LDL reseptörü

LDL reseptörü kolesterol zengini LDL'nin endositozuna aracılık eden bir reseptör proteindir. Hücre yüzeyinde bulunan bu reseptör, LDL taneciklerinin fosfolipit dış tabakasında yer alan apoB100 proteinini tanır. Reseptör ayrıca kilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntılarında (IDL) bulunan apoE proteini de tanır. Brown ve Goldstein, familyal hiperkolesterolemiyi araştırırken LDL reseptörünü keşfettikleri için bir Nobel Ödülü kazanmışlardır.

 Reseptörün fonksiyonu 
|küçükresim|sağ|upright=1.36|LDL Reseptör yolu. LDL tanecikleri (mavi üçgenler) LDL reseptörüne (kırmızı) bağlanırlar, bu reseptörler klatrin (yeşil) kaplı çukurlara (kaveola'lara) taşınırlar (1). Bu çukur tomurcuklanıp hücre içine, klatrin kaplı bir vezikül (2) olarak alınır. Vezikülün üzerindeki klatrinler tekrar hücre yüzeyine geri giderler (3), vezikül ise bir "geç endozom" (4) ile kaynaşır. Buradaki asit ortam yüzünden LDL, reseptöründen ayrışır, reseptör bir geri dönüşüm vezikülü (5) ile hücre yüzeyine geri gider. LDL lizozomda (6) parçalanır, içindeki kolesterol (kahverengi noktalar) onun membranına dahil olur, protein bölümünü oluşturan amino asitler (küçük üçgenler) ise sitoplazmaya geçer.
LDL reseptörü hücre yüzeyindeki klatrin kaplı çukurlarda bulunur. Adaptin aracılığıyla LDL'ye bağlandıklarında hücre zarından kopup hücre içinde klatrin kaplı veziküllere dönüşürler. Böylece hücre yüzeyine bağlanmış olan LDL, endositoz yoluyla hücre içine alınmış olur. Bu süreç başlıca karaciğer hücrelerinde olmak üzere (kan dolaşımındaki LDL'nin %70'i karaciğer tarafından emilir) tüm çekirdekli hücrelerde gerçekleşir. Arter çeperlerindeki hücreler tarafından LDL'in endositozu ve LDL'deki kolesterolun bu hücrelerde birikmesi aterosklerozun başlatır. Ateroskleroz kardiyovasküler hastalıkların çoğunun kökeninde yer alır.

Örtülü veziküller hücre içine alındıktan sonra klatrin örtüsünü atar ve asidik bir geç endozom ile kaynaşır. Ortamın asitliği reseptörün biçiminde bir değişikliğe neden olur ve bunun sonucunda ona bağlı olan LDL salınır. Bunun ardından reseptörler ya imha olur ya da endositik döngü yoluyla hücre yüzeyine geri gider. Hücre yüzeyindeki nötral pH reseptörün ilk şeklini tekrar almasını sağlar, böylece başka bir LDL taneciğine bağlanmaya hazır hale gelir.

Hücrede reseptörlerin sentezi hücre içindeki serbest kolesterol düzeyi tarafından düzenlenir. Eğer hücrenin ihtiyacından fazla miktarda kolesterol varsa reseptör geninin transkripsiyonu engellenir. LDL reseptörleri endoplazmik retikulumda bulunan ribozomlarda sentezlenir, Golgi aygıtında değişime uğrayıp veziküller içinde hücre yüzeyine giderler.

 Reseptörün yapısı 
küçükresim|sağ|upright=1.36|LDL reseptör (LDLR) ailesi reseptörlerinin benzer protein dizilerinin şematik gösterimi. Kırmızı, ligand bağlama bölgesi; Sarı, EGF-benzeri bölge; yeşil, O-bağlı şeker bölgesi; mavi, transmembran bölge; lacivert, NPxY bölgesi.
LDL reseptörü karma bir protein olarak tarif edilebilir. Farklı işlevlere sahip ve birbirinden bağımsız olarak çalışabilen bölgelerden oluşur.

LDL reseptörünün N-ucu yedi dizi tekrarından oluşur. Bu dizilerin her biri yaklaşık 40 amino asit uzunluğunda olup altışar sistein içerir, bu tekrarların dizileri birbiri ile %50 oranında aynıdır. Bunların her biri bir ligand bağlayıcı (LB) bölgedir. Her bir tekrar dizisindeki sistein kalıntıları disülfür bağları oluştururlar ve bir kalsiyum iyonunu koordine ederek oktahedral bir örgü (ing. lattice) meydana getirirler. Bu LB bölgeleri ile LDL arasındaki etkileşimin ayrıntıları tam bilinmemekle beraber her bir LB bölgesinin LDL'yi ayrı olarak kavradığı tahmin edilmektedir. ApoB'nin bağlanması 2-7 sayılı tekrar dizilerini gerektirmekte, apoE'nin bağlanması ise yalnızca 5 sayılı tekrar dizisini gerektirmektedir.

Ligand bağlayıcı bölgenin yanı başında epidermal büyüme faktörü öncülü homoloji bölgesi (ing. epidermal growth factor (EGF) precursor homology domain) adlı bölge bulunur. Bu bölge EGF öncül geni ile %30 homoloji gösterir. EGFP bölgesinin reseptöre bağlı ligandın salınma aşamasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Endozomdaki asidik (pH 5.0) ortamda reseptörde meydan gelen biçimsel değişiklik bu bölgeyi ligand bağlayıcı 4 ve 5 sayılı tekrar bölgelerine yaklaştırır, bunun sonucunda da LDL reseptörden ayrılır.

Proteinde yer alan üçüncü bir bölge O-bağlantılı oligosakkaritlerle zengindir ama bilinen bir fonksiyonu yoktur. Bu bölgenin eskiden reseptörü hücre dışı matriksten dışarı doğru itmeye yaramış olabileceği öne sürülmüştür.

Proteinin hidrofobik aminoasitlerden oluşan bölümü onun hücre zarına bağlı kalmasını sağlar. Reseptörü hücre içinde kalan C-ucu bölgesinde, onun imali sırasında hücre zarına yollanmasını sağlayan bir sinyal dizisi vardır. Bu bölgede reseptör ile klatrin arasında bir köprü kuran adaptin proteinine bağlanmayı sağlayan bir dizi vardır. Adaptin, LDL reseptörünün klatrin örtülü çukurlarda toplanmasını sağlar.

 Hiperkolesterolemi ile bağlantısı 

LDL reseptöründeki mutasyonlar beş grup halinde sınıflandırılabilir. Bunların her biri hiperkolesterolemiye neden olabilir:

 Sınıf 1 Endoplazmik retikulumda reseptörün sentezine engel olur.
 Sınıf 2 mutasyonlar reseptörün olgunlaşması için gitmesi gerekn Golgi cihazına taşınmyı engeller.
 Sınıf 3 mutasyonlar LDL'nin reseptöre bağlanmasını engeller.
 Sınıf 4 mutasyonlar reseptör-ligand kompleksinin hücre içine alınmasını engeller.
 Sınıf 5 mutasyonlar içeri alınan reseptörlerin hücre yüzeyine geri gitmesini engeller. Bu mutasyonun doğurduğu fenotip diğerleri kadar ciddi değildir, çünkü hep yeniden sentezlenmesi gerekse de hücre yüzeyinde reseptör vardır.

 Kaynakça 







 Dış bağlantılar 
 Brown - Goldstein laboratuvar Web sitesinde LDL reseptör yolunun betimlemesi 

Bu madde 'nin çevirisidir.

Kategori:Proteinler