Nörofibromatoz

Nörofibromatoz (nörofibromatozis, neurofibromatosis),  deri ve sinirlerde görülen doku bozuluklarının bulunduğu belirgilerin bir yelpazesidir. Nörofibromatoz Latince'de sinir lifliliği ya da sinir lifli olma durumu anlamına gelmektedir. Tıp dünyasında şimdiye dek bu belirgilerin en az sekiz türüne rastlanılmış olsa da, yalnızca ikisi belirgin bir biçimde ayırt edilebilmiştir. Bunlar Nörofibromatoz tip 1 (NF1, diğer adı da von Recklinghausen hastalığıdır) ve Nörofibromatoz tip 2 (NF2) olarak adlandırılırlar.Strayer DS, Saffitz JE (editors). Rubin’s Pathology: Mechanism of Human Disease. 8th edition (e-book). Wolters Kluwer, Philadelphia-Sydney-New York-Baltimore-Tokyo-London-Sydney, 2020  Nörofibromatoz 1'in sıklığı 3,000 doğumda 1'dir. Nörofibromatoz 2'ye ise her 50,000 doğumda 1 rastlanır.Garcia-Romero MT, Parkin P, Lara-Corrales I. Mosaic Neurofibromatosis Type 1: A Systematic Review. Pediatric Dermatology, 33(1):9–17, 2016 Nörofibromatoz tip 3 (NF3) ve Nörofibromatoz tip 4 (NF4) ender görülür.Riccardi, V. M., Eichner, J. E. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis. Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1986

NF 1 de, NF 2 de otozomal baskın (otosomal dominant) bir yolla alt kuşaklara geçer. Buna karşın, özellikle NF 1 bulunan kişilerin yaklaşık yarısında değişinim o kişide yeni, kendiliğinden olmuştur (o kişinin anne-babasının genlerinde değişinim yoktur, ancak annenin yumurtasında, babanın sperminde ya da döllenmeden sonra oluşan zigotta bir değişinim sonucu ilk kez o kişide hastalık açığa çıkmıştır; bu tür olgularda, ileri yaş gebelikleri sorumlu tutulmaktadır).Szudek J, Birch P, Friedman JM, The National Neurofibromatosis Foundation International Database Participants. Growth in North American white children with neurofibromatosis 1 (NF1). Journal of Medical Genetics, 37: 933-938, 2000Lakkis MM, and Tennekoon GI. Neurofibromatosis Type 1: I. General Overview. Journal of Neuroscience Research, 62:755–763, 2000

 Nörofibromatoz 1 (NF1) 

 Hastalığın oluşumu 
NF 1'de oluşan sinir dokusu bozuklukları, nörofibrom (lifli sinir anlamına gelmektedir; sinirlerde oluşan bir tür iyicil büyümedir), ağımsı nörofibrom, görme siniri gliomu (görme sinirinde çıkan iyicil bir ur), astrositom (sinir gözeleri arasında bir tür destek görevini gören astrosit hücrelerinden oluşan iyicil bir urdur) gibi türlü büyümeleri içerir. Ayrıca, hamartom (çeşitli dokuların vücudun herhangi bir yerinde düzensiz büyümesi sonucu oluşan, iyicil bir ur) ve meningiom (sinir sistemindeki yapıları çevreleyen zardan oluşan, çoğunlukla iyicil bir ur) da bulgular arasında yer alabilir.

Moleküler genetik araştırmaları, NF 1 geninin 17. soyaktaranın uzun kolunda (17q) yer aldığını, bu genin yaklaşık 350 kilobaz (350,000 nükleotidden oluşan) uzunluğunda olduğunu ve nörofibromin adı verilen bir proteini kodladığını göstermiştir. Nörofibromin bir sürü dokuda bireşimlenen ve birçok işlevi olan bir bileşiktir. Önemli işlevlerinden biri ur baskılayıcı özelliği olmasıdır; bu bileşik başka bir sürü ur baskılayıcı bileşikler gibi karmaşık yollarla gözelerin çoğalmasını engeller. NF 1 geninde şimdiye dek çok sayıda türlü değişinimler saptanmış olsa da, her bir tek kalıtyapıyla (genotip) dışyapı (fenotip) arasında bir bağlantı bulunmamıştır.

Örneğin, NF 1 genlerinde çeşitli değişinimler (genin değişik yerlerindeki DNA moleküllerinde) bulunan 100 kişi alınırsa, bu 100 insanda ortaya çıkan nörofibromatoz hastalığındaki bulguların gendeki ayrı ayrı değişinimlerle direkt bir bağlantısı yoktur. Ancak, Nörofibromatoz 1 hastalığının gen etkinliği (penetrans olarak da bilinir) %100 olup, dışavurumu kişiden kişiye değişir. (Her kalıtsal hastalıkta iki ana kavram vardır: gen etkinliği ve dışavurum. Kimi insanlar değişinimli geni taşısa da, dışyapı olarak normaldir; hiçbir belirtisi yoktur. Buna azalmış gen etkinliği denir. Gen etkinliği matematiksel bir terimdir: örneğin %40 gen etkinliği, değişinimli geni taşıyan kişilerin yalnız %40'ında belirtilerin olduğu anlamına gelir. Buna karşılık, değişinimi olan geni taşıyan kişilerin tümünde belirtiler bulunmaktaysa (yani gen etkinliğinin %100 olduğu durumlarda), belirtilerin niceliği ve niteliği kişiden kişiye değişiyorsa, bu durum değişken dışa vurum olarak adlandırılır).

 Belirtiler ve Bulgular 

upright=0.91|Genç bir nörofibromatozlu (NF1) bir hastada görülen cafe au lait benekleri. Ayrıca, derideki bezeler de deri altında bulunan nörofibromlardan kaynaklanır.|thumbnail|right
Bir kişide NF 1 tanısının konulabilmesi için aşağıdaki ölçütlerden en az ikisi o kişide bulunmalıdır:Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed.Copyright © 2007 Saunders, An Imprint of Elsevier. Section XXV, Chapter 444Hennekam LR, Krantz ID, Allansonb IJ. Gorlin's Syndromes of the Head and Neck. Oxford University Press, Oxford, 2010Khosrotehrani K, Bastuji-Garin S, Riccardi VM, et al. Subcutaneous neurofibromas are associated with mortality in neurofibromatosis 1: a cohort study of 703 patients. American Journal of Medical Genetics A, 132A: 49-53, 2005

Nörofibroma’lar: patognomonik bulgu (%5 nörofibrosarkoma riski). Buna ek olarak aşağıdakilerden en az biri bulunmalıdır;D'Agostino AN, Soule EH, Miller RH. Sarcomas of the peripheral nerves and somatic soft tissue associated with multiple neurofibromatosis. Cancer, 16: 1015-1027, 1963
6 ya da daha çok sayıda, boyutları ergenlik çağına girmemiş insanlarda en az 5 mm, ergenlik çağını geçirmiş insanlarda ise en az 15 mm olan cafe au lait benekleri (Fransızca'da sütlü kahve anlamına gelir ve tıpkı adının çağrıştırdığı gibi deride düzensiz şekli bulunan kahverenkli beneklerdir),
  Koltukaltı ya da kasıklarda çiller,
  Kaması kemikte (kafatasında alın, şakak ve ardkafa kemikleri arasındaki kemiktir) gelişim bozukluğu,
 Görme sinirinde gliom (optik glioma),
 Lisch düğümcükleri (göz bebeğinde bulunan doku bozuklukları; hamartom),
Kemik lezyonları: Sfenoid kanat displazisi, sfenoid kemik agenezi, uzun kemiklerde ince korteks, kemik kırıkları ve psödoartroz, tibia displazisi, osteopenia, osteoporosis, skolyoz, sternum anomalileri, spina bifida, gelişme geriliği,
  Ailede NF 1 hastalığı.

upright=0.91|Boyunda bulunan bir ağımsı nörofibrom|thumbnail|left

Ek bulgular (hastaların bir bölümünde saptanan bulgulardır): Makrosefali, sfenoid kemik displazisi, hipertelorizm, glokom, renal arter stenozu (renal hipertansiyon), koltukaltı ve kasık çilleri, skolyoz, spina bifida, hidroasefalus:

Yüksek tümör riski vardır: Meningioma, hipotalamus tümörleri, nörofibrosarkoma, astrositoma, rabdomyosarkoma, endokrin sistem tümörleri (somatostatinoma, paratiroid adenomu, feokromositoma). Paratiroid adenomlarında, çenelerde dev hücreli oluşumlar (esmer tümör) oluşur:

Ayrıca, öğrenim bozuklukları, tutarık (epilepsi; sara), zeka geriliği de bulgular arasında yer alabilir. Yukarıda da belirtildiği gibi nörofibromatoz değişken dışa vurumlu bir kalıtsal hastalıktır; bir hastada belirtilerin tümü olup, çok ağır da izleyebilir, buna karşılık yalnızca iki belirti olup, hasta olağana yakın da yaşamını sürdürebilir. Kimi hastalarda yaş ilerledikçe yeni bulgular çıkabilip, gidiş ağırlaşabilir. Bunun aksine kimi kişilerde de belirli bir yaştan sonra yeni belirti hiç çıkmayabilir. Dolayısıyla, bir NF 1 hastasında gidişatını (prognoz) kestirmek güçtür. Tüm bunlara karşın, yaşam süresinde bir kısalma beklenmez. Bu hastalığın önemli karışıklıkları omurga eğriliği (skolyoz olarak da bilinir), sindirim borusunda nörofibromlar, feokromositoma (böbreküstü bezlerinin öz bölgesinde çıkan çoğunlukla iyicil olan bir tür ur), damarlarda doku bozuklukları ve böbrek atar damarında daralmadır. Jaffe-Campanacci sendromuyla ilgili benzerlikleri içerir.

 Tanı 
Tanı koyma çoğunlukla yukarıdaki bulgular yoluyla yapılır.Szudek, J., Evans, D. G., Friedman, J. M. Patterns of associations of clinical features in neurofibromatosis 1 (NF1). Human Genetics, 112: 289-297, 2003 Ancak, beyni görüntülemek (nükleer manyetik rezonans) beyincikte, bazal ganglionlarda (beyin içinde bir öbek sinir düğümleridir) ve beyin sapında miyelin yitirimini, göz sinirlerinde gliomu, damarlarda doku düzensizliklerini ve sinir kılıflarındaki urları ortaya çıkarabilir.

 Sağaltım 
Çoğu nörofibromatoz 1'li hastanın sağaltımını gerektirecek bir durumu yoktur. Deri altında bulunan nörofibromlar acı verici olup, estetik açıdan hastayı tedirgin edebilir. Omurilikte ve beyinde çıkan urlar cerrahi girişimle sağaltılabilir. Görme sinirinde çıkan gliom ışınlama yoluyla tedavi edilebilse de, sonuç kişiden kişiye değişir. Genetik danışmanlık önemli bir konudur ve nörofibromatoz 1'li her hastaya ve ailelerine sunulmalıdır.Viskochil DH, Hock JM, Schorry EK, et al. Skeletal abnormalities in neurofibromatosis type 1: Approaches to therapeutic options. American Journal of Medical Genetics, 149A:2327–2338, 2009

 Nörofibromatoz 2 (NF2) 
Nörofibromatozis tip 2 (santral tip nörofibromatozis): otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur; ½'si spontan gen mutasyonundan kökenli izole olgulardır.Baser ME, Friedman JM, Evans DGR. Maternal gene effect in neurofibromatosis 2: fact or artifact? (Letter) Journal of Medical Genetics, 38: 783-784, 2001

 Hastalığın oluşumu 
Nörofibromatoz 2 (NF2), NF 1'den çok daha az yaygındır. Nörofibromatoz 2'nin gen etkinliği NF 1 gibi %100'dür (NF 2 geninde değişinim olan kişilerin tümünde bulgulara rastlanır) ve dışavurumu da NF 1 gibi kişiden kişiye değişiklik gösterir. NF 2 geni 22. soyaktaranın uzun kolundadır (22q). Genin ürünü merlin, gözelerin yapıçatısında yer alan bir protein olup, işlevi tam olarak bilinmemektedir.

 Belirtiler, bulgular 
upright=0.91|Nörofibromatoz 2 olan bir hastanın beyin MR'ında görülen meningiom|thumbnail|right
upright=0.91|Nörofibromatoz 2 olan bir hastanın beyinsapı MR'ında görülen 8. sinir schwannomu|thumbnail|left

NF 2'nin özgün patolojik bulgusu ikiyanlı (bilateral) 8. kafatası siniri (işitme ve denge siniri olarak da bilinir) schwannomudur (schwann gözeleri, çevresel sinir sisteminde sinir gözelerini saran miyelin kılıfını üreten hücrelerdir.McLaughlin ME, Pepin SM, MacCollin M, et al. Ocular pathologic findings of neurofibromatosis type 2. Archives of Ophthalmology, 125: 389-394, 2007Martuza RL, Ojemann RG. Bilateral acoustic neuromas: clinical aspects, pathogenesis, and treatment. Neurosurgery, 10: 1-12, 1982 Schwannom ise schwann gözelerinden oluşan bir urdur). Ancak, bununla birlikte, çok sayıda meningiom ve çevresel sinir sisteminin başka yerlerinde schwannom da NF 2'nin sık rastlanan bulgularındandır. Omurilikte ependimom (epandim, merkezi sinir sisteminde beyinde ve omurilikteki iç boşlukları çevreleyen bir tür gözedir. Ependimom, bu gözelerden oluşan bir tür urdur), meningioangiomatoz (beyin zarlarında oluşan düzensiz damarlar ve kılcaldamarlar) ve beyin mikrohamartomları (düzensiz dokulardan oluşan iyicil bir ur) da NF 2 hastalarında oluşabilir.Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, et al. Neurofibromatosis type 2. Lancet, 373: 1974-1986, 2009

Jüvenil katartakt, retinal hamartoma, lens opaklığı gibi görme sorunlarına neden olan göz patolojileri saptanır (Nörofibromatozis tip 1'den farklı olarak Lisch nodülleri yoktur). İşitme sorunları ve kulak çınlaması yakınması aktarılır.

Nörofibromatoz 2'de de NF 1'deki gibi deride düzensizlikler bulunsa da, bu hastaların tümünde yer almaz (örneğin, cafe´-au-lait lekeleri her hastada görülmez). Tanı konulabilmesi için kişide şu ölçütlerin bulunması gerekmektedir:

  İki yanlı 8. kafatası siniri schwannomu (MR ile görüntülenebilir), ya da
  Birinci derece akrabada NF 2 tanısı, ve
 Tek yanlı 8. sinir schwannomu, ya da
 Menenjiom, nörofibrom, başka schwannom, gliom urlarından ikisi.

NF 2'de belirtilerin ortaya çıkmasında ortalama yaş 22'dir. 12 yaşından küçük çocuklarda yapılan MR çekimlerinde bulgulara rastlanmaması hastalığın olmadığı anlamına gelmez. Deride görülen cafe au lait benekleri ve nörofibromlar hastaların en çok %70'inde yer alırlar. Ayrıca, hastaların %40'ında daha çocukluktayken kendini belli eden katarakta rastlanır.

 Sağaltım 
Nörofibromatoz 2'nin sağaltımı hastalığın karışıklıklarına bağlıdır. Meningiom ya da schwannom urları bulunan hastalarda cerrahi girişim gerekebilir. Urlar kötücül olmasa bile cerrahi girişim gerekebilmesinin en önemli nedeni bu urların bitişiğinde bulunan yapıları sıkıştırmasını önlemektir. Hastanın ve aile üyelerinin işitme duyuları ölçülmeli ve MR çekimleri birkaç yılda bir yapılmalıdır. Genetik danışmanlık da sunulmalıdır.

 Nörofibromatoz 3 ve 4 (NF3, NF4) 

 Nörofibromatoz 3 (Riccardi tipi) 
Otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur. Lisch nodülleri yoktur. Sinir sistemi tümörleri 10 yaşından sonra belirir; bilateral akustik nöroma, arka çukur meningioması, spinal ve paraspinal nörofibromalar, palmar nörofibromlar, başlıcalarıdır. Kafaiçi tümörler hızla gelişerek ölüme yol açar. Deride az sayıda soluk cafe´-au-lait lekeleri bulunur.

 Nörofibromatoz 4 
Otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur. Lisch nodülleri genellikle yoktur. Atipik nörofibromalar saptanır.

 Kaynakça 

Kategori:Kanser türleri
Kategori:Genetik hastalıklar ve bozukluklar
Kategori:İnsan kromozom 22
Kategori:Genodermatozlar