P53

p53 ya da diğer adıyla tümör protein 53 (TP53), Genom Gardiyanı, tümör önleyici p53, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Birçok organizmada kanseri baskılamak için çok önemli bir proteindir. Çok hücreli omurgalılarda kanser oluşumunu önlediği ve tümör baskılayıcı fonskiyon gösterdiği için kritiktir. TP53, genomda mutasyon olmasını önleyerek genom stabilitesini korur. Mutasyonu önleyerek genomun bozulmasını veya değişmesini önlediği için de "genom gardiyanı" olarak da anılır. p53, hücre içerisinde dörtlü (tetramer) bağ yapmış halde işlevseldir.

TP53 geni boyutları 3.5 kDa'dan 43.7 kDa'a kadar değişen en az 15 protein izoformu kodlar. Tüm bu p53 proteinlerine p53 izoformları denir. TP53 geni insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan gendir ki bu kanser gelişmesini önlemede p53 geninin kritik öneme sahip olduğuna işarettir.

Kanser önleyici birçok işlevi vardır;

 DNA zarar gördüğünde DNA tamir proteinlerini harekete geçirir.
 DNA tamir edilemeyecek kadar zarar gördüğünde "apoptoz"u (programlanmış hücre ölümü) başlatır.

 İnsan TP53 Geni 
Bu gen insanların 17. kromozomunda(17p13.1) bulunur. İnsanlarda kodon pozisyonu 72'de prolinin yerine arginin bulunması yaygın bir polimorfizmdir. Pek çok çalışma bu değişimin kanser duyarlılığıyla bir bağlantısı olduğunu incelese de ortaya çıkan sonuçlar tartışmalı niteliktedir ve net bir karara varılamamıştır. 2009'da yapılan bir meta-analizde rahim ağzı için böyle bir bağlantı gösterilemedi.Klug SJ, Ressing M, Koenig J, Abba MC, Agorastos T, Brenna SM, et al. (August 2009). "TP53 codon 72 polymorphism and cervical cancer: a pooled analysis of individual data from 49 studies". The Lancet. Oncology. 10 (8): 772–84. doi:10.1016/S1470-2045(09)70187-1. PMID 19625214 . 2011'de yapılan bir çalışmada ise TP53 prolin mutasyonunun erkek pankreas kanseri riskine derin bir etki yapmış olduğu bulundu.Sonoyama T, Sakai A, Mita Y, Yasuda Y, Kawamoto H, Yagi T, Yoshioka M, Mimura T, Nakachi K, Ouchida M, Yamamoto K, Shimizu K (2011). "TP53 codon 72 polymorphism is associated with pancreatic cancer risk in males, smokers and drinkers". Molecular Medicine Reports. 4 (3): 489–95. doi:10.3892/mmr.2011.449. PMID 21468597  Arap kadınları üzerinde yapılan bir araştırmada ise prolin homozigotluğunun meme kanseri riskini düşürdüğü belirtildi.Alawadi S, Ghabreau L, Alsaleh M, Abdulaziz Z, Rafeek M, Akil N, Alkhalaf M (September 2011). "P53 gene polymorphisms and breast cancer risk in Arab women". Medical Oncology. 28 (3): 709–15. doi:10.1007/s12032-010-9505-4. PMID 20443084 . S2CID 207372095 Başka bir çalışmada ise topluca TP53 kodon 72 polimorfizmi, MDM2 SNP309 ve A2164G orofaringeal olmayan kansere duyarlılıkla ilişkili olabileceğini ve MDM2 SNP309 ve TP53 kodon 72'nin orofaringeal olmayan kanserlerin riskini arttırdığı öne sürülmüştür.Yu H, Huang YJ, Liu Z, Wang LE, Li G, Sturgis EM, Johnson DG, Wei Q (September 2011). "Effects of MDM2 promoter polymorphisms and p53 codon 72 polymorphism on risk and age at onset of squamous cell carcinoma of the head and neck". Molecular Carcinogenesis. 50 (9): 697–706. doi:10.1002/mc.20806. PMC 3142329. PMID 21656578  Yine 2011 yılında yapılan bir araştırmada kodon 72 polimorfizminin akciğer kanseri riskinin artması ile ilişkili olduğu çıkartılmıştır.Piao JM, Kim HN, Song HR, Kweon SS, Choi JS, Yun WJ, Kim YC, Oh IJ, Kim KS, Shin MH (September 2011). "p53 codon 72 polymorphism and the risk of lung cancer in a Korean population". Lung Cancer. 73 (3): 264–7. doi:10.1016/j.lungcan.2010.12.017. PMID 21316118 

2011'de yapılan meta-analizlerde TP53 kodon 72 polimorfizmi ile hem kolorektal kanser riskiWang JJ, Zheng Y, Sun L, Wang L, Yu PB, Dong JH, Zhang L, Xu J, Shi W, Ren YC (November 2011). "TP53 codon 72 polymorphism and colorectal cancer susceptibility: a meta-analysis". Molecular Biology Reports. 38 (8): 4847–53. doi:10.1007/s11033-010-0619-8. PMID 21140221 . S2CID 11730631 hem de endometrium kanser riskiJiang DK, Yao L, Ren WH, Wang WZ, Peng B, Yu L (December 2011). "TP53 Arg72Pro polymorphism and endometrial cancer risk: a meta-analysis". Medical Oncology. 28 (4): 1129–35. doi:10.1007/s12032-010-9597-x. PMID 20552298 . S2CID 32990396 arasında kayda değer bir ilişki bulunamadı.

 TP53 Geninin Tanımı ve Görevi 

TP53 geni, hücre döngüsünü düzenleyen ve DNA hasarını tespit ederek onarım veya apoptoz (programlı hücre ölümü) süreçlerini başlatan bir tümör baskılayıcı gendir. Bu genin ürettiği p53 proteini, kanser gelişimini önleyen başlıca moleküllerden biridir. Bu nedenle, TP53 sıklıkla "genetik koruyucu" olarak adlandırılır.

 TP53 Mutasyonları ve Kanser Riski 

TP53 mutasyonları, çeşitli kanser türlerinin gelişmesinde rol oynamaktadır. Bu mutasyonlar doğuştan olabilir ve Li-Fraumeni sendromu gibi kalıtsal hastalıklara yol açabilir. Bu sendrom, çok sayıda farklı kanser türünün erken yaşlarda ortaya çıkmasına neden olur.https://www.drozdogan.com/tp53-geni-ve-p53-proteini-nedir-kanserde-tp53-mutasyon-pozitifligi

 Klinik Önemi ve Tedavi 

TP53 gen analizi, bireylere özgü tedavi stratejilerinin belirlenmesinde kullanılabilir. Özellikle radyoterapi alan bireylerde TP53 mutasyonu varsa ikincil kanser gelişme riski yüksektir. Bu nedenle kişiye özel izlem ve önlem stratejileri önerilmektedir.

 Fonksiyonları 

 DNA hasarı ve onarım 
p53 birkaç farklı mekanizma ile hücre döngüsü, apopitozis ve genom sağlamlığı üzerinden ilerlemeyi veya düzenlemeyi kontrol eder:

 DNA devamlı hasar aldığında DNA onarım proteinlerini aktifleştirir. Yaşlanmada önemli bir faktör olabilir.
 DNA hasarı olduğu anlaşıldığında hücre döngüsünü, G1/S kontrol noktasında duraklatabilir. Bu noktada yeterli süre beklenirse DNA onarım proteinleri hasarı düzeltebilecektir ve hasar ortadan kalktığında hücre döngüsünün durdurulması sonlanır ve devam eder.
 Eğer DNA hasarı onarılamayacak bir durumdaysa apopitozisi başlatabilir.
 Hücre yaşlanmasının kısa telomerlere tepkisinde gereklidir.

WAF1/CIP1 p21 ve daha yüzlerce engelleyici/aşağı-düzenleyici/aktivite-azaltıcı protein üretir. p21, G1-S/CDK (CDK4/CDK6, CDK2, CDK1) kompleksine (hücre döngüsünde G1 aşamasından S'e geçişte önemli moleküller) bağlanır ve aktivitesini engeller. p21, CDK2 ile birleştiğinde hücre, bir sonraki hücre döngüsü aşamasına geçiş yapamaz. Mutasyon geçirmiş bir p53 DNA'ya etkili bir şekilde bağlanamaz ve bunun sonucu olarak, p21 proteini bundan sonra 'dur' sinyali olarak kullanılamayacaktır. p53'ün olmayışı ve dolayısıyla p21'e de istenilen işleri yaptıramamanın sonucu olarak kanser gelişimi görülebilir.

p53 ekspresyonu, DNA hasarına sebep olan UV ışınları neticesinde uyarılabilir. Bu durumda bronzlaşmayı başlatan olaylar gelişir.

Başka hayvanlarda da görülür;

 Fare - 11. kromozom
 Sıçan - 10. kromozom
 Köpek - 5. kromozom
 Domuz 12. kromozom

 Kaynakça 

Kategori:Genler
Kategori:Proteinler
Kategori:Hücre sinyalleri
Kategori:Transkripsiyon faktörleri
Kategori:Onkoloji
Kategori:Apoptozis
Kategori:Programlanmış hücre ölümü