Aldosteron

Aldosteron böbrek üstü bezlerinin kabuk katmanı Zona Glomerulosa'da üretilen, kanda sodyum ve potasyum dengesini düzenleyen bir mineralokortikoiddir (steroid hormon).

Aldosteron sentaz enzimince kolesterolden bireşimlenir. Minaralokortikoitler sınıfının tek içsel (endojen) üyesidir. Aldosteron, böbreğin toplayıcı kanallarındaki hücrelerde bulunan mineralokortikoit alıcılarına (MR) bağlanıp bu hücrelerin iç boşluğundaki tepe zarlarının sodyum ve potasyum geçirgenliğini arttırır ve hücrelerin zarlarının alt-yanındaki Na+/K+ pompalarını etkinleştirir. Böylece ATP üretimini tetikler ve sonuçta su ve sodyumun yeniden kana, potasyumun da idrara geçmesini sağlar. Aldosteron ayrıca toplayıcı kanallardaki α-adacık hücrelerinden H+ salgılanmasını uyararak plazma bikarbonat düzeylerini ve dolayısıyla onun pH'ını düzenler.Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed. Saunders, 2004.

Aldosteron bireşimi kansıvısındaki (plazma) anjiyotensin II ve potasyum düzeylerinin artmasıyla uyarılır. Bunların derişimleri kansıvısındaki sodyum derişimiyle ters orantılıdır. Ayrıca kansıvısının asitleşmesi (asidoz) ile de bireşimi artar.

 Glomerüler-bitişiği aygıtının (Jukstaglomerüler) etkisi

Böbreklerde, tükürük bezlerinde, ter bezlerinde ve kalın bağırsakta sodyum'un korunması için aldosteron gereklidir. Kan basıncı'nın, plazma sodyum (Na+) ve potasyum (K+) seviyelerinin homeostatik düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Bunu öncelikle nefron'un distal tübülleri ve toplama kanallarındaki mineralokortikoid reseptörlerini etkileyerek yapar. Böbreğin sodyumunun yeniden emilimini ve potasyumunun atılımını (sırasıyla kanal sıvılarından ve sıvılara doğru) etkiler, dolaylı olarak su tutmayı veya kaybını, kan basıncını ve kan hacmini etkiler.Marieb Human Anatomy & Physiology 9th edition, chapter:16, page:629, question number:14

Aldosteron düzensiz olduğunda kalp ve damar hastalıklarının ve böbrek hastalığının gelişmesine ve ilerlemesine neden olur. Aldosteron'un kalbin salgıladığı atriyal natriüretik hormon'un tam tersi bir işlevi vardır. 

Aldosteron, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'nin bir parçasıdır. Plazma yarılanma ömrü 20 dakikadan daha azdır. Aldosteron salgılanmasına veya etkisine müdahale eden ilaçlar, lisinopril gibi antihipertansif olarak kullanılır. Bu anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) engelleyerek kan basıncını düşürür ve aldosteron salgısının azalmasına yol açar. Bu ilaçlar sodyum ve su tutulumunu azaltır ama potasyum tutulumunu arttırır. Yani idrarla sodyum ve su atılımını uyarırken potasyum atılımını da engellerler.

Steroidal spirolakton grubunun potasyum tutucu diüretiği olan spironolakton başka bir örnektir ve yukarıda açıklanan mekanizmayla diğerlerinin yanı sıra aldosteron reseptörünü etkileyerek kan basıncını düşürür.

Aldosteron ilk defa 1953'te Sylvia Tait (Simpson) ve Jim Tait tarafından Tadeus Reichstein ile birlikte izole edilmiştir.

Biyosentez
küçükresim|ohne|upright=2.05|Pregnenolondan başlayarak aldosteron sentezi için reaksiyon yolu.

Aldosteron, böbrek üstü bezleri'nin en dış tabakası olan zona glomerulosada üretilir.

Kolesterol, C3 atomundaki oksidasyonla ara madde pregnenolon yoluyla progesteron'a dönüştürülür. 21β, 18β ve 11β konumlarındaki diğer hidroksilasyonlar 18-hidroksikortikosteronu oluşturur. C18 atomundaki hidroksi grubunun daha sonraki oksidasyonunda aldosteron oluşur.

Kortikosteroidler, zona glomerulosadaki kolesterol'den ve adrenal korteks'in zona fasikülatasından sentezlenir. Çoğu steroidojenik reaksiyon, sitokrom P450 familyası enzimlerince katalize edilir. Bunlar mitokondri'de olup ve ortak faktör olarak adrenodoksin gerektirirler (21-hidroksilaz ve 17α-hidroksilaz hariçtir).

Aldosteron ve kortikosteron biyosentetik yolların ilk bölümünü paylaşır. Son kısımlara ya aldosteron sentaz (aldosteron için) ya da 11β-hidroksilaz (kortikosteron için) aracılık eder. Bu enzimler neredeyse aynıdır (11β-hidroksilasyon ve 18-hidroksilasyon fonksiyonlarını paylaşırlar) ancak aldosteron sentaz aynı zamanda 18-oksidasyon yapabilir. Ayrıca aldosteron sentaz, adrenal korteksin dış kenarındaki zona glomerulosa içinde bulunur; 11β-hidroksilaz zona glomerulosa ve zona fasikülata'da bulunur.

küçükresim|upright=2.05|Sağ üst köşede aldosteron sentezini gösteren Steroidogenez.

Aldosteron sentaz normalde adrenal bezin diğer bölümlerinde yoktur.

Uyarım

Aldosteron salınımı, kan hacmi ve kan basıncı (AT1 reseptörleri aracılığıyla anjiyotensin II aracılı) azalmasına ve hiperkalemi'ye (kanda yüksek potasyum konsantrasyonu) bağlı olarak artar. Kandaki sodyum konsantrasyonu aldosteron sentezini zıt yönde etkiler: kanda sodyum artarsa biyosentez engellenir, sodyum azalırsa uyarılır.

ACTH aldosteron sentezini uyarırken, Atrial natriüretik peptid (ANP) bunun salınmasını engeller. Mineralokortikoidlerin biyosentez'i beta-adrenerjik etkileri olan maddelerce uyarılır ve dopamin tarafından engellenir.

Aldosteron sentezi aşağıdaki faktörler tarafından uyarılır:
 Anjiyotensin II'nin bir metaboliti olan anjiyotensin III'ün plazma konsantrasyonunda artış
 Plazma sodyum eksiklikleriyle orantılı olarak var olan plazma anjiyotensin II, ACTH veya potasyum seviyelerinde artış. Artan potasyum seviyesi, voltaj bağımlı kalsiyum kanalını açan zona glomerulosa içindeki hücreleri depolarize ederek aldosteron sentezini düzenlemeye çalışır. Anjiyotensin II seviyesi, anjiyotensin I tarafından düzenlenir bu ise böbreklerde salgılanan renin hormonunca düzenlenir.
 Serum potasyum konsantrasyonları aldosteron salgısının en güçlü uyarıcısıdır.
 ACTH uyarım testi bazen birincil veya ikincil adrenal yetmezlik olup olmadığını bulmak için kortizol ile birlikte aldosteron üretimini uyarmak için yapılır. Ancak ACTH'nin aldosteron üretimini düzenlemede yalnızca küçük bir rolü vardır; hipopituitarizmde zona glomerulosada atrofi yoktur.
 Plazma asidoz
 Kalbin atriyum bölgesindeki gerilme reseptörleri. Kan basıncında azalma tespit edilirse, adrenal bez bu gerilme reseptörleri tarafından aldosteron salgılaması için uyarılır, bu ise idrardan, terden ve bağırsaktan sodyumun yeniden emilimini artırır. Bu, hücre dışı sıvıda ozmolaritenin artmasına neden olur ve sonunda kan basıncını normale döndürür.
 Epifiz özlerinden elde edilen bir lipit faktörü olan adrenoglomerulotropin, aldosteron salgılanmasını seçici olarak uyarır.

Aldosteron salgılanmasının günlük bir ritmi vardır. Günlük aldosteron üretimin %75'i sabah 4:00 ile 10:00 arasındadır.Hurwitz S, Cohen R, & Williams GH. Diurnal variation of aldosterone and plasma renin activity: timing relation to melatonin and cortisol and consistency after prolonged bed rest.
2004 J Appl Physiol 96: 1406-1414. Full Text 

ACTH, aldesteron oluşumunda rol oynasa da sekresyonunu yapan anjiyotensin II'dir.

Biyolojik fonksiyon
Aldosteron, insanlarda mineralokortikoid sınıfı birkaç endojenin önemli bir üyesidir. Deoksikortikosteron bu sınıfın diğer önemli bir üyesidir. Aldosteron aşağıdaki mekanizmalarla Na+ ve su tutulumunu artırma ve plazma K+ konsantrasyonunu azaltma eğilimindedir:

 Aldosteron, distal tübülün hücrelerindeki ve böbrek nefronunun toplama kanalındaki çekirdeksel mineralokortikoid reseptörlerini (MR) etkileyerek üç sodyum iyonunu hücreden dokulararası sıvıya ve iki potasyum iyonunu dokulararası sıvıdan hücreye pompalayan bazolateral Na+/K+ pompaları'nı yukarı doğru düzenler ve aktifleştir. Bu, sodyum (Na+) iyonlarının ve suyun (sodyumu takip eden) kana yeniden emilmesiyle ve potasyum (K+) iyonlarının idrara (toplama kanalının lümeni) salgılanmasıyla sonuçlanan bir konsantrasyon gradyanı yaratır.
 Aldosteron, toplayıcı kanal ve kalın bağırsakdaki epitelyal sodyum kanallarını (ENaC'ler) yukarı doğru düzenleyerek Na+ için apikal zar geçirgenliğini ve dolayısıyla emilimi arttırır.
 Cl−, sistemin elektrokimyasal dengesini korumak için sodyum katyonlarıyla birlikte yeniden emilir.
 Aldosteron tübüler lümene K+ salgılanmasını uyarır.
 Aldosteron, K+ karşılığında bağırsak, tükürük ve ter bezlerinden Na+ ve suyun yeniden emilimini uyarır.
 Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerin ara hücrelerinde H+/ATPase aracılığıyla H+ salgılanmasını uyarır.
 Aldosteron, distal kıvrımlı tübülde NCC'nin ifadesini kronik olarak ve faaliyetini akut olarak artırır.

Aldosteron, böbreklerde filtrelenen sodyumun yaklaşık % 2'sinin yeniden emilmesinden sorumludur. Bu değer normal glomerüler filtreleme debi şartlarında insan kanındaki sodyum içeriğinin neredeyse tamamına eşittir.

Muhtemelen mineralokortikoid reseptörleri yoluyla etki eden aldosteron, dentat girustaki nörojenezi olumlu etkileyebilir.

Mineralokortikoid reseptörleri
Steroid alıcıları, nöroreseptörlerin aksine hücrede bulunur. Aldosteron/MR birleşimi hormon reseptör elemanı denilen bir DNA dizisine bağlanır. Bunun sonucunda mRNA'nın kalıt yazım hızı artar ve gen ürünü olan protein düzeyi artar. 

Aldosteron tarafından etkilenen genler epitel doku üzerinden sodyum taşımasında rol oynar. Bunların arasında glukokortikoit uyarılı kinaz, kanal-uyarıcı faktör, K-ras2A ve epitel sodyum kanalının üç altbirimi vardır.
Transkripte edilen genlerin bazıları sırasıyla epitel sodyum kanalının (ENaC), Na+/K+ pompaları ve bunların düzenleyici proteinleri serum ve glukokortikoid kaynaklı kinaz ve kanal uyarıcı faktörün üç alt birimi dahil olmak üzere transepitelyal sodyum taşınması için çok önemlidir.

MR, hem aldosteron hem de kortizol tarafından uyarılır ancak bir mekanizma sağlıklı bireyde mineralokortikoidlerden çok daha yüksek konsantrasyonlarında var olan glukokortikoidlerin (kortizol gibi) aşırı aldosteron reseptörü uyarımından vücudu korur. Mekanizma, 11 β-hidroksisteroid dehidrojenaz (11β-HSD) adı verilen bir enzimden oluşur. Bu enzim, hücre içi adrenal steroid reseptörleri ile birlikte yerelleşir ve kortizolü, MR'a yakınlığı az olan nispeten inaktif bir metabolit olan kortizona dönüştürür. Glisirretinik asitli meyankökü, 11β-HSD'yi engelleyebilir ve mineralokortikoid fazlalık sendromuna yol açabilir.

Adrenal korteksten aldosteron salınımının kontrolü
küçükresim|upright=0.91| Böbrek üstü bezleri ile böbrekler arasındaki aldosteronun rolünü gösteren renin-anjiyotensin sistemiPage 866-867 (Integration of Salt and Water Balance) and 1059 (The Adrenal Gland) in: 

Başlıca düzenleyiciler

Renin–anjiyotensin sistemi‘nin rolü
Anjiyotensin, aldosteronun düzenlenmesinde rol yapan temel bir düzenlemedir. Anjiyotensin II, potasyum ile sinerjik olarak etki eder ve anjiyotensin II mevcut olmadığında potasyum geri bildirimi neredeyse çalışmaz. Anjiyotensin II'den kaynaklanan düzenlemenin küçük bir kısmı, kılcal damarların daralmasına bağlı olarak karaciğerdeki kan akışının azalmasıyla dolaylı olarak gerçekleşmelidir. Kan akışı azaldığında aldosteronun karaciğer enzimlerince yok edilmesi de azalır.

Sürekli aldosteron üretimi, alçak voltajla aktifleştirilen Ca2+ kanalları yoluyla kalıcı kalsiyum girişi gerektirse de izole edilmiş zona glomerulosa hücrelerinin Ca2+ kanallarının girişine izin vermeyecek kadar hiperpolarize olduğu kaydedilen zar voltajları nedeniyle uyarılamaz olduğu düşündürür. Ancak adrenal dilimlerindeki fare zona glomerulosa hücreleri kendiliğinden kısa periyodlu zar potansiyel salınımları üretir; Zona glomerulosa hücrelerinin bu doğuştan gelen elektriksel uyarılabilirliği, aldosteron üretiminin iki ana düzenleyicisi olan anjiyotensin II ve hücre dışı potasyum tarafından kontrol edilebilen tekrarlayan Ca2+ kanalları sinyalin üretimi için bir platform sağlar. İnsan adrenalinin zona glomerülozasında voltaj kapılı Ca2+ kanalları tespit edilmiştir. Bu, Ca2+ kanal engelleyicilerin in vivo aldosteronun adrenokortikal biyosentezini doğrudan etkileyebileceğini düşündürür.

Potasyum plazma konsantrasyonu
Salgılanan plazma renin miktarı, muhtemelen şah damarındaki sensörler tarafından belirlendiği üzere serum potasyumunun dolaylı bir fonksiyonudur.

Adrenokortikotropik hormon
Bir hipofiz peptidi olan Adrenokortikotropik hormon'u (ACTH), muhtemelen aldosteronun bir öncüsü olan deoksikortikosteron oluşumunu uyararak aldosteron üzerinde bir miktar uyarıcı etki yapar. Aldosteron, kan kaybı,Ruch TC Fulton JF 1960 Medical Physiology and Biophysics. W.B. Saunders and Co., Phijl & London. On p1099. hamilelik ve muhtemelen fiziksel çaba, endotoksin şoku ve yanıklar gibi başka koşullarda artar. on 529

Çeşitli düzenleyiciler

Sempatik sinirlerin rolü
Aldosteron üretimi aynı zamanda şah damar basıncı,Gann DS Mills IH Bartter 1960 On the hemodynamic parameter mediating increase in aldosterone secretion in the dog. Fed. Proceedings 19; 605–610. ağrı, duruş ve muhtemelen duyguların (cerrahi stresi de içeren kaygı, korku ve düşmanlık vb) ters etkilerini birleştiren sinir kontrolünden de bir dereceye kadar etkilenir. Endişe, aldosteronun hücre çekirdeğine göçünde zaman gecikmesi nedeniyle gelişmiş olması gereken aldosteronu artırır.Sharp GUG Leaf A 1966 in; Recent Progress in Hormone Research. (Pincus G, ed. Bu nedenle bir hayvanın yırtıcı bir hayvanla etkileşimden dolayı gelecekteki bir ihtiyacı öngörmesi yararlıdır çünkü çok yüksek serum potasyum içeriğinin sinir iletimi üzerinde olumsuz etkileri vardır.

Baroreseptörlerin rolü
Basınca duyarlı baroreseptörlerler, göğüs kafesi ve boyundaki hemen hemen tüm büyük arterlerin damar duvarlarındadır ancak karotid arterlerin sinüslerinde ve aort kemerinde özellikle bol miktarda vardır. Bu özel reseptörler ortalama atar damar basıncındaki değişikliğe duyarlıdır. Basınçta algılanan artış, baroreseptörlerin uyarma hızını artırır ve negatif geri bildirim yanıtına neden olarak sistemik atardamar basıncını azaltır. Aldosteron salınımı, sodyum ve suyun tutulmasına neden olur bu ise kan hacminin artmasına ve ardından baroreseptörler tarafından algılanan kan basıncında artışa neden olur.Copstead, E. C. & Banasik, J. L. (2010.) Pathophysiology. (4th ed.). St. Louis, Mo: Saunders Elsevier. Normal homeostazı sürdürmek için bu reseptörler aynı zamanda alçak kan basıncını veya az kan hacmini de belirleyerek aldosteron salınmasına neden olur. Bu ise, böbrekte sodyum tutulmasına neden olarak su tutulmasına ve kan hacminin artmasına neden olur.Marieb, E. N. (2004) Human anatomy and physiology (6th ed) San Francisco: Pearson Benjamin Cummings.

Sodyum plazma konsantrasyonu
Aldosteron seviyeleri, ozmotik basınç aracılığıyla algılanan sodyum alımının ters fonksiyon’u olarak değişir. Aldosteronun serum potasyumuna cevabının eğimi neredeyse sodyum alımından bağımsızdır. Az sodyum alımında aldosteron artar ancak serumda potasyum arttıkça plazma aldosteronunun artış hızı, yüksek sodyum alımında az alıma göre çok daha az değildir. Bu nedenle potasyum tedariki yeterli olduğunda, genellikle "ilkel" diyetlerde olduğu gibi, potasyum tüm sodyum alımlarında aldosteron tarafından güçlü  şekilde düzenlenir.

Aldosteron geribildirimi
Aldosteron konsantrasyonunca sağlanan geri bildirim, morfolojik olmayan karakterli (yani hücrelerin sayısı veya yapısındaki değişiklikler dışında) ve zayıftır, dolayısıyla kısa vadede elektrolit geri bildirimleri baskındır.

 Patofizyoloji 
Aldosteronun dakikalar veya saatler içinde ortaya çıkan kısa süreli etkileri sodyumun yeniden emilimini, potasyum ve protonların atılımını artırarak vücut sıvısı, elektrolit ve asit-baz dengesi’nin (iç ortam) korunmasına hizmet eder
(Fizyolojik etkiler).

Öte yandan günler, haftalar ve aylarca kronik yükselen aldosteron seviyesinin olumsuz etkileri vardır. Bu durum, potasyum eksikliğine (hipokalemi), pH değerinde artışa (alkaloz), yüksek tansiyon’a, kalp’te ve  böbrek'lerde bağ dokusu oluşumunun artmasıyla (Fibrozis) sonuçta kronik kalp yetmezliği’ne ve böbrek yetmezliği'ne yol açabilir (Patofizyolojik etkiler).

 Normal değerler 
Kan plazması'ndaki normal aldosteron değeri 20-150 ng/l'dir. 
Adrenal yetmezlik ve şok’ta aldosteron seviyesi azalır. Aldosteron seviyesi, stres’te, operasyonlardan sonra ve artan anjiyotensin II aktivitesiyle (hiperaldosteronizm) artar.

 Hastalıklar 
Birincil hiperaldosteronizm (Conn sendromu) nadirdir ancak ikincil hiperaldosteronizm, kalp yetmezliği ve karaciğer sirozu'nda daha sık görülür.

Aldosteronun olumsuz etkileri ayrıca akut kalp krizi, nefrotik sendrom, tedaviye dirençli yüksek tansiyon, kronik böbrek yetmezliği, özellikle diyabetik nefropati ve metabolik sendromda tanımlanmıştır.

Aldosteron eksikliği, örneğin bir otoimmün hastalığın (Addison hastalığı), adrenogenital sendromun (AGS) veya adrenal bezlerin verem’inde ortaya çıkabilir.
Hiperaldosteronizm anormal derecede artan aldosteron seviyeleri, hipoaldosteronizm ise anormal derecede azalmış aldosteron seviyeleridir.

Kandaki aldosteron ölçümüne "plazma aldosteron konsantrasyonu" ("PAC") denir. PAC, aldosteron-renin oranı olarak plazma renin aktivitesi (PRA) ile karşılaştırılabilir.

Hiperaldosteronizm
"Birincil hiperaldosteronizm" da denen birincil aldosteronizm, aşırı renin salgılanmasının bir sonucu olmadığında böbrek üstü bezleri tarafından aşırı aldosteron üretimi ile belirlenir.

Genellikle tanısal bir ipucu olan hipokalemi ile ilişkili arteriyel hipertansiyon'a (yüksek tansiyon) yol açar. 
İkincil hiperaldosteronizm renin-anjiyotensin sisteminin aşırı çalışmasından kaynaklanır.

Conn sendromu, aldosteron üreten bir adenomun neden olduğu birincil  hiperaldosteronizmdir.

Hiperaldosteronizm ameliyatla ve/veya aldosteron antagonistleri gibi tıbbi yöntemlerle tedavi edilebilir.

Renin/aldosteron oranı (ARR), adrenal adenomlara bağlı birincil hiperaldosteronizm taramasında etkili bir tarama testidir. (ARR), Hiperaldosteronizmin birincil nedenlerini ikincil nedenlerinden ayırt etmek için en hassas serum kan testidir. Hasta 2 saatten fazla ayakta durduğunda alınan kan, hasta yatarken alınan kana göre daha hassastır. Testten önce bireylerin tuz kısıtlaması yapmaması ve aldosteron salgısını baskılayabileceği için düşük potasyum testten önce düzeltilmelidir.

Hipoaldosteronizm
Aldosteron için ACTH stimülasyon testi, hipoaldosteronizmin nedenini bulmada yardım edebilir; düşük aldosteron yanıtı adrenallerin birincil hipoaldosteronizmini gösterirken, büyük  yanıt ikincil hipoaldosteronizmiyi gösterir. Bu durumun ve ilgili belirtilerin en yaygın nedeni Addison hastalığı'dır ve genellikle kan dolaşımında çok daha uzun süre (1 gün) kalıcılığı olan fludrokortizonla tedavi edilir.

Ek resimler


 Kaynakça 

 Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2364-72. Full text . PMID 12788829.


Kategori:Steroid hormonlar
Kategori:Böbrek üstü bezleri
Kategori:Aldehitler
Kategori:Enonlar
Kategori:Pregneneler