Mellitus: diabetik hastalarda arteriol çeperleri kalınlaşmıştır ve vazoaktif aminler yeterince etkili olamaz.

İskemiye neden olan vasküler hastalıklar: arter lümenlerini ileri derecelerde daraltan hastalıklarda kan dolaşımının yetersiz kalması infeksiyonlarla savaşım gücünü kırar. Özellikle yaşlılarda görülen ateroskleroz en önemli etyolojik faktördür.

 Nötrofil polimorfların işlev bozuklukları 
Noktala Nicelik yetersizlikleri: Nötrofil polimorf sayısının azalması Nötropeni olarak tanımlanır. İnfeksiyon direncini kıran önemli bir faktördür.

Siklik nötropeni: polimorf sayısında periyodik azalmalar izlenir. Her 4 haftanın birinde ateş, ağız ülserleri ve furonküller ortaya çıkar.

İlaç nötropenisi: bazı ilaçlar kemik iliği miyeloid seri hücrelerini baskı altına alır; DNA sentezini yavaşlatır. Polimorf üretimi azalır. Bu ilaçlar şunlardır; antibiyotikler (methicillin, novobiocin), sülfonamidler (sulfoguanidin, sulfomethoxyprizadine), antikoagülanlar, antihipertansifler; antitiroid ilaçlar, immunosupressifler (cyclophosphamide).

Aplastik anemi ve akut lösemi: olguların %80'inde nötropeniye bağlı infeksiyonlar vardır.

İmmun nötropeni: lökositlere karşı antikor oluşmuştur. Kan transfüzyonu sayısı 7'yi aşan kişilerde görülür. Ayrıca, anti-lökosit antikorlarının görüldüğü otoimmun hastalıklar vardır; SLE, romatoid artrit başlıcalarıdır. Lenfomalarda ve in­feksiyöz mononükleozda da benzer bulgulara rastlanabilir.

Noktala Nitelik yetersizlikleri: nötrofil polimorflarda görev yapma eksikliği vardır.

Nötrofil kemotaksis defekti: kemotropizme yanıt vermeme (tembel lökosit sendromu), yineleyen gingivostomatit ve otitis media hastalıklarında polimorfların kemik iliğinden kana geçişleri ve damardan çıkıp iltihap odağına göçleri çok yavaştır (tembellik). Diabetes mellitus'ta ve karaciğer sirozunda benzer durumlar saptanabilir; toksik inhibisyona bağlıdır.

Opsonizasyon (Fagositoz) defekti: opsonizasyon bozukluğu görülen olgularda, Chédiak-Higashi sendromunda, antimalaryal ilaç ve kortikosteroid kullananlarda izlenir.

Bakterisid defekt: bakteriler fagosite edilir fakat öldürülmez. Peroksidaz ve lizozomal en­zimlerin yetersizliğine bağlıdır. Steroid ve colchicine gibi ilaçlar, demir eksik­liği anemileri bu enzimlerin yeterli çalışmasını engelleyebilen sekonder etmen­lerdir.

Çocukların kronik granülomlu hastalığı: x-kromozomu ya da otosomal resessif geçen kalıtsal bir hastalıktır. Nötrofil polimorfların hidrojen peroksid üretme yetisi bozuktur. 0-3 yaşlarındaki erkek çocuklarında görece sıktır. Deride, akciğerlerde, lenf düğümlerinde ve kemiklerde yineleyen infeksiyonlar belirir. Stafilokok ve Serratia en etkin bakterilerdir.

Myeloperoksidaz eksikliği: bakterilerin öldürülmesinde etkin olan myeloperoksidaz enzimleri eksiktir.

Niteliksiz nötrofil polimorf üretimi: myeloid seri kanserlerinde (granülositik lösemi) bu gruptaki hücrelerden nötrofil polimorfların sayısı artar ancak işlev yapamazlar.

 Kanserler 
Myelodisplastik sendromlar, multipl myeloma, lösemiler ve lenfomalar ile bazı kanserler ve metastazları immun sistem işlevlerini bozmaktadır.

 Otoimmun hastalıklar 
Sistemik lupus eritematozus (SLE)'da bağışıklık sistemi de etkilenir.

 İmmunoglobulin yetersizliği 
Nefrotik sendromlu hastalardaki yoğun protein yitirilmesi (massif proteinüri), karaciğer hastalıklarında protein sentezi aksamaları, beslenme bozukluklarındaki protein eksiklikleri sıvısal bağışıklık sisteminin dengesini bozar.

 İlaçlar ve Kimyasal Maddeler 

 İlaçlar (immunosüpresyon): Transplant reddinin önlenmesinde, otoimmun hastalıkların tedavisinde ve tıbbi onkoloji uygulamalarında bağışıklık sisteminin medikal yöntemlerde baskılanmasıdır. Başlıca 3 tür drog uygulaması vardır; kortikosteroidler, antimitotikler (siklofosfamid gibi sitotoksik droglar), T-lenfosit aktivasyonunu inhibe edenler (siklosporin). Ayrıca interferon uygulamaları, çoğu antibiyotikler, epilepsi tedavisi ilaçlarının bazıları da kandaki lökosit sayısını düşürmektedir (lökopeni). Kanser tedavisinde uygulanan radyoterapi de kemik iliği inhibisyonuna neden olmaktadır.
 Çevre kirlenmesi: Ağır metaller (kurşun, cıva, kadmiyum, vd), tarım ilaçları, solventler (benzol, ksilen, vb) kemik iliğini baskılamaktadır.

Yaşlanma
Bağışıklık sistemindeki senil atrofi sonucu oluşur. Lenf düğümleri ve kemik iliği azalır, lenfosit sayısı düşer.

 Prematürelik 
Prematüre doğan bebeklerde bağışıklık sistemi yetersizdir.

 Beslenme bozuklukları 
Protein eksikliğine yol açan ileri düzeydeki beslenme bozukluklarında bağışıklık sistemi çalışamaz. Bağışıklık sistemi işlevlerinin C-vitamini, folik asid, bakır ve çinko eksikliklerinde aksayabildiği bilinmektedir.

 İnfeksiyon hastalıkları 
Canlı etkenler bağışıklık sisteminin farklı elemanlarını değişik düzeylerde bozar. Tifo, tüberküloz, riketsiya infeksiyonları, psitakoz ve sepsisler bağışıklık sistemini etkileyen bakteri kökenli başlıca nedenlerdir. Virüs infeksiyonlarına özgü immunosüpresyonların en tipik örneği HIV infeksiyonudur.

 Fizyolojik immunosüpresyon: Gebelik 
Normal gebeliklerde sürece etkisi olan 3 faktör vardır; anne-baba-fetüs. Gebeliklerin bir bölümü spontan abortus ile sonlanmaktadır (spontan abortus ile annenin immun sistemi arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir). Taşıyıcı anneler için durum çok farklıdır. Gebe anne vücudunda bir allogreft taşımaktadır; aslında bir semiallogrefttir, çünkü kromozomların yarısı kendisine aittir. Babaya özgü proteinlere düşük düzeyde de olsa bir tepki izlenir, ancak immun sistemin bu davranışı gebeliği etkilemez. Fetüsün, annenin immun sisteminden etkilenmesi 2 biçimde önlenir;

 (a) Antijenik niteliği olmayan sinsityotrofoblastik hücrelerin oluşturduğu plansenta süzgecini,
 (b) Annenin gebelik süresince yaşadığı fizyolojik immunosüpresyon olgusu.

Gebelik immunosüpresyonunda etkin olan faktörler

1. Plasental faktörler:

 α-fetoprotein immunosüpressif etkilidir
 Sinsityotrofoblastların antijenik niteliği yoktur

2. Anneye özgü faktörler:

Progesteron immunosüpressif etkilidir
 Plazmada immunosüpressif protein (PAPP-A) belirir
Uterus makrofajları immunosüpressif etkilidir
 Endometrial epitel farklılaşır (antijenik niteliğini yitirir)
Desidua ve bölgesel lenf düğümleri süpressör davranış gösterir
 Aktive olan T-lenfositlerinde apoptozis izlenir (lenfosit sayısında azalma saptanır)

 Kaynakça 
Online Okuma Önerileri

Primer İmmun Yetmezlikleri Hakkında Bilgilendirmeler
Klatt EC. AIDS 2019 (dijital kitap-pdf)
Greenberg S. "Immunodeficiency". University of Toronto. 10 July 2013