Herpes simpleks virüsü

Herpes simpleks, Herpesviridae familyasına ait, uçuk nedeni olan bir virüstür. Herpes ismi Yunancadan ("Herpeine") gelmektedir ve de anlamı sürünmek ya da emeklemektir.Roizman, B., Whitley, R.J., "Herpes Simplex Virus Infections", doi:10.1016/S0140-6736(00)04638-9 Antik Yunan zamanından beri tanınan bu virüs sık sık insanları enfekte etmektedir. Bu enfeksiyonlar; hafif komplikasyonsuz mukokutanözif hastalıklardan, ölümcül olan enfeksiyonlara kadar değişebilir.

 Herpes Simpleks Virüsler 
Herpes simpleks virüsler herpes virüs ailesine aittir ve HSV-1 ve HSV-2 olarak çeşitleri vardır.Birçok hastalığın da sebebi olan Herpes simpleks virüsleri daha çok insan herpes virüsleri olarak bilinmektedirler.Bunun sebebi herpes virionlarının insanları da enfekte edebilmeleridir.
HSV-1 dudak ve burun çevresinde epitel hücreleri enfekte ederek uçuğa sebep olmaktadır. HSV-2 ise genital iltihaba sebep olmaktadır. HSV-1 ve HSV-2 yaygın ve bulaşıcıdırlar.
Bu virüsler bir insanı enfekte ettikleri zaman ciltte döküntü oluşturarak başka organizmalara yayılırlar. Ayrıca tükürük gibi vücut sıvılrıyla temas sonucu da bulaşabilirler.Herpes simpleks virüsünün bulaşması sonucu ciltte içi su dolu kabarcıklar ya da ağız, dudak ya da genital mukus tabakasında enfeksiyon oluşturur.
Herpetik hastalığın kararkteristiği lezyonları yara kabuğu ile iyileştirmesidir. Bazen bu virüsler hafif ya da tipik olmayan semptomlar göstermektedirler.
Ancak nörotropik ve nöroinvazif virüsler gibi davranan HSV-1 ve HSV-2 virüsleri, nöronların hücre sistemindeki immün sistemden saklanarak latent fazda beklerler. Başlangıç veya ana enfeksiyon sonrasında, bazı enfekte olmuş insanlar viral reaktivasyon ya da hastalığın sporadik bölümünü yaşayabilir. Bulaşma sırasında, virüs sinir hücresinde aktif hale gelir ve nöronların aksonuyla deriye taşınır, virüs replikasyonu ve oluşan döküntüler yeni yaraların oluşumuna neden olur. Bu cinsel yolla bulaşan en yaygın enfeksiyondur. Brezilya'nın Natal şehrinde yapılan araştırmalara göre kadınlardaki genital uçukların oldukça büyük çoğunluğunun herpeks simpleks virüs 1'den dolayı kaynaklandığı bilinmektedir.

HSV genomları, geniş çift sarmallı DNA molekülünden oluşan virüs ailesinin bir üyesidir. Herpes simpleks virionu, dört bileşen içerir:

1. Viral DNA içeren bir yoğun -elektron çekirdek

2. İkozahedral kapsit

3. Bir amorf, bazen kompleks protein katmanı

4. Bir zarf

Kapsid, 162 kapsomerden oluşur ve sıkıca yapışan tegument tarafından çevrilidir. Viral DNA en az 152 kbp içerir. HSV-1 ve HSV-2 DNA'ları L (uzun) ve S (kısa) şeklinde tanımlanan bağlantılı iki kovalent bileşenlerden oluşur. Her bileşenin büyük ters tekrarlar tarafından çevrili dizisi oluşur (UL veya US) .Viral replikasyon çekirdekte gerçekleşen, Transkripsiyon, DNA sentezi, kapsid birleşmesi, DNA ambalaj ve zarflamadır. Viral yüzey glikoproteinleri hücre içine virüs bağlanma ve girişi kolaylaştırır. Ayrıca virüs için ana bağışık yanıt oluşmasına sebep olur. Şu anda belirlenen (gB, gC, gD, gE, gG, gH, gİ, gK, gL ve gM)en az 10 viral glikoprotein biliniyor ve (gJ) on birinci tahmin ediliyor.Hem RNA ve hem proeinlerde viral gen ürünlerinin sentezi üç ardışık periyottan oluşur. Viral gen ürünlerinden ilk olarak ileri erken bir protein olarak bilinen (a) proteinler oluşur. Bunlardan beş üreme düzenleyen virüs ve bir döngü enfekte hücre yüzeylerinde antijenik peptidler sunumunu engeller. (a)proteinler, viral gen ürünleri ikinci kümesi olan erken (b) protein sentezi için gereklidir. B proteinlerin çoğu viral nükleik asit metabolizmasından sorumludur ve antiviral kemoterapi ana hedefi vardır.Proteinler için üçüncü durum ise virionun çoğunlukla yapısal bileşenleridir. Onlar kapsid ve zar oluşturacak şekilde bir aradadır ve olası virüs zarflama için nükleer membranlara dahildir. Viral bağlanma sürecinde, iskele ve kapsitten protein bir procapsid oluşur. Yeni sentezlenmiş DNA birim uzunlukta parçalara yarılmış ve virion içine paketlenmiştir. Genel olarak, zarflanan kapsidler DNA içerir.

 İnsan Herpes Virüs (HHV) Enfeksiyonları 
 HHV-1 (Herpes simplex virüs tip-1, arka kök gangliyonlarında latente kalır. Hastalık: Uçuk (herpes labialis), herpes ensefaliti.
 HHV-2 (Herpes simplex virüs tip-2, arka kök gangliyonlarında latente kalır). Hastalık: Genital herpes.
 HHV-3 (Varisella-zoster virüsü, arka kök gangliyonlarında latente kalır). Hastalık: Çocuklarda su çiçeği; erişkinlerde zona.
 HHV-4 (Ebstein-Barr virüs, lenfoid dokularda latent kalır). Hastalık: İnfeksiyöz mononükleozis, lenfoma.
 HHV-5 (Sitomegalovirüs, periferal lökositlerde latent kalır). Hastalık: Sitomegalik inklüzyon hastalığı.
 HHV-6 (Rozeola infantum etkeni, periferal lökositlerde latent kalır). Hastalık: Çocuklarda roseola infantum.
 HHV-7 (Pitriazis rozea etkeni, periferal lökositlerde latent kalır). Hastalık: Asemptomatik lenforetiküler hastalıklar. 
 HHV-8 (Kaposi sarkomu etkeni, lenfoid dokularda latent kalır). Hastalık: Kaposi sarkomu.Meltem KORAY :Herpes Virüs Enfeksiyonlarının Klinik ,Laboratuvar Teşhisi ve Tedavisi ,İstanbulJohn Carter, Venetia Saunders. Virology, Principles and Applications. John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-02386-0.

 HHV-1 ve HHV-2 
Ağzın viral infeksiyonları çoğunlukla herpes simpleks virüsü ile ilgilidir. Herpes Simpleks virüs grubundaki her iki viral subtip (HSV-1, HSV-2) genital ve ora-fasiyal infeksiyonlara neden olabilir. HSV-1 genellikle genital olmayan bölgeleri ağız, deri, dudak ve beyni tutar, ağız salgılarıyla bulaşır. HSV-2 ise genital bölgelerde, deride infeksiyonlara sebep olur ve seksüel olarak bulaşır. Bu virüsler ilk infeksiyonu takiben konağın vücudunda latent olarak kalma özelliğine sahiptirler.Burns CJ, Var M, Diagnostic methods for herpes simplex infection.Oral surgery 1980; 50 :346-349Tanyeri H, Ağırbaş E, Yalçın S, Katiboğlu H, Güç Ü : Herpes simplex virüs infeksiyonu tespit edilen hastalarda uzun süreli asiklovir kullanımının araştırılması.J Turkish Oral Maxillofac Surg 1997; 1; 1-2: 20-24 Daha sonra virüsün reaktivasyonu, nüks eden infeksiyonlara neden olur. Oldukça yaygın bu virüsle toplumun %60'ı enfektedir ve bu bireylerde antikor teşekkül etmiştir.Main DM, Acut herpetic stomatitits referals to Ledds Dental Hospital. Br Dent J 1989; 166: 14-16 Virüs reaktivasyonunu soğuk, güneş ışığı, stres ve menstürasyon sitümüle edebilir. Reaktivasyon tüm hayat boyunca ara sıra bazen de sık olarak görülür.Tyldesley RW :Oral Medicine. Third Ed. Oxford Unv. Press 1983 ;57-59.Tanyeri H, Katiboğlu AB, Ağırbaş E, Yalçın S, Güç Ü, Işık N : Rekürrent herpes simplex virüsü infeksiyon tanısı konan hastalarda IgG alt gruplarının araştırılması. Dişhek Der 1996 ; 20 :92-94. HSV lezyonları intra epitelyal veziküller olarak gelişirler ve kısa sürede erozyonlu, eritemetöz sınırlı, ülserasyonlu alanlar bırakarak patlarlar.Ektraoral rekürrent herpetik infeksiyonlar genellikle dudakları etkiler. Veziküller ülseratif gingivostomatisis, ateş, lenfadenopati ve ağrı ile birlikte seyreder. Herpes simpleks virüsleri insanlarda çeşitli klinik tablolar oluşturabilir.

Primer herpetik girgivostomatik, primer infeksiyonun en sık görülen şeklidir. Etyolojisinde genellikle HSV-1 nadiren de HSV-2 rol oynar. En çok altı ay, altı yaş arasındaki çocuklarda görülür. İkinci olarak en çok 15-25 yaş arasındaki genç erişkinler etkilenir. Buna rağmen HSV ile daha önce karşılaşmayan ve daha önceki bir enfeksiyona karşı uygun bir tepki gösteremeyen yetişkinler de etkilenebilir. hastalık beklenmedik bir şekilde başlar, klinik olarak yüksek ateş, baş ağrısı, kırıklık, anoreksi, bilateral hassas bölgesel lenfadenopati ağrılı ağız lezyonları ile karakterizedir. 3-12 günlük inkübasyon döneminden sonra, lezyonların çıkacağı yerde uyuşma ve hafif kaşınma şeklinde lokal duyarlılık oluşur. Lezyonlar kırmızı bir hal ileçevrili grup veziküller ile başlar. Bunlar süratle açılarak, ağrılı yüzeysel ülserlere dönüşürler. Ağız mukozasındaki lezyonlar gri-beyaz bir epitelyal membranla, dudak ve yüzdeki lezyonlar ise hemoralojik kabuklarla örtülüdür. Ağızda kötü koku ve tükürük artışı vardır. Beslenme bozulur. Ateş, halsizlik, huzursuzluk ve ağrılı bölgesel lenfadenopati vardır. İlk üç beş gün süresince yeni lezyonlar oluşmaya devam eder. Geniş, ödemli ve ağrılı gingival lezyonlar hemen hemen daima mevcuttur. Ödemli interdental papik artmış kapiller permeabilitesi nedeniyle, minör travmalar sonrasında kanar. Teşhis genellikle klinik görünüşle konur. Ateş üçüncü, dördüncü günde düşer. Lezyonlar 10-14 gün devam eder.Langlais RP and Mİller CS : Color atlas of common oral diseases. 2nd Ed. Williams and Wilkins,Maryland ,1998

 Herpes Simpleks Çeşitlerinin Ayrımı
HSV nin tip1 ya da tip2 olduğunu anlamak tedavi için oldukça önemlidir. PCR sistemlerinin HSV için özelleştirilmiş hali olan HSV PCR tekniği ya da antijen tanıma sistemleri kullanılarak bu ayrım yapılır.

 Viral Yapı 
Hayvan Herpes Virüslerinin tümünde bazı ortak özellikler paylaşılır. Hayvan herpes virüslerinin yapısı nispeten geniş çift sarmallı, zarf olarak adlandırılan iki tabakalı lipit ile sarılmış olan kapsid adı verilen bir protein kafes içinde sarılmış, icosahedral, lineer DNA genomundan oluşur. Zarf bir tegument aracılığıyla kapside bağlanır. Bu partikülün tamamı virion olarak adlandırılır.

Kalabalık gen üzerindeki spekülasyon varsayılan 94 ORF tarafından 84 kadar özgün protein kodlama genlerine izin vermesine rağmen, HSV-1 ve HSV-2, her biri kendi genomları içinde, en az 74 geni (ya da açık okuma çerçeveleri, ORF'ler) içerir.

Bu genler, virüsün kapsid, tegument ve örtüsünü oluşturan, hem de virüsün replikasyonunun ve enfektivitesinin kontrolünde etkili çeşitli proteinler kodlar.

HSV-1 ve HSV-2 genomları karmaşıktır ve uzun eşsiz bölge (UL) ve kısa eşsiz bölge (US) olarak adlandırılan  iki özgün bölge içerir. Bilinen 74 ORF'nin, UL 56 viral gen içerirken, US sadece 12 sini içermektedir.Mettenleiter TC, Klupp BG, Granzow H (2006). "Herpesvirus assembly: a tale of two membranes". Curr. Opin. Microbiol. 9 (4): 423– 9.

HSV genlerin transkripsiyonu enfekte olmuş bir konak hücredeki RNA polimeraz II ile katalize edilmektedir.

Enfeksiyonu takiben ilk olarak erken ve geç viral genlerin ekspresyonunu düzenleyen proteinleri kodlayan erken genler ifade edilir. Erken gen ekpresyonu DNA replikasyonuna katılan enzimlerin sentezine ve bazı zarf glikoproteinlerinin üretimine izin verir.

Son olarak geç genlerin ekpresyonu meydana gelir, bu genler ağırlıklı olarak virion partikülünü oluşturmak için protein kodlar.

Beş protein viral kapsidi oluşturmaktadır; UL6, UL18, UL35, UL38 ve majör kapsid proteini UL19. McGeoch DJ, Rixon FJ, Davison AJ (2006). "Topics in herpesvirus genomics and evolution". Virus Res.117 (1): 90–104.

 Evrim 
Herpes simpleks virüsleri altı dalda (şube) sınıflandırıla bilinir.Kolb AW, Ané C, Brandt CR (2013) Using HSV-1 genome phylogenetics to track past human migrations" PLoS One 8(10) e76267. Bunlardan dördü Doğu Afrika da, biri Doğu Asya da, diğeri de Avrupa ve Kuzey Amerika'da ortaya çıkmaktadır. Bu virüsün Doğu Afrika kökenli olduğu düşünülmektedir. Avrasya (Avrupa –Asya melezi) suşlarının ortak atasının en son 60.000 yıl önce evrimleştiği anlaşılmaktadır.Bowden R, Sakaoka H, Ward R, Donnelly P (2006) Patterns of Eurasian HSV-1 molecular diversity and inferences of human migrations" Infect Genet Evol 6(1) 63-74 Doğu Asya HSV-1 izolatlarının alışılmadık bir şablona sahip olması, en iyi Japon halkının iki aşamalı göçün mesuliyeti ile açıklanmaktadır. Mutasyon oranı, konum ve yıla göre 1,38.10-7 yer değiştirme olduğu tahmin edilmektedir. Klinik ortamda, timidin kinaz genindeki ya da DNA polimeraz genindeki mutasyonlar asiklovir direncine neden olmuştur. Ancak mutasyonların büyük bölümü DNA polimeraz geninden ziyade timidin kinaz geninde meydana gelmektedir.Hussin A, Md. Nor NS, Ibrahim N (2013) Phenotypic and genotypic characterization of induced acyclovir-resistant clinical isolates of herpes simplex virus type 1" Antivir Res 100 306-313

 Tedavi ve Aşı Gelişimi  
Canlı vücudunda enfeksiyona neden olan bazı herpes virüsler için, HVT/LT (hindi herpes virüs vektörü laryngotracheitis aşısı) gibi, sadece hayvanlarda, kullanılan aşılar yaygındır. HVT/LT, ilginç bir şekilde aşı uygulanmış bazı hedef hayvanlarda damar tıkanıklığını önler. Buradaki ilginç nokta damar tıkanıklığının tarihsel olarak hayvanlarda ve insanlarda aşırı bir benzerlik göstermesidir. Herpes virüsleri uzun ömürlü enfeksiyonlara sebep olurlar ve bu virüslerin insan vücudundan henüz tümüyle yok edilmesi başarılamamıştır. Geliştirilen tedavilerdeki ortak amaç genellikle antiviral ilaçlarla viral replikasyona müdahale etmek, salgınla ilişkili lezyonun fiziksel şiddetini düşürmek ve enfeksiyonun diğer hastalık adaylarına bulaşma şansını en aza indirmektir. Savunmasız hasta popülasyonunda şu ana kadar yapılan çalışmalar, aciclovir ve valaciclovir gibi günlük olarak kullanılan antiviral ilaçlar bizlere herpes virüslerin yeniden aktive olma oranını düşürdüğünü göstermektedir. Günümüzde genel tedavi Asiklovir ilacı tedavi için kullanılır. Bu ilaç virüslerin timidin kinaz enzimi ile fosforillenerek, asiklovir monofosfata, daha sonra da hücresel kinazlarla fosforillenerek asiklovir trifosfata dönüşür. Bu sayede aktif formuna geçen ilaç virüse karşı etki göstermektedir. Fakat yapılan çalışmalara göre Herpes simpleks virüsünün timidin kinaz aktivitesini sağlayan genlerdeki mutasyonu nedeniyle Asiklovir ' e karşı direnç gösterdiği gözlemlenmektedir.

Herpes Simplex Virüsünün Uzun Dönemdeki Etkileri

HSV ile enfekte olmuş insanlar virüsü hayatları boyunca taşırlar .Semptompları dışardıdan gözükmese bile virüs enfekte olmuş insanların sinir hücrelerinde yaşamaya devam ettiği için bazı insanlarda düzenli olarak baş gösterir.Bazı insanlarda ise virüs yalnızca ilk bulaştığında faal olur ve daha sonra inaktif şekilde bekler ve çeşitli uyarıların varlığında aktif hale gelir. Bu uyarılardan bazıları:
-adet döngüleri,
-ateş ve hastalık durumlarında,
-güneşe maruz kalma ve güneş yanıklarıdır.
Enfekte olmuş insanda virüsün etki şiddetinin zamanla azaldığı düşünülmektedir. Virüs tekrar aktif hale gelmeye çalıştığında vücut önceden tanıdığı virüse daha hızlı ve güçlü immün yanıtı vererek virüsün gelişimini önler.

HSV enfeksiyonunun en ciddi ve hayati tehlikesi olan etkileri doğum sırasında enfekte olan yenidoğan bebeklerde ve immün sistemleri baskılanmış (örneğin organ nakli sırasında) hastalarda görülür. Lezyonlar bu hastalarda daha geniş görüşür ve sağlıklı bağışıklık sistemi olan insanlardan daha uzun süre vücutta etkisini gösterir.

Herpes virüsüne sahip insan, HIV virüsü bulaşması daha kolaydır.Ayrıca HIV virüsüne sahip bireylerde Herpes HIV'in viral miktarını artırmasına sebep olarak hastalığın ciddiyetini artırır.HSV-2 enfeksiyonu, HIV 'in fırsatçı enfeksiyonudur. HIV 'e yakalanmış hastaların yaklaşık %90 ı HSV2 ile de enfektedir.

HSV virüsünün Human Papilloma Virus (HPV) olarak bilinen siğile sebep olan virüs ile kombinasyonu rahim ağzı kanseri riskini yüksek oranda artırır.

 Alzheimer ile İlişkisi 
Araştırmacılar 1979 yılı gibi eski bir tarihte HSV-1 virüsü ile alzheimer hastalığı arasında ilişki olduğunu rapor etmişlerdir. HSV-1 virüsü sinir sistemine zarar vermekte ve kişinin alzheimer olma riskini artırmaktadır. Virüs, alzheimer hastalığının oluşmasına öncülük eden lipoproteinlerin bileşenleri ve reseptörleriyle etkileşim kurar. Bu araştırma patojen olarak herpes virüslerin alzheimer hastalığının oluşumuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. 1997 yılında yapılan başka bir çalışmaya göre ise allel genin yokluğunda HSV-1 virüsü sinirsel bir hasara sebep olmamakta ve alzheimer riskini artırmamaktadır. Ancak, 2008 yılında 591 kişiyle yapılan son ileriye dönük çalışmada, HSV'nin yeniden aktive olmuş antikorlarıyla işaretlenmiş ve işaretlenmemiş alzheimer hastalarının oranında istatistiksel olarak önemli farklar görüldüğü belirtilmiştir. Bu çalışmada APOE-epsilon4 alleliyle direkt bir ilişkilendirme yapılmamıştır. Ayrıca hastadan alınan küçük bir örnekte bazal seviyede antikor bulunmayabilir, bu nedenle sonuçlara son derece belirsiz ve tam da kesin olamayacağı göz önüne alınarak bakılmalıdır. 2011 yılında Manchester Üniversitesi'nden bilim adamları, HSV-1 ile enfekte olmuş hücrelere antiviral ajanlarla yapılan uygulamada beta amyloid ve P-tau birikiminin ve HSV-1 replikasyonun düştüğünü göstermişlerdir.

Gen Terapisinde HSV Vektörü

Gen tedavisi ya da terapisi temelde hastalıkları tedavi etmek ve önlemek amacıyla kişinin gen ifadesinin değiştirilmesi olarak adlandırılır.Kromozoma entegre olmaz ancak duyusal ganglionlarda yaşam boyu süren latent enfeksiyon oluşturabilirler. Latent kalma mekanizması ile transgenin uzun süreli ifadesini sağlayabilme potansiyeli mevcuttur. Parkinson hastalığı ve santral sinir sitemi tümörleri gibi durumlarda nöronlara gen transferi ana uygulama alanı olabilecektir ancak pratikte kullanım için henüz erken dönemde olan vektörlerdir. Gen taşıma kapasitesinin yüksek olması(30 kb) önemli bir avantajıdır.En büyük dejavantajı ise vücutta latent durumda kaldığı sürede gen aktivitesinin minumum olmasıdır. Gen organizasyonunda sadece LAT bölgesi aktiftir.Gen terapisinde en çok kullanılan viral vektörler adenovirüslerken(%26) herpesvirüslerin kullanım yüzdesi %3.4 dür.

HSV vektörü kullanılarak hayvanlarda kanser tedavisinde başarıya ulaşılmıştır. Belirli beyin hastalıklarında ve spinal sinir yaralanmalarında da kullanılmıştır.

Herpes Simpleks Virüsünün Moleküler Biyolojisi

_______________________________________________________________________________

Herpes Simpleks virüsü, 125 – 240 kbp'lik çift zincirli DNA genomuna sahip icosahedral yapıda zarflı bir virüstür. Herpes Simpleks virüsü, 125 – 240 kbp'lik çift zincirli DNA genomuna sahip icosahedral yapıda zarflı bir virüstür. Genomu yaklaşık 152.000 baz çifti uzunluğundadır. Lineer olan genom infeksiyon sırasında halkasal hale gelir. Virus yaklaşık 100 transkript ve 70'ten fazla translasyonel okuma bölgesi (ORF) içerir. Tegument, Herpes Simpleks virüsünde kapsidle zarf arasında bulunan sıvı bir bölgedir. Tegument, Herpes Simpleks virüsünde kapsidle zarf arasında bulunan sıvı bir bölgedir. Çok fazla sayıda bileşen içerir. Bu bileşenler bazı proteinler ve bazı mRNA'lardır. Tegumentte bulunan proteinler hücrede enfeksiyonun ilk zamanlarından itibaren bulunur.

HSV-1 Kapsid proteinleri VP5 (gene UL19), VP19c (UL38), VP23 (UL18), pre-VP22a (UL26.5),pre-VP21 (UL26) kırılgan ve yuvarlak procadsidde bir araya gelirler. VP5 ve VP26 kapsomerde VP19c ve VP23 triplexde, VP21 ve kapsid iç kısmında yer alır.

 Transkripsiyon ve Translasyon 
Herpeks Simpleks virüsünde gen ekspresyonu üç gruba ayrılmaktadır. Bu gruplar, ileri erken(IE) genlerinin ekspresyonu, erken(E) genlerinin ekspresyonu ve geç(L) genlerin ekspresyonudur.Diefanbach, R., J. (2014). Herpes Simplex Virus Methods and Protocols. Springer Protocols. Humana Press. VP16, tegumentteki diğer viral proteinlerle etkileşebilen, IE transkripsiyonunun başlamasında önemli role sahip olan bir proteindir. İleri erken(IE) genleri, VP16'nın transkripsiyon başlatıcı olarak görev yapmasıyla ilk transkripsiyona uğratılan genlerdir. Erken genleri(E), ileri erken(IE) proteinleri sentezlendikten sonra transkripsiyona uğrar. Geç faz genleri ise DNA replikasyonu başladıktan sonra transkripsiyona uğrar.

Virüsün DNA'sı konak hücrenin çekirdeğine girdiğinde, hızlı bir şekilde halkasal hale gelir. İlk olarak ileri erken genleri konak hücrenin RNA Polimeraz II'si ile transkripsiyona uğrar. İleri erken genlerinin transkripsiyonu tegument proteini olan VP16 ile başlatılır. İleri erken proteinleri çekirdeğe girip, erken faz genlerinin transkripsiyonunu aktive eder. Erken faz genlerinin ürünü olan E proteinleri virüsün DNA replikasyonu için gereklidir.Knipe, D., M. & Cliffe, A. (2008). “Chromatin control of herpes simplex virus lytic and latent infection”. Nature. 6; 211-221. Çıkış için sinyal geldiğinde geç faz(L) genlerininin transkripsiyonu olur ve yapısal proteinler sentezlenip, prokapsid oluşturulur. DNA replikasyonu sonucunda virüs DNA'sının uzun konkatemerleri oluşur. Bu konkatemerler genom boyutunda bölünerek yeni kapsidlere paketlenir. 

 Ekzema Herpetikum 

Kaposi'nin Variselliform Erupsiyonu

Herpes virusünün neden olduğu yaygın ve ağır bir deri enfeksiyonudur.Maccato ML, Kaufman RH. Herpes Genitalis. Dermatologic Clinics 1992;10:15-422.

Odom RB, James WD, Berger TG. Viral Disease. Andrews' Disease of The Skin, Clinical Dermatology, ninth edi. W.B.Saunders Com philadelphia. 2000: 473-525. Egzama herpetikum ateş ve kaşıntılı kabarcık kümeler veya isilikle tanımlanan yaygın bir viral enfeksiyondur. En sık rastlanan atopik dermatit/egzama bir komplikasyonu olarak bilinir. Özellikle atopik dermatit olmak üzere Darier hastalığı, iktiyozis vulgaris, pemfigus foliaseus gibi keratinizasyon bozukluğu bulunanlarda ortaya çıkar. Daha yaygın olarak çocuklarda gözlemlenir.İnal M, Yıldırım Y, Özdemir Y, Özelmas I, Tinar S. The relationship between human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia in Turkish women. Int J Gynecok Cancer.2007. Klinik olarak hastalık, en sık yüz ve boyunda yerleşmek üzere, vücutta epidermal bariyerin bozulduğu herhangi bir bölgede yaygın vezikül, püstül ya da erozyonlarla kendini gösterir. Tanı için klinik ipucu, her olguda bulunmamakla birlikte, 2–3 mm çapında yaygın hemorajik krutların görülmesidir.2 Lezyonlara ateş, halsizlik ve bölgesel lenfadenopati eşlik edebilir.Gupta N, Augustine M, Jayaseelan E. Eczema herpeticum in two elderly patients. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2002;68(5):306-8. Özellikle ekzematöz alanlarda grup halinde umblike veziküller belirir. 5-10 gün içinde jeneralize olabilen tabloda ateş, halsizlik, lenfadenopati vardır. Veziküllerin çoğu hemorajiktir. Birleşen veziküllerin açılmasıyla geniş ülsere alanlar ortaya çıkar. Lezyonlar en çok yüz, boyun ve gövdeyi tutar. Enfeksiyon sistematize olup ensefalit gibi tablolara yol açabilir. 2-6 hafta arasında iyileşen bu hastalıkta mortalite %10-50 arasında görülür. Ölüm nedeni viremi ve ciddi sekonder enfeksiyondur.Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH et al. Sexually Transmitted Disease. Dermatology, third edition. Berlin, Springer, 2009; 243-91.

Herpes simpleks ensefaliti: Primer ve sekonder enfeksiyon sonucu her yaşta görülebilir.

Herpes simpleks hepatiti: Çok nadirdir.

 Tanı 
HSV enfeksiyonlarının tanısında;

· İyi bir anamnez ve klinik görünüm

· Tzanck testi olarak bilinen; veziküllerden hazırlanan ve Giemsa (Dokulardan yapılan boyamalarda sıkça kullanılan bir yöntem) ile boyanan yaymalarda çok nukleuslu dev hücreler saptanması tanıda yardımcıdır.

· Viral kültür: 48-72 saat içinde sonuç verilebilir

· Antijen tayini: Monoklonal antikorlarla spesifik HSV-1 ve HSV-2 antijeni tayini

· PCR: Dokuda HSV-DNA tayini,

· Deri biyopsisi

Yöntemleri kullanılabilir.

 Tedavi 
Bu hastalığın tam ve net olarak bir iyileşme yöntemi henüz bulunamamıştır. Fakat ağrı ve kaşıntıya yönelik destekleyici tedaviler önerilebilir. Sekonder bakteriyel enfeksiyonlardan korumak amacıyla topikal antibiyotikli kremler uygulanır. Tedavi yöntemine; enfeksiyonun şiddeti, yerleşimi ve komplikasyon riskine göre incelemeler doğrultusunda sistemik antiviral yöntemler dahilindeki karar verilir. Bu tedavilerin amacı; hastalığın semptomlarını hafifletmek, nüks (hastalığın tekrarlanma durumu) sıklığını azaltmak ve virüsün başka kişilere bulaşma hızını düşürmektir. Primer ve nüks genital herpeste enfeksiyon şiddetine bakılmaksızın sistemik antiviral tedavi önerilmektedir. Ekzema herpetikumda; şiddetli olgularda I.V, hafif olgularda ise oral antiviral tedavi uygulanmalıdır. Yılda en az 6 nüks öyküsü olan veya HSV'ye bağlı eritema multiforme komplikasyonu gelişen hastalara supresyon amacıyla sistemik antiviral tedavi önerilmektedir. Sistemik ajanlar, asiklovir, valasiklovir ve famsiklovir'dir. Bu ilaçlar, ilk prodromal semptomlarda veya klinik belirtilerin ortaya çıkmasını izleyen ilk 48 saat içinde kullanılması önerilmektedir. Lokal antiviral kullanımı, herpetik göz enfeksiyonlarıyla sınırlıdır.

 Topikal tedavi 
- Sulu pansumanlar, soğuk uygulama, kurutucular.

- Asiklovir krem (göz veya deri) (Aklovir, Virosil, Acyl, Zovirax...)

 Sistemik tedavi 
- Asiklovir; 5 gün süreyle, 5x200 mg, oral, gereğinde, 5–30 mg/kg/gün, İV.

- Valasikovir: 3x500-1000 mg, oral.

- Famsiklovir: 2x125 mg, oral. fazla tekrarlayan durumlarda, uzun bir süre ve genellikle 400 mg asiklovir veya valasiklovir 500 mg/gün

 Profilaksi 
Yılda 6 defa olmak üzere hastalığın meydana gelmesini önlemek için ya da hastanın tetikleyici etken ile karşılaşması durumunda uygulanır.Timmins D, Whittaker M, Woolley P. European guideline for the management of genital herpes. International Journal of STD & AIDS 2001;12: 34-39.

 Herpes Simpleks Virüsünün İnsan Metabolizmasında İzlediği Yol 
Herpes Simpleks virüsünün enfekte ettiği birçok hücre tipi bulunmaktadır ama HSV'nin ana saldırı hücreleri epitel ve nöron hücreleridir. HSV virüsü insan metabolizmasına girebilmek için mukozal epitel hücrelerini dolayısıyla epidermal keratinositleri hedef alır. Epidermal keratinositler ( ) epitel tabakasına giriş ve de giriş yapan moleküllerin yayılmasında görev alan bir tabakadır. Epitel hücrelerinden sonra HSV, sinir sistemine bağlı yüzeysel dermisteki duyu sinirlerinin akson uçlarını enfekte eder. Bir kere sinir uçlarına ulaşan virüs bütün sinir sisteminde bulunabilir. Bu aşamada virüs replikasyon basamaklarından vazgeçip insan metabolizmasında latent (uyku) bir şekilde bulunabilir ya da replikasyon gerçekleştirebilir. Replike olan HSV'ler ise tekrar akson uçları aracılığı ile epitele ulaşır ve bu bölgede enfeksiyonunu gösterir. HSV bazı durumlarda bu sınırlamalardan kaçarak farklı hücre türleri ve özellikle beyin gibi organları enfekte edebilir.Hou, J., Major, E.O., Nicola, A.V., Straus, S.E., "Herpes Simplex Virus Type 1 Enters Human Epidermal Keratinocytes, but Not Neurons, via a pH-Dependent Endocytic Pathway", PMID 15919913

 Kaynakça

Kategori:Herpesviridae