สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด

สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด 

()
เป็นสารที่ยับยั้งการเกิด/การงอกของเส้นเลือด
สารบางอย่างมีในร่างกายและเป็นส่วนระบบควบคุมของร่างกาย และสารอื่น ๆ เป็นสารนอกร่างกายที่ได้จากยาหรืออาหาร
สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดเคยเชื่อว่ามีโอกาสเป็นยารักษาคลุมจักรวาลสำหรับมะเร็งต่าง ๆ มากมาย แต่การรักษาโรคได้จริง ๆ ปรากฏว่าจำกัด
ถึงกระนั้น ยาก็ใช้รักษาโรคมะเร็ง จุดภาพชัดเสื่อม และโรคอื่น ๆ ที่มีเส้นเลือดงอกขึ้นมาใหม่ได้อย่างมีประสิทธิผลCancer.com [homepage on the Internet]. National Cancer Institute at the National Institutes of Health; 2011 [cited 18 March 2014]. Available from:

 กลไกการออกฤทธิ์ 
เมื่อเนื้องอกกระตุ้นให้งอกเส้นเลือดใหม่ นี่เป็นการเปิดสวิตช์กำเนิดเส้นเลือด
ตัวกระตุ้นหลักในการเปิดสวิตช์ดูเหมือนจะเป็นการขาดออกซิเจน แม้ตัวกระตุ้นอื่น ๆ เช่นการอักเสบ การกลายพันธุ์ที่ก่อเนื้องอก และแรงกดแรงดึงก็อาจมีบทบาท
การเปิดสวิตช์ทำให้เนื้องอกแสดงออกแฟกเตอร์ที่โปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด แล้วเพิ่มเส้นเลือดในเนื้องอก

โดยเฉพาะก็คือ เซลล์เนื้องอกจะหลั่งแฟกเตอร์ไปยังเซลล์ข้าง ๆ ซึ่งโปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด แฟกเตอร์รวมทั้ง angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), และ transforming growth factor-β (TGF-β)
แฟกเตอร์เหล่านี้กระตุ้นการงอกขยาย, การย้ายที่, การรุกแทนที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial cell) ซึ่งมีผลเป็นเส้นเลือดใหม่ ๆ ที่งอกจากเส้นเลือดที่อยู่ใกล้ ๆ 
โมเลกุลที่เป็นตัวยึดเซลล์ เช่น integrin เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้เพื่อย้ายและยึดเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเข้ากับเมทริกซ์นอกเซลล์

 การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF 
การยับยั้งกำเนิดเส้นเลือดต้องใช้การรักษาด้วยแฟกเตอร์ต้านกำเนิดเส้นเลือด หรือยาที่ลดการผลิตแฟกเตอร์โปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด หรือป้องกันไม่ให้มันจับกับหน่วยรับของมัน หรือระงับฤทธิ์ของมัน
การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF ได้กลายเป็นประเด็นงานวิจัยในเรื่องกำเนิดเส้นเลือด เพราะเนื้อร้ายประมาณ 60% แสดงออก VEGF ที่ความเข้มข้นสูง
กลยุทธ์เพื่อยับยั้งวิถีสัญญาณ VEGF รวมทั้งสารภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์ต้าน VEGF หรือต้านหน่วยรับ VEGF (VEGFR), หน่วยรับลูกผสม VEGFR/VEGFR ที่ละลายได้ (ซึ่งล่อจับ VEGF แทนหน่วยรับของเซลล์), และสารยับยั้งเอนไซม์ tyrosine kinase

สารยับยั้ง VEGF ที่ใช้แพร่หลายที่สุดในปัจจุบันคือ Bevacizumab
ซึ่งจับกับ VEGF เป็นการยับยั้งไม่ให้มันจับกับหน่วยรับ VEGF ของเซลล์

 การควบคุมภายในร่างกาย 
กำเนิดหลอดเลือดในร่างกายจะควบคุมด้วยสารกระตุ้นและสารยับยั้งที่มีตามธรรมชาติ
ซึ่งมีบทบาทในกระบวนการควบคุมการเกิดเส้นเลือดใหม่ที่มีวันต่อวัน
และบ่อยครั้งเป็นสารอนุพันธ์จากโปรตีนที่เมทริกซ์นอกเซลล์หรือที่เยื่อฐาน (basement membrane) 
ซึ่งทำงานโดยกวนการสร้างและการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง กวนกำเนิดสัณฐานของหลอดเนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial tube morphogenesis) และลดการแสดงออกของยีนที่เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง

ในช่วงที่เนื้องอกเจริญเติบโต ฤทธิ์ของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือดจะมากกว่าของตัวยับยั้ง ทำให้เส้นเลือดเกิดและงอกได้อย่างไม่ได้ควบคุมหรือควบคุมน้อยลง
สารยับยั้งที่มีอยู่ตามธรรมชาติเป็นยาที่น่าสนใจเพื่อรักษามะเร็ง เพราะมีพิษน้อยกว่าและมีโอกาสให้ดื้อยาน้อยกว่าสารยับยั้งนอกร่างกาย
แต่การใช้สารยับยั้งที่มีในร่างกายก็มีข้อเสียเหมือนกัน
ในงานศึกษาในสัตว์ ต้องใช้ยามากเพื่อป้องกันไม่ให้เนื้องอกโต และอาจจะต้องใช้ยาในระยะยาว

	 สารยับยั้ง  กลไก	 VEGFR-1 และ NRP-1 ที่ละลายได้  หน่วยรับเป็นตัวล่อ	
	 สำหรับ VEGF-B และ PIGF	 Angiopoietin 2  สารต้าน angiopoietin 1	 TSP-1 and TSP-2  ยับยั้งการย้ายที่เซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์ การยึดติดของเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 angiostatin และโมเลกุลที่สัมพันธ์กันอื่น ๆ  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์และชักนำให้เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเกิดอะพอพโทซิส	 endostatin  ยับยั้งการย้ายที่เซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 vasostatin, calreticulin  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 platelet factor-4  ยับยั้งการจับของ bFGF และ VEGF กับหน่วยรับ	 TIMP และ CDAI  ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 Meth-1 และ Meth-2 	 IFN-α, -β และ -γ, CXCL10, IL-4, -12 และ -18  ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และลดการแสดงออกของ bFGF	 prothrombin (kringle domain-2), antithrombin III fragment  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 prolactin  ยับยั้ง bFGF และ VEGF	 VEGI  มีฤทธิ์ต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 SPARC  ยับยั้งการจับและฤทธิ์ของ VEGF ต่อหน่วยรับ	 osteopontin  ยับยั้งการส่งสัญญาณผ่าน integrin	 maspin  ยับยั้ง proteases	 canstatin (เป็น fragment ของ COL4A2)  ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส 	 proliferin-related protein  เป็นโปรตีนในไลโซโซมที่จับกับหน่วยรับ mannose 6-phosphate

วิธีการล่าสุดอย่างหนึ่งในการส่งแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือดเข้าในเนื้องอกของคนไข้มะเร็งก็คือ ใช้แบคทีเรียดัดแปรพันธุกรรมที่สามารถตั้งกลุ่มภายในเนื้อเยื่อที่มีชีวิต
โดยเป็นแบคทีเรียกลุ่ม Clostridium, Bifidobacteria และ Salmonella ที่ได้เพิ่มยีนแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือด เช่น endostatin และ IP10 chemokine และได้ลบยีนที่ก่อโรคออก
ยังสามารถเพิ่มโปรตีนกำหนดเป้าหมายที่ด้านนอกของแบคทีเรียเพื่อให้ส่งเข้าไปสู่อวัยวะที่ถูกต้องในร่างกายได้
แบคทีเรียที่ฉีดให้คนไข้จะเข้าไปสู่เนื้องอก
แล้วหลั่งยาที่ต้องการออกเรื่อย ๆ ในรอบ ๆ บริเวณที่เกิดเนื้องอก เพื่อกันไม่ให้มันได้ออกซิเจนแล้วในที่สุดทำให้มันตาย 
เป็นวิธีที่ใช้ได้ผลทั้งในหลอดทดลองและในหนูแบบจำลอง 
และคาดว่าวิธีนี้จะใช้รักษามะเร็งแบบต่าง ๆ ในมนุษย์อย่างสามัญในอนาคต

 การควบคุมอาศัยปัจจัยนอกร่างกาย 
 อาหาร 

องค์ประกอบอาหารมนุษย์ที่สามัญ ก็มีฤทธิ์ยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอย่างอ่อน ๆ และดังนั้น จึงได้เสนอใช้ในการป้องกันกำเนิดหลอดเลือด 
คือป้องกันการแพร่กระจายของมะเร็งผ่านการยับยั้งกำเนิดเส้นเลือด
โดยเฉพาะก็คือ อาหารต่อไปนี้มีสารยับยั้งในระดับสำคัญ และได้เสนอให้เป็นส่วนของอาหารสุขภาพเพื่อประโยชน์นี้และอื่น ๆ 
 ผลิตภัณฑ์ถั่วเหลือง เช่น เต้าหู้ เต็มเป (ซึ่งมีสารยับยั้ง genistein)
 เห็ด Agaricus subrufescens (ซึ่งมีสารยับยั้ง sodium pyroglutamate และ ergosterol)
 สารสกัดจากราสเบอร์รี่ Rubus occidentalis 
 เห็ดหลินจือ (ผ่านการยับยั้ง VEGF และ TGF-beta)
 เห็ด Trametes versicolor (สารยับยั้ง Polysaccharide-K)
 เห็ด Grifola frondosa (เห็ดมัยตะเกะ) (ผ่านการยับยั้ง VEGF)
 เห็ด Phellinus linteus (ผ่านสารออกฤทธิ์ Interfungins A ซึ่งยับยั้งกระบวนการ glycation) 
 ชาเขียว (ผ่าน catechin)
 ชะเอมเทศ (ผ่าน glycyrrhizic acid) 
 ไวน์แดง (ผ่าน resveratrol)
 สารพฤกษเคมีและสมุนไพรที่ต้านกำเนิดหลอดเลือด
 อาหารที่ใช้เลี้ยงตัวอ่อนและนางพญาผึ้ง (Royal Jelly) (ผ่าน Queen bee acid)

 ยา 
การวิจัยและพัฒนาในเรื่องนี้โดยมากเป็นไปเพื่อการรักษามะเร็งที่ดีขึ้น
เนื้องอกจะไม่สามารถใหญ่กว่า 2 มม. โดยไม่มีเส้นเลือดงอกใหม่
นักวิทยาศาสตร์หวังว่า การยุติการงอกของเส้นเลือดจะกำจัดวิธีที่เนื้องงอกสามารถได้สารอาหารแล้วแพร่กระจายต่อไป

นอกจากใช้เป็นยารักษามะเร็ง ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดยังได้ตรวจสอบเพื่อเป็นสารต้านความอ้วน เพราะเส้นเลือดในไขมันยังจะไม่โตเต็มที่ และดังนั้น จึงสามารถทำลายได้ด้วยยา
สารยับยั้งการเกิดหลอดเลือดยังใช้รักษาจุดภาพชัดเสื่อมแบบเปียก
โดยระงับฤทธิ์ของ VEGF สารยับยั้งสามารถทำให้หลอดเลือดผิดปกติในจอตาหดลง และทำให้เห็นได้ดีขึ้น เมื่อฉีดยาเข้าไปในวุ้นตาโดยตรง

 ภาพรวม 
	 สารยับยั้ง  กลไก	 bevacizumab (Avastin)  จับกับ VEGF	 itraconazole  ยับยั้งปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันของหน่วยรับ คือ VEGFR, ยับยั้งกระบวนการ glycosylation, การส่งสัญญาณผ่าน mTOR, การเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง, การเกิดช่อง lumen, และกำเนิดหลอดเลือดที่เกี่ยวกับเนื้องอก	 carboxyamidotriazole  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 TNP-470 (เป็นสารแอนะล็อกของ fumagillin)	 CM101  ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันออกฤทธิ์	 IFN-α (interferon alpha)  ลดการแสดงออกของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือด และยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 IL-12 (interleukin 12)  กระตุ้นการสร้างสารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด	 platelet factor-4  ยับยั้งตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือด	 suramin 	 SU5416 	 thrombospondin 	 สารต้าน VEGFR 	 สเตอรอยด์ต้านกำเนิดหลอดเลือด + เฮพาริน  ยับยั้งการแตกสลายของเยื่อฐาน	 Cartilage-Derived Angiogenesis Inhibitory Factor 	 matrix metalloproteinase inhibitors 	 angiostatin  ยับยั้งเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงไม่ให้เพิ่มจำนวนและชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส	 endostatin  ยับยั้งการย้ายที่ การเพิ่มจำนวน และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 2-methoxyestradiol  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนกับการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส	 tecogalan  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 tetrathiomolybdate  ทำให้เกิดคีเลชันกับทองแดงซึ่งยับยั้งการงอกหลอดเลือด	 thalidomide  ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 thrombospondin  ยับยั้งการย้ายที่ การเพิ่มจำนวน การยึดเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 prolactin  ยับยั้ง bFGF และ VEGF	 สารยับยั้ง αVβ3  ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	 linomide  ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง	ramucirumab ยับยั้ง VEGFR2Ramucirumab (Cyramza) package insert	 tasquinimod  ไม่ชัดเจน	 ranibizumab  ยับยั้ง VEGF	 sorafenib (Nexavar®)  ยับยั้ง kinases	 sunitinib (Sutent®) 	 pazopanib (Votrient®) 	 everolimus (Afinitor®) 

กลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด - 
Bevacizumab จะจับกับ VEGF ซึ่งยับยั้งไม่ให้มันจับแล้วเริ่มการทำงานของหน่วยรับ VEGF
ส่วน Sunitinib และ Sorafenib ยับยั้งหน่วยรับ VEGF
Sorafenib ยังออกฤทธิ์ต่อลำดับการส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปอีกด้วย

 Bevacizumab 

ผ่านการจับกับหน่วยรับ คือ VEGFR และหน่วยรับ VEGF อื่น ๆ ในเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง VEGF สามารถจุดชนวนการตอบสนองของเซลล์หลายอย่าง เช่น โปรโหมตการอยู่รอดของเซลล์ ป้องกันอะพอพโทซิส เปลี่ยนแปลงโครงสร้าง cytoskeleton ซึ่งทั้งหมดล้วนโปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด
Bevacizumab (ชื่อการค้า Avastin) ดักจับ VEGF ให้อยู่ในเลือด ลดการจับของ VEGF กับหน่วยรับของมัน
ซึ่งมีผลลดการทำงานในวิถีกำเนิดหลอดเลือด ดังนั้น จึงยับยั้งการงอกหลอดเลือดใหม่ในเนื้องอก

หลังจากการทดลองทางคลินิกหลายระยะในปี 2004 ยา Avastin ก็ได้รับอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐ กลายเป็นยาต้านกำเนิดหลอดเลือดแรกที่วางขายในตลาด
แม้ต่อมาองค์การจะได้ถอนอนุมัติให้ใช้ยารักษามะเร็งเต้านมเมื่อปลายปี 2011

 Thalidomide 
แม้ยาต้านกำเนิดหลอดเลือดจะมีฤทธิ์ในการรักษา แต่ก็สามารถเป็นอันตรายเมื่อใช้ไม่ถูกต้อง
ตัวอย่างหนึ่งก็คือ thalidomide
ซึ่งเป็นยาที่ให้กับหญิงมีครรภ์เพื่อรักษาอาการแพ้ท้อง
แต่เมื่อกินยาต้านกำเนิดหลอดเลือด ทารกในครรภ์จะไม่สามารถสร้างหลอดเลือดได้อย่างสมควร ดังนั้น จึงยับยั้งพัฒนาการที่สมควรของแขนขาและระบบหลอดเลือด
ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 เด็กเป็นพัน ๆ เกิดออกมาพิการ โดยเฉพาะแขนขาพิการ (phocomelia) เนื่องจากการใช้ยา thalidomide

 Cannabinoids 
ตามงานศึกษาปี 2004 cannabinoids ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ในกัญชา สามารถระงับการงอกเส้นเลือดใหม่ใน gliomas (เนื้องอกสมอง) ที่ปลูกใต้ผิวหนังของหนู โดยยับยั้งการแสดงออกของยีนที่จำเป็นเพื่อสร้าง VEGF

 ผลข้างเคียงสามัญ 
 เลือดออก 
อาการเลือดออกเป็นผลข้างเคียงที่จัดการได้ลำบากที่สุด โดยเป็นผลตามธรรมชาติของฤทธิ์ยา
Bevacizumab ได้แสดงว่า เป็นยาที่มีโอกาสมากสุดในการก่อภาวะแทรกซ้อนเกี่ยวกับเลือดออก
แม้กลไกของสารต้าน VEGF ที่ทำให้เลือดออก จะซับซ้อนและยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
แต่สมมติฐานที่ได้การยอมรับมากที่สุด ก็คือ VEGF อาจโปรโหมตการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และความแข็งแรงของหลอดเลือด ดังนั้น การยับยั้งมันจึงอาจลดสมรถถภาพในการฟื้นสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงที่เสียหาย

 เพิ่มความดันโลหิต 
งานศึกษาปี 2009 แสดงว่า มีการเพิ่มความดันโลหิตโดยเฉลี่ย 8.2 mm Hg บน และ 6.5 mm Hg ล่างภายใน 24 ชม. แรกที่คนไข้ได้ยา sorafenib ซึ่งเป็นยายับยั้งวิถีการทำงานของ VEGF สำหรับผู้ที่ได้ยาเป็นครั้งแรก

 ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่า 
เพราะยาออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือด จึงมักมีผลข้างเคียงต่อกระบวนการเกี่ยวกับหลอดเลือด
นอกจากการตกเลือดและความดันโลหิตสูง ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่ารวมทั้งผิวหนังแห้งและคัน อาการที่มือเท้า (คือ มีส่วนบวมนิ่มที่ผิวหนัง บางครั้งพร้อมกับอาการพองที่ฝ่ามือและฝ่าเท้า) ท้องร่วง ล้า และเม็ดเลือดต่ำ
ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอาจรบกวนการหายแผล และทำให้แผลเปิดหรือเลือดออก
ถึงน้อยครั้ง แต่ลำไส้ก็อาจทะลุได้ด้วย

 เชิงอรรถและอ้างอิง 

 แหล่งข้อมูลอื่น 
 The idea of antiangiogenesis was pioneered by Dr. Judah Folkman. See  and 
 Angiogenesis Inhibitors for Cancer  - from The Angiogenesis Foundation, 23 June 2009
 Angiogenesis Inhibitors for Eye Disease  - from The Angiogenesis Foundation, 23 June 2009
 Angiogenesis Inhibitors in the Treatment of Cancer - from the National Cancer Institute

*
หมวดหมู่:วิทยาหลอดเลือดและหลอดน้ำเหลือง