Apoptoz

Apoptozis veya Apoptoz, (Yunanca: apoptōsis yani "(ayrılarak) düşmek", apo="-den/-dan" ve ptosis="düşmek") programlanmış hücre ölümünün ana tiplerinden biridir; genetik sistemde kodlanmış kendi kendini yok etme (özkıyım; intihar; suicide) programını içeren mekanizmanın aktifleşmesiyle tetiklenir. Çoğu hücrede bulunan “intihar” programının en önemli amacı, streslerden onarılması olanaksız zararlar gören, vücutta ihtiyaç duyulmayan veya anormalleşmiş hücrelerden kurtulmanın normal yoludur. Böylece ileride ortaya çıkabilecek komplikasyonlar önlenir.Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015

Bu tip, Akut hücresel zarar sonucu olan hücre ölümü tipi nekrozdan farklı olarak apoptoz belirli bir moleküler işlemler serisinin (sırasının) sonunda hücrenin ölümünü sağlar ve aynı zamanda organizmanın yaşam döngüsü için gerekli ve yararlıdır. Örneğin gelişen bir embriyoda insan parmaklarının farklılaşması parmaklar arasındaki hücrelerin apoptoz başlatması gerekir ki parmaklar birbirinden ayrılabilsin. Nekrozdan farklı olarak, apoptoza uğrayan bir hücre küçülerek ölür. Evrimsel açıdan insandan nematoda kadar tüm canlılar arasında korunmuş bir programlanmış hücre ölüm mekanizmasından, yani apoptozdan söz etmek mümkündür.Vaux, D.L., Haecker, G. and Strasser, A., An evolutionary perspective on apoptosis. Cell 76: 777-779, 1994.

Apoptoz sinyali alan bir hücrenin kromatini yoğunlaşmaya başlar. Benzer bir şekilde sitoplazma da yoğunlaşır ve hücrenin boyutları küçülmeye başlar, hücre membranı bozulmaz. Bir süre sonra hücre apoptotik cisimcik olarak adlandırılan daha küçük parçalara bölünür. Bu parçalara apoptotik cisimcikler de denilir. Apoptotik cisimcikler; yüzeylerinde yeni sinyal verici yapıları ortaya çıkarır ve bu sinyalin uyarısı ile yakınlarındaki hücre tarafından (bunlar genelde histiyositlerdir) fagosite edilerek ortadan kaldırılır. Küçük parçalara ayrılan ve hızla fagosite edilen ölü hücre çevre dokularda yangısal tepkiye neden olmaz (nekrozdan fark). Nekrozda hücre membranı bozulur, hücre dışına çıkan maddeler yangısal tepki uyandırır ve nekrotik hücreler fagositlerin ürettiği enzimlerle eritilirler.Lipponen P, Aaltomaa S, Kosma VM, Syrjänen K. Apoptosis in breast cancer as related to histopathological characteristics and prognosis. Eur J Cancer. 1994; 30A(14): 2068-73.Wyllie AH, Kerr JF, Currie AR. Cell death: the significance of apoptosis. Int Rev Cytol. 1980;68:251-306.

 Apoptoz türleri 
Organizmadaki temel işlevlerine göre 2 tür apoptoz vardır:Goljan EF. Rapid Review Pathology. 5th edt., Elsevier, Philadelphia, 2019

1. Fizyolojik apoptoz

 Embriyogenezis (insanlarda parmak aralarının şekillenmesi ya da göz kapakları arasındaki boşluğun şekillenmesi)
 Hormon kökenli involüsyon (kadınlarda menstrüel siklusta uterusun iç katmanındaki endometriyal hücrelerin yıkımı)
 Hücre yenilenmeleri (intestinal epitel)
 Saldırgan lenfositlerin eliminasyonu
 İnvolüsyon (fizyolojik atrofidir: ductus thyroglossus involüsyonu, timus involüsyonu)

2. Patolojik apoptoz

 DNA hasarı alan hücrelerin yıkımı (hipoksi, radyasyon, sitotoksik ilaçlar)
 Bozuk yapıdaki (misfolded) proteinlerin birikmesi (nörodejeneratif hastalıklar)*
 Virüs ile enfekte olmuş hücrelerin ortadan kaldırılması (hepatit)
 Tümör hücrelerinin ortadan kaldırılması
 Doku/organ reddi
 Basınç atrofisi (pankreas, tükürük bezi, böbrek taşları)

* Bozuk yapıdaki (misfolded) proteinlerin birikmesi için seçilmiş örnekler:

 α-1-antitripsin eksikliği: işlevsiz proteinlerin hepatositlerde birikerek apoptoza neden olmaları,
 Creutzfeld-Jacobs hastalığı: anormal PrPsc proteinlerinin nöronlarda apoptoza neden olması,
 Alzheimer hastalığı: anormal Abeta peptidlerin nöronlarda apoptoza neden olması.

Kontrolsüz apoptozun sonuçları (örnekler)

 Yetersiz apoptozis 
(1) Kanserler: p53 mutasyonları, hormon-kökenli tümörler (meme, prostat, ovaryum)

(2) Otoimmun hastalıklar: otoreaktif lenfositlerde apoptoz gerçekleşmediğinde

(3) Dudak ve damak yarıkları

(4) Sindaktili: yapışık parmaklar

 Aşırı apoptozis 
(1) Nörodejeneratif hastalıklar: nöronlardaki gereksiz apoptozis

(2) İskemik zararlar: miyokard infarktı, serebrovasküler atak (felç; stroke)

(3) Virüsle enfekte hücrelerin ölümü: hepatit, AIDS

 Kaspaz (caspase) sistemi 
Kaspazlar apoptoz esnasında önemli rol oynayan sistein-proteaz grubu enzimlerdir. Açılımı "Cysteine Aspartate Specific ProteASEs-CASPASE" şeklindedir. Öncelikli olarak inaktif proteinler olarak sentezlenen bu enzimler çeşitli yollarla aktive edilirler. Daha sonra hücresel hedeflerdeki tetrapeptit motifleri tanır ve mevcut substratı bir karboksil tarafından ayırır. Hücre ölümü sırasında meydana gelen pek çok hücresel ve şekilsel değişimler, bu enzimlerin rol oynadığı birtakım süreçler neticesinde gelişir.Nicholson DW. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death. Cell Death Differ 1999; 6:1028-1042. Memelilerde yaklaşık 14 kaspaz tanımlanmıştır.Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW, Salvesen G, Thornberry NA,Wong WWand et al. Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell 1996; 87 (2): 171 Filogenetik analiz sonucunda gen ailesinin ICE (kaspaz-1) ile ilişkili ve CED-3 benzeri olmak üzere iki altgrubu vardır. Alternatif olarak bu proteazlar, substrat özelliklerine göre de gruplandırılabilirler.Thornberry NA, Rano TA, Peterson EP, Rasper DM, Timkey T, Garcia-CalvoM, et al. A combinatorial approach defines specificities of members of the caspase family and granzyme  B. Functional relationships established for key mediators  of apoptosis. J. Biol. Chem. 1997; 272: 17907 - 17911.

 Notlar 
  Merriam-Webster Collegiate Dictionary, 2005; apoptosis.

 Kaynakça 

*
Kategori:Patoloji
Kategori:Ölümün tıbbi yönleri
Kategori:Programlanmış hücre ölümü