ออโตฟาจี

ออโตฟาจี (autophagy) เป็นกลไกที่เซลล์ต้องทำหน้าที่สลายโปรตีนภายในเซลล์ กลไกนี้พบได้ในยูคาริโอตตั้งแต่ยีสต์ไปจนถึงมนุษย์ เกี่ยวข้องกับการรักษาภาวะธำรงดุลในร่างกายโดยป้องกันการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติภายในเซลล์ การรีไซเคิลโปรตีนเมื่อเกิดภาวะธำรงดุลโปรตีนมากเกินไปหรือสภาพแวดล้อมทางโภชนาการเสื่อมลง และการกำจัด จุลินทรีย์ก่อโรคที่บุกรุกเข้าไปในไซโตพลาซึม นอกจากนี้ ยังทราบกันว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับของการตายของเซลล์แบบที่มีการโปรแกรมไว้แล้วระหว่างการพัฒนาของแต่ละบุคคล การเกิดโรคต่าง ๆ เช่น โรคฮันติงตัน และการระงับมะเร็งของเซลล์

คำว่า auto- เป็นคำอุปสรรคจากภาษากรีก ที่แปลว่า "ตนเอง" ส่วนคำว่า phagy แปลว่า "กิน" ได้รับการนิยามโดยคริสตีย็อง เดอ ดูฟ นักชีวเคมีและชีววิทยาของเซลล์ชาวเบลเยียมใน ปี 1963

 ประวัติศาสตร์ 

 การค้นพบไลโซโซม 
ไลโซโซมได้ถูกค้นพบโดยคริสตีย็อง เดอ ดูฟระหว่างปี 1953 ถึง 1955 ในรูปแบบออร์แกเนลล์ ที่มีเอนไซม์ไฮโดรเลสหลากหลายชนิด ออโตฟาจีถูกสังเกตครั้งแรกในเดือนมกราคม 1962 โดย คีธ โรเบิตส์ พอร์เทอร์ (Keith Roberts Porter) และ ทอมัส แอชฟอร์ด (Thomas Ashford) จากมหาวิทยาลัยร็อกเกอะเฟลเลอร์ ในเวลานั้นการค้นพบดังกล่าวเกิดขึ้นในหนูทดลองที่อดอาหาร ทำให้เกิดข้อสันนิษฐานว่าหนูได้รับสารอาหารโดยหลีกเลี่ยงความอดอยากโดยการกินตัวเอง การคาดเดานี้ได้รับการพิสูจน์ในเวลาต่อมาว่าถูกต้อง 

ในปี 1963 เดอ ดูฟได้ตั้งชื่อปรากฏการณ์ที่เซลล์ย่อยสลายโปรตีนของตัวเองโดยการรวมกับไลโซโซมในเวสิเคิลขนาดเล็กว่า "ออโตฟาจี" และตั้งชื่อเวสิเคิลเหล่านี้ว่า ออโตฟาโกโซม 

นับแต่นั้นมาก็ได้มีความคืบหน้าในการอธิบายกลไกการย่อยสลายโปรตีนโดยระบบยูบิควิติน - โปรตีเอโซม แต่ความคืบหน้าในการอธิบายชีววิทยาเชิงโมเลกุลของออโตฟาจียังมีน้อยมาก สาเหตุหลักมาจากข้อเท็จจริงที่ว่าการสังเกตด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนเป็นวิธีเดียวที่จะตรวจจับออโตฟาโกโซมได้ นอกจากนี้ ยังมีงานตีพิมพ์บางส่วนที่ปฏิเสธการมีอยู่ของออโตฟาจีด้วย

 ออโตฟาจีในยีสต์ 
ในปี 1992 โยชิโนริ โอสึมิ (ในขณะนั้นเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ที่มหาวิทยาลัยโตเกียว) และเพื่อนร่วมงานของเขาได้สังเกตออโตฟาจีในยีสต์ Saccharomyces cerevisiae ที่กำลังแตกหน่อเป็นครั้งแรก ในปี 1988 โอสึมิและคณะได้ยืนยันถึงปรากฏการณ์ของโปรตีนและสารอื่น ๆ ที่ถูกนำเข้าไปในแวคิวโอลของยีสต์ที่กำลังแตกหน่อ และในปี 1992 ผลจากการสังเกตการณ์ได้แสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของออโตฟาจีในยีสต์ที่กำลังแตกหน่อ

แวคิวโอลเป็นออร์แกเนลล์ที่คล้ายกับไลโซโซมและประกอบด้วยเอนไซม์ไฮโดรไลติกจำนวนมาก ในยีสต์ที่กำลังแตกหน่อ แวคิวโอลถือเป็นส่วนที่ใหญ่ที่สุด คิดเป็นมากกว่า 25% ของปริมาตรเซลล์水島昇 (2011), p.65 เมื่อแหล่งไนโตรเจนหมดลง ยีสต์ที่กำลังแตกหน่อจะเข้าสู่การแบ่งเซลล์แบบไมโอซิส และสร้างสปอร์ อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันดีว่าสายพันธุ์ที่ขาดไฮโดรเลสในแวคิวโอลจะมีข้อบกพร่องในการสร้างสปอร์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าช่องว่างมีหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่สำคัญในสภาวะที่ขาดสารอาหาร

เมื่อสังเกตผลการค้นพบเหล่านี้โอสึมิและคณะ สายพันธุ์กลายพันธุ์ที่ขาดโปรตีเนสทำให้อดอาหารและสังเกตดู คำทำนายของโอสึมิถูกต้อง และเขาสังเกตว่าเม็ดเล็ก ๆ ที่สะสมอยู่ในช่องว่างและไม่สามารถถูกสลายลงได้เนื่องจากขาดเอนไซม์โปรตีเอส กำลังเคลื่อนที่อย่างรวดเร็วด้วยการเคลื่อนที่แบบบราวน์

การสังเกตเพิ่มเติมโดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนได้ทำให้พบว่าเม็ดนั้นมีโครงสร้างเป็นเยื่อชั้นเดียวและถูกเรียกว่าออโตฟาจิกบอดี水島昇 (2011), p.67 ในการตอบสนองต่อความอดอาหาร เยื่อแยกจะปรากฏขึ้น และเมื่อเยื่อขยายตัว เยื่อจะล้อมรอบโปรตีนในไซโตพลาสซึมและส่วนประกอบอื่น ๆ เพื่อสร้างออโตฟาโกโซม ออโตฟาโกโซมจะรวมเข้ากับแวคิวโอลทันที ในระหว่างการหลอมรวม เยื่อชั้นนอกของออโตฟาโกโซมจะหลอมรวมกับเยื่อของช่องว่าง และส่วนที่หุ้มด้วยเยื่อชั้นในของออโตฟาโกโซมจะถูกปล่อยเข้าไปในช่องว่างเพื่อสร้างออโตฟาจิกบอดีที่มีเยื่อเดียว水島昇 (2011), p.67 ชุดพลวัตของเยื่อหุ้มเซลล์ที่สังเกตพบในยีสต์ที่กำลังแตกหน่อนี้เป็นปรากฏการณ์ออโตฟาจีที่เสนอโดยเดอ ดูฟ

 การระบุยีนออโตฟาจี 
โอสึมิและคณะได้พยายามสร้างยีนกลายพันธุ์ที่มีข้อบกพร่องด้านออโตฟาจีโดยการรักษายีสต์ที่เพิ่งแตกหน่อด้วยสารก่อกลายพันธุ์และยีนที่ทำลายแบบสุ่ม ในบรรดายีนกลายพันธุ์ 5,000 ยีน พบสายพันธุ์กลายพันธุ์หนึ่งสายพันธุ์ ซึ่งตั้งชื่อให้ว่า "ยีนกลายพันธุ์ apg1" โดยมีที่มาจากตัวสะกด autophagy การวิเคราะห์เพิ่มเติมเผยให้เห็นว่ามีแผลอยู่ในยีนที่มีหน้าที่ยังไม่ทราบในขณะนั้น และได้รับการตั้งชื่อว่า"ยีน APG1" โอสึมิและคณะได้ระบุยีนกลายพันธุ์ที่บกพร่องต่อออโตฟาจี 14 ชนิด รวมถึง APG1 และจากการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของยีนกลายพันธุ์เหล่านี้ พบว่ามียีน 14 ชนิดที่จำเป็นสำหรับออโตฟาจี พวกเขาได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับเรื่องนี้ใน FEBS Letters ในปี 1993 水島昇 (2011), pp.77-79

ในปี 2003 ได้มีการค้นพบว่ากลุ่มชาวต่างชาติหลายกลุ่มได้ศึกษาเกี่ยวกับยีนเดียวกันกับ APG ภายใต้ชื่อที่แตกต่างกัน และชื่อของยีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีก็ถูกเรียกรวมกันเป็น ATG หมายเลขที่กำหนดโดยโอสึมิยังคงใช้อยู่ต่อไป โดย APG1 ได้เปลี่ยนชื่อเป็น ATG1 และ APG16 เปลี่ยนชื่อเป็น ATG16水島昇 (2011), p.80

จนถึงปี 2016 ได้มีการระบุยีน ATG แล้ว 41 ชนิด ในจำนวนนี้ มียีนทั้งหมด 18 ยีน (Atg1 - Atg10, Atg12 - Atg14, Atg16 - Atg18, Atg29, Atg31) เป็นที่ทราบกันว่ามีความจำเป็นต่อการสร้างออโตฟาโกโซม

 สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีลักษณะคล้ายคลึงกัน 
ในช่วงเวลาที่โอสึมิและคณะกำลังระบุยีนออโตฟาจีในยีสต์ ก็ได้มีความพยายามในการจัดการถอดจีโนมทั้งหมดของมนุษย์และหนู จากผลลัพธ์เหล่านี้ เราค้นพบยีน ATG ที่เป็นโฮโมล็อก ของมนุษย์และหนู โฮโมล็อก Atg ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมตัวแรก ได้แก่ Atg12 และ Atg5 ถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2541 และโฮโมล็อก Atg6 คือ Beclin1 ถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2542 ในปี พ.ศ. 2543 มีการตีพิมพ์เอกสารที่บรรยายถึง LC3 ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของ Atg8 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม水島昇 (2011), pp.81-82

 แหล่งกำเนิดของออโตฟาโกโซม 
ไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดเกี่ยวกับแหล่งกำเนิดของเยื่อแยก และเรื่องนี้ยังคงไม่สามารถสรุปผลได้เป็นเวลาหลายปี ในปี 2008 ได้มีการแสดงให้เห็นว่าออโตฟาโกโซมเกิดขึ้นใกล้กับร่างแหเอนโดพลาซึม ซึ่งบ่งชี้ได้อย่างชัดเจนว่าออโตฟาโกโซมมีต้นกำเนิดมาจากร่างแหเอนโดพลาซึม ต่อมามีการเสนอสมมติฐานเกี่ยวกับต้นกำเนิดของไมโทคอนเดรียขึ้น ด้วย ซึ่งก่อให้เกิดความขัดแย้ง อย่างไรก็ตาม เอกสารที่ตีพิมพ์ในปี 2013 แสดงให้เห็นว่าตำแหน่งบนร่างแหเอนโดพลาสมิกที่สร้างเยื่อแยกคือจุดสัมผัสระหว่างไมโทคอนเดรียและร่างแหเอนโดพลาสมิก ซึ่งพิสูจน์ได้ว่าสมมติฐานเกี่ยวกับต้นกำเนิดของร่างแหเอนโดพลาสมิก และสมมติฐานเกี่ยวกับต้นกำเนิดไมโทคอนเดรียล้วนถูกต้อง ผลลัพธ์ที่น่าประหลาดใจก็คือออร์แกเนลล์อิสระ 2 ตัว ได้แก่ ร่างแหเอนโดพลาสมิก และไมโทคอนเดรีย ซึ่งมีหน้าที่และต้นกำเนิดที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง จะร่วมมือกันสร้างออร์แกเนลล์ตัวที่ 3 ซึ่งก็คือ ออโตฟาโกโซม

 นิตยสารเฉพาะทาง 
ในปี 2005 แดเนียล เจ. คลิอนสกี (Daniel J. Klionsky) ก่อตั้งวารสารวิทยาศาสตร์ Autophagy ซึ่งเขาดำรงตำแหน่งบรรณาธิการบริหาร

 การจำแนกประเภท 
ออโตฟาจีแบ่งออกเป็น 3 ประเภทตามกลไก ได้แก่ แมโครออโตฟาจี ไมโครออโตฟาจี และออโตฟาจีที่ควบคุมโดยแชเพอโรน โดยทั่วไปเมื่อเราพูดถึงออโตฟาจี มักจะหมายถึงแมโครออโตฟาจี เป็นหลัก

 ออโตฟาจีในชีววิทยาโมเลกุล 
ยีนออโตฟาจีได้รับการระบุครั้งแรกผ่าน การคัดกรองทางพันธุกรรม ใน Saccharomyces cerevisiae ในเวลาต่อมา ยีนออโตฟาจีได้ถูกระบุลักษณะการทำงาน และ ออร์โธล็อกของยีนในสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกันหลากหลายชนิดได้รับการระบุและศึกษา ณ ปี 2022 โปรตีน Atg จำนวน 36 ตัวได้รับการจัดประเภทว่ามีความสำคัญโดยเฉพาะต่อออโตฟาจี โดย 18 ตัวมีความจำเป็นต่อการสร้างออโตฟาโกโซม

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม กิจกรรมของโปรตีนไคเนส (mTOR และ AMPK) ถูกควบคุมโดยปริมาณของกรดอะมิโน ปัจจัยการเจริญเติบโตอนุมูลออกซิเจนที่มีปฏิกิริยา ฯลฯ ไคเนสเหล่านี้ควบคุมออโตฟาจีผ่านปฏิกิริยาฟอสฟอรีเลชันยับยั้งของไคเนสที่คล้าย Unc-51 อย่าง ULK1 และ ULK2 (โฮโมล็อกของ ATG1) การชี้นำของออโตฟาจีส่งผลให้เกิดการดีฟอสโฟรีเลชันและการกระตุ้นของ ULK ULK ฟอสโฟรีเลตและกระตุ้น Beclin-1 (โฮโมล็อกของ   ให้เป็นส่วนหนึ่งของโปรตีนเชิงซ้อนซึ่งรวมถึง Atg13, Atg101 และ  Beclin-1 เชิงซ้อนที่เหนี่ยวนำให้เกิดออโตฟาจี ประกอบด้วยโปรตีน PIK3R4 (p150), Atg14L และ PI3 kinase Vps34 คลาส III ULK เชิงซ้อน และ Beclin-1 ที่เริ่มทำงานจะย้ายตำแหน่งไปที่เยื่อแยกและมีส่วนช่วยในการกระตุ้นส่วนประกอบออโตฟาจีที่อยู่ภายใต้การควบคุม

เมื่อเริ่มการทำงาน VPS34 จะฟอสโฟรีเลตลิพิดฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล เพื่อสร้าง PtdIns(3)P บนพื้นผิวของเยื่อแยก PtdIns(3)P ที่สร้างขึ้นจะใช้เป็นจุดเชื่อมต่อสำหรับโปรตีนที่มีโมทีฟการจับ PtdIns(3)P WIPI2 ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับ PtdIns(3)P ซึ่งอยู่ในตระกูลโปรตีน WIPI ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถจับกับ Atg16L1 ได้ทางกายภาพเมื่อไม่นานนี้T. Proikas-Cezanne, Z. Takacs, P. Donnes, and O. Kohlbacher, 'Wipi Proteins: Essential Ptdins3p Effectors at the Nascent Autophagosome', J Cell Sci, 128 (2015), 207-17 Atg16L1 เป็นสมาชิกของโปรตีนเชิงซ้อนคล้าย E3 ที่มีส่วนร่วมในระบบคอนจูเกชันคล้ายยูบิควิติน 1 ใน 2 ระบบที่จำเป็นต่อการก่อตัวของออโตฟาโกโซม เมมเบรนที่ได้จากโกลจิที่เป็นซิสซึ่งมี FIP200 จะหลอมรวมกับเมมเบรนเอนโดโซมที่มี ATG16L1 ที่เป็นบวกเพื่อสร้างโปรฟาโกโฟร์ที่เรียกว่า HyPAS (โครงสร้างไฮบริดพรีออโตฟาโกโซม) การจับกันของ ATG16L1 กับ WIPI2 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการทำงานของ ATG16L1 ส่งผลให้โปรฟาโกโฟร์เปลี่ยนเป็นฟาโกโฟร์ที่มี ATG8 บวกผ่านระบบคอนจูเกชันคล้ายยูบิควิติน

ระบบคอนจูเกชันคล้ายยูบิควิตินระบบแรกจากทั้งหมดสองระบบที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีจะเชื่อม โปรตีนคล้ายยูบิควิติน Atg12 เข้ากับ Atg5 อย่างโควาเลนต์ โปรตีนที่จับกับ Atg16L1 จะสร้างเป็นคอมเพล็กซ์คล้าย E3 ซึ่งทำหน้าที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบคอนจูเกชันคล้ายยูบิควิตินตัวที่สอง สารประกอบนี้จะจับและกระตุ้น Atg3 ซึ่งจะยึดโปรตีน LC3 ที่ได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุด ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของโปรตีนยีสต์ที่คล้ายยูบิควิตินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Atg8 (LC3A-C, GATE16, GABARAPL1-3) เข้ากับลิพิดฟอสฟาติดิลเอธาโนลามีน (PE) บนพื้นผิวของออโตฟาโกโซม  LC3 ที่มีลิพิดนี้มีส่วนช่วยในการปิดออโตฟาโกโซม และช่วยให้สามารถเชื่อมต่อ โปรตีนบรรทุกและอะแดปเตอร์ เฉพาะ เช่น เซควาโทโซม-1 ได้ ออโตฟาโกโซมจะรวมเข้ากับไลโซโซม โดยการทำงานของโปรตีนหลายชนิด รวมถึง SNARE และ UVRAG หลังจากการหลอมรวม LC3 จะถูกเก็บไว้ภายในเวสิเคิลและถูกย่อยสลาย ในทางกลับกัน โมเลกุล LC3 ที่ติดอยู่ด้านนอกจะถูกตัดโดย Atg4 และนำกลับมาใช้ใหม่ เนื้อหาของออโตไลโซโซมจะถูกย่อยสลายในเวลาต่อมา และองค์ประกอบต่าง ๆ จะถูกปล่อยออกมาจากเวสิเคิลโดยการทำงานของเพอร์มีเอส

เซอร์ทูอิน 1 (SIRT1) กระตุ้นออโตฟาจีโดยป้องกันการอะเซทิลเลชัน ของโปรตีนที่จำเป็นสำหรับออโตฟาจี ดังที่แสดงให้เห็นใน เซลล์ที่เพาะเลี้ยง และ เนื้อเยื่อ เอ็มบริโอ และ ทารกแรกเกิด ฟังก์ชันนี้เชื่อมโยงการแสดงออกของยีนเซอร์ทูอินกับการตอบสนองของเซลล์ต่อการจำกัดสารอาหารผ่านการจำกัดแคลอรี

 ความสัมพันธ์กับการย่อยสลายโปรตีน 
เซลล์ไม่เพียงแต่มีเครื่องจักรในการสังเคราะห์โปรตีนใหม่เท่านั้น แต่ยังมีเครื่องจักรในการสลายโปรตีนที่ไม่จำเป็นอีกต่อไปด้วย กลไกนี้เรียกว่า โปรตีโอไลซิส และเกี่ยวข้องกับกลไกหลัก ๆ อยู่ 2 อย่าง คือ

 ระบบยูบิควิติน - โปรตีเอโซม
 ออโตฟาจี

ในระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม โมเลกุลยูบิควิตินหลายโมเลกุลจะเกาะติดกับโปรตีนแต่ละตัวเพื่อให้ย่อยสลาย ทำให้โปรตีเอโซมสามารถจดจำและย่อยสลายโปรตีนได้ และโปรตีนแต่ละตัวจะย่อยสลายทีละตัว ในทางตรงกันข้าม ในระบบออโตฟาจี โปรตีนหลายตัวจะย่อยสลายในคราวเดียว ด้วยเหตุนี้ การย่อยสลายโปรตีนโดยออโตฟาจีจึงเรียกอีกอย่างหนึ่งว่า การย่อยสลายเป็นกลุ่ม 

 ความอดอยากทางโภชนาการ 
เพื่อให้เซลล์ดำเนินกิจกรรมที่สำคัญได้ เซลล์จะต้องแสดงยีนที่จำเป็นและ สังเคราะห์มาโครโมเลกุล เช่น โปรตีน โปรตีนเป็นพอลิเมอร์ที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน และเพื่อให้เซลล์ดำเนินหน้าที่สำคัญได้ เซลล์จะต้องรับกรดอะมิโนจำเป็น ซึ่งเป็นองค์ประกอบพื้นฐานของโปรตีนจากภายนอกเซลล์เพื่อเป็นแหล่งโภชนาการ

เมื่อเข้าสู่ภาวะอดอาหาร สารอาหารจะหมดไปและกรดอะมิโนถูกตัดขาด สิ่งนี้จะทำให้เซลล์ได้รับความเสียหายร้ายแรง และอาจถึงขั้นเสียชีวิตได้ เมื่อมีเซลล์แบ่งเซลล์ภายใต้สภาวะอดอาหาร ความผิดปกติในจำนวนโครโมโซม และปัจจัยอื่น ๆ จะมีแนวโน้มเกิดขึ้นได้มากขึ้น ซึ่งอาจนำไปสู่โรคมะเร็งได้ อย่างไรก็ตาม ออโตฟาจีช่วยให้เซลล์หลีกเลี่ยงความเสียหายนี้ได้ชั่วคราว โดยระงับความผิดปกติ เช่น ในจำนวนโครโมโซม และป้องกันการเกิดโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง เมื่อเกิดออโตฟาจี โปรตีนบางส่วนที่มีอยู่ในเซลล์ตลอดเวลา (โปรตีนดูแลเซลล์) จะถูกสลายเพื่อสร้างเปปไทด์และกรดอะมิโน ซึ่งถือว่าใช้เป็นวัสดุในการสังเคราะห์โปรตีนที่มีความสำคัญต่อกิจกรรมสำคัญของเซลล์ กลไกนี้ยังได้รับการสังเกตในระดับสัตว์แต่ละตัวด้วย ตัวอย่างเช่น เป็นที่ทราบกันดีว่าออโตฟาจีเกิดขึ้นในเซลล์ตับเมื่อหนูถูกให้อดอาหารข้ามคืน

ในระหว่างการคลอดของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เมื่อการส่งสารอาหารผ่านรกถูกตัดขาด ทารกในครรภ์จะประสบกับภาวะอดอาหารชั่วคราว จนกว่าจะสามารถรับสารอาหารจากน้ำนมของแม่ได้  ในขณะนี้ เซลล์จะรอดจากการขาดสารอาหารด้วยการผลิตกรดอะมิโนผ่านออโตฟาจี

การหลีกเลี่ยงการขาดสารอาหารโดยออโตฟาจีเป็นเพียงชั่วคราวเท่านั้น และไม่สามารถรับมือกับการอดอาหารเป็นเวลานานได้ ในกรณีนี้ เชื่อกันว่าออโตฟาจีที่มากเกินไปทำให้เซลล์ "กิน" ตัวเอง ส่งผลให้เกิด การตายของเซลล์แบบที่มีการโปรแกรมไว้ ในความเป็นจริง ออโตฟาจีไม่ค่อยนำไปสู่การตายของเซลล์โดยตรง การตายของเซลล์ที่ได้รับการตั้งโปรแกรมไว้จะมาพร้อมกับออโตฟาจีเท่านั้น

เมื่ออดอาหาร กิจกรรมของเซ็นเซอร์สารอาหาร TORC1 จะลดลงและ Atg13 จะถูกดีฟอสโฟรีเลต อย่างรวดเร็ว สิ่งนี้ทำให้ Atg13 มีความสัมพันธ์สูงกับ Atg1 และ Atg17 ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ Atg1 และการเริ่มต้นของออโตฟาจี

 การป้องกันการติดเชื้อ 

 การกำหนดเป้าหมายการโต้ตอบระหว่างแบคทีเรียก่อโรคและออโตฟาจีของตัวถูกเบียน 
เมื่อแบคทีเรียภายในเซลล์เข้าสู่เซลล์ของตัวถูกเบียน และทำลายเอนโดโซม ชิ้นส่วนเยื่อหุ้มที่เกิดขึ้นจะกระตุ้นให้โฮสต์ดำเนินการออโตฟาจีแบบเลือก ณ จุดนี้ สิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไปจะแตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับคุณสมบัติของแบคทีเรีย

แบคทีเรีย เช่น Mycobacterium tuberculosis จะถูกห่อหุ้มไว้ในเอนโดโซม ยูบิควิติน และถูกฆ่าโดยออโตฟาจี แบคทีเรีย  เช่น Shigella สามารถหลบเลี่ยงออโตฟาจีและหนีจากเอนโดโซมเข้าไปในไซโตพลาซึมได้ แบคทีเรียเช่น Legionella ทำให้การหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์ระหว่างออโตฟาโกโซมและไลโซโซมล่าช้า และใช้สารอาหารภายในออโตฟาโกโซมเพื่อเจริญเติบโต

 ฟาโกไซโทซิส 

กลไกหนึ่งที่คล้ายกับออโตฟาจีมาก คือ เอนโดไซโทซิส (เรียกอีกอย่างว่า การกลืนกิน) ซึ่งดำเนินการโดยเซลล์จับกิน เช่น แมคโครฟาจ และ นิวโทรฟิล เซลล์ฟาโกไซต์เหล่านี้จะกินสารแปลกปลอมและ จุลชีพก่อโรค ที่เข้ามาในร่างกายผ่านทางเอนโดไซโทซิส แล้วห่อหุ้มสารเหล่านั้นไว้ในเวสิเคิลเล็ก ๆ ที่เรียกว่า ฟาโกโซม ในไซโตพลาซึม ฟาโกโซมจะรวมเข้ากับไลโซโซม คล้ายกับออโตฟาโกโซม เพื่อกลายเป็นฟาโกไลโซโซม ซึ่งจะย่อยและย่อยสลายสารแปลกปลอมภายในเวสิเคิล

อย่างไรก็ตาม แบคทีเรีย Listeria จะพยายามหลบหนีกลไกการจับกินโดยการทำลายฟาโกโซมจากภายในและติดเชื้อในไซโตพลาซึม (การติดเชื้อภายในเซลล์) นอกจากนี้ ออโตฟาจียังทำหน้าที่จับและทำลายแบคทีเรียที่หลุดเข้าไปในไซโตพลาซึมด้วยวิธีนี้ และเชื่อกันว่าหน้าที่นี้จะปกป้องร่างกายจากการติดเชื้อจุลินทรีย์

 การประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรมการแพทย์และสุขภาพ 
การทดลองกับสัตว์แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการลดลงของออโตฟาจีที่เกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้นอาจนำไปสู่การยืดอายุขัย และการยับยั้งโรคไต และ โรคพาร์คินสัน ในทางกลับกัน หากออโตฟาจีถูกกระตุ้นมากเกินไปในเซลล์ไขมัน ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับวิถีชีวิต เช่น เบาหวาน และ ไขมันพอกตับ ก็จะเพิ่มขึ้น ด้วยเหตุนี้วิสาหกิจเริ่มต้นที่มีชื่อว่า AutoPhagyGO จึงถูกก่อตั้งขึ้นในเดือนมิถุนายน 2019 โดยศาสตราจารย์ทามตสึ โยชิโมริ ศาสตราจารย์กิตติคุณจากมหาวิทยาลัยโอซากะ และเพื่อนร่วมงานของเขาเพื่อดำเนินการวิจัยเกี่ยวกับออโตฟาจีเพื่อนำไปประยุกต์ใช้ในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ยา อาหารเสริม และ เครื่องสำอาง【科学の森】オートファジー 見え始めた全体像 応用目指す大学ベンチャーも『毎日新聞』朝刊2020年9月10日（2020年9月16日閲覧）

ในปี 2019 บัณฑิตวิทยาลัยวิทยาศาสตร์ชีวภาพมหาวิทยาลัยโทโฮกุได้ประกาศการพัฒนาวิธี การค้นพบยาที่เรียกว่า “AUTAC” ซึ่งใช้ผลของออโตฟาจีเพื่อกำจัดโปรตีนที่เป็นอันตรายและไมโตคอนเดรียที่ทำงานผิดปกติซึ่งทำให้เกิดโรค細胞内有害物質を取り除く創薬手法開発に成功　選択的オートファジーを自在に制御できるAUTAC分子の発明 東北大学プレスリリース（2019年10月11日）2022年9月7日閲覧

 ออโตฟาจีในสิ่งมีชีวิตนอกจากมนุษย์ 

 ออโตฟาจีในพืช 
ออโตฟาจียังเกิดขึ้นในพืชด้วย เช่นเดียวกับยีสต์ ออโตฟาโกโซมจะรวมเข้ากับช่องว่างและย่อยสลายส่วนประกอบของไซโตพลาสซึม พืชน็อคเอาท์ ATG ซึ่งไม่สามารถผ่านกระบวนการออโตฟาจีได้ถูกสร้างขึ้นแล้ว พืชที่ขาดออโตฟาจีก็สามารถเจริญเติบโตได้ แต่จะออกดอกเร็วกว่าและแก่เร็วกว่าพืชปกติ แนวโน้มนี้จะยิ่งเด่นชัดมากขึ้นในสถานการณ์อดอาหาร ดังนั้น แม้ว่าออโตฟาจีในพืชจะไม่จำเป็น แต่ก็คาดการณ์ว่ามีหน้าที่สำคัญในการเผาผลาญโปรตีน水島昇 (2011), p.104

 ออโตฟาจีในแมลง 
ออโตฟาจียังเกิดขึ้นระหว่าง การเปลี่ยนสัณฐานของแมลงด้วย มีรายงานว่าแมลงวันวงศ์ Drosophilidae ที่ขาดยีนออโตฟาจีแสดงให้เห็นการสูญเสียต่อมน้ำลาย และ ลำไส้กลางที่ล่าช้า ในระหว่างการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง水島昇 (2011), p.125

 รางวัลโนเบล 

 ในปี 1974 คริสตีย็อง เดอ ดูฟ ผู้คิดคำว่าออโตฟาจีขึ้นมาได้รับ รางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ ร่วมกับเพื่อนร่วมงาน ที่มหาวิทยาลัยร็อกเกอะเฟลเลอร์ ได้แก่ จอร์เจ เอมิล ปาลาเด และ อัลแบร์ โกลด จากการค้นพบ ไลโซโซม และโปรตีนชนิดอื่น
 ในปี 2016 โยชิโนริ โอสึมิ (ศาสตราจารย์สถาบันเทคโนโลยีโตเกียวในขณะนั้น) ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์สำหรับผลงานของเขาในการอธิบายกลไกของออโตฟาจี

 ในผลงานสร้างสรรค์ 

 โทริโกะ - มังงะโดยมิตสึโตชิ ชิมาบุกุโระ ในเรื่องราวตัวเอกใช้เพื่อเทคนิคเพิ่มพลังโดยได้รับพลังงานจำนวนมหาศาลเพื่อแลกกับความเป็นไปได้ในการทำลายตัวเอง คำอธิบายดังกล่าวได้รับการอธิบายว่า "แม่นยำมาก" และได้มีการนำเสนอไว้ในเว็บไซต์ของห้องปฏิบัติการโยชิโมริที่บัณฑิตวิทยาลัยมหาวิทยาลัยโอซากะ รวมถึงสถานที่อื่นๆ ด้วยブログ版 Prof. A. Hill Returns Prof.A.Hillの帰還とロジ裏生活〜Season 2, Episode 1〜【ノーベル賞】大隅さん発見「オートファジー」 少年ジャンプ漫画・トリコの解説が「正確」と学者絶賛 BuzzFeedNews（2016年10月3日） เพื่อเป็นการระลึกถึงการที่เขาได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำปี 2016 จึงได้เปิดให้อ่านมังงะตอนที่ 48 ถึง 50 บนแอปพลิเคชันสมาร์ทโฟน Shonen Jump+ อย่างเป็นทางการของชูเอชะได้ฟรีเป็นเวลาจำกัดตั้งแต่วันที่ 5 ถึง 12 ตุลาคม 2016トリコ：ノーベル賞「オートファジー」題材の3話分を緊急無料公開 MANTANWEB（2016年10月5日）ノーベル賞受賞記念！ 「トリコ」のオートファジー登場回が「ジャンプ＋」で無料公開中 ねとらぼ 2016年10月5日漫画「トリコ」の「オートファジー」登場回を無料公開 大隅教授ノーベル賞受賞記念 ITmediaニュース（2016年10月5日）
 ออโตฟาจี (オートファジー) - ชื่อเพลงของคิราอิ ฮีรางิ

 อ้างอิง 

หมวดหมู่:กระบวนการของเซลล์
หมวดหมู่:ชีววิทยาของเซลล์