ฟลูอ็อกเซทีน

ฟลูอ็อกเซทีน () หรือชื่อทางการค้าคือ โปรแซ็ค (Prozac) และ ซาราเฟ็ม (Sarafem) เป็นยาแก้ซึมเศร้าแบบรับประทานประเภท selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
ใช้รักษาโรคซึมเศร้า (MDD) โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa) โรคตื่นตระหนก (panic disorder) และความละเหี่ยก่อนระดู (premenstrual dysphoric disorder ตัวย่อ PMDD)
เป็นยาที่อาจลดความเสี่ยงการฆ่าตัวตายในคนไข้อายุเกิน 65 ปี
และเป็นยาที่ใช้รักษาการหลั่งน้ำอสุจิเร็ว (premature ejaculation) ได้ด้วย

ผลข้างเคียงที่สามัญก็คือนอนไม่หลับ ไม่อยากอาหาร ปากแห้ง เป็นผื่น และฝันผิดปกติ
ผลข้างเคียงที่รุนแรงรวมทั้งเซโรโทนินเป็นพิษ (serotonin syndrome) อาการฟุ้งพล่าน การชัก โอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสูงขึ้นสำหรับคนอายุต่ำกว่า 25 ปี และความเสี่ยงการเลือดออกสูงขึ้น
ถ้าหยุดแบบฉับพลัน อาจมีอาการหยุดยา ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับความวิตกกังวล ความเวียนหัวคลื่นไส้ และการรับรู้สัมผัสที่เปลี่ยนไป
ยังไม่ชัดเจนว่า ยาปลอดภัยสำหรับหญิงมีครรภ์หรือไม่
แต่ว่าถ้าทานยาอยู่แล้ว ก็ยังเหมาะสมที่จะทานต่อไปเมื่อให้นมลูก
กลไกการทำงานของยายังไม่ชัดเจน แต่เชื่อว่ายาเพิ่มการทำงานของระบบเซโรโทนินในสมอง

บริษัท Eli Lilly and Company ค้นพบยาในปี พ.ศ. 2515 และเริ่มใช้ในการแพทย์เมื่อปี 2529
เป็นยาที่อยู่ในรายการยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก
คือยาที่จำเป็นที่สุดในระบบดูแลสุขภาพพื้นฐาน
ในปัจจุบันมียาสามัญแล้ว
และจัดเป็นยาอันตรายในประเทศไทย

 การแพทย์ 
แผงยาฟลูอ็อกเซทีน 20 มก.
ฟลูอ็อกเซทีนมักใช้รักษาโรคซึมเศร้า (MDD) โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD) โรคหิวไม่หาย (bulimia nervosa) โรคตื่นตระหนก (panic disorder) ความละเหี่ยก่อนระดู (PMDD) อาการถอนผม (trichotillomania)Truven Health Analytics, Inc. DrugPoint® System (Internet) [cited 2013 Oct 4]. Greenwood Village, CO: Thomsen Healthcare; 2013.Australian Medicines Handbook 2013. The Australian Medicines Handbook Unit Trust; 2013.British National Formulary (BNF) 65. Pharmaceutical Pr; 2013.
และยังใช้รักษาภาวะปวกเปียก (cataplexy) โรคอ้วน การติดเหล้า
โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วไม่อาเจียน (binge eating disorder)
และได้ลองใช้สำหรับโรคออทิซึมสเปกตรัมอย่างสำเร็จโดยปานกลางในผู้ใหญ่

 โรคซึมเศร้า 
ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนและยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ ในการรักษาโรคซึมเศร้าหนักน้อยถึงปานกลางยังไม่มีข้อยุติ
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2551 เสนอว่า ในอาการจากเบาจนถึงปานกลาง ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 ที่วิเคราะห์ข้อมูลระดับคนไข้จากงานทดลองหกงานที่ใช้ยา SSRI คือ paroxetine และยา non-SSRI คือ imipramine เป็นหลักฐานอีกอย่างว่า ยาแก้ซึมเศร้ามีประสิทธิผลน้อยในกรณีที่เบาจนถึงปานกลาง
ส่วนงานวิเคราะห์อภิมานปี 2555 ที่วิเคราะห์ข้อมูลระดับคนไข้ของฟลูอ็อกเซทีนที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้าสรุปว่า มีผลที่มีนัยสำคัญทั้งทางสถิติและทางคลินิกไม่ว่าโรคจะอยู่ในระดับไหน และความรุนแรงของโรคไม่มีผลที่สำคัญต่อประสิทธิผลของยา

งานปฏิทัศน์เป็นระบบปี 2552 ขององค์กรสาธารณสุขสหราชอาณาจักร (National Institute for Health and Care Excellence ตัวย่อ NICE) ซึ่งรวมงานปี 2551 แต่ไม่รวมงานภายหลัง สรุปว่า มีหลักฐานที่ชัดเจนว่า SSRI มีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้าตั้งแต่ปานกลางจนถึงหนัก และมีหลักฐานบ้างว่ามีผลต่อโรคขั้นอ่อน
การวิเคราะห์ของ NICE และงานปี 2552 สรุปว่า มีหลักฐานสำหรับประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าสำหรับโรคซึมเศร้าแบบอ่อนเรื้อรัง (dysthymia) ที่ชัดเจนกว่าโรคซึมเศร้าขั้นอ่อนที่เพิ่งเกิดขึ้น

NICE แนะนำให้รักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าแบบ SSRI บวกกับการแทรกแทรงทางจิต-สังคมเป็นการรักษาลำดับสองสำหรับโรคซึมเศร้าขั้นอ่อนระยะสั้น และเป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคปานกลางหรือหนัก และสำหรับโรคเบาแต่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ หรือมีมานานแล้ว
ส่วนสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) รวมการรักษาด้วยยาเป็นทางเลือกการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคซึมเศร้า โดยเฉพาะเมื่อ "มีประวัติตอบสนองที่ดีต่อยาแก้ซึมเศร้า มีอาการระดับปานกลางจนถึงรุนแรง มีปัญหาสำคัญในการนอนหรือความอยากอาหาร มีกายใจไม่สงบ เป็นความต้องการของคนไข้ และคาดหวังว่าจะต้องรักษาเพื่อดำรงสภาพ (maintenance)"

ส่วนในแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุขไทย สำหรับการรักษาโรคด้วยยาแก้ซึมเศร้าแนะนำให้พิจารณายา SSRI เป็นลำดับแรกในขนาดที่ต่ำโดยเริ่มต้นที่ฟลูอ็อกเซทีนขนาด 20 มก./วัน ในบรรดายา 3 อย่างที่แนะนำ โดยควรให้ยาสำหรับโรคขั้นปานกลางจนถึงหนักแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไป, "Summary of Recommendations", หน้า 13-14 

 โรคย้ำคิดย้ำทำ 
ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนในการรักษาโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ได้แสดงแล้วในการทดลองทางคลินิกระยะ 3 ที่จัดกลุ่มคนไข้โดยสุ่มและทำที่หลายศูนย์
ผลรวมกันที่ได้แสดงว่า 47% ที่ได้รับการรักษาจนจบ 13 สัปดาห์ด้วยขนาดยาสูงสุด "ดีขึ้นมาก" หรือ "ดีขึ้นมาก ๆ " เทียบกับ 11% ในกลุ่มยาหลอก
ส่วนบัณฑิตยสถานจิตเวชเด็กและวัยรุ่นอเมริกัน (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) แจ้งว่า SSRI รวมทั้งฟลูอ็อกเซทีนควรใช้เป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับเด็กร่วมกับจิตบำบัดคือการบำบัดความคิดและพฤติกรรม (CBT) เพื่อรักษา OCD ในระดับปานกลางถึงรุนแรง

 โรคตื่นตระหนก 
ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนในการรักษาโรคตื่นตระหนกแสดงแล้วในงานทดลองทางคลินิกระยะ 3 ที่จัดกลุ่มคนไข้โดยสุ่มและทำที่หลายศูนย์เป็นระยะเวลา 12 สัปดาห์ ที่รับสมัครคนไข้โรคตื่นตระหนก ไม่ว่าจะมีโรคกลัวที่ชุมชนหรือไม่
ในการทดลองแรก 42% ของคนไข้ที่ได้ยาไม่มีอาการตื่นตระหนกหลังจากจบงาน เทียบกับ 28% ในกลุ่มยาหลอก
ในงานที่สอง 62% ของคนไข้ที่ได้ยาไม่มีอาการตื่นตระหนกหลังจากจบงาน เทียบกับ 44% ในกลุ่มยาหลอก

 โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน 
งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2554 ที่ตรวจงานทดลอง 7 งานที่เปรียบเทียบฟลูอ็อกเซทีนกับยาหลอกในการรักษา โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa)
มี 6 งานที่พบการลดอาการที่มีนัยสำคัญทางสถิติ อาการเช่น การอาเจียนและการทานมากเกินไป
แต่ว่า ไม่มีผลต่างเมื่อเทียบการรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนบวกกับจิตบำบัด กับการรักษาด้วยจิตบำบัดอย่างเดียว

 ความละเหี่ยก่อนระดู 
ฟลูอ็อกเซทีนสามารถใช้รักษา premenstrual dysphoric disorder (ความละเหี่ยก่อนระดู ตัวย่อ PMDD) ได้ด้วย

 กลุ่มพิเศษ 
ในเด็กและวัยรุ่น ฟลูอ็อกเซทีนเป็นยาแก้ซึมเศร้าที่นิยมเพราะหลักฐานเบื้องต้นที่แสดงประสิทธิผลและความทนรับได้
สำหรับหญิงมีครรภ์ ประเทศสหรัฐอเมริกาพิจารณาว่าเป็นยาประเภท C คือ ความเสี่ยงยังไม่ได้ชี้ขาด (Risk not ruled out)
หลักฐานที่สนับสนุนว่ามีโอกาสเสี่ยงสูงขึ้นในพัฒนาการสำคัญที่ผิดปกติ (major fetal malformation) ของทารกในครรภ์ จากการใช้ฟลูอ็อกเซทีนยังจำกัด แม้ว่า องค์กรควบคุมของสหราชอาณาจักร (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency ตัวย่อ MHRA) จะเตือนผู้สั่งยาและคนไข้ถึงโอกาสที่การใช้ฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสแรก (ช่วงกำเนิดอวัยวะ) จะเป็นเหตุให้เสี่ยงสูงขึ้นในการมีหัวใจผิดปกติแต่กำเนิดสำหรับเด็กที่เพิ่งคลอด

นอกจากนั้นแล้ว มีงานศึกษาหนึ่งที่พบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสแรก กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของพัฒนาการรองที่ผิดปกติ (minor fetal malformation) ของทารกในครรภ์
แต่ว่า งานปริทัศน์เป็นระบบต่องาน 21 งาน สรุปว่า "ความเสี่ยงที่ปรากฏสูงขึ้นสำหรับการเกิดหัวใจผิดปกติของทารกในครรภ์ที่สัมพันธ์กับการใช้ฟลูอ็อกเซทีนของมารดา ก็พบเร็ว ๆ นี้ด้วยในหญิงซึมเศร้าที่ผัดผ่อนการรักษาด้วย SSRI เมื่อตั้งครรภ์ และดังนั้น มีโอกาสมากที่สุดว่าเป็นอคติที่เกิดจากการเลือกตัวอย่าง (ascertainment bias)
โดยทั่วไปแล้ว หญิงที่รักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ไม่ปรากฏกว่า ทารกในครรภ์มีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อพัฒนาการสำคัญที่ผิดปกติ (major fetal malformations)"

ตามองค์การอาหารและยาสหรัฐ ทารกที่รับยา SSRI ในช่วงปลายครรภ์อาจเสี่ยงสูงขึ้นต่อความดันสูงเรื้อรังในเด็กเกิดใหม่ (persistent pulmonary hypertension of the newborn) แม้จะมีข้อมูลจำกัดที่สนับสนุนความเสี่ยงนี้ แต่องค์การแนะนำให้แพทย์พิจารณาลดยา SSRI เช่นฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสที่ 3
งานทบทวนวรรณกรรมปี 2552 แนะนำไม่ให้ใช้ฟลูอ็อกเซทีนเป็นยาลำดับแรกในช่วงมีนม โดยแจ้งว่า "[ฟลูอ็อกเซทีน] ควรพิจารณาว่าเป็นยา SSRI ที่ควรเลือกน้อยกว่า (less-preferred) สำหรับมารดาเลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะต่อทารกที่เกิดใหม่ และสำหรับมารดาผู้ทานฟลูอ็อกเซทีนในช่วงมีครรภ์"
Sertraline บ่อยครั้งจะเป็นยา SSRI ที่เลือกมากกว่าในช่วงมีครรภ์ เพราะหลักฐานว่าทารกได้รับน้อยและเพราะโพรไฟล์ความปลอดภัยที่พบเมื่อเลี้ยงลูกด้วยนม

ส่วนในแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุขไทย มีข้อแนะนำสำหรับคนไข้กลุ่มพิเศษดังต่อไปนี้
 สำหรับคนไข้โรคไตระยะสุดท้าย ยา SSRI ปลอดภัยต่อผู้ป่วยโดยเริ่มต้นแนะนำฟลูอ็อกเซทีน 20 มก./วัน
 สำหรับผู้ป่วยโรคตับ ควรรักษาด้วยยา SSRI ในขนาดต่ำ โดยเริ่มต้นแนะนำฟลูอ็อกเซทีน 20 มก./วัน ในบรรดายา 3 อย่างที่แนะนำ และไม่แนะนำยาประเภท TCA หรือ MAOI
 สำหรับคนไข้เด็กและวัยรุ่น ฟลูอ็อกเซทีนมีประสิทธิภาพและความปลอดภัย ควรเริ่มด้วยยาขนาดต่ำ ในช่วงแรกของการรักษา ควรนัดและติดตามอย่างใกล้ชิด อย่างน้อยสัปดาห์ละครั้งในเดือนแรก ควรระวังการเพิ่มความเสี่ยงฆ่าตัวตาย
 สำหรับคนสูงอายุ เมื่อให้ยา SSRI เป็นการรักษาลำดับแรกในผู้สูงอายุ และในผู้ป่วยที่มีโรคทางกายร่วมด้วย (comorbid) ควรระวังภาวะมีโซเดียมในเลือดน้อยเกิน (hyponatremia) และเลือดออกในทางเดินอาหาร (gastro-intestinal bleeding) แนะนำให้ยาแก่ผู้สูงอายุโดย "เริ่มด้วยขนาดต่ำ ปรับยาขึ้นช้า ๆ คงรักษานานกว่าปกติ"  และพิจารณาผลข้างเคียงของยาแต่ละชนิดก่อนทุกครั้ง
 สำหรับหญิงมีครรภ์ ยากลุ่ม SSRI ปลอดภัยกว่ายากลุ่ม Tricyclic antidepressant (TCA) แต่บางรายอาจเสี่ยงต่อทารกคลอดก่อนกำหนด เกิดกลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้าในไตรมาสที่สาม และทารกเกิดหัวใจพิการแต่กำเนิด (Congenital heart defect)

 ข้อห้ามใช้ 
ข้อห้ามใช้รวมทั้งในบุคคลที่รักษาด้วยยา monoamine oxidase inhibitors (MAOI) ภายในสองสัปดาห์ที่ผ่านมา เช่น phenelzine และ tranylcypromine เพราะเสี่ยงต่อเซโรโทนินเป็นพิษ (serotonin syndrome)
ในบุคคลที่แพ้ยาฟลูอ็อกเซทีนหรือองค์ประกอบของยา
และไม่แนะนำให้ใช้ในบุคคลที่กำลังรักษาด้วยยาโรคจิต pimozide หรือ thioridazine

 ผลที่ไม่พึงประสงค์ 
ผลข้างเคียงที่พบในการรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนในการทดลองทางคลินิกโดยมีความชุกมากกว่า 5% และเกิดขึ้นอย่างน้อยสองเท่าของผู้ที่รับยาหลอกรวมทั้งอาการฝันผิดปกติ หลั่งน้ำอสุจิผิดปกติ เบื่ออาหาร วิตกกังวล อ่อนเปลี้ย ท้องร่วง ปากแห้ง อาหารไม่ย่อย อาการไข้ ไร้สมรรถภาพทางเพศ นอนไม่หลับ ความต้องการทางเพศน้อยลง คลื่นไส้ ขวัญอ่อน คอหอยอักเสบ ผื่น โพรงอากาศอักเสบ ง่วงซึม เหงื่อออก สั่น หลอดเลือดขยาย และหาว
ฟลูอ็อกเซทีนมีฤทธิ์กระตุ้นมากที่สุดในบรรดายา SSRI (ซึ่งก็คือ มักจะทำให้นอนไม่หลับและกระวนกระวาย)
และดูเหมือนจะทำให้เกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังมากที่สุด (คือ ลมพิษ ผื่น คัน เป็นต้น)

 ความผิดปกติทางเพศ 

ความผิดปกติทางเพศ รวมทั้งความต้องการทางเพศน้อยลง ไม่สามารถบรรลุจุดสุดยอด (anorgasmia) ไม่มีน้ำหล่อลื่นในช่องคลอด องคชาตไม่ตอบสนอง (erectile dysfunction) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดเมื่อรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI อื่น ๆ 
แม้ว่าผลเบื้องต้นของการทดลองทางคลินิกจะแสดงอัตราที่ค่อนข้างต่ำของความผิดปกติทางเพศ แต่ว่างานศึกษาต่าง ๆ เร็ว ๆ นี้ที่ผู้ตรวจสอบถามถึงเรื่องปัญหาทางเพศโดยตรงแสดงว่าความชุกมีมากกว่า 70%
มีการแจ้งว่าอาการผิดปกติยังดำรงอยู่แม้หลังเลิกใช้ยา แม้ว่าจะเชื่อว่านี้หายาก

 อาการหยุดยา 

ผลข้างเคียงของการหยุดยาฟลูอ็อกเซทีนไม่สามัญและเบา โดยเฉพาะถ้าเทียบกับ paroxetine, venlafaxine, และ fluvoxamine และน่าจะเป็นเพราะระยะครึ่งชีวิต (half-life) ทางเภสัชวิทยาของยาค่อนข้างยาว
กลยุทธ์บริหารอาการหยุดยาที่แนะนำสำหรับยา SSRI อื่น ๆ ก็คือให้ใช้ฟลูอ็อกเซทีนแทน ถ้าการค่อย ๆ ลดขนาดยา SSRI ที่ใช้เบื้องต้นไม่ได้ผล
งานศึกษาอำพรางสองด้านที่มีกลุ่มควบคุมสนับสนุนความเห็นนี้

งานศึกษาหลายงานพบว่า ไม่เกิดผลข้างเคียงเพิ่มขึ้นถ้าหยุดการรักษาฟลูอ็อกเซทีนโดยอำพรางคนไข้เป็นช่วงระยะเวลาสั้น ๆ (4-8 วัน) แล้วให้ยาใหม่ ผลนี้เข้ากับทฤษฎีว่าร่างกายกำจัดยาออกอย่างช้า ๆ 
เทียบกับผลข้างเคียงที่มากกว่าถ้าหยุดยา sertraline และมากกว่าอย่างสำคัญถ้าหยุดยา paroxetine
ตามรายงานทบทวนหลักฐานปี 2550 ฟลูอ็อกเซทีนมีปัญหาชุกน้อยที่สุดเพราะหยุดยาในบรรดายาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง paroxetine และ venlafaxine

 การฆ่าตัวตาย 
ในปี 2550 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้ยาแก้ซึมเศร้าทุกชนิดแสดงป้ายเตือนว่า ยาอาจเพิ่มความเสี่ยงการฆ่าตัวตายสำหรับคนที่อายุต่ำกว่า 25 ปี
ซึ่งมีเหตุจากการวิเคราะห์ทางสถิติของกลุ่มผู้เชี่ยวชาญขององค์การ 2 กลุ่มที่ทำงานเป็นอิสระจากกันและกันที่พบว่า มีความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้น 2 เท่าในเด็กและวัยรุ่น และเพิ่มขึ้น 1.5 เท่าในกลุ่มคนอายุ 18-24 ปี และน้อยลงสำหรับคนอายุมากกว่า 24 และน้อยลงกว่าอย่างสำคัญในกลุ่มคนอายุมากกว่า 65
ศาสตราจารย์จิตเวชที่มหาวิทยาลัยโคลัมเบียท่านหนึ่ง (Donald Klein) คัดค้านความเห็นนี้โดยให้ข้อสังเกตว่าความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตาย ไม่ใช่เป็นตัวแทนการฆ่าตัวตายสำเร็จที่ดี ดังนั้น จึงยังเป็นไปได้ที่ยาแก้ซึมเศร้าอาจป้องกันการฆ่าตัวตายสำเร็จจริง ๆ แม้ว่าจะเพิ่มความคิดและพฤติกรรม

แต่ว่า ข้อมูลที่มีเกี่ยวกับฟลูอ็อกเซทีนจะน้อยกว่ายาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ โดยทั่วไป
เพื่อที่จะได้ผลดังที่ว่า FDA ต้องรวมผลการทดลอง 295 งานสำหรับยาแก้ซึมเศร้า 11 อย่างเพื่อที่จะได้ผลที่มีนัยสำคัญทางสถิติ
แต่ถ้าพิจารณาต่างหาก ฟลูอ็อกเซทีนในเด็กเพิ่มโอกาสความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตายโดย 50%
และในผู้ใหญ่ลดโอกาสโดย 30%
โดยคล้ายคลึงกัน องค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency ตัวย่อ MHRA) ทำการวิเคราะห์ในเด็กและวัยรุ่นที่ทานฟลูอ็อกเซทีนเทียบกับยาหลอก แล้วพบว่าโอกาสเสี่ยงเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้นโดย 50% แม้จะยังไม่ถึงนัยสำคัญทางสถิติ
และว่าในผู้ใหญ่ ฟลูอ็อกเซทีนไม่เปลี่ยนอัตราการทำร้ายตัวเองและลดความคิดการฆ่าตัวตายถึง 50% โดยมีนัยสำคัญทางสถิติ

 ยาเกินขนาด 

เมื่อทานยาเกิน ผลลบที่พบบ่อยครั้งที่สุดรวมทั้ง

ผลต่อระบบประสาท
 วิตกกังวล
 ขวัญอ่อน/อยู่ไม่เป็นสุข (nervousness)
 นอนไม่หลับ
 ง่วงนอน
 อ่อนเพลีย
 สั่น
 เวียนหัว/คลื่นไส้

ผลต่อทางเดินอาหาร
 เบื่ออาหาร
 คลื่นไส้
 ท้องร่วง
 ปากแห้ง

ผลอื่น ๆ 
 หลอดเลือดขยาย
 การมองเห็นผิดปกติ
 หลั่งน้ำอสุจิผิดปกติ
 ผื่น
 เหงื่อออก
 ความต้องการทางเพศน้อยลง

 ปฏิสัมพันธ์กับสารอื่น 
ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine ยับยั้งไอโซไซม์หลายอย่างของระบบ cytochrome P450 ที่มีส่วนในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยา
ทั้งสองเป็นสารยับยั้งที่มีฤทธิ์สูงต่อเอนไซม์ CYP2D6 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยาทั้งสองเองด้วย ต่อเอนไซม์ CYP2C19 และมีฤทธิ์อ่อนจนถึงปานกลางต่อเอนไซม์ CYP2B6 และ CYP2C9
ในสัตว์เป็น (in vivo) ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine ไม่มีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ CYP1A2 และ CYP3A4
ยาทั้งสองยังยับยั้งการทำงานของโปรตีน P-glycoprotein ซึ่งเป็นโปรตีนขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (membrane transport protein) ที่มีบทบาทสำคัญในการขนส่ง การสร้างและสลายยา และดังนั้น ซับสเตรตของ P-glycoprotein เช่นยาแก้ท้องร่วง loperamide อาจจะมีฤทธิ์แรงขึ้น
ผลที่กว้างขวางต่อวิถีเมแทบอลิซึมของยาในร่างกายเช่นนี้ สร้างโอกาสที่ยาจะมีปฏิสัมพันธ์กับยาสามัญอื่น ๆ มากมายAn extensive list of possible interactions is available in  

ควรจะเลี่ยงใช้ยาเมื่อคนไข้กำลังทานยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอย่างอื่น ๆ ด้วย เช่น monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, methamphetamine, methylenedioxymethamphetamine (MDMA), triptan, buspirone, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, และยา SSRI อื่น ๆ เนื่องจากโอกาสเกิดอาการเซโรโทนินเป็นพิษ

นอกจากนั้นแล้ว ยังมีโอกาสปฏิสัมพันธ์กับยายึดโปรตีนอื่น ๆ เพราะฟลูอ็อกเซทีนอาจกำจัดยาดังกล่าวจากพลาสมาของเซลล์ หรือฟลูอ็อกเซทีนอาจถูกกำจัดโดยนัยตรงกันข้าม และดังนั้นจะเพิ่มความเข้มข้นของฟลูอ็อกเซทีนหรือยาที่ว่าในซีรัมของเลือด
+Binding affinities (Ki in nM)
     เป้าหมาย
     ฟลูอ็อกเซทีน
     Norfluoxetine     SERT  1  19     NET  660  2700     DAT  4180  420     5-HT2A  200  300      5-HT2B  5000  5100      5-HT2C  72.6  91.2      α1  3000  3900      M1  870  1200     M2  2700  4600     M3  1000  760     M4  2900  2600     M5  2700  2200     H1  3250  10000      
 เภสัชวิทยา 
 เภสัชพลศาสตร์ 
ฟลูอ็อกเซทีนเป็นสารยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่โดยเฉพาะของเซลล์ประสาท (selective serotonin reuptake inhibitor ตัวย่อ SSRI) แต่ไม่ยับยั้งนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีนในปริมาณที่ใช้เพื่อรักษา
ดังนั้น เมื่อเซลล์ประสาทปล่อยเซโรโทนินออก สารจะดำรงอยู่นานกว่าเพราะการนำไปใช้ใหม่ (reuptake) เกิดความล่าช้า
แต่การให้ยาเป็นจำนวนมากในหนู จะเพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีนอย่างสำคัญในไซแนปส์
ดังนั้น โดพามีนและนอร์เอพิเนฟรินอาจมีส่วนในฤทธิ์ลดความซึมเศร้าของฟลูอ็อกเซทีนในมนุษย์เมื่อใช้เกินขนาดรักษา (60-80 มก.)
ผลที่ว่านี่อาจจะอำนวยโดยตัวรับ 5HT2C ซึ่งฟลูอ็อกเซทีนในระดับเข้มข้นกว่าจะมีฤทธิ์ยับยั้ง

ฟลูอ็อกเซทีนเพิ่มความเข้มข้นของนิวโรสเตอรอยด์ allopregnanolone ที่ไหลเวียนในสมองและมีศักยภาพเพิ่มการทำงานของตัวรับ GABAA (โดยทำงานเป็น GABAA receptor positive allosteric modulator ตัวย่อ GABAA PAM) ในระบบประสาท
ความซึมเศร้าสัมพันธ์กับระดับ allopregnanolone ที่ลดลงในน้ำไขสันหลัง (cerebrospinal fluid)
และดังนั้น สาร GABAA PAM จึงอาจมีผลต่อความซึมเศร้า
Norfluoxetine ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์หลักของฟลูอ็อกเซทีน ให้ผลคล้ายกันต่อระดับ allopregnanolone ที่เพิ่มขึ้นในสมองหนู
ฟลูอ็อกเซทีนยังเป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ acid sphingomyelinase ซึ่งเป็นตัวควบคุมระดับ ceramide ที่สำคัญ โดยอำนวยการสร้าง ceramide จาก sphingomyelin ซึ่งเป็นกระบวนการที่สันนิษฐานว่ามีผลต่อความซึมเศร้า

ฟลูอ็อกเซทีนยังออกฤทธิ์เป็นตัวทำการของตัวรับ σ1 (σ1-receptor) โดยมีฤทธิ์แรงกว่า citalopram แต่น้อยกว่า fluvoxamine แม้ว่า ความสำคัญของฤทธิ์นี้ยังไม่ชัดเจน
ฟลูอ็อกเซทีนยังมีฤทธิ์ปิดช่องไอออน anoctamin-1 ซึ่งเป็นช่องไอออนสำหรับคลอไรด์ที่เริ่มการทำงานโดยแคลเซียม (calcium-activated chloride channel)
นอกจากนั้นแล้ว ในระดับความเข้มข้นสูง ตัวฟลูอ็อกเซทีนเองก็ยังเป็นตัวเพิ่มการทำงานแบบ positive allosteric modulator ของตัวรับ GABAA และ norfluoxetine ก็เช่นกันแต่มีฤทธิ์แรงกว่า ซึ่งอาจมีผลสำคัญทางคลินิก
และในระดับความเข้มข้นคล้าย ๆ กัน ก็เป็นตัวยับยั้งช่องไอออนจำนวนหนึ่งรวมทั้ง nicotinic acetylcholine receptor และ 5-HT3 receptor ด้วย

 เภสัชจลนศาสตร์ 
สภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพของฟลูอ็อกเซทีนค่อนข้างสูง (72%) และความเข้มข้นสูงสุดในเลือดเกิดขึ้นภายใน 6-8 ชม. เป็นยาที่ยึดกับโปรตีนพลาสมาได้ดี โดยมากกับแอลบูมิน และไกลโคโปรตีน α1
ฟลูอ็อกเซทีนจะสลายในตับโดยอาศัย isoenzyme ของระบบ cytochrome P450 รวมทั้งเอนไซม์ CYP2D6
บทบาทของ CYP2D6 ในเมแทบอลิซึมของฟลูอ็อกเซทีนอาจสำคัญทางคลินิก เพราะว่าการทำงานของเอนไซม์นี้มีความแตกต่างทางพันธุกรรมมากในบุคคลต่าง ๆ 
CYP2D6 เป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยนฟลูอ็อกเซทีนเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์เดียวของยา ซึ่งก็คือ norfluoxetine
ทั้งฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine เป็นตัวยับยั้งฤทธิ์แรงต่อเอนไซม์ CYP2D6

เพราะร่างกายกำจัดฟลูอ็อกเซทีนและเมแทบอไลต์ norfluoxetine ได้ช้ามาก จึงทำให้ยาแตกต่างจากยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ 
คือ เมื่อทานได้สักระยะหนึ่งฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine จะยับยั้งเมแทบอลิซึมของตนเอง ดังนั้นระยะครึ่งชีวิตในการกำจัดฟลูอ็อกเซทีนในขนาดที่ใช้รักษาจะเปลี่ยนไปจาก 1 วันไปเป็น 3 วันในเบื้องต้น และไปเป็น 4-6 วันหลังจากทานเป็นระยะเวลานาน
และโดยคล้าย ๆ กัน ครึ่งชีวิตในการกำจัด norfluoxetine จะยาวขึ้นเป็น 16 วัน หลังจากทานเป็นระยะเวลายาว
ดังนั้น ทั้งความเข้มข้นของยาและเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์ของยาในเลือดจะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในช่วง 2-3 สัปดาห์แรกของการรักษา และความเข้มข้นเสถียรจะถึงก็ต่อเมื่อหลังจากทานเป็นเวลา 4 อาทิตย์

นอกจากนั้นแล้ว ความเข้มข้นของยาและเมแทบอไลต์จะสูงขึ้นเรื่อย ๆ ตลอดอย่างน้อย 5 สัปดาห์แรกหลังจากเริ่มรักษา
ซึ่งหมายความว่า ประโยชน์ที่จะได้จากขนาดยาที่ให้ในปัจจุบันจะไม่สมบูรณ์อย่างน้อย 1 เดือนหลังจากเริ่มยา
ยกตัวอย่างเช่น ในงานศึกษา 6 สัปดาห์งานหนึ่ง เวลามัธยฐานที่คนไข้จะตอบสนองอย่างคงเส้นคงวาก็คือ 29 วัน
โดยนัยเดียวกัน การกำจัดยาโดยสิ้นเชิงอาจจะต้องใช้เวลาหลายอาทิตย์
คือ ในอาทิตย์แรกหลังจากเลิก ความเข้มข้นของยาในสมองลดลงเพียงแค่ 50%
ระดับ norfluoxetine ในเลือด 4 อาทิตย์หลังจากเลิกยาอยู่ที่ประมาณ 80% ของระดับที่วัดได้หลังจากเริ่มการรักษา 1 อาทิตย์ และหลังจาก 7 อาทิตย์ที่เลิก ก็ยังสามารถตรวจจับ norfluoxetine ในเลือดได้อยู่

 การวัดในของเหลวร่างกาย 
ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine สามารถวัดได้ในเลือด พลาสมา หรือซีรัมเพื่อตรวจตราการรักษา เพื่อยืนยันวินิจฉัยว่าเป็นพิษในคนไข้ที่เข้าโรงพยาบาล หรือเพื่อช่วยชันสูตรศพ
คือ ความเข้มข้นของยาในเลือดหรือในพลาสมาปกติอยู่ระหว่าง 50-500 μg/L สำหรับคนไข้ที่ใช้ยารักษาโรคซึมเศร้า, 900-3000 μg/L สำหรับผู้รอดชีวิตจากการได้ยาเกิน, และ 1000-7000 μg/L สำหรับเหยื่อที่ได้รับขนาดถึงตาย
ความเข้มข้นของ Norfluoxetine ประมาณเท่ากับฟลูอ็อกเซทีนในช่วงการรักษาระยะยาว แต่อาจจะน้อยกว่ามากถ้าได้ยาเกิน เพราะจะใช้เวลาอย่างน้อย 1-2 อาทิตย์กว่าเมแทบอไลต์จะถึงจุดสมดุล

 การใช้ 
ในปี 2553 มีการให้ยา 24.4 ล้านชุดสำหรับยาสามัญฟลูอ็อกเซทีนในประเทศสหรัฐอเมริกา (ประชากร 309 ล้านคน คือ ~7.9% ของประชากร)
ทำให้เป็นยาแก้ซึมเศร้านิยมเป็นอันดับ 3 ต่อจาก sertraline และ citalopram
ในปี 2554 มีการให้ยา 6 ล้านชุดในสหราชอาณาจักร (ประชากร 63 ล้านคน คือ ~9.5% ของประชากร)

 ประวัติ 
งานที่นำไปสู่การค้นพบฟลูอ็อกเซทีนเริ่มที่บริษัท Eli Lilly and Company ในปี พ.ศ. 2513
เป็นสมัยที่สารต้านฮิสทามีน "ไดเฟนไฮดรามีน" รู้กันว่ามีคุณสมบัติแก้ความซึมเศร้าบางอย่าง
ดังนั้น ผู้วิจัยจึงสังเคราะห์สารอนุพันธุ์เป็นโหล ๆ จาก 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับไดเฟนไฮดรามีน

ต่อมา โดยหวังว่าจะพบสารอนุพันธ์ที่ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ (reuptake) โดยเฉพาะ
นักวิทยาศาสตร์ของบริษัทคือ ดร. เดวิด ที วอง (ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในปี 2554) เสนอที่จะทดสอบสารอนุพันธุ์นอกกาย (in vitro) ว่าเป็นตัวยับยั้งเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีนหรือไม่
การทดสอบบรรดาสารสังเคราะห์ที่ทำในปี 2515
แสดงว่า สารประกอบที่ภายหลังตั้งชื่อว่าฟลูอ็อกเซทีนมีฤทธิ์มากที่สุดและเป็นตัวยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่โดยเฉพาะ
ซึ่ง ดร. วองตีพิมพ์บทความแรกในปี 2517
และในปีต่อมา ยาก็ได้รับชื่อเป็นทางการและบริษัทได้ตั้งชื่อการค้าว่าโปรแซ็ก
ในปี 2520 บริษัทในเครือข่าย (Dista Products Company) จึงยื่นคำขอเพื่อทดลองฟลูอ็อกเซทีนทางคลินิกระยะที่ 1 ต่อ FDA

ฟลูอ็อกเซทีนเริ่มวางตลาดประเทศเบลเยียมในปี 2529
ส่วนในสหรัฐ FDA อนุมัติให้ขายยาในปลายปี 2530
ซึ่งเดือนหนึ่งจากนั้น บริษัทก็เริ่มวางตลาด และภายใน 1 ปี ยอดขายโปรแซ็กต่อปีในสหรัฐได้ถึง 350 ล้านดอลลาร์สหรัฐ
และในที่สุด ถึงยอดสูงสุดที่ 2,600 ล้านเหรียญต่อปี

บริษัทได้ใช้กลยุทธ์ยืดอายุสิทธิบัตรของยาหลายอย่าง รวมทั้งสูตรยาที่ออกฤทธิ์ยืดเวลาและเริ่มการทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบประสิทธิผลและความปลอดภัยของฟลูอ็อกเซทีนในภาวะความละเหี่ยก่อนระดู (premenstrual dysphoric disorder ตัวย่อ PMDD) โดยเปลี่ยนชื่อการค้าเป็น ซาราเฟ็ม หลังจากที่ได้อนุมัติจาก FDA ในปี 2543
แต่นักวิจัยอื่น (ศ. ดร. Richard Wurtman ที่ MIT) เป็นผู้ริเริ่มใช้ฟลูอ็อกเซทีนเพื่อรักษา PMDD และต่อมาขายสิทธิบัตรให้กับบริษัท

เพื่อป้องกันยอดขายที่ได้จากฟลูอ็อกเซทีน บริษัทได้สู้ความในศาลเพื่อป้องกันสิทธิกับบริษัทผลิตยาสามัญหนึ่งเป็นเวลา 5 ปี ซึ่งต่อมาได้แพ้ความในการยืดอายุสิทธิบัตรทุกกรณียกเว้นซาราเฟ็ม ทำให้ผู้ผลิตยาสามารถผลิตยาสามัญได้เริ่มตั้งแต่ปลายปี 2544
เมื่อสิทธิบัติรของบริษัทหมดอายุ
การแข่งขันจากยาสามัญได้ลดยอดขายฟลูอ็อกเซทีนของบริษัทโดย 70% ภายในสองเดือน

ในปี 2543 บริษัทลงทุนคาดว่า ยอดขายต่อปีของซาราเฟ็มอาจถึง 250 ล้านเหรียญต่อปี
เมื่อยอดขายถึง 85 ล้านเหรียญต่อปีในปี 2545 บริษัทได้ขายทรัพย์สินเกี่ยวกับยาในราคา 295 ล้านดอลลาร์สหรัฐให้บริษัทอื่นที่ชำนาญในยาโรคผิวหนังและสุขภาพหญิงโดยที่มีแผนกขายติดต่อกับนรีแพทย์โดยตรง ซึ่งนักวิเคราะห์เห็นว่าสมเหตุผลเพราะว่ายอดขายต่อปีไม่สำคัญพอต่อบริษัท Eli Lilly แต่สำคัญพอสำหรับบริษัทอื่น

ถึงกระนั้น การวางตลาดซาราเฟ็มได้ทำชื่อเสียงของบริษัทให้เสียหายเป็นบางส่วน
คือ เกณฑ์วินิจฉัยของ PMDD เป็นเรื่องสร้างความขัดแย้งเริ่มตั้งแต่เสนอในปี 2530 และมีเสียงวิพากษ์วิจารณ์ถึงบทบาทของบริษัทในการรักษาเกณฑ์นี้ไว้ในภาคผนวกของหนังสือคู่มือ DSM-IV-TR ปี 2543 ซึ่งบริษัทได้เริ่มเจรจาตั้งแต่ปี 2541
คือบริษัทถูกวิจารณ์ว่า ประดิษฐ์โรคเพื่อจะหารายได้
ไม่พยายามสร้างนวัตกรรม แต่เพียงพยายามรักษารายได้จากยาที่มีอยู่แล้ว
นอกจากนั้นแล้ว FDA และกลุ่มอื่น ๆ ที่สนใจในเรื่องสุขภาพหญิงยังวิจารณ์เรื่องการวางตลาดซาราเฟ็มอย่างดุเดือดเกินไปเมื่อเริ่ม
โดยโฆษณาทางทีวีแสดงหญิงที่กลุ้มใจถามตัวเองว่าตนมี PMDD หรือไม่

 สังคมและวัฒนธรรม 
 นักบิน 
โดยวันที่ 2 เมษายน 2553 ฟลูอ็อกเซทีนเป็นหนึ่งในยาแก้ซึมเศร้า 4 อย่างที่สำนักงานบริหารการบินแห่งชาติสหรัฐอนุญาตให้นักบินทานได้ ยาอื่นที่อนุญาตรวมทั้ง sertraline, citalopram, และ escitalopram

 ผลต่อสิ่งแวดล้อม 

มีงานวิจัยเกี่ยวกับผลที่เป็นไปได้ของยาต่อชีวิตสัตว์ทะเล

 งานวิจัย 
 ความรุนแรง 
องค์กรต่าง ๆ รวมทั้งสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA)
NICE
หรือวิทยาลัยแพทย์อเมริกัน (ACP)
ไม่ได้กำหนดว่าความรุนแรงเป็นผลข้างเคียงอย่างหนึ่งของยาประเภท SSRI
และโดยคล้าย ๆ กัน ทั้งองค์การอนามัยโลกและสมาคมจิตเวชยุโรป (AEP) ไม่ได้กำหนดว่าความรุนแรงเป็นผลข้างเคียง

ดังนั้น งานศึกษาแบบ Case series ในเรื่องนี้ถูกคัดค้านว่ามีปัญหาเรื่อง "confounding by indication" ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่ผู้เขียนแสดงภาวะของโรคว่าเป็นผลของการรักษา
ส่วนงานศึกษาแบบอื่น ๆ รวมทั้งการทดลองทางคลินิกที่สุ่มจัดกลุ่มคนไข้และงานศึกษาแบบสังเกต เสนอว่า ฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI อย่างอื่นอาจช่วยลดแนวโน้มความรุนแรง
การทดลองทางคลินิกที่สุ่มจัดกลุ่มคนไข้ที่ทำโดยองค์การกระทรวงสาธารณสุขสหรัฐ (US National Institutes for Mental Health) พบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดความรุนแรงในบ้านของคนติดเหล้าที่ประวัติมีพฤติกรรมเช่นนั้น
ส่วนงานที่สองทำโดยมหาวิทยาลัยชิคาโกพบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดพฤติกรรมก้าวร้าวในคนไข้ที่มีความผิดปกติแบบก้าวร้าวเป็นครั้งคราว
และมีงานทดลองทางคลินิกที่พบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดพฤติกรรมก้าวร้าวในคนไข้ความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง (BPD)

ผลงานเหล่านี้มีหลักฐานโดยอ้อมจากงานอื่น ๆ ด้วยที่แสดงว่า ยา SSRI อื่น ๆ ลดความรุนแรงและพฤติกรรมก้าวร้าวได้
งานวิจัยหนึ่ง (ของ National Bureau of Economic Research) ที่ตรวจการใช้ยาแก้ซึมเศร้าและอัตราอาชญากรรมในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1990 พบว่า การสั่งยาแก้ซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับอัตราอาชญากรรมรุนแรงที่ลดลง

แม้จะมีหลักฐานคัดค้านดังที่ว่า แต่จิตแพทย์ชาวอังกฤษ นพ. เดวิด ฮีลลี ที่มหาวิทยาลัยแบงกอร์และกลุ่มปฏิบัติการเพื่อสิทธิคนไข้ ก็ได้รวบรวมกรณีรายงานผู้ป่วยของบุคคลที่ทานยาฟลูอ็อกเซทีนและ SSRI อื่นแล้วทำความรุนแรง
แล้วอ้างว่า ยาเหล่านี้มีแนวโน้มทำให้บุคคลบางพวกทำความรุนแรง

 เชิงอรรถและอ้างอิง 

 แหล่งข้อมูลอื่น 


 Fluoxetine, from the United States National Library of Medicine's Drug Information Portal
 25th anniversary of launch of Prozac in the British Journal of Psychiatry

หมวดหมู่:Selective serotonin reuptake inhibitors
หมวดหมู่:ยาหลักขององค์การอนามัยโลก
หมวดหมู่:ยากันชัก