Ondansetron

Diğerlerinin yanı sıra Zofran markası altında satılan ondansetron, kanser kemoterapisi, radyasyon tedavisi, migren veya ameliyatın neden olduğu bulantı ve kusmayı önlemek için kullanılan bir ilaçtır. Gastroenterit tedavisinde de etkilidir. Oral (ağız yoluyla), intramüsküler (kas içine enjeksiyon) veya intravenöz (damar içine enjeksiyon) olarak verilebilir.

Yaygın yan etkiler arasında ishal, kabızlık, baş ağrısı, uyku hali ve kaşıntı yer alır. Ciddi yan etkileri arasında QT uzaması ve ciddi alerjik reaksiyon bulunmaktadır. Hamilelik sırasında güvenli gibi görünmektedir ancak bu grupta iyi çalışılmamıştır. Bir serotonin 5-HT3 reseptör antagonistidir. Dopamin reseptörleri veya muskarinik asetilkolin reseptörleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

Ondansetron 1984 yılında patentlenmiş ve 1990 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2021 yılında, 8 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 79. ilaç olmuştur.

 Tıbbi kullanımlar 
Ondansetron kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma ile ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde endikedir.

 Hamilelik 
Ondansetron, gebeliğin sabah bulantılarını ve hiperemezis gravidarumunu tedavi etmek için etiket dışı olarak kullanılır. Genellikle diğer bulantı önleyici ilaçlar başarısız olduktan sonra kullanılır.

Çok merkezli büyük bir kohort çalışmasında, diğer antiemetik ilaçlarla karşılaştırıldığında ondansetron maruziyeti ile fetal risk arasında bir ilişki bulunmamıştır.

 Döngüsel kusma sendromu 
Ondansetron, döngüsel kusma sendromunun kusma fazı sırasında kullanılan birkaç antiemetik ilaçtan biridir.

 Gastroenterit 
Acil servis ortamlarında yapılan çalışmalar, gastroenterit ve dehidrasyonla ilişkili kusma ataklarını sonlandırmak için ondansetron kullanımını desteklemektedir. Muhtemelen viral gastroenteriti olan çocuklarda tek doz oral ondansetron kullanılan randomize kontrollü bir çalışmada, kusmayı durdurmada ve oral rehidrasyon tedavisinin etkinliğini artırmada oldukça etkili olduğu ve böylece hasta memnuniyetini önemli ölçüde artırdığı bulunmuştur. Ondansetron ile tedavi edilen 123 çocuktan sadece 16'sı takip eden 6 saat içinde kusmuştur.

Retrospektif bir inceleme, ondansetronun gastroenterite bağlı kusma için yaygın olarak kullanıldığını ve vakaların %58'inden fazlasında uygulandığını ortaya koymuştur. Kullanımı hastaneye yatışları azaltmış, ancak aynı zamanda acil servise daha yüksek oranlarda geri dönüş ziyaretleri ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, başlangıçta ondansetron almış olan kişilerin, ilacı almamış olan kişilere kıyasla dönüş ziyaretinde hastaneye kabul edilme olasılığı daha yüksekti. Ancak bu etki, ajanın daha ağır hastalıkla başvuran kişilerde daha sık kullanılmasından kaynaklanıyor olabilir. Kullanımının ciddi tanıları maskelediği tespit edilmemiştir.

 İrritabl bağırsak sendromu (IBS) 
İshalli İBS (İBS-D) tanısı konan hastalarda yapılan bir çalışmada ondansetronun dışkı kıvamı, sıklığı, aciliyeti ve şişkinliği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkileri olduğu, ancak ağrı skorları üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Bu, daha sonraki bir çalışma ve meta-analizde doğrulanmış ve uluslararası kılavuzlara dahil edilmiştir.

 Özel topluluklar 

 Çocuklar 
Ondansetron 4 yaşın altındaki kişilerde nadiren çalışılmıştır. Bu nedenle, dozaj önerilerine rehberlik edecek çok az veri mevcuttur.

Çeşitli kemoterapi rejimleri alan çocuklarda ondansetronun güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için karşılaştırmalı olmayan üç açık çalışma yürütülmüştür.

Ondansetron iyi tolere edilmiş ve hiçbir hastada ekstrapiramidal semptomlar görülmemiştir.

 Advers etkiler 
Baş ağrısı en yaygın advers etkidir. Ameliyat sonrası bulantı ve kusma için yapılan bir inceleme, tedavi edilen her 36 kişiden birinin şiddetli olabilen baş ağrısı yaşadığını ortaya koymuştur.

Kabızlık, ishal ve baş dönmesi yaygın olarak bildirilen diğer yan etkilerdir. Hepatik sitokrom P450 sistemi tarafından parçalanır ve bu sistem tarafından parçalanan diğer ilaçların metabolizması üzerinde çok az etkisi vardır.

 QT uzaması 
Ondansetron kullanımı, torsade de pointes olarak bilinen potansiyel olarak ölümcül bir kalp ritmine yol açabilen QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum herhangi bir formülasyona sahip herhangi bir kişide meydana gelebilse de, risk en çok ilacın enjekte edilebilir (intravenöz) formunda belirgindir ve dozla birlikte artar. Risk ayrıca QT aralığını uzatan diğer ilaçları alan kişilerde ve konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği ve/veya bradiaritmisi olan kişilerde daha yüksektir. Bu nedenle, enjekte edilebilir ondansetronun tek dozları tek seferde 16 mg'ı geçmemelidir. (Oral dozaj önerileri, endike olduğunda tek bir 24 mg oral doz önerisi de dahil olmak üzere değişmeden kalır). Enjektabl ondansetron kullanılmadan önce elektrolit dengesizlikleri düzeltilmelidir. Ondansetron alırken düzensiz kalp atışı / çarpıntı, nefes darlığı, baş dönmesi veya bayılma gibi belirtiler ortaya çıkarsa, kişilerin acil tıbbi yardım almaları konusunda uyarılır.

 Doz aşımı 
Ondansetron doz aşımı için özel bir tedavi mevcut değildir; insanlar destekleyici önlemlerle yönetilir. Ondansetron için bir panzehir bilinmemektedir.

 Farmakoloji 

 Farmakodinamik 
Ondansetron, dopamin reseptörlerine düşük afinitesi olan oldukça seçici bir serotonin 5-HT3 reseptör antagonistidir. 5-HT3 reseptörleri hem periferik olarak vagal sinir terminallerinde hem de merkezi olarak medulladaki area postrema'nın kemoreseptör tetik bölgesinde bulunur. Serotonin, kemoterapötik ajanlara yanıt olarak ince bağırsağın enterokromaffin hücreleri tarafından salınır ve kusma refleksini başlatmak için vagal afferentleri (5-HT3 reseptörleri aracılığıyla) uyarabilir.

Ondansetronun antiemetik etkisinin çoğunlukla vagal afferentlerin antagonizması yoluyla gerçekleştiği ve merkezi reseptörlerin antagonizmasının küçük bir katkısı olduğu düşünülmektedir. R- ve S-ondansetron izomerleri, ex vivo sıçan vagus siniri üzerinde test edildiğinde serotonin antagonistleri olarak benzer güce sahiptir. Bununla birlikte, R-ondansetron enantiyomeri, kobay ileumundan elde edilen uzunlamasına düz kas üzerinde test edildiğinde serotonin ve 2-metil-5-hidroksitriptamin (2-metilserotonin) antagonisti olarak 7,9 kat daha güçlüdür. Bununla birlikte, kobay ileum testi muhtemelen 5-HT3 reseptör antagonizması testi kadar güvenilir değildi, çünkü ondansetron serotoninin etkisini sadece kısmen bloke ederken, 2-metilserotoninin etkisini tamamen bloke etti.

 Farmakokinetik 
Ondansetron, P-glikoproteine bağlanması ve kan-beyin bariyerinde beyinden dışarı atılması nedeniyle bir dereceye kadar periferik seçiciliğe sahip olabilir. Ondansetron, R-(-)-ondansetron ve S-(+)-ondansetronun rasemik bir karışımı olarak pazarlanmaktadır ve iki enantiyomerin önemli ölçüde farklı kinetikleri vardır. Her bir enantiyomerden ayrı ayrı 2 mg/kg intravenöz doz verilen sıçanlarda, R-(-)-ondansetronun S-(+)-ondansetrona kıyasla %37 daha uzun bir yarılanma ömrüne (P < 0.05) ve %87 daha yüksek bir eğri altı alana veya EAA'ya (P < 0.01) sahip olduğu bulunmuştur, bu da R enantiyomerinin daha yavaş metabolize olduğunu göstermektedir.

Ondansetron'daki kiral karbon bir karbonil grubuna bitişiktir, bu nedenle keto-enol tautomerizmi, kiral karbon üzerindeki hidrojen çıkarılır ve ardından zıt kiralite ile değiştirilirse teorik olarak fizyolojik koşullar altında iki enantiyomer arasında ara dönüşüme yol açabilir. Her bir enantiyomerin ayrı ayrı verildiği sıçanlarda yapılan bir deney, bu ara dönüşümün hiçbir kanıtını göstermemiştir, kiralite in vivo olarak kararlıdır.

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesi için 4 veya 8 mg intravenöz ondansetron verilen 141 insan hasta üzerinde yapılan bir çalışmada da R ve S-ondansetronun farklı farmakokinetik özelliklere sahip olduğu bulunmuştur. Her hasta karaciğer enzimleri CYP2D6 ve CYP3A5 için genotiplerine göre sınıflandırılmış ve zayıf metabolize ediciler (yavaş) ile ultra metabolize ediciler (hızlı) arasında bir spektruma yerleştirilmiştir. CYP2D6'nın S-ondansetron'un eliminasyonu için daha önemli olduğu, CYP3A5 genotipinin ise ilaç uygulamasından 3 saat sonra ölçülen S-ondansetron plazma seviyeleri üzerinde bir etkisi olmadığı bulunmuştur. CYP3A5, R-ondansetron klirensi için daha önemliydi ve CYP2D6 genotipinin 3. saatte R-ondansetron plazma seviyeleri üzerinde tutarlı bir etkisi yoktu.

 Tarihçe 
sağ|küçükresim|İntravenöz enjeksiyon için ondansetron içeren bir şişe Zofran 4 mg
Ondansetron (Zofran markası altında pazarlanmaktadır) 1980'lerin ortalarında Londra'da GlaxoSmithKline tarafından geliştirilmiştir. Eylül 1987'de ABD patent koruması almış, Haziran 1988'de kullanım patenti almış ve Ocak 1991'de ABD'de FDA tarafından onaylanmıştır. Kasım 1996'da bir başka bölümsel patent daha almıştır. Son olarak, GlaxoSmithKline'ın pediatrik kullanım üzerine yaptığı araştırmalar sayesinde ondansetronun patent koruması Aralık 2006'ya kadar uzatılmıştır. Patentinin bu son yılında (2006), Zofran 2006'nın ilk 9 ayında 1.3 milyar ABD$'lık satışla (%80'i ABD'den) ABD'de en çok satan 20. marka ilaç haline gelmiştir.IHS. İlk jenerik versiyonlar Aralık 2006'da ABD FDA tarafından onaylanmış ve Teva Pharmaceuticals USA ve SICOR Pharmaceuticals'a pazarlama onayı verilmiştir.

Aralık 2012'de FDA, ondansetronun 32 mg'lık tek intravenöz (IV) dozunun, QT aralığının uzamasından kaynaklanan ciddi kardiyak sorunlara yol açma potansiyeli nedeniyle ABD pazarından çekildiğini duyurmuştur.

2018 yılında São Paulo Üniversitesi ve Biolab'a ilacın orodispersible formu için patent verildi.

 Toplum ve kültür 

 Yayın yanlılığı 
1997 yılında ondansetron bir meta-analiz vaka çalışmasına konu olmuştur. Araştırmacılar 1991 ile Eylül 1996 arasında yayınlanan ve 11.980 kişinin ondansetron aldığı 84 çalışmayı incelemiştir. Plaseboya karşı intravenöz ondansetron 4 mg, 16 raporda ve toplam altı kez tekrarlanan üç raporda araştırılmıştır. Mükerrer olmayan 16 raporda 24 saat içinde kusmayı önlemek için tedavi etmek için gereken sayı (NNT) 9,5 ve %95 güven aralığı 6,9 ila 15 idi. Yinelenen üç raporda, NNT 3,9 (3,3 ila 4,8) ile önemli ölçüde daha düşüktü. Tüm 25 rapor birleştirildiğinde, görünür NNT 4.9'a (4.4 ila 5.6) yükselmiştir. Mükerrer raporların dahil edilmesi ondansetronun antiemetik etkinliğinin %23 oranında fazla tahmin edilmesine yol açmıştır.

Buna ek olarak, yazarlar ondansetron ile ilgili raporların gizlice çoğaltılmasının, makaleler arasında çapraz referanslama yapılmaması nedeniyle tespit edilmesinin kolay olmadığını ve ilaca ilişkin sekiz incelemede mükerrer bulgular içeren raporlara atıfta bulunulduğunu tespit etmişlerdir. Analizleri 1999 yılında Journal of the American Medical Association'da bir başyazı konusu olmuştur.

 Kullanılabilirlik 
Ondansetron jenerik bir ilaçtır ve birçok ülkede birçok marka adı altında mevcuttur.

 Kaynakça 

Kategori:Dünya Sağlık Örgütü temel ilaçları
Kategori:Ketonlar
Kategori:İmidazoller
Kategori:5-HT3 antagonistleri
Kategori:Antiemetikler
Kategori:Geri çekilen ilaçlar
Kategori:Periferik selektif ilaçlar