Ailevi Akdeniz ateşi

Ailevi Akdeniz ateşi () sıklıkla Ermeni, Yahudi, Türk, Arap toplumlarında ve daha nadiren bu toplumlarla İpek Yolu vasıtasıyla etkileşen bölgelerde görülen kalıtsal ateşli otoinflamatuar hastalıktır. Ailevi Akdeniz Ateşi, tekrarlayan ateş, karın ağrısı, göğüs ağrısı ve eklem ağrısı nöbetleri yapan bir hastalıktır. Nöbetler genellikle 24-72 saat sürer. Hastalarda nöbetler dışında hiçbir belirti yoktur.

 Özellikleri 
Ailevi Akdeniz Ateşinin adından da anlaşılabileceği gibi 3 temel özelliği vardır;
 Ailesel geçiş: Hastalığın ortaya çıkması için anne ve babanın taşıyıcı ya da hasta olması gerekir.
 Sıklıkla Akdeniz Bölgesi ve civarında görülmesi (Karadeniz Bölgesi de dahil)
 Ateş nöbetleri yapması: Ateş nöbetlerine karın ağrısı, eklem ağrısı veya göğüs ağrısı eşlik eder. Karın ağrısı, akut apandisit ile karışabilir ve çok şiddetli olabilir. Bu hastaların bir kısmı akut apandisit tanısı ile ameliyat edilmişlerdir ancak karın ağrıları geçmemiştir.

Hastalık uzun dönemde amiloidoz denen başka bir hastalığa yol açabilir. Amiloidozda vücutta değişik organlarda "amiloid" denilen madde birikir, bunun sonucu kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, bilinç kaybı, felç gibi sorunlar ortaya çıkar.

 Nedenleri 
küçükresim|sağ|Taşıyıcı anne ve babadan %25 olasılıkla FMF hastası çıkabilir.
Ailevi akdeniz ateşi kalıtsal bir hastalıktır. 1992 yılında hastalığa yol açan gen bulunmuştur. Bu gen MEFV(pyrin) genidir. Hastalıkla ilişkili genetik bozukluklar 1997 yılında gösterilebilmiştir. Bu gen hastalığın oluşmasında %98 etkilidir. Diğer etken olan gen ya da genler henüz bilinmemektedir.

Türkiye'de bu hastalığa sebep olan genetik bozukluğu her 6 kişiden biri taşımaktadır. Ve her 1000 kişiden 1-3'ü FMF hastasıdır. Bu nedenle hastalığın sık görüldüğü bölgelerde evlenmeden önce genetik test yapılması ve genetik danışma alınması zorunludur. Ayrıca diğer bölgelerde yaşayanlara da önerilmektedir.

 Genetik bakış 
MEFV geni 16. Kromozom kısa kolunda (16p 13.3) yer alan  ve 10 ekzondan oluşan bir gendir. 781 aminoasitlik pyrin/marenostrin proteinini kodlamaktadır. Bu protein MEFV genini keşfeden iki konsoryum tarafından farklı adlandırılmaktadır. Uluslararası FMF konsoryumu tarafından Pyrin; Fransız konsoryumu tarafından ise marenostrin olarak adlandırılmıştır French FMF Consortium (1997). A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nature genetics, 17(1), 25–31. https://doi.org/10.1038/ng0997-25Ozdogan, H., & Ugurlu, S. (2019). Familial Mediterranean Fever. Presse medicale (Paris, France : 1983), 48(1 Pt 2), e61–e76. https://doi.org/10.1016/j.lpm.2018.08.014

Bugüne kadar, otoinflamatuar hastalık mutasyonlarının çevrimiçi kaydı olan Infevers'ta ( http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/ ) 280'den fazla MEFV sekans varyantı kaydedilmiştir Touitou I. (2012). New genetic interpretation of old diseases. Autoimmunity reviews, 12(1), 5–9. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2012.07.014

AAA ilişkili majör mutasyonlar en çok ekzon 2,3,5 ve 10'da tanımlanmıştır. En sık karşılaşılan M694V, M680I, V726A ve M694I mutasyonları Ekzon 10'da yer almakta iken E148Q ve R2020Q ise Ekzon 2'de yer almaktadır. AAA görülen popülasyonlardaki vakaların %85'i bu  ekzonlardaki mutasyonlarla ilişkilidir Ben-Chetrit, E., & Levy, M. (1998). Familial Mediterranean fever. Lancet (London, England), 351(9103), 659–664. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(97)09408-7Tufan, Abdurrahman, ve Helen J. Lachmann. 2020. “Familial Mediterranean Fever, from Pathogenesis to Treatment: A Contemporary Review”. TURKISH JOURNAL OF MEDICAL SCIENCES 50(7):1591-1610. doi: 10.3906/sag-2008-11.

M694V en sık görülen ve en patolojik varyant olarak tanımlanmaktadır. Homozigot M694V mutasyonuna sahip bireylerde AAA kliniği daha erken yaşta ortaya çıkmakta ve daha yüksek doz kolşisin ihtiyacı olmakta ve daha yüksek oranla amiloidoz ile sonuçlanmaktadır. M680I Türk ve Arap popülasyonda daha sık görülürken, V726A Aşkenazi Yahudilerinde, M694I tekrar  Araplarda daha sıktır.

Ekzon 2'deki E148Q  AAA'nın nadir olduğu Japonya gibi yerlerde daha sık gözlenmektedir. E148Q ve R2020Q mutasyonu daha hafif klinik tablo ortaya çıkarmakta ve benign polimorfizm olarak kabul edilmektedir.  MEFV genininde  ekson 2 varyantlarının FMF gelişimine daha duyarlı olduğunu, ancak bu duyarlılığın MEFV ekson 10 mutasyonu olan hastalara göre çok daha düşük olduğunu gösterdi Koga, T., Sato, S., Mishima, H., Migita, K., Endo, Y., Umeda, M., Sumiyoshi, R., Nonaka, F., Fukui, S., Kawashiri, S. Y., Iwamoto, N., Ichinose, K., Tamai, M., Nakamura, H., Origuchi, T., Ueki, Y., Masumoto, J., Agematsu, K., Yachie, A., Yoshiura, K. I., … Kawakami, A. (2020). Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study. Clinical and experimental rheumatology, 38 Suppl 127(5), 35–41.Migita, K., Uehara, R., Nakamura, Y., Yasunami, M., Tsuchiya-Suzuki, A., Yazaki, M., Nakamura, A., Masumoto, J., Yachie, A., Furukawa, H., Ishibashi, H., Ida, H., Yamazaki, K., Kawakami, A., & Agematsu, K. (2012). Familial Mediterranean fever in Japan. Medicine, 91(6), 337–343. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e318277cf75Topaloglu, Rezan, Ezgi Deniz Batu, Çigdem Yıldız, Emine Korkmaz, Seza Özen, Nesrin Beşbaş, ve Fatih Özaltın. 2018. “Familial Mediterranean Fever Patients Homozygous for E148Q Variant May Have Milder Disease”. International Journal of Rheumatic Diseases 21(10):1857-62. doi: 10.1111/1756-185X.12929.Tufan A, Lachmann HJ. Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review. Turk J Med Sci. 2020 Nov 3;50(SI-2):1591-1610. doi: 10.3906/sag-2008-11. PMID 32806879; PMCID: PMC7672358.

 Tanı 
Nöbetler sırasında kan lökosit sayımı ve CRP yükselebilir, ancak nöbet esnasında alınan kanda fibrinojen seviyesinin yükselmesi daha özgül bir bulgudur. Kesin tanı genetik inceleme ile mümkündür ve çok yaygın olarak birçok üniversitede ve genetik tanı merkezinde yapılmaktadır. Hastanın nöbetler sırasında ve nöbet dışı zamanlarda muayene edilmesi ve bazı laboratuvar incelemeleri ile tanı genetik inceleme olmadan da kolaylıkla konur. Ancak hem genetik danışma açısından hem de hastalık tanısının kesinleşmesi bakımından genetik test önerilir.

Ailevi Akdeniz ateşi tanısı her şeyden önce yukarıda tanımlanan iltihabi atakların varlığına, yani klinik bulgulara dayanarak konur.

1. Tekrarlayan ataklar
Hastaların tekrarlayan hastalık belirtilerini tanımlaması tanı için en önemli bulgudur. Benzer belirtilere neden olabilecek hastalıkların da ayırt edilmesi gereklidir. Hasta ilk atak sırasında görülmüşse, hastalığın tekrarlayıcı niteliğinin görülmesi amacıyla takibe alınması yararlı olacaktır.

2. Kan testleri
Hasta eğer atak sırasında görülmüşse, atağa eşlik eden iltihap bulgularının varlığı (ateş, kanda beyaz kürelerin (lökosit) sayısının artması, Eritrositlerin sedimentasyon (çökelme) hızının artması, fibrinojen ve CRP'nin yükselmesi) ve bu testlerin atak sonlanınca normal değerlere inmesi tanıya yardımcı olur. Bu testlerin pozitif bulunmasının ailevi Akdeniz ateşine özgü olmadığı, sadece vücutta iltihabi bir reaksiyonun varlığına işaret ettiği unutulmamalıdır. Dolayısıyla başka bir iltihabi hastalıkta (örneğin akut apandisit, bakterilere bağlı enfeksiyonlar, vb) da yüksek çıkabilirler.

3. Aile öyküsü
Hastaların yaklaşık yarısında ailede benzer şikayetleri olan akrabaların olması tanıyı destekleyen önemli bir bulgudur. Bununla beraber, ailevi Akdeniz ateşinin çekinik geçen bir kalıtsal bir hastalık olması nedeniyle, ailede başka bir hastanın olmaması da şaşırtıcı olmaz.

4. Amiloidoz
Hastada ikincil amiloidozun varlığı da tanıyı kuvvetle destekler.

5. Kolşisin tedavisine yanıt
Ailevi Akdeniz ateşi olduğu düşünülen hastalarda yeterli dozda kolşisin verildikten sonra atakların hiç tekrarlamaması ya da atak sıklığının ve şiddetinin belirgin olarak azalması tanıyı destekler.

6. Genetik testler
Günümüzde ailevi Akdeniz ateşi ile ilişkili olan MEFV geninde hastalığa neden olabilen mutasyonların taraması da yapılabilmektedir. Bununla beraber, hastalıkla ilişkili olduğu gösterilen mutasyonların sayısı oldukça fazladır ve yaygın olarak kullanılan laboratuvar yöntemleri ile bunların tamamını taramak mümkün olmamaktadır. Bugün için bilinen mutasyonlar klinik olarak ailevi Akdeniz ateşi tanısı konan hastaların ancak %60-80'inde pozitif bulunmaktadır. Öte yandan Türkiye'de taşıyıcılık oranı da oldukça fazladır (yaklaşık %10-20) ve herhangi bir şikayeti olmayan insanlarda hastalıkla ilişkili bir mutasyon bulma olasılığı da yüksektir. Ayrıca klinik bulgularla ailevi Akdeniz ateşi hastalığı tanısı konan hastaların yaklaşık %5-15'inde MEFV geninde hiç mutasyon bulunamayabilir. Yorumlama güçlükleri nedeniyle, belirli merkezler dışında genetik yöntemlerin “tanı amaçlı” olarak kullanılması önerilmemektedir.

 Tedavi 
Ailevi Akdeniz ateşi tedavi edilebilir bir hastalıktır. Bu tedavi, hastalığın genetik bir hastalık olması nedeniyle, hastalığın tamamen ortadan kalkması (şifa) şeklinde bir tedavi değildir. Hastalığın oluşturduğu bozuklukları ortadan kaldırmaya yöneliktir ve bu amaçla kolşisin ilacı kullanılmaktadır. Kolşisin, çiğdem (Colchicum autumnale) bitkisinden elde edilmektedir ve Türkiye'de "Colchicum-Dispert®" ve "Kolsin®" isimleriyle satılmaktadır (0.5 mg draje). İltihabı baskılayıcı özellikleri nedeniyle gut ve Behçet hastalığı gibi başka hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır.

Ailevi Akdeniz ateşi tedavisinde kolşisin 2 önemli amaçla kullanılır:

 Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi
Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da daha öncekilere oranla çok daha seyrek gelir ve hafif geçerler. Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağı geçirici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır ve ataklardan “koruyucu” bir etkinliktir.

 Amiloidoz gelişiminin engellenmesi
Kolşisin düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engeller. Hatta, amiloidoz gelişmiş hastalarda, idrarla protein kaybı ve böbrek yetmezliği belirtilerinde bir miktar düzelme bile sağlayabilir.

Alınması gereken kolşisin dozu hastanın kilosuna göre farklılık göstermekle beraber, bir erişkinin günde 1.5 mg veya üzerinde olması önerilmektedir. Daha düşük dozların atakların tekrarlamasını engellese bile, amiloidoz gelişimini engellemediği düşünülmektedir. İlaç günde bölünmüş iki veya ya da üç doz halinde alınabilir. Doz aksamalarının atakların tekrarlamasına neden olabildiği bilinmektedir.

 Kaynakça 

 Ayrıca bakınız 
 Genetik hastalık
 Genetik tanı merkezi

 Dış bağlantılar 
 Armeniapedia: Armenian Disease 
 Forum ve Bilgi 

Kategori:Artrit
Kategori:Romatoloji
Kategori:Bağışıklık sistemi bozuklukları
Kategori:Otozomal resesif hastalıklar
Kategori:Akdeniz Havzası
Kategori:Genetik hastalıklar ve bozukluklar
Kategori:Kan hastalıkları
Kategori:İnsan kromozom 16