Huntington hastalığı

Huntington hastalığı (HD) veya Huntington koresi, sıklıkla kalıtsal ve tedavisi olmayan bir nörodejeneratif hastalıktır. Erken belirtileri 
genellikle ruh hali veya mental/psikiyatrik kabiliyetlerle ilgili hafif sorunlardır. Bunları ise genel koordinasyon problemleri ve stabil olmayan yürüyüş takip eder. Aynı zamanda kore olarak bilinen hiperkinetik hareket bozukluğuna yol açan bir bazal ganglion hastalığıdır. Hastalık ilerledikçe koreye bağlı uyumsuz ve istemsiz vücut hareketleri daha belirgin hale gelir. Uyumlu hareketler güçleşene kadar fiziksel kabiliyetler kötüleşir ve hasta, konuşamaz hale gelir. Mental kabiliyetlerin ise demans, depresyon, apati ve dürtülerine hakim olamama haline gerilediği görülür. Spesifik belirtiler ise kişiden kişiye değişir. Belirtiler, genellikle 30 ila 50 yaş aralığında başlar; her ne kadar farklı başlangıçlar görülebilse de ortalama başlangıç yaşı 40'tır. Birbirini izleyen kuşaklar sonrasında hastalık, daha erken başlayabilir. Vakaların %8 kadarında 20 yaş öncesinde başlangıç görülür ve bu duruma jüvenil HD denir, genellikle kore belirtilerinden çok Parkinson hastalığında görülen yavaş hareket semptomları ile ortaya çıkar.

HD, sıklıkla Huntingtin geninde (HTT) bir mutasyon taşımakta olan hasta bir ebeveynden kalıtılır. Ancak vakaların %10'unda yeni kazanılan mutasyon söz konusudur. Huningtin geni, Huntingtin proteinini (Htt) kodlar. Huntingtin proteinini kodlayan gende meydana gelen sitozin-adenin-guaninin CAG tekrarlamalarının genişlemesi (trinükleotit tekrar genişlemesi) sonucu daha sonrasında birçok mekanizma ile beyin hücrelerine hasar verecek anormal mutant protein (mHtt) olşumu görülür. Mutant proteinin baskın olması nedeniyle tek taşıyıcı ebeveyn bile çocukta hastalığı ortaya çıkartabilir. Tanı, belirtilerin ortaya çıkmış olup olmadığına bakmaksızın hayatın herhangi bir döneminde yapılabilen genetik testlerle konur. Bu durum birkaç etik sorusunu ortaya çıkartmıştır: test için bireyin yeterince olgunlaştığı yaşın belirlenmesi, ebeveynlerin çocuklarını test ettirmek için hakkı olup olmadığı ve test sonuçlarının mahremiyeti ve açıklanmasını yönetme.

HD için bilinen bir tedavi bulunmamaktadır ve son evrelerdeki hastaların tam zamanlı bir bakıma ihtiyacı vardır. Bazı tedaviler bazı belirtileri hafifletebilir ve bazen yaşam kalitesini artırabilir. Hareket problemlerinin iyileştirilmesi için en iyi tedavi, tetrabenazindir. HD, 100.000 Avrupalı bireyin 4 ila 15'ini etkiler. Finler ve Japonlarda nadir görülür, Afrikalılardaki sıklığı ise bilinmemektedir. Erkekler ve kadınlar, hastalıktan eşit oranda etkilenir. Zatürre, kalp hastalığı ve düşme sonrası fiziksel yaralanmalar gibi komplikasyonlar; beklenen yaşam süresini kısaltır ancak en sık görülen ölüm nedeni ise aspirasyon pnömonisidir. Vakaların %9'unda ölüm nedeni intihardır. Ölüm, genelde hastalığın ilk fark edilişinden itibaren 15-20 yıl sonra görülür.

Hastalığın bilinen en erken tanımı, 1841'de Amerikalı doktor Charles Oscar Waters tarafından yapılmıştır. Daha detaylı olarak 1872'de Amerikalı doktor George Huntington tarafından açıklanmıştır. Genetik zemin ise 1993'te Kalıtsal Hastalık Kuruluşu liderliğindeki uluslararası bir takım tarafından keşfedilmiştir. Toplum bilincini artırmak, hastalar ile ailelerine destek olmak ve araştırmalara teşvik etmek için 1960'ların sonunda araştırma ve destek organizasyonları ortaya çıkmaya başlamıştır. Araştırmaların hedefi; hastalığın mekanizmasını belirlemek, araştırmalara katkı sağlamak için hayvan modelleri oluşturmak, ilaçları semptomları hafifletmesi ve hastalığın ilerleyişini yavaşlatması üzerine test etmek ve hasarlı ya da yok edilmiş sinir hücrelerini yerine koymak gibi amaçlarla kök hücre tedavisi benzeri işlemler üzerinde çalışmaktır.

 Belirtiler 
Huntington hastalığının belirtileri olan motor, bilişsel ve psikiyatrik semptom üçlüsü; genellikle 30-50 yaş arasında fark edilir hale gelir ancak herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Hayatın daha erken dönemlerinde görülürse jüvenil Huntington hastalığı olarak adlandırılır. Vakaların %50'sinde ilk ortaya çıkan belirtiler psikiyatriktir. Belirtiler; ön belirtiler, erken belirtiler, orta dönem belirtileri ve geç belirtiler olarak sınıflandırılır. Erken dönemde ortaya çıkan hafif kişilik değişiklikleri, zihinsel sorunlar, fiziksel sorunlar, asabiyet ve ruh hali değişiklikleri; genelde motor belirtilerden hemen öncedir ve fark edilmeyebilir. Huntington hastalarının çoğu en sonunda benzer fiziksel semptomlar gösterse de hastalığın başlangıcı, ilerleyişi ve bilişsel ile davranışsal semptomların tipi; kişiden kişiye değişir.Wagle AC, Wagle SA, Marková IS, Berrios GE (2000). "Psychiatric Morbidity in Huntington's disease". Neurology, Psychiatry and Brain Research (8): 5–16.

Görülen ilk karakteristik fiziksel belirtiler; kore denilen bozuk, rastgele ve kontrol edilemeyen hareketlerdir. Çoğu hasta, istemsiz hareketlerinin farkına varmaz ya da onlar tarafından sekteye uğratılır. Kore; genel huzursuzluk, küçük istemsiz başlatılan veya sonlandırılamayan hareketler, uyumsuzluk ya da yavaş göz seğirmeleri olarak ortaya çıkabilir. Bu küçük motor anormallikleri, daha belirgin motor bozukluklar takip eder. Sert hareketler, kıvranma ve anormal duruş gibi net belirtiler ise hastalık kötüleştiğinde görülmeye başlar. Bu belirtiler, beynin hareketten sorumlu bölgelerinin etkilendiğini gösterir. Psikomotor fonksiyonların daha da bozulması ile kas kontrolü gerektiren her aktivite etkilenir. Kas kontrolünün etkilenmesi sonucu distoni olarak bilinen sert hareketler ve kas kasılmaları görülür. Distoni, tremoru anımsatan bir şekilde bükülme ya da tekrarlama hareketleriyle sonuçlanan bir nörolojik hiperkinetik hareket bozukluğudur. Sık görülen sonuçları; fiziksel instabilite, anormal yüz ifadesi, çiğnemede güçlük, yutmada sorunlar ve konuşmada zorluklardır. Uyku rahatsızlıkları ve kilo kaybı da ilişkili belirtilerdendir; yeme güçlüğü, kilo kaybı ve malnütrisyona yol açabilir. Jüvenil HD, genelde daha belirgin bilişsel gerileme ve daha nadir kore ile daha hızlı ilerler; hareket yavaşlığının Westphal varyantı, sert hareketler ve tremorlar gibi nöbetler de jüvenil HD'de daha sık görülür.

Bilişsel kabiliyetler, giderek zayıflar ve genellikle demans ortaya çıkar. Planlama, bilişsel esneklik, soyut düşünme, prensip edinimi, uygun eylemlerin başlatılması ve uygunsuz hareketlerin engellenmesini sağlayan yürütücü fonksiyonlar özellikle etkilenir. Diğer bilişsel gerilemeler ise görevlere odaklanmada zorluk, esneksizlik, dürtüsüzlük, kendi davranış ve kabiliyetlerinin farkında olmama ve öğrenme güçlüğüdür. Hastalık ilerledikçe ortaya hafıza problemleri çıkar. Görülen hasar derecesi; olay ilişkili (kişinin hayatının anıları), usuli (vücudun bir eylemi nasıl yapacağını bilmesi) veya çalışma belleğinde olup kısa zamanlı hafıza açıklarından uzun zamanlı hafıza güçlüklerine kadar değişkenlik gösterir.

Bildirilen nöropsikiyatrik belirtiler anksiyete, depresyon, duyguların daha az sergilenmesi, benmerkezcilik, agresiflik, kompülsif davranış, halüsinasyonlar ve delüzyondur. Obsesif kompülsif bozukluk, mani, insomnia ve bipolar bozukluk da görülebilen diğer psikiyatrik durumlardandır. Diğer insanların negatif duygularını fark etme güçlüğü de gözlemlenmiştir. Hesaplanan psikiyatrik bozukluk prevalansı çalışmadan çalışmaya oldukça değişken olup %33 ila %76 arasındadır. Bu semptomlar, hasta ve yakınları en zorlayan kısım olup sıklıkla günlük hayatı etkiler ve hastaneye yatışın nedeni haline gelir. HD'nin erken döneminde görülen davranışsal değişiklikler, intihar riskini artırır. Bireylerde kore farkındalığının azalmasının yanında bilişsel ve duygusal hasar da ortaya çıkar.

Mutasyonlu Huntingtin, vücudun her yerinde eksprese edilir ve periferik dokulardaki anomalilerle ilişkilidir. Bu anomaliler; kas atrofisini, kalp yetmezliğini, bozulmuş glikoz toleransını, kilo kaybını, kemik erimesini ve testis atrofisini kapsar.

 Genetik 
Tüm bireyler, Huntingtin proteinini (Htt) kodlayan bir çift Huntingtin geni (HTT) bulundurur. HTT, aynı zamanda HD geni veya IT15 (transkripsiyon 15 ilişkili) geni olarak da bilinir. Bu genin bir kısmında, kişiden kişiye ve nesilden nesile değişken uzunlukta olabilen kısa bir trinükleotit tekrar genişlemesi bulunur. Faal bir mutasyon, sağlıklı gendeki tekrar sayısını artırarak hasarlı gen oluşturabilir. Bu tekrar eden kısmın miktarının belli bir değere ulaşması sonucu mutant Huntingtin proteini (mHtt) denilen bozulmuş protein meydana gelir. Proteinlerin arasındaki fark, hastalığın belirtilerini ortaya çıkaran patolojik fonksiyon değişiklikleridir. Huntington hastalığı mutasyonunun genetik olarak baskın olması nedeniyle HTT alellerinin birinde mutasyon taşıyan kişiler hastalıklıdır ve neredeyse tam penetrans görülür. Kalıtımında cinsiyet değil tekrarlama uzunluğu önemlidir, hastalığın şiddeti ise hasta ebeveynin cinsiyetinden etkilenebilir.

 Genetik mutasyon 
küçükresim|Normal aralıkta tekrarları ve hastalığa neden olacak miktardaki tekrarları gösteren resim
HD, bir genin tekrarlanan kısmının uzunluğunun normal sınırları geçmesi sonucu görülen trinükleotit tekrar bozukluklarından biridir. HTT geni, 4. kromozomun kısa kolunda 4p16.3'te lokalizedir. HTT, üç DNA bazının (sitozin-adenin-guanin (CAG)) birkaç defa tekrarlaması sonucu oluşan trinükleotit tekrarlarını içerir. CAG'ın glutamin için üç basamaklı bir genetik kodon olması nedeniyle sonuç olarak poliglutamin yolu (polyQ yolu) adı verilen glutamin zinciri ve polyQ bölgesi isimli tekrarlı gen bölgesinin oluşumu meydana gelir.
+CAG tekrarlarına bağlı olarak trinükleotit tekrarlarının ve hastalık durumunun sınıflandırılmasıTekrar sayısıSınıflandırmaHastalık durumuÇocuklardaki risk<27NormalEtkilenmezYok27-35Orta dereceliEtkilenmezYükselmiştir ancak %50'den düşüktür36-39Düşük penetranslıEtkilenebilir veya etkilenmez%5040+Tam penetranslıEtkilenir%50
Genel olarak insanların polyQ bölgesinde 36'dan az miktarda tekrarlı glutamin bulunur ve sitoplazmik Huntingtin proteini oluşturulur. 36 ya da daha fazla glutamin tekrarında ise farklı özelliklere sahip proteinler meydana gelir. Mutant Huntingtin (mHtt) adı verilen bu değişmiş yapı, bazı nöronların yıkılma hızını artırır. Beynin bölgelerinin bu tip nöronları içerme ve çalıştırma oranlarının farklı olmasından dolayı hastalıktan etkilenme şiddetleri de farklıdır. CAG tekrarlarının oranı, sıklıkla nöronların ne kadar etkilendiğiyle ilişkilidir ve semptomların başlangıç zamanının farklılıklarının %60'ından sorumludur. Diğer nedenler ise çevresel faktörler ve HD'nin ortaya çıkışında rol alan diğer genlerdeki değişikliklerdir. 36-39 tekrara sahip hastalarda çok daha geç dönemde ortaya çıkıp yavaş ilerleyen semptomların var olduğu az penetranslı vakalar görülür. Bazı durumlarda hastalığın başlangıcının çok geç olmasından dolayı semptomlar hiç fark edilmeyebilir. Çok daha fazla (60'tan fazla) tekrara sahip hastalarda ise 20 yaşından önce semptomlar başlayabilir ve bu durum, jüvenil HD olarak bilinir. Jüvenil HD; hareket yavaşlığı, rijidite ve tremor ile karakterize Westphal varyasyonu ile ilişkilidir. Bu durum, HD taşıyıcılarının %7'sinde saptanır.

 Kalıtım 
küçükresim|Huntington hastalığı otozomal dominant şekilde kalıtılır. Her çocuk için etkilenen genin kalıtılma ihtimali %50’dir. Kalıtım cinsiyetle ilişkilidir ve fenotip nesil atlamaz.
Huntington hastalığı, otozomal dominant olarak kalıtılır; bu nedenle etkilenen birey genellikle hasta ebeveyninden genişlemiş trinükleotit tekrarlı (mutant alel) bir tane gen alır. Mutasyonun penetransının oldukça yüksek olması, mutasyonlu gen taşıyan bireyin hastalığa sahip olacağı anlamına gelir. Bu tip kalıtımda, her çocuk için mutant aleli alma ve hastalığa yakalanma riski %50'dir. Huntingtin geninin X ya da Y kromozomunda olmaması nedeniyle kalıtım, cinsiyetten bağımsızdır.

28'den fazla trinükleotit CAG tekrarı, replikasyon sırasında dengesizliğe yol açar ve tekrarlama miktarı arttıkça bu dengesizlik de artar. Bu durum, stabil kalmaktansa genelde gelecek nesillerde yeni genişlemelere (dinamik mutasyonlar) yol açar. Nesilden nesle değişkenlikler nedeniyle hafif miktarda (28–35) tekrarlamalara ya da düşük penetranslı (36–40) tekrarlamalara sahip ebeveynlerin çocuklarında yüksek penetranslı HD'ye yol açan daha çok sayıda tekrarlamalar görülebilir. İlerleyen nesillerde hastalığın başlangıcının daha erken ve şiddetinin daha yüksek olması, genetik antisipasyon olarak adlandırılır. Spermatogenez, oogenezden daha instabil bir süreçtir; anneden kalıtılan genlerdeki tekrar sayısı annedekine yakınken babadan kalıtılan gendekiler ise genelde çoğalmıştır. Ebeveynlerde 36'dan fazla CAG tekrarının olmadığı ve yeni mutasyonlu Huntington hastalığı, oldukça nadirdir.

Oldukça nadir görülse de iki ebeveynin de genişlemiş HD genine sahip olması durumunda risk %75'e ve bir ebeveynin iki genişlemiş gene sahip olması durumunda da risk %100'e çıkar. Her iki geni de etkilenmiş bireylere rastlanma ihtimali çok düşüktür. Belli bir süre boyunca HD'nin ikinci mutasyonlu gen varlığından etkilenmediği düşünülmüştür ancak fenotipin ve hastalığın ilerleme hızının değiştiği ortaya çıkartılmıştır.

 Mekanizma 
Huntingtin proteini, 100'den fazla proteinle etkileşim kurar ve birçok fonksiyona sahiptir. Mutasyonlu proteinin (mHtt) davranışı tam olarak anlaşılamamış olsa da öncelikle beyin hücreleri olmak üzere belli hücrelere toksik etki gösterdiği bilinmektedir. Erken dönemdeki hasar, en kuvvetli olarak striatumdaki subkortikal bazal ganglionlarda görülebilir ancak hastalık ilerledikçe serebral korteksin bölümleri de dahil olmak üzere farklı beyin kısımları etkilenmeye başlar. İlk semptomlar, striatumun fonksiyonları ile ilişkilendirilir: hareket üzerindeki kontrol, ruh hali ve ileri düzey bilişsel işlev. DNA metilasyonunun da HD'de değişmiş olduğu görülür.

2025'te Harvard ve MIT araştırmacılarının semptom başlangıç zamanındaki farklılığın nedenini bulduğu düşünülmektedir: gen dizilimi, 150 tekrar sonrasında toksik hale gelmektedir.

 Huntingtin fonksiyonu 
Beyin ile testislerde yüksek konsantrasyonda; karaciğer, kalp ve akciğerlerde ise orta derecedeki konsantrasyonlarda bulunmakla beraber Htt'nin tüm hücrelerde eksprese edildiği bilinmektedir. Fonksiyonları tam netleştirilememiştir ancak transkripsiyon, hücre sinyalizasyonu ve intrasellüler taşımada görev alan proteinlerle etkileşir. HD gösterimi için genetik olarak modifiye edilen hayvanlar aracılığıyla Htt'nin birkaç işlevi saptanmıştır. Bu hayvanlarda Htt, yokluğunda embriyolojik ölümün gerçekleşmesi nedeniyle embriyolojik gelişimle ilgili rol oynamıştır. Apoptozun indüklenmesine yol açan kaspaz enziminin ise mutasyonlu genin ubikuitin-proteaz sistemini bozması nedeniyle aktive olduğu düşünülmektedir. Bu protein, planlı hücre ölümünü engelleyerek antiapoptotik bir ajan gibi davranır ve nörogenez boyunca nöronları koruyup yapımlarını düzenleyen beyin kaynaklı nörotrofik faktörün üretimini kontrol eder. Sinaptik veziküler taşımayı ve sinaptik iletimi kolaylaştırır, nöral gen transkripsiyonunu kontrol eder. Htt ekspresyonunun arttığı durumlarda beyin hücresinin hayatta kalması kolaylaşıp mHtt'nin etkileri azalırken tam tersi durumunda ise daha çok mHtt'nin varlığında görülen değişiklikler ortaya çıkar. Hastalığın nedeninin Htt'nin yetersiz üretimi değil, mHtt'nin toksik miktarda üretimi olduğu düşünülmektedir.

 Hücresel değişiklikler 
küçükresim|HD sonucunda nöronda ortaya çıkan inklüzyon cisimciği (turuncuyla işaretlenmiş) (görüntü genişliği 250 μm)
mHtt'nin HD'ye yol açan toksik faaliyetleri, hücre içerisinde birçok değişikliğe neden olabilir. Bu proteinin mutant (poliglutamini genişlemiş) hali, poliglutamin genişlemelerini içeren küçük parçalara bölünmeye meyillidir. Bu protein parçaları ise yanlış katlanarak ve agregasyon oluşturarak çeşitli proteinlerden gelen ve doğal olmayan poliglutamin β-zincirlerinin hidrojen bağlarıyla birbirine bağlanması sonucu oluşmuş fibrilasyonlu toplulukları meydana getirir. Söz edilen topluluklar, diğer protein birikim hastalıklarında da gözlemlenen temel çapraz beta amiloid yapısındadır. Zaman geçtikçe agregatlar, hücrelerin içerisinde inklüzyon cisimciklerini meydana getirmek üzere yığılır ve sonuç olarak nöral işlevlerde değişiklikler ortaya çıkar. İnklüzyon cisimcikleri, hem hücre çekirdeğinde hem de sitoplazmada saptanabilir. Beyin hücrelerinde bulunan inklüzyon cisimcikleri, hastalığın en erken patolojik bulgularındandır; bazı çalışmarda bu yapıların hücreye toksik etki gösterdiği bulunsa da diğer çalışmalarda ise vücudun savunma mekanizmasının bir parçası olarak hücreleri koruma amaçlı üretildiği iddia edilmiştir.

mHtt'nin hücre ölümüne yol açma mekanizmalarının birkaç tanesi tanımlanabilmiştir. Bunların içerisinde protein katlanmasına ve yanlış katlanmış olanların imha edilmesine yardım eden şaperon proteinler üzerindeki etkileri, hücreleri ortadan kaldırma sürecinde görev alan kaspazlarla etkileşimleri, glutaminin sinir hücrelerindeki toksik etkisi, hücrelerin enerji üretiminin hasara uğratılması ve gen ekspresyonunun değiştirilmesi bulunur.

Mutant Huntingtin proteini, mitokondriyal disfonksiyonda önemli bir rol oynar. Mitokondriyal elektron transportunun bozulması, yüksek oksidatif strese ve reaktif oksijen türlerinin salınımına yol açabilir.

Çok miktarda glutaminin çeşitli hücresel yapılara zarar verebilecek eksitotoksik etki yaratabileceği bilinmektedir. Fazla glutamin, HD'de görülen bir durum olmasa da bozulmuş Huntingtin proteini ile olan etkileşimler sonucu nöronların glutamine karşı daha hassaslaştığı görülür. Hassaslaşma nedeniyle normal glutamin seviyelerinde bile eksitotoksik etkiler meydana gelir.

CAG tekrarlarının somatik genişlemesi, hastalığın ilerleyişi ile ilişkilidir. İlk olarak HTT geninin CAG tekrarları 80 kopyaya ulaşır: 35'ten fazla CAG tekrarı ise tekrarlamaların daha da genişlemesine neden olacak biçimde ekstra hataları yaratır. Yıllar içinde işlem hızlanır ve 150 kopyaya ulaşır. Bol miktarda genin işlevinin bozulduğu nokta olan 150 kopyaya kadar önemli bir toksik hücre değişikliği görülmez. Aylar sonrasında orta çatallı nöronların hücre kimliklerini kaybetmesi sonucu hücre ölüm yolakları aktifleşir.
küçükresim|Huntington hastalığının erken dönemlerinde en çok hasar alan bölge, kaudat çekirdek ve putameni içeren dorsal striatumdur.

 Makroskobik değişiklikler 
Erken dönemde beyin hasarı bölgeseldir; önce subkortikal bazal ganglionlardaki dorsal striatum etkilenir, sonrasında tüm kortikal alanlarda hasar görülür. Bazal ganglionların etkilendiği diğer bölgeler şunlardır: substantia nigra; 3, 5 ve 6. kortikal tabakalar; hipokampüs, beyincikteki Purkinje hücreleri, hipotalamusun lateral tüberal çekirdekleri ve talamusun bazı bölgeleri. Etkilenen bölgeler, yapılarına ve içerdikleri nöron tiplerine göre değişiklik gösterir ve hücre kaybettikçe boyutları da azalır. Eksternal globus pallidusa uzantılar veren striatal orta çatallı sinir hücreleri oldukça savunmasızken internal globus pallidusa uzanan çatallı hücreler ve internöronlar ise daha az hasar alır. HD, aynı zamanda astrositleri anormal bir şekilde çoğaltır ve beynin immün hücreleri olan mikrogliaları da aktive eder.

Bazal ganglionlar, hareket ve davranış kontrolünde önemli rol oynar. İşlevleri tam olarak anlaşılamamış olsa da yürütücü sistem ve motor devrelerin bir parçası oldukları düşünülmektedir. Belirli hareketleri oluşturan birçok devreyi inhibe eder. Bir hareketi canlandırmak için serebral korteksin bazal ganglionlara gönderdiği sinyal sonrasında inhibisyon gerçekleşir. Bazal ganglionların hasar alması; garip hareket başlangıçları, istemsiz hareketler veya zamansız sonlandırılmalar şeklinde ortaya çıkabilen inhibisyon sonu veya inhibisyonun tekrar edilmesi gözlemlenebilir. Bu bölgede biriken hasarlar, kore olarak bilinen HD'nin karakteristik ve düzensiz hareketlerine yol açar. Bazal ganglionların hareketleri inhibe edememesinden dolayı hastalıklı bireylerde kaçınılmaz olarak konuşma ve yutma güçlüğü gözlemlenir.Duffy J (2013). Motor Speech Disorders: Substrates, Differential Diagnosis, and Management (3rd ed.). St. Louis, Missouri: Elsevier. pp. 196–7.

 Transkripsiyonel disregülasyon 
Transkripsiyonel koregülatör olan CREB-bağlayıcı protein (CBP), birçok destekleyici mekanizmanın koaktivatörü olup hücrenin hayatta kalmasını sağlayan yolakları aktive etmesi nedeniyle hücre fonksiyonları için zorunludur. CBP'nin içerdiği asetiltransferaz alanı, HTT'''nin poliglutamin alanını bağlar. Huntington hastalığına sahip olan kişilerin beyin otopsisinde CBP miktarının oldukça azaldığı saptanmıştır. Ek olarak CBP'nin fazla ekspresyonunda poliglutamin nedenli ölümün azaldığının gözlemlenmesi, Huntington hastalığı ve nöronal işlevlerde CBP'nin önemli bir rol aldığını kanıtlamıştır.

 Tanı 
HD başlangıcının tanısı, hastalığa spesifik fiziksel semptomların ortaya çıkması sonrası yapılabilir. Ailede HD öyküsü yoksa fiziksel tanıyı doğrulamak için genetik teste başvurulabilir. Belirtiler ortaya çıkmadan önce yapılan genetik testlerle bir bireyin ya da embriyonun HTT geninde hastalığa yol açan genişlemiş trinükleotit tekrarını (CAG) bulundurup bulundurmadığı öğrenilebilir. Test süreci ya da tanı alınması sonrasında tavsiye ve rehberlik amacıyla genetik danışmanlık kullanılabilir. Tanı sonrası danışmanlıkta bireyin psikolojik durumu, kariyeri, aile planlama kararları, akrabaları ve ilişkileri ele alınır. Belirtilerden önce test yapılabilse de riskli bireylerin sadece %5'i bunu seçmektedir.
küçükresim|Bir HD hastasının beyin MR’ındaki koronal kesitlerde kaudat çekirdeklerin başının atrofisi, lateral ventriküllerin ön boynuzlarının genişlemesi (hydrocephalus ex vacuo) ve yaygın kortikal atrofi görülebilmektedir.

 Klinik 
Bazen psikolojik muayene ile birlikte yapılabilen fiziksel muayene ile hastalığın başlayıp başlamadığı belirlenebilir. Vücudun herhangi bir yerinde görülen fazla istemsiz hareketler, genellikle medikal başvurunun sebebidir. Bu hareketlerin beklenmedik ve rastgele bölgelerde olması, HD tanısına yönlendirebilir. Bilişsel veya davranışlar semptomlar, nadiren ilk fark edilen semptomlardır; sıklıkla önemi geç anlaşılır ya da çok ilerlediklerinde göz önünde bulundurulur. Hastalığın boyutu; motor, davranışsal, bilişsel ve fonksiyonel sistemlerin değerlendirildiği birleşik Huntington hastalığı ölçülendirme skalası ile belirlenebilir. BT veya MR taraması gibi tıbbi görüntüleme yöntemleri kullanılarak hastalığın erken döneminde oraya çıkan kaudat çekirdeğin atrofisi saptanabilir ancak bu bulgu, tek başına HD'nin tanı faktörü olamaz. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde serebral atrofi gözlemlenebilir. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntülemesi (fMR) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi fonksiyonel sinir sistemi görüntülemeleri de fiziksel semptomlar başlamadan önce beyin aktivitesindeki değişiklikleri gösterebilir ancak deneylerde tercih edilirler ve klinikte yerleri yoktur.

 Tahmini genetik test 
HD'nin otozomal dominant kalıtılması nedeniyle risk altındaki bireyler için tanı almak önemlidir. HD'nin genetik testi için kan kullanılır ve HTT alellerindeki CAG tekrarları sayılır. Alınabilecek sonuçlar şunlardır:

 40 veya daha fazla CAG tekrarı, tam penetranslı alelin (FPA) varlığını gösterir. “Pozitif test” veya “pozitif sonuç”, genelde bu durum için geçerlidir. Testten pozitif sonuç alınması, semptomların ne zaman başlayacağı bilinmediğinden dolayı bir tanı olarak kabul edilmemektedir. Negatif sonuç ise bireyin genlerinde genişlemiş kopyaların olmadığını ve HD riski bulunmadığını gösterir. Daha öncesinde gen bulundurma riski %50 olan kişinin riski ya %0'a ya da %100'e iner. Eğer yeterince yaşarlarsa pozitif sonuç alan kişiler, HD'ye sahip olacaktır.
 36-39 tekrarlı tamamlanmamış ya da az penetranslı alel (PRA), çoğunlukla geç yetişkinlikte ortaya çıkacak semptomlara yol açabilir. RPA'lı kişilerin 65 yaşında semptom gösterme riski %60 iken 75 yaş için de %70'tir. 
 27-35 tekrarlı orta dereceli alel (IA) ya da büyük normal alel, test edilen birey için hastalıkla ilişkili değildir ancak gelecek nesillerde daha büyük genişlemelere rastlanabilir. 
 26 veya daha az tekrar, HD ile ilişkili değildir.
Semptomların başlamasından önce yapılan testler, hayat değiştirici ve oldukça kişisel kararlardır. HD testine başvurulmasının en sık nedeni, kariyer ve aile kararları için rehber olmasıdır. Huntington hastalığı için yapılan soy bağı testleri (birden çok aile bireyinin test edilmesini gerektirir), 1986'dan beri kullanımdayken 1993'ten beri de direk mutasyon analizi yapılabilmektedir. O zamanlarda yapılan anketlere göre risk altındaki bireylerin %50-70'inin test edilmeye açık olduğu gösterilmiş olsa da testler kullanıma sunulunca çok daha az kişi bunu tercih etmiştir. Hiçbir tedavi yönteminin bulunmamasından dolayı risk altındaki bireylerin %95'i test yaptırmamaktadır. Pozitif sonucun yanı sıra ana sorun, bir süre sonra HD'ye sahip olma riskinin tam bilinmemesinin getirdiği endişedir. Testin sonucuna bakılmaksızın test sonrasındaki iki yıl içerisinde stres düzeyinin düştüğü görülmüş ancak pozitif test sonucunun ardından intihar oranlarının yükseldiği saptanmıştır. Hastalığı kalıtmayan bireyler, ailesindeki hasta bireyler nedeniyle sağ kalma suçluluğu deneyimleyebilir. Pozitif sonucun getirdiği ebeveynlerden birinin de geni taşıdığı bilgisi, kardeşlerin de hasta olabileceği riski ve ayrımcılık da test yaptırmadan önce göz önünde tutulan faktörlerdendir. Bir araştırmaya göre Huntington hastalığı riski taşıyan bireylerin %46'sının genetik ayrımcılığa uğradığı öne sunulmuştur. Bu ayrımcılık, sağlık sigortalaması ve çalışma hayatından çok kişisel ilişkilerde gözlemlenmiştir. HD için yapılan genetik danışmanlıklar; ilk verilen kararlar için bilgi, tavsiye ve destek sağlayabilirken istenirse tüm test sürecinde de uygulanabilir. Testin çıkarımları dolayısıyla test yaptırmak isteyen hastaların Huntington hastalığı hakkında üç danışma seansı tamamlaması gerekmektedir.

HD'nin genetik test edilmesi için yapılan danışmalar ve kullanılan adımlar, otozomal dominant serebellar ataksi gibi birçok genetik hastalık için örnek haline gelmiştir. HD'nin presemptomatik dönemde test edilmesi; polikistik böbrek hastalığı, ailesel Alzheimer hastalığı ve meme kanseri gibi genetik varyant ilişkili diğer hastalıkların test edilmesi için pozitif katkı sağlamıştır. Avrupa Moleküler Genetik Nitelik Ağı, bu hastalığın moleküler genetik testi için yıllık eksternal kalite değerlendirme şemaları yayınlamış ve HD'nin test edilmesi ile sonuçların verilmesi için en iyi uygulama adımlarını geliştirmiştir.

 Preimplantasyonel genetik tanı 
In vitro fertilizasyon ile üretilen embriyolar, preimplantasyonel genetik tanılama kullanılarak HD için test edilebilir. Bu teknik, genelde 4-8 hücre içeren embriyodan 1 veya 2 hücrelerin alınması sonrası genetik anomaliler için test edilmesine dayanır. HD geninden etkilenen embriyoların yerleştirilmemesinden emin olunarak çocukların hastalığı kalıtmadığından emin olunur. Bazı preimplantasyonel genetik tanılama şekilleri —beyan etmeyen veya dışlayan testler— ile HD riski altında olan ebeveynlerin genetik sonuçlarının ortaya çıkarılmadan HD taşımayan embriyoların yerleştirilmesine yardımcı olur. Dışlama testinde embriyonun DNA'sının ebeveynlerin veya onların ebeveynlerinin DNA'sıyla karşılaştırılması ile HD genini içeren bölgede kromozomal kalıtım olup olmadığı belirlenir. Beyan etmeyen testlerde ise sadece hastalık içermeyen embriyolar rahime yerleştirilir ve ebeveynlerin genetik bilgisi verilmez.

 Prenatal test 
Koriyonik villus örneklemesi kullanılarak elde edilen fetal genetik materyal ile rahim içerisindeki embriyo veya fetüs ile ilgili prenatal tanı konulması mümkündür. Eğer hamilelik ilerlemişse 14-18. haftalarda amniyosentez de yapılabilir. Bu işlemde ise bebeği çevreleyen amniyon sıvısında HD mutasyonu göstergesi aranır. Bu test de dışlama testi ile birleştirilerek ebeveynin genetik bilgisi sunulmadan yapılabilir. Bir ebeveynin HD tanısı alması durumunda, genişlemiş HTT genini gösteren pozitif genetik test sonucuna sahip olduğunda veya hastalığı kalıtma riskinin %50 olması halinde prenatal test yapılabilir. Hamileliğin sona erdirilmesi gibi seçenekler veya bu geni taşıyan bir çocuğun büyütülmesindeki zorluklarla ilişkili danışmanlık hizmeti verilebilir.

Ek olarak etkilenmiş bir erkek partner nedeniyle riski sayılan hamileliklerde 6-12. haftalarda anneden alınan kan örneklerindeki hücresiz fetal DNA’nın analizi ile noninvazif prenatal tanı konulabilir. Bu metodun işlem ilişkili düşük riski bulunmaz.

 Ayırıcı tanı 
HD tanılarının %99'unda tipik semptomlar ve aile öyküsünden yararlanılır, HD'ye neden olan genişlemiş trinükleotit tekrarının genetik testi ise tanıyı doğrular. Geri kalan vakalardaki faktörlerin çoğu, HD benzeri (HDL) sendromlardır. Çoğu HDL hastalığının nedeni bilinmez ancak bilinen nedenlerde prion protein geni (HDL1), junktofilin 3 geni (HDL2), bilinmeyen çekinik kalıtılan gen (HDL3 — sadece 2 ailede görülmüş ve henüz anlaşılamamıştır) ve TATA-bağlayan proteini kodlayan gen (SCA17, HDL4) mutasyonları vardır. HD olarak yanlış tanı koyulan diğer otozomal dominant hastalıklar ise dentatorubral-pallidoluysian atrofi ve nöroferritinopatidir. Ayrıca bazı otozomal resesif hastalıklar, sporadik HD vakalarına benzer tablolar oluşturabilir. Bunların içerisinde kore-akantozis ve pantotenat kinaz ilişkili nörodejenerasyon bulunur. McLeod sendromu, bu tip bir X kromozomu hastalığıdır.

 Hastalık yönetimi 
küçükresim|1977’de bir Huntington hastasına ilişkin vaka raporunun illüstrasyonu
HD belirtilerinin şiddetini azaltan birkaç tedavi yöntemi bulunmaktadır. Bu tedavilerin çoğunun HD belirtileri üzerindeki etkisi tam olarak belirlenememiştir. Hastalık ilerledikçe kişinin kendi bakımını yapma kabiliyeti azalır ve dikkatle hazırlanan multidisipliner bakım, giderek daha da gerekli hale gelir. Yeni çalışmalarda kullanılan HD'nin bilişsel belirtilerini rehabilite edebilecek bazı egzersiz ve tedavilerin yanı sıra fiziksel terapi, ergoterapi ve konuşma terapisinin de yararlı olduğu gösterilmiştir.

 Terapi 
Disfaji ve diğer kas koordinasyon bozukluklarına bağlı olarak ortaya çıkan kilo kaybı ve yeme problemleri, hastalık ilerledikçe besin yönetimini daha önemli hale getirir. Yoğun sıvıların daha kolay yutulması ve daha güvenilir olması nedeniyle içeceklere yoğunlaştırıcı ajanlar eklenebilir. Boğulmayı engellemek amacıyla hastaya daha yavaş yemesi ve ağzına daha küçük parçalar alması hatırlatılabilir. Yemenin fazla riskli ya da rahatsız edici hale gelmesi durumunda perkütan endoskopik gastrostomiye başvurulabilir. Karından kalıcı olarak mideye bağlanan bu besleme tüpü ile gıda aspirasyonu riski azalır ve besin yönetimi daha kolaylaşır. Huntington hastalığı ile deneyimli dil ve konuşma patologları ile değerlendirme ve kontrol de hastalara önerilmektedir.

Fiziksel semptomların yönetimine uygun ilaçsız ve noninvazif metodlar için fizik tedavi uzmanlarına başvurulabilir. Uzmanlar; düşme riskinin azaltılmasına yönelik metotlarla beraber güçlendirici, esnetici ve kardiyovasküler egzersizler uygulayabilir. Gerekli görülürse yürümeye yardımcı araçlara yönlendirilir. Solunum problemlerinin ortaya çıkması durumunda nefes egzersizleri ve soluk yolunun boşaltılmasında kullanılabilecek egzersizler verilir. Huntington hastalığına ilişkili ortak fizyoterapi adımları, Avrupa HD Ağı tarafından belirlenmiştir. Erken dönem rehabilitasyon uygulamalarının amacı, işlev kaybının önlenmesidir. Erken ve orta dönemde uygulanan rehabilitasyon programları, hareket ve işlev kaybının uzun dönemli yönetimini sağlaması nedeniyle hastalık sürecinde yararlı olabilir. Geç dönem rehabilitasyonlarında ise hareket ve işlev kaybının telafi edilmesi amaçlanır. Uzun dönemde bağımsız yönetim için uygun olan kişilere evde egzersiz programları hazırlanabilir.

HD'li bireylerin palyatif bakıma başvurma sıklığı da gün geçtikçe artmaktadır. Palyatif bakım, ciddi hastalığı olan kişilerin tedavilerini sürdürmelerinin yanında semptomlarının tedavisi ve streslerinin azaltılması ile yaşam kalitelerinin artırılmasına yöneliktir.
küçükresim|Huntington korelerinin tedavisi için onaylanmış tetrabenazinin kimyasal yapısı

 İlaçlar 
AB'de 2000 ve ABD'de 2008'de Huntington hastalığı korelerinin tedavisi için tetrabenazin kullanımı uygun bulunmuştur. Diğer bazı ilaçlar bu süreye kadar ruhsat dışı kullanılsa da tetrabenazin, Huntington hastalığı için ABD'de onaylanan ilk ilaç olmuştur. Bu bileşik, 1950'lerden beri bilinmektedir. 2017'de ise tetrabenazinin daha ağır bir formu olan deutetrabenazinin HD korelerinde kullanıma uygun olduğu FDA tarafından onaylanmıştır. Huntington hastalığı koresi için ayrıca 2023'te valbenazin de onaylanmıştır. Tetrabenazin, deutetrabenazin ve valbenazinin hepsi; beyindeki dopamini azaltarak istemsiz hareketleri önleyen veziküler monoamin taşıyıcısı 2 (VMAT2) inhibitörüdür. Huntington hastalığı (spesifik olarak koreler) ile ilişkili onaylı ilaçlar sadece bunlardır.

Korelerin azaltılmasına yarayan diğer ilaçlar ise antipsikotikler ve benzodiazepinlerdir. Özellikle jüvenil vakalarda görülen hipokinezi ve rijidite için antiparkinson ilaçları kullanılabilirken miyoklonik hiperkinezi için ise valproik asit tercih edilebilir. Deneysel kanıtlara göre etil eikosapentanoik asit, bir yıl içerisinde motor semptomları iyileştirebilmektedir. Kore tedavisi için ayrıca amantadin de kullanılmıştır ancak etkisi ve güvenilirliği açısından sınırlı bilgi bulunmaktadır.

Genel nüfusta kullanılan ilaçlarla psikiyatrik semptomlar tedavi edilebilir. Depresyon için selektif serotonin gerialım inhibitörleri ve mirtazapin önerilirken psikoz ve davranış problemleri için atipik antipsikotikler kullanılmaktadır. Hastaların uzun dönemdeki ilaç kombinasyonu kullanımı nedeniyle nöropsikiyatrik bilgi sağlanmalıdır.

 Bitki türevi ilaçlar 
Bitki kaynaklı ürünlerle ayurvedik tıp içerisinde birçok tedavi şekli denenmiş olsa da yeterli derecede etki sağlayan herhangi bir yöntem bulunamamıştır. Son zamanlarda yapılan bir araştırmaya göre bitki kloroplastının içerisinde bulunan stromal üretim peptidazı (SPP) adı verilen sentez enzimi, Huntington hastalığı ilişkili proteinlerin toplaşmasını engellemektedir. Ancak bu maddenin tedavi potansiyelini belirlemek için tekrar çalışmaları ve klinik değerlendirme yapılmalıdır.

 Eğitim 
Hasta yakınları, toplum ve HD riski altında olan bireyler; HD hakkında nesilden nesle geçen bazı bilgilere sahip olsa da hastalığın anlamlandırılmasına ilişkin yapılan son çalışmalar ve genetik testler hakkında bilgili olmayabilir. Genetik danışma ile bu kişilerin bilgileri güncellenebilir, temeli olmayan inanışları ortadan kaldırılabilir ve gelecek ile ilgili seçenekler önlerine serilebilir. Huntington Hastalığı için Hasta Bilgilendirme Programı; aile bireyleri, bakıcılar ve Huntington hastalığı tanısı almış olanlar için eğitim sunmaktadır. Bu eğitimde aile planlama ile ilişkili sorular, bakım ve diğer durumlar ele alınır.

 Prognoz 
Trinükleotit tekrarlarının uzunluğu, semptomların başlama yaşı ve hastalığın ilerleme hızını değiştiren faktörlerin %60'ından sorumludur. Daha uzun bir tekrarda erken başlangıç ve belirtilerin hızlı ilerlediği görülür. 60'tan fazla tekrara sahip bireylerde 20 yaşından önce hastalık başlarken 40'tan az bireyler ise yaşam boyu asemptomatik kalabilir. Varyasyondan sorunlu diğer faktörler ise çevresel etkenler ve hastalık mekanizmasını etkileyen farklı genlerdir.

HD'de beklenen yaşam süresi, belirgin semptomların başlangıcından itibaren 10-30 yıl kadardır. Jüvenil Huntington hastalığı için bu süre 10 yıldır. Farklı araştırmalarda farklı sonuçlar alınsa ve oldukça değişkenlik gösterse de Huntington hastası bireylerin ortalama ömrü 58-60 yıldır. Hayatı tehdit eden komplikasyonların çoğu kas koordinasyonunun bozulmasından kaynaklanırken bir kısmı da bilişsel fonksiyonların kaybı sonrası davranış değişiklikleri ile ilişkilidir. En riskli durum, HD'li bireylerin üçte birinin ölüm nedeni olan zatürredir. Hareketlerin birbirleriyle uyumlanmasının güçleşmesi ile birlikte hem akciğer temizlenmesinin güçleşmesi hem de yiyecek ile içeceklerin aspirasyon riskinin artması sonucu zatürre riski de artar. İkinci büyük risk ise HD'li bireylerin yaklaşık çeyreğinin ölüm nedeni olan kalp hastalıklarıdır. Üçüncü ölüm nedeni intihardır; HD hastalarının %7,3'ü kendi yaşamına son verirken %27'si de intihara kalkışır. Bireylerin çoğunun hastalığın son döneminden kaçınması nedeniyle bu intiharların kaçının davranışsal belirtiler ile ilişkili olduğu tam olarak bilinmemektedir. Semptomların başlamasından önce ve hastalığın orta dönemlerindeki en büyük risk intihardır. İlişkili diğer durumlar ise yutma güçlüğü nedeniyle boğulma, düşme nedeniyle fiziksel hasar ve malnütrisyondur.

 Epidemiyoloji 
Huntington hastalığının geç ortaya çıkışı durumunda üreme etkilenmez. Dünya çapındaki HD prevalansı 100.000 kişide 5-10'dur ancak etnik köken, yerel göçler ve eski göçler nedeniyle coğrafi olarak değişkenlikler gösterir. Erkek ve kadınlaraki prevalans birbirine yakındır. Toplumlara göre en yüksek sıklık, 100.000'de 7 oranıyla Batı Avrupalılarda görülürken Asya ve Afrika gibi dünyanın geri kalanında ise milyonda bir oran vardır. Birleşik Krallık'taki Huntington hastalığı prevalansı ile ilişkili 2013'te yapılan epidemiyolojik çalışmaya göre 1990-2010 arasındaki ortalama prevalans, 100.000'de 12,3'tür. Ek olarak başı yerel alanlar, bölgesel ortalamaya göre daha yüksek bir oran göstermiştir. HD'nin en yüksek prevalansa sahip olduğu yerlerden birisi, 100.000 kişide 700 oranla Venezuela’nın Maracaibo Gölü bölgesinde yaşayan izole topluluklardır. Diğer yüksek prevalanslı bölgeler ise Tazmanya, İskoçya, Galler ve İsveç’te bulunur. Bazı bölgelerdeki prevalansın yüksek olmasının nedeni, coğrafi olarak izole bir bölgeye tarihteki göçler sonucu oluşan kurucu etkisidir. Bahsedilen genetik taşıyıların kökeni, soybilim kullanılarak yüzyıllar önceye kadar araştırılmıştır. Prevalansın coğrafi değişkeniği, genetik haplotiplerle de bağdaştırılabilir. İzlandalıların İskandinavya'daki erken Cermen kabilelerinin (İsveçlilerin de ataları) soyundan gelmesine rağmen İzlanda’daki prevalans 100.000 kişide 1'dir; bir vaka hariç diğer tüm vakalar, 19. yüzyılın başlarında yaşayan bir çiftin soyundan gelmektedir. Finlandiya da 100.000 kişide 2,2 vaka ile düşük bir prevalansa sahiptir.

Genetik testlerin keşfine kadar geçen süre boyunca toplanan istatistikler, tanı öncesinde hayatını kaybedenler dahil olmamak üzere ailesinde HD öyküsü olan kişilerin fiziksel semptomlarına göre koyulan klinik tanılardan elde edilmiştir. Testlerin dünyada daha da yaygınlaşması ve tanı almadan ölen kişilerin istatistiklere dahil edilmesi sonucunda hastalığın prevalans ve insidansının yükseleceği tahmin edilmektedir.

 Tarih 
küçükresim|22 yaşındaki George Huntington, 1872 yılında “Kore hakkında” isimli ilk yayınında hastalığı tanımlamıştır.
Birkaç yüzyıl öncesinde korenin birçok tipi, vakalar hakkında çoğu şey anlaşılmamışken Aziz Vitus’un dansı gibi isimlerle anılmıştır.

1842'de Robley Dunglison’ın Tıp Uygulaması eserinin ilk cildinde paylaşılan ve Charles Oscar Waters (1816–1892) tarafından yazılan mektupta HD'den ilk kez açıkça bahsedilmiştir. Waters; “margrum adı verilen kaba bir kore tipi” şeklinde bir tanımlama yapıp bu korenin özellikleri, ilerleyişi ve güçlü bir şekilde kalıtılması hakkında isabetli bilgilere yer vermiştir. Charles Rollin Gorman (1817–1879) ise 1846 yılında bazı belirli bölgelerdeki yüksek prevalansa dikkat çekmiştir. Her ikisi de Philadelphia'daki Jefferson Tıp Fakültesi'nde Dunglison'un öğrencisi olan Gorman ve Waters'tan bağımsız olarak 1860'ta Johan Christian Lund (1830–1906) da bazı tanımlamalar yapmıştır. Norveç’in kuytu bir dağ vadisinde bulunan Setesdalen’deki ailelerde nesiller boyu görülen ve sıçrayıcı hareketlerle birlikte ortaya çıkan demans tablosu prevalansının yüksek olduğunu özellikle belirtmiştir.Lund JC (1860). "Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge J. C. Lunds Medicinalberetning for 1860". Beretning Om Sundhedstilstanden: 137–138.

Hastalığın ilk kapsamlı tanımlaması ise 1872'de George Huntington tarafından yapılmıştır. Benzer semptomlar sergileyen ailelerdeki birkaç neslin tıbbi hikâyesini kombine etmesi sonucunda durumlarının bağlantılı olduğu fikrine ulaşmış ve ilk bildirisinde detaylı ve doğru bir şekilde hastalığı açıklamıştır. Mendel genetiğinin bilim insanları tarafından yeniden keşfinden yıllar önce Huntington, otozomal dominant kalıtım tipini tam olarak açıklamıştır.Kalıtsal bir doğası var. Ebeveynlerden biri ya da her ikisi de hastalığın bulgularını gösterdiğinde bir ya da birden çok çocuk da kaçınılmaz bir şekilde bu hastalıktan muzdarip olmakta. Ancak bir çocuğun hayatını bu hastalığa yakalanmadan geçirmesi durumunda zincir kopmuştur; hastaların torunları ve torun çocukları kesin bir şekilde hastalıktan kurtulur.Hastalığa ve genel olarak koreye ilgi duyan Sör William Osler, Huntington'ın bildirisinden etkilenmiş ve şunları söylemiştir: “Tıp tarihi boyunca bir hastalığın bundan daha isabetli, grafik veya öz bir şekilde açıklandığı çok nadir görülmüştür.” Osler'in HD üzerinde devam eden ilgisi ve tıp dünyasındaki etkinliği sayesinde hastalık hakkında bilgiler ve farkındalık tıp topluluklarında hızla yayılmıştır. Louis Théophile Joseph Landouzy, Désiré-Magloire Bourneville, Camillo Golgi ve Joseph Jules Dejerine de dahil olmak üzere Avrupa'daki bilim insanları tarafından büyük bir ilgi toplanmıştır; o yüzyılın sonuna kadar yapılan araştırmaların çoğu da Avrupa kökenlidir. 19. yüzyılın sonunda HD hakkındaki araştırmalar ve raporlar birçok ülkede yayımlanmış, dünya çapında bilinen bir hastalık haline gelmiştir.

20. yüzyılda Mendel genetiğinin yeniden keşfi sırasında otozomal dominant kalıtıma örnek olarak özellikle HD kullanılmıştır. İngiliz biyolog William Bateson, HD'nin otozomal dominant kalıtılan bir hastalık olduğunu kanıtlamak üzere etkilenen ailelerin soyağaçlarını kullanmıştır. Güçlü kalıtım şekli, Smith Ely Jelliffe de içlerinde olmak üzere birçok araştırmacıyı önceki çalışmalardaki aile bireylerini bulmak için teşvik etmiştir. Jelliffe, New York boyunca bilgi toplayıp New England’daki HD soybilimi üzerine birçok makale yayınlamıştır. Elizabeth Muncey'i Amerika Birleşik Devletleri’nin doğu kıyısındaki HD'den etkilenen ailelerin soyağaçları ile ilgili ilk saha çalışmasını yapması üzerine görevlendiren Charles Davenport ise üniversite arkadaşı Jelliffe'nin araştırmasından etkilenmiştir. Davenport, bu bilgileri kullanarak HD'nin değişken başlama yaşı ile belirtilerini kayıt altına almış ve ABD'deki çoğu HD vakasının izinin aynı birkaç kişiye kadar sürülebileceğini savunmuştur. P. R. Vessie’nin 1630'da İngiltere’yi terk edip Boston’a yerleşen üç erkek kardeşin ABD'deki HD vakalarının kaynağı olduğu fikrini öne sürmesi ile 1932 yılında Davenport'un çalışması daha da geliştirilmiştir. İlk kaynakların belirlendiği iddiası ile Muncey, Davenport ve Vessie'nin öjenik taraflılığı; HD hakkında yanlış bilgilerin yayılmasına ve ön yargının gelişmesine neden olmuştur. Aynı zamanda Muncey ve Davenport, geçmişte HD'li bireylerin bazılarının ruhlar tarafından ele geçirildiğine ya da büyücülüğün kurbanları olduğununa inanıldığını ve toplum tarafından dışlandıklarını veya sürgüne gönderildiklerini yaymışlardır. Bu iddia kanıtlanmamıştır hatta iddiaya karşıt bazı kanıtlar gösterilmiştir. Örneğin George Huntington tarafından incelenen ailenin bulunduğu topluluk, HD belirtileri gösteren kişileri açıkça barındırmışlardır.

Los Angeles merkezli psikanalist Milton Wexler’in, karısı Leonore Sabin'e 1968 yılında Huntington hastalığı tanısı koyulması sonrasında o yıl Kalıtsal Hastalık Kuruluşunu (HDF) kurması ile bozukluğun araştırılması derinleştirilmiştir. Wexler'ın karısının üç erkek kardeşi de bu hastalığa sahipti.

Kuruluş, 1979'da başlayıp 10 yıllık süreçte hastalığın genetik nedeninin konumunu bulma amaçlı ABD-Venezuela Huntington Hastalığı İş Birlikçi Projesi için 100'den fazla bilim insanının toplanmasında rol aldı. Amaca 1983 yılında genin yaklaşık yerinin rastantısal olarak bulunması sonucunda ulaşıldı ve 1993 yılında ise tam yerinin 4. kromozom (4p16.3) olduğu belirlendi. Çoğunlukla tek bir geniş aileden gelen 18.000 bireyden yararlanılan bu çalışma, oldukça yüksek HD prevalansı taşıyan iki izole Venezuela köyünde gerçekleştirildi: Barranquitas ve Lagunetas. Böylelikle; genetik bağlantı analizi kullanılarak keşfedilen ilk otozomal hastalık lokusu, HD'ninki oldu. Getirdiği diğer yeniliklerin yanı sıra aynı zamanda İnsan Genom Projesi’nin gerçekleştirilmesine imkan veren DNA işaretleme metodları da geliştirildi.

Eş zamanlı olarak Anita Harding’in gen uzunluğunun etkileri ile ilgili araştırma grubunun da buldukları dahil olmak üzere hastalığın mekanizması hakkında birçok keşif yapıldı.

1996'da geliştirilen transgenik farede olduğu gibi hastalığın farklı hayvanlarda modellenmesi, daha geniş çaplı deneylere olanak sağladı. Bu hayvanların metabolizmasının daha hızlı ve yaşam sürelerinin daha kısa olması nedeniyle insanlarda yapılan deneylerden çok daha çabuk sonuç alınması, araştırmaları hızlandırdı. 1997'de yanlış katlanmış mHtt parçalarının keşfi ile neden oldukları çekirdek inklüzyonları saptandı. Bu geçlişmeler sonucunda hastalıkla ilişkili proteinler, potansiyel ilaç tedavileri, bakım metodları ve genin kendisi ile ilgili geniş çalışmalar başladı.

1970'ten 2000'e kadar Venezuela ve Kolombiya'da yapılan çalışmalar sırasında geliştirilen bakım ve destek ağları, Venezuela krizi ve Kolombiya'daki önder araştırmacının (Jorge Daza Barriga) ölümü sonrasında yıprandı. Araştırmalara katılarak Huntington hastalığı ile ilgili bilimsel keşiflere yardım eden bireylerin bakıma ihtiyaç duyması nedeniyle doktorlar tarafından bu ağların tekrardan canlandırılması çabalanmaktadır çünkü bu araştırmalarda elde edilen bilimsel gelişmelerden yararlanan diğer kişiler, en azından bunu onlara borçludur.

Daha öncesinde Huntington koresi denilen bu hastalığın Huntington hastalığı olarak anılmaya başlamasının nedeni, herkesin kore semptomları göstermemesi ve bilişsel-davranışsal problemlerin hastalıkta önemli bir yere sahip olmasıdır.

 Toplum ve kültür 

 Etik 
Huntington hastalığının genetik olarak test edilmesi hakkında birkaç etik sorun bulunmaktadır. Bu sorunlar; test yaptırılmadan önce bireyin ne kadar olgunlaşması gerektiği, hastalığın gizliliğinin sağlanması ve bulunan sonuçların şirketler, sağlık sigortası ve diğer finansal durumlarda kullanılabilmesi hakkındadır. Öjeni hareketiyle ilişkili olarak Charles Davenport’un 1910 yılında belirli bazı hastalıklara—HD dahil—sahip olan kişilerin zorunlu kısırlaştırmaya ve kontrollü göçe tabi tutulmasını önermesi ile anlaşmazlıklar doğmuştur. Embriyoların kullanımına ilişkin in vitro fertilizasyon hakkında bazı tartışmalar da vardır. Bazı HD araştırmaları, hayvan deneyleri ve embriyonik kök hücreler nedeniyle etik sorunlarının içine dahildir.

Huntington hastalığının isabetli tanısal testinin geliştirilmesi; bazı sosyal sorunlar, hukuki durumlar ve kişinin sonuçlarının erişilebilirliği ve kullanımı ile ilgili endişeler doğurmuştur. Kişilerin nerede ve ne zaman sonuçlarını alacağının yanı sıra sonuçların kimlere açık olacağıyla ilişkin birçok katı prosedür kuralları vardır. Sigorta şirketleri ve işletmeler, bireyin işe alınması ya da yaşam sigortası için değerlendirilmesi sırasında genetik test sonuçlarının kullanılıp kullanılmaması ile ilgili birçok sorunla karşı karşıya kalmaktadır. 2017 yılına kadar Sağlık ve Sosyal Bakım Bakanlığı ile Birleşik Krallık'ın sigorta şirketleri arasındaki anlaşma sayesinde müşterilerin genetik sonuçlarını şirkete sunması gerekmemekteydi ancak bu anlaşma, 500.000 £'dan daha yüksek poliçeler için devlet onaylı Huntington testlerini kapsamıyordu. Hayatın geç dönemlerinde oraya çıkan ancak edavi edilemeyen diğer genetik durumlarda olduğu gibi Huntington için de kişi için tıbbi bir yarar sağlamayacak olmasına rağmen presemptomatik dönemdeki çocuk ya da gençlerin üzerinde test yapmanın etik olup olmadığı tartışılmaktadır. Ortak kararın sadece bilişsel olarak olgun kişilerde bu testin yapılabileceğine ilişkin olmasına karşın ebeveynlerin çocukları için karar verebilmesi açısından bir görüş de bulunmaktadır. Etkili bir tedavinin bulunmaması nedeniyle reşit olmayan ve yetkili sayılmayan çocukların genetik testinin  yapılması, çoğu durumda etik dışı sayılmaktadır.

Çocuğun hastalığa sahip olmayacağına emin olmak için yapılan prenatal genetik testler ve preimplantasyonel genetik tanılar, bazı etik sorunlara yol açmıştır. Örneğin prenatal testlerle ilişkili seçici kürtaj, bazı kişiler tarafından tamamen aykırı kabul edilmektedir. Baskın bir hastalık olması nedeniyle ebeveynin kendi sonucunu öğrenmek istemediği durumlar olmaktadır. Bu durumda sürecin bazı kısımlarının ebeveynden gizli tutulması gerekmektedir.
küçükresim|Woody Guthrie’nin ölümü, Huntington Hastalığı ile Savaşma Komitesinin kuruluşuna yol açmıştır.

 Destek kuruluşları 
1968 yılında karısının ailesindeki HD deneyimine tanık etmesinden sonra Dr. Milton Wexler, araştırmaları koordine ederek ve destekleyerek genetik hastalıkları tedavi etme amacıyla Kalıtsal Hastalık Kuruluşunu (HDF) kurmuştur. HD geninin Venezuela'daki araştırma ekibi tarafından keşfedilmesinde, bu kuruluş ve Wexler'ın kızı olan Nancy Wexler rol oynadı.

HDF'nin kuruluşuyla eş zamanlı olarak Marjorie Guthrie de bir halk sanatçısı olan kocası Woody Guthrie’yi HD komplikasyonları nedeniyle kaybedince Huntington Hastalığı'yla Savaşma Komitesini (şimdiki adıyla Amerika Huntington Hastalığı Cemiyeti) kurmaya yardımcı oldu.

O zamandan beri dünya çağında birçok ülkede destek ve araştırma kuruluşlarının kurulması ile HD hakkındaki toplumsal farklılık arttı. Bu kuruluşların birkaçı, Uluslararası Huntington Birliği ve Avrupa HD Ağı gibi organizasyonlar altında birleşti. Birçok destek organizasyonu, her yıl HD farkındalık etkinlikleri yapmaktadır ve bazıları, hükûmetleri tarafından desteklenmektedir. Örneğin 6 Haziran, ABD senatosu tarafından “Ulusal Huntington Hastalığı Farkındalık Günü” ilan edilmiştir. Birleşik Krallık'taki Huntington Hastalığı Birliği gibi birçok kuruluş, HD'den etkilenen bireyleri desteklemekte ve bilgilendirmektedir. Araştırmaların en büyük fon sağlayıcısı, Huntington Hastalığı Tedavisi Girişimcilik Kuruluşundan (CHDI) gelmektedir.

 Araştırma yönleri 
HD mekanizmasına ilişkin araştırmalarda Htt'nin işlevi, mHtt'nin farklılığı ile etkileşimi ve hastalık sürecinde beyinde oluşan patolojilere yer verilir. Araştırmalar; in vitro yöntemler, genetik olarak değiştirilmiş hayvanlar (transgenik hayvan modelleri) ve gönüllülerle sürdürülmektedir. Hastalığın temel mekanizmalarını anlamak ve ilaç üretiminin erken dönemlerini desteklemekte hayvan modelleri, çok önemli roller oynamaktadır. Neden olan genin bulunması sayesinde genetiği değiştirilmiş, mutant Huntingtin eksprese eden ve ilerleyici nörodejenerasyon ile HD benzeri semptomlar sergileyen nematot (yuvarlak solucan), Drosophila meyve sineği, fare, sıçan, koyun, domuz ve maymunlar elde edildi.

Araştırmalar sürecinde Huntington hastalığını önleyecek ya da ilerlemesini yavaşlatacak bir yöntem bulmak için farklı yaklaşımlar denenmektedir. Hastalığı modifiye etme stratejileri, kabaca üç grupta incelenebilir: mutant Huntingtin proteininin seviyesini azaltmak (gen uçlarını birleştirme ve gen sessizleştirme ile), proteinin spesifik hücresel yolaklar ve mekanizmalar üzerinde oluşturduğu hasarı azaltarak sinir hücrelerinin hayatta kalma şansını artırmak (protein homeostazı ve histon deasetilaz inhibisyonu ile) ve kayıp nöronların yerine yenilerini koymak. Ek olarak özgün bazı terapi yöntemleri de beyin işlevlerini iyileştirmek amacıyla geliştirme aşamasındadır; bu yöntemler, hastalığı modifiye etmekten çok fosfodiesteraz inhibitörlerini kullanarak semptomları tedavi etmeye yöneliktir.

CHDI Kuruluşu, birçok araştırma girişimlerine fon sağlayarak hastalık ile ilgili yayınlara olanak sağlamaktadır. CHDI, Huntington hastalığına yönelik ilaç geliştirilmesi ve hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılması için dünya çapında kurulmuş en büyük fon sağlayıcısıdır. CHDI, ilk başta Yüksek Q Kuruluşu olarak bilinmekteydi. 2006 yılında Huntington hastalığının araştırılması için 50 milyon $ harcamışlardır. Bu kuruluş, dünya çapında birçok akademik ve ticari laboratuvarlarla anlaşıp araştırma projelerinin yönetimi ve maddi olarak desteklenmesi ile ilgilenmektedir.

 Huntingtin üretimini azaltma 
HD'nin baskın tek bir gendeki toksik protein kodonundan kaynaklanması nedeniyle gen sessizleştirme, mutasyonlu proteinin üretimini azaltmayı amaçlamaktadır. Fare modellerindeki gen sessizleştirme deneyleri, mHtt'nin ekspresyonunun azaltması durumunda semptomların da iyileştiğini göstermektedir. Gen sessizleştirmede RNA müdahalesi ve alele spesifik oligonükleotit (ASO) yöntemlerinin güvenilirliği, fare ve makak beyninde gösterilmiştir. Alele spesifik sessizleştirmenin amacı, normal Htt'ye dokunmadan mutant Htt'yi sessizleştirmektir. Bunu başarmanın yöntemlerinden bir tanesi, sadece bir alelde bulunan polimorfik bölgeleri saptamak ve sadece mutant alel üzerinde etkili ilaçları üretmektir. HD için insanlar üzerinde yapılan ilk deney, UCL Nöroloji Enstitüsü tarafından yönetilmiş ve Ionis Eczacılık tarafından üretilen IONIS-HTTRx'in güvenliliği test edilmiştir. Yeni geliştirilen “tek molekül sayımı” immün serolojik yöntemi kullanılarak 2015 yılında Huntington hastalığı mutasyonu taşıyanların beyin omurilik sıvısında mutant Huntingtin tayininin ilk kez yapılması, Huntingtin azaltıcı tedavilerin ne kadar işe yarayıp yaramadığının görülmesine olanak sağlanmıştır. Tominersen olarak adlandırılan ve Roche Eczacılık tarafından sponsorluğu üstlenilen bu bileşiğin faz 3 deneyleri, 2019'da başlamıştır ancak güvenlilik gözlem kurulunun risk-yarar dengesinin olumsuz olduğunu belirlemesi üzerine 2021'de durdurulmuştur. Uniqure tarafından 2019'da yürütülen Huntingtin azaltıcı gen terapi deneyinde ise ağızdan alınan gen birleştirici birkaç modülatör bileşik bildirilmiştir. Gen birleştirme teknikleri, CRISPR/Cas9 gibi araçları kullanarak HD'ye neden olan hatalı geni onarmayı amaçlamaktadır. PTC İlaç ise HTT ekspresyonunu azaltma stratejisi olarak HTT'' transkriptinde ekzon inklüzyonlarını aşılayacak küçük moleküller üzerinde çalışmaktadır.

 Huntingtin klirensinin artırılması 
Mutant Huntingtin seviyesini azaltmak için var olan bir diğer strateji ise hücrelerin temizleme hızını artırmaktır. mHtt'nin (ve diğer birçok protein agregatının) otofaji ile imha edilebilmesi nedeniyle otofaji hızının artırılması sonucunda mHtt seviyelerinde potansiyel azalma ve hastalığın iyileştirilmesi söz konusudur. Birçok farmakolojik ve genetik otofaji uyarıcısı, farklı Huntington hastalık modellerinde denenmiştir ve birkaçının mHtt seviyelerini düşürdüğü ve toksisiteyi azalttığı bildirilmiştir.

 Hücrelerin hayatta kalmalarını iyileştirme 
Mutant Huntingtin varlığında hücrenin hayatta kalmasını sağlamak için tercih edilen yaklaşımların arasında histon deasetilaz inhibitörlerini kullanarak transkripsiyon sisteminin düzeltilmesi, Huntingtin agregasyonunun modülasyonu, metabolizma ile mitokondriyal fonksiyonların iyileştirilmesi ve sinaps işlevlerinin geri kazandırılması bulunmaktadır.

 Sinir hücresi replasmanı 
Kök hücre tedavisi, beynin etkilenmiş bölgelerindeki hasarlı nöronları yenilemek için kök hücrelerin ekilmesi şeklinde kullanılır. Sıçan ve fare modellerinde yapılan deneyler, pozitif sonuçlar göstermiştir.

Gelecekteki terapi potansiyelinin yanı sıra halihazırda Huntington hastalığının laboratuvar çalışmalarında kök hücreler önemli bir yer edinmişlerdir.

 Ferroptoz 
Ferroptoz, lipit hidroperoksidaz birikiminin demir bağımlı olarak ölümcül seviyelere çıkmasıyla gerçekleşen bir tip sistemik hücre ölümüdür. ALOX5 aracılı ferroptoz, Huntington hastalığında oksidatif stresle ilişkili rol oynayan hücre ölüm yolağıdır. Ferroptoz inhibitörleri; Parkinson, Huntington ve Alzheimer hastalıkları gibi dejeneratif beyin hastalığı modelleride koruyucu görev yapmaktadır.

 Klinik deneyler 
Huntington hastalığı için 2020 yılına kadar farklı tedaviler ve biyobelirteçlerle ilişkili olarak geliştirilme aşamasında, aday araştırmasında ya da yeni tamamlanmış 197 klinik deney bulunmaktaydı. Remasemid, koenzim Q10, riluzol, kreatin, minosiklin, etil-EPA, fenilbütirat ve dimebon gibi denenen bileşikler; Huntington hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak veya durdurmakta başarısız oldu.

 Kaynakça 

Kategori:Otozomal dominant hastalıklar
Kategori:Keşfedenin adıyla anılan hastalıklar