เจ็มไฟโบรซิล

เจ็มไฟโบรซิล () เป็นชื่อสามัญของยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดชนิดรับประทาน ซึ่งถูกจัดอยู่ในยากลุ่มไฟเบรต (Fibrate derivatives) มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับคลอไฟเบรต ปัจจุบันมีจำหน่ายในชื่อการค้าต่างๆมากมาย เช่น Lopid, Jezil,  Gen-Fibro เป็นต้น

 ประวัติการค้นพบ 
เจ็มไฟโบรซิลเป็นหนึ่งในสารประกอบที่หลายชนิดที่ถูกสังเคราะห์ได้ในห้องทดลองของบริษัทยาสัญชาติอเมริกันที่มีชื่อว่า ปาร์ค ดาวิส (Parke Davis) ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 โดยการสังเคราะห์สารเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาวิจัยเพื่อคิดค้นสารประกอบที่มีฤทธิ์ลดระดับไขมันในกระแสเลือดทั้งในมนุษย์และสัตว์

 กลไกการออกฤทธิ์ 
เจ็มไฟโบรซิลออกฤทธิ์โดยการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα) ภายในนิวเคลียส ผลจากการกระตุ้นที่ตัวรับนี้จะทำให้เกิดการเผาผลาญสารอาหารประเภทคาร์โบไฮเดรทและไขมันมากขึ้น ซึ่งรวมไปถึงกระตุ้นให้เกิดการเจริญของเซลล์เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนังมากขึ้น (adipose tissue differentiation) นอกจากนี้ การกระตุ้นที่ตัวรับดังกล่าวจะทำให้ร่างกายมีการสังเคราะห์เอนไซม์ไลโปโปรตีนไลเปส (lipoprotein lipase) มากขึ้น ซึ่งผลจากการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์นี้ จะทำให้ไตรกลีเซอไรด์ถูกย่อยเป็นกรดไขมันและกลีเซอรอลมากขึ้น เป็นผลให้ระดับไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดลดลงได้ในที่สุด

นอกจากนี้ เจ็มไฟโบรซิลยังมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างไตรกลีเซอไรด์ของตับ ผ่านกระบวนการการยับยั้งการสลายไขมันในกระแสเลือด (lipolysis) ทำให้มีปริมาณกรดไขมันอิสระในกระเลือดไม่มากพอที่จะนำไปสร้างไตรกลีเซอไรด์ อีกทั้งเจ็มไฟโบรซิลยังสามารถยับยั้งการสร้างการสังเคราะห์อะโปโปรตีนตัวพาของคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL cholesterol) ทำให้ระดับ VLDL-C ลดลง ส่งผลต่อเนื่องให้ระดับ LDL-C ซึ่งสร้างมาจาก VLDL-C ลดลงได้ในที่สุด ทั้งนี้การศึกษาในสัตว์ทดลองหลายการศึกษาพบว่า เจ็มไฟโบรซิลมีผลลดการเกิดปฏิกิริยาการสลายไขมันในเซลล์เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนัง รวมทั้งมีผลลดการรวมตัวของกรดพาล์มมิติคที่ได้รับการติดฉลากเภสัชรังสี (radiolabeled palmitic acid) เข้าไปในโมเลกุลของไตรกลีเซอไรด์ ซึ่งภายหลังจะถูกหลั่งออกมาจากตับในรูปของ VLDL-C

 ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา 
เจ็มไฟโบรซิล (5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid) เป็นยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดที่มีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายคลึงกับคลอไฟเบรต โดยเจ็มไฟโบรซิลมีประสิทธิภาพในการลดระดับไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL cholesterol) และไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL cholesterol) ได้เป็นอย่างดีในทางคลินิก นอกจากนี้ยังมีผลเพิ่มระดับไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นสูง (HDL cholesterol) ได้อีกด้วย อย่างไรก็ดี เมื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพระหว่างการลดระดับคอเลสเตอรอลกับการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ของเจ็มไฟโบรซิลแล้วพบว่า เจ็มไฟโบรซิลมีประสิทธิภาพในการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดได้ดีกว่า ส่วนการลดระดับคอเลสเตอรอลนั้นจะลดได้อย่างมีนัยสำคัญเฉพาะในผู้ป่วยที่มีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงเท่านั้น

การศึกษาทางคลินิกการศึกษาหนึ่งพบว่า นอกจากเจ็มไฟโบรซิลจะมีฤทธิ์ในการเพิ่มระดับ HDL-C และลดระดับ VLDL-C แล้ว ยังมีผลเพิ่มอะโปโปรตีนเอ-ทู (apoprotein A-II) ด้วย แต่ไม่มีผลต่ออะโปโปรตีนเอ-วัน (apoprotein A-I) นอกจากนี้แล้ว เจ็มไฟโบรซิลอาจมีผลชะลอการดำเนินไปของโรคหลอดเลือดแข็ง (atherosclerosis) ในผู้ป่วยไขมันในเลือดสูงชนิดที่ 2 และ 4 (type II and IV hyperlipidemia) โดยผ่านกระบวนการการลดความไวในการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของ LDL-C การศึกษาหลายการศึกษาในผู้ป่วยที่มีระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงพบว่า กระบวนการป้องกันการเกิดความผิดปกติของหลอดเลือดในรูปแบบดังกล่าวนั้น เป็นผลมาจากการลดการหลั่งไลโปโปรตีนที่เป็นสาเหตุของการเกิดความผิดปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง VLDL-C

ในบรรดาการศึกษาทางคลินิกที่ผ่านมา มีการศึกษาหนึ่งที่พบว่า การใช้เจ็มไฟโบรซิลในขนาด 600 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง มีผลเพิ่มการทำงานของเอนไซม์พาราออกซาโนส (paraoxanose) ในผู้ป่วยไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงจำนวน 57 คนได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p value < 0.001) ซึ่งเอนไซม์ดังกล่าวเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่สัมพันธ์กับ HDL-C ในการไฮโดรไลซ์สารประกอบเอสเทอร์ (high-density lipoprotein (HDL)-associated ester hydrolyase enzyme) โดยเอนไซม์ดังกล่าวจะทำให้ HDL-C มีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระ โดยจากการทดลองพบว่า เอนไซม์ดังกล่าวมีผลลดการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของ LDL ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของทองแดง รวมไปถึงลดการตอบสนองต่อ LDL ที่ถูกออกซิไดซ์ (oxidized LDL) และสารประกอบไขมันที่เหนี่ยวนำให้เกิดการอักเสบ 9lipid-induced inflammatory) ของผนังหลอดเลือดแดงด้วย

นอกเหนือไปจากการเพิ่มระดับ HDL และลดระดับไตรกลีเซอไรด์แล้ว การได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลในขนาด 300 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง จะส่งผลให้กระบวนการสลายลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยที่มีภาวะการทำงานของการสลายลิ่มเลือดบกพร่อง (้hypofibrinolytic state) ดีขึ้นได้ ซึ่งจะมีประโยชน์อย่างมากในผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจ ยิ่งไปกว่านั้น อีกการศึกษาหนึ่งพบว่า การได้รับเจ็มไฟโบรซิลในขนาดที่สูงขึ้น คือ 600 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง  ยังมีผลเพิ่มความไวต่ออินซูลินและสารสื่อประสาทต่างๆที่มีผลทำให้หลอดเลือดขายตัว (Flow-mediated vasodilation) ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวเป็นเพียงการศึกษาขนาดเล็กเท่านั้น (n=10)

 ข้อบ่งใช้ 
 ภาวะไขมันในเลือดสูง ชนิดที่ 3 โดยเจ็มไฟโบรวิลถือเป็นยาทางเลือกสำหรับข้องบ่งใช้นี้
 ภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง ชนิดที่ 4 ถึงแม้ว่าเจ็มไฟโบรซิลจะมีประสิทธิภาพในการลดไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดได้ไม่ดีเท่าไนอะซิน แต่การเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากเจ็มไฟโบรซิลที่อาจเป็นผลต่อความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วยนั้นเกิดขึ้นได้น้อยและมีความรุนแรงน้อยกว่าไนอะซิน

ข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยของการใช้ยา 
ข้อห้ามใช้
 ห้ามใช้เจ็มไฟโบรซิลร่วมกับรีพากลิไนด์ (repaglinide), ซิมวาสแตติน (simvastatin), ยาอื่นในกลุ่มไฟเบรต, และดาซาบูเวียร์ (Dasabuvir)
 ห้ามใช้เจ็มไฟโบรวิลในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่อง (Hepatic dysfunction) รวมไปถึงโรคตับแข็งบิลิอารีชนิดปฐมภูมิ (primary biliary cirrhosis)
 ห้ามใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ที่แพ้ยานี้
 ห้ามใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยที่มีประวัติเคยเป็นโรคที่เกี่ยวเนื่องกับถุงน้ำดี (gallbladder disease)
 ห้ามใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยไตทำงานบกพร่องอย่างรุนแรง (Severe renal dysfunction)

ข้อควรระวัง
ควรใช้เจ็มไฟโบรซิลด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยต่อไปนี้:
 ผู้ป่วยโรคท่อน้ำดี เนื่องจากการใช้เจ็มไฟโบรซิลจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดนิ่วในถุงน้ำดี (cholelithiasis) หากพบการเกิดความผิดปกติดังกล่าว ให้พิจารณาหยุดการใช้เจ็มไฟโบรซิลทันที
 การใช้เจ็มไฟโบรวิลจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตด้วยโรคหัวใจ ที่นอกหเนือจากโรคหลอดเลือดหัวใจได้ (noncoronary heart disease)
 การใช้เจ็มไฟโบรซิลจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะโลหิตจางที่รุนแรง, เม็ดเลือดขาวต่ำ (leukopenia), เกร็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia), และเกิดการกดการทำงานของไขกระดูก (bone marrow hypoplasia) ได้ จึงควรมีการติดตามผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่เกี่ยวเนื่องเป็นระยะระหว่างการใช้ยานี้
 การใช้เจ็มไฟโบรซิลอาจมีผลทำให้ระดับเอนไซม์ตับผิดปกติได้ ควรมีการติดตามผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่เกี่ยวเนื่องกับการทำงานของตับเป็นระยะ หากมีอาการรุนแรงและต่อเนื่อง อาจพิจารณาหยุดการใช้เจ็มไฟโบรซิลได้
 การใช้เจ็มไฟโบรซิลเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งได้ ยกเว้น มะเร็งผิวหนังชนิดเบซอลเซลล์ (basal cell carcinoma)
 การใช้เจ็มไฟโบรซิลอาจทำให้เกิดโรคกล้ามเนื้ออักเสบ (Myositis) ได้ หากตรวจพบความผิดปกติดังกล่าว ให้หยุดการใช้เจ็มไฟโบรวิลโดยทันที
 การใช้เจ็มไฟโบรซิลอาจทำให้การทำงานของไตแย่ลงได้ โดยพบรายงานการเกิดได้บ่อยผู้ป่วยที่มีระดับครีทีนีนในกระแสเลือด (plasma creatinine) มากกว่า 2 กรัมต่อเดซิลิตร ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้การรักษาทางเลือกอื่นในผู้ป่วยกลุ่มนี้

อาการไม่พึงประสงค์
ผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด
 หัวใจห้องบนเต้นแผ่วระรัว (AF): ในการศึกษาแบบปกปิดทั้งสองด้าน, มีกลุ่มควบคุม-ทดลอง (double-blind, placebo-controlled trial) ที่มีชื่อว่า Helsinki study พบอุบัติการณ์การเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิด Atrial fibrillation ในผู้ป่วยที่อยู่ระหว่างการใช้เจ็มไฟโบรซิลประมาณ 0.7% ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับยาหลอกเกิดความผิดปกติดังกล่าวเพียง 0.1% ซึ่งมีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
 การมีโฮโมซิสเทอีนสูงในเลือด (Hyperhomocysteinemia): จากข้อมูลในการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าการมีระดับโฮโมซิสเทอีนสูงผิดปกตินั้นมีความสัมพันธ์กับการใช้ยาฟีโนไฟเบรต โดยการศึกษาดังกล่าวเป็นการศึกษาวิจัยแบบข้ามและมีการสุ่มกลุ่มตัวอย่างเข้ากลุ่มการศึกษา (randomized, crossover trial) ผลการศึกษาพบว่า การได้รับฟีโนไฟเบรตเป็นเวลา 6 สัปดาห์ ทำให้ระดับโฮโมซิสเทอีนในกระแสเลือดเพิ่มขึ้นมากกว่าการได้รับเจ็มไฟโบรซิลอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เช่นเดียวกันกับระดับครีทีนีนในกระแสเลือดและซิสเตตินซี (cystatin C) ที่เพิ่มขึ้นได้มากกว่าในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยฟีโนไฟเบรต ในขณะที่ประสิทธิภาพในการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ของยาทั้งสองชนิดนั้นให้ผลไม่แตกต่างกัน จากผลการศึกษาดังกล่าวจึงพอจะสรุปได้ว่า การเพิ่มขึ้นของระดับโฮโมซิสเทอีนในกระแสเลือดนั้นเกิดจากการที่ไตทำงานลดลง ซึ่งเป็นผลมาจากยาฟีโนไฟเบรตอีกทอดหนึ่ง โดยการเพิ่มขึ้นของระดับโฮโมซิสเทอีนในกระแสเลือดนี้ถือเป็นความเสี่ยงหนึ่งต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ
 อาการหลอดเลือดหดตัวชนิด Raynaud's phenomenon: มีรายงานการเกิดความผิดปกติดังกล่าวในผู้ป่วยเพศชายอายุ 34 ปี โดยมีความผิดปกติเกิดขึ้นบริเวณมือทั้งสองข้าง อาการของโรครุนแรงขึ้นอย่างรวดเร็ว จนทำให้เกิดการขาดเลือดของเนื้อเยื่อบริเวณดังกล่าว, เกิดหลอดเลือดอักเสบ (vasculitis), เกิดอาการปวดข้อหลายข้อร่วมกัน (polyarthritis) ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติการใช้เจ็มไฟโบรซิลมาเป็นเวลานาน 3 ปีก่อนเกิดความผิดปกติดังกล่าว ผลจากการเกิด Raynaud's phenomenon ทำให้ผู้ป่วยต้องหยุดการใช้ยาเจ็มไฟโบรซิล และเข้ารับการรักษาตามอาการ ซึ่งสามารถรักษาได้หายขาดในที่สุด

ผลต่อระบบผิวหนัง
ผื่นผิวหนังอักเสบ (Eczema) เป็นอาการข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้ในผู้รับประทานเจ็มไฟโบรวิล ในการศึกษาแบบปกปิดทั้งสองด้าน, มีกลุ่มควบคุม-ทดลอง (double-blind, placebo-controlled trial) ที่มีชื่อว่า Helsinki study พบอุบัติการณ์การเกิดผื่นผิวหนังอักเสบในกลุ่มผู้ที่ใช้เจ็มไฟโบรซิลประมาณ 1.9% เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ที่เกิดความผิดปกติดังกล่าวได้ 1.2% ซึ่งไม่ได้มีความแตกต่างกันจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้แล้ว ยังมีรายงานการเกิดกล้ามเนื้ออักเสบร่วมกับผิวหนังอักเสบ (dermatomyositis/polymyositis) ในผู้ป่วยหญิงสูงอายุรายหนึ่งซึ่งอยู่ระหว่างการรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงด้วยเจ็มไฟโบรซิล โดยผู้ป่วยมีอาการผิวหนังเป็นสะเก็ด, เกิดผื่นคัน, จ้ำผื่นสีม่วง, มีอาการอ่อนแรงมากขึ้น และมีระดับ Creatinin kinase (CPK) เพิ่มสูงขึ้นเป็นอย่างมาก หลังจากหยุดการใช้เจ็มไฟโบรซิล และให้การรักษาความผิดปกติดังกล่าวด้วยยาสเตียรอยด์ พบว่าผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และหายจาดได้ในที่สุด

ส่วนการเกิดผื่นผิวหนังธรรมดา (Rash) ในการศึกษาดังกล่าว พบอุบัติการณ์การเกิดในผู้ที่ได้รับเจ็มไฟโบรซิลประมาณ 1.7% เปรียบทับกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอกที่เกิดความผิดปกติดังกล่าว 1.3% ซึ่งไม่ได้มีความแตกต่างกันจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติแต่อย่างใด

ผลต่อระดับน้ำตาลในกระแสเลือด
การศึกษาในผู้ป่วยไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวานจำนวน 24 คน พบว่า เจ็มไฟโบรซิลไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลและระดับอินซูลินในกระแสเลือดของผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ในทางตรงกันข้าม มีรายงานจากอีกการศึกษาหนึ่งที่พบว่า ผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่อยู่ระหว่างการรักษาด้วยยากลุ่มซัลโฟนิลยูเรีย (sulfonylurea) ที่มีระดับน้ำตาลในกระแสเลือดเฉลี่ยสูงกว่า 9 มิลลิโมลต่อลิตร (กลุ่มที่ควบคุมน้ำตาลในกระแสเลือดได้ไม่ดี) มีระดับน้ำตาลในเลือดที่ลดลงจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิล 600-1200 มิลลิกรัมต่อวัน อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มผู้ป่วยที่ควบคุมระดับน้ำตาลได้ดี กลับพบว่าการใช้เจ็มไฟโบรซิลในขนาดดังกล่าวทำให้ระดับน้ำตาลเฉลี่ยในกระแสเลือดเพิ่มขึ้นจาก 9.2 มิลลิโมลต่อลิตร เป็น 11.7 มิลลิโมลต่อลิตร 

นอกจากนี้แล้ว ยังมีการศึกษาทางคลินิกอีก 2 การศึกษาที่ให้ผลสอดคล้องกับการศึกษาดังข้างต้น โดยพบว่า การใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยโรคเบาหวานที่มีไตรกลีเซอไรด์สูงมีผลลดภาวะทนต่อต่อการเพิ่มของกลูโคสในกระแสเลือดไม่ได้ (glucose intolerance) และลดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร (fasting blood glucose) ในขณะที่ผลดังกล่าวจะไม่เกิดขึ้นจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติในผู้ป่วยที่มีระดับน้ำตาลในเลือดปกติ เช่นเดียวกับการศึกษาของ Pagani A. และคณะ ที่พบว่าการใช้เจ็มไฟโบรซิลไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวใช้ระยะเวลาในการศึกษาเพียง 15 วันเท่านั้น จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมถึงผลของเจ็มไฟโบรซิลต่อระดับน้ำตาลในกระแสเลือดในระยะยาว

ผลต่อระดับเกลือแร่ในร่างกาย
มีรายงานการเกิดภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงที่รุนแรงจนถึงระดับที่ต้องทำการช่วยชีวิต (Life-threatening hyperkalemia) ร่วมกับการเกิดการสลายของกล้ามเนื้อแบบ rhabdomyolysis ในผู้ป่วยสูงอายุเพศหญิงที่เป็นโรคเบาหวานร่วมกับการมีระดับไขมันในเลือดสูง โดยหลังจากผู้ป่วยได้รับเจ็มไฟโบรซิลร่วมกับเซอริวาสแตตินเป็นเวลา 3 วัน ผู้ป่วยต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยอาการเจ็บแน่นหน้าอกและปวดเมื่อยกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติพบว่าระดับโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูง, ปริมาณยูเรียและไนโตรเจนในเลือดสูง, ระดับครีทินินในเลือด (serum creatinine) สูง, และครีทินินไคเนส (creatine kinase)สูง ทำให้ผู้ป่วยรายนี้ต้องได้รับการรักษาด้วยการฉีดอินซูลินและกลูโคสร่วมกับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม (hemodialysis) อย่างเร่งด่วน หลังจากการรักษาพบว่าระดับโพแทสเซียมในกระแสเลือดของผู้ป่วยและผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจเป็นปกติ แต่ผู้ป่วยยังจำเป็นต้องได้รับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมต่อเนื่องอีกเป็นระยะเวลา 7 วัน จากความผิดปกติทั้งหมดที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยรายนี้ ผู้ทำการศึกษาคาดว่าน่าจะเป็นผลมาจากการที่ผู้ป่วยได้รับเซอริวาสแตตินร่วมกับเจ็มไฟโบรซิล

ผลต่อระบบทางเดินอาหาร
อาการไม่พึงประสงค์ของเจ็มไฟโบรซิลค่อระบบทางเดินอาหารที่พบได้บ่อย คือ อาการปวดท้อง และอาการท้องเสีย ในการศึกษาแบบปกปิดทั้งสองด้าน, มีกลุ่มควบคุม-ทดลอง (double-blind, placebo-controlled trial) ที่มีชื่อว่า Helsinki study พบอุบัติการณ์การเกิดอาการปวดท้องและท้องเสียในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลประมาณร้อยละ 9.8 และ 7.5 ตามลำดับ เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอก ที่เกิดความผิดปกติดังกล่าวเพียงร้อยละ 5.6 และ 6.5 ลำดับ ซึ่งมีเฉพาะอาการปวดท้องเท่านั้นที่พบว่าความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มที่ได้รับการรักษาแตกต่างกัน 

ส่วนอาการข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ คือ ไส้ติ่งอักเสบเฉียบพลัน โดยในการศึกษาเดียวกันกับการศึกษาดังข้างต้น พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลมีอุบัติการณ์การเกิดไส้ติ่งอักเสบเฉียบพลันมากกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เช่นเดียวกันกับการเกิดถุงน้ำดีอักเสบ (Cholecystitis) และนิ่วในถุงน้ำดี (Cholelithiasis) ที่พบอุบัติการณ์การเกิดในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกประมาณ 2 เท่า 

ผลต่อระบบโลหิต
อาการข้างเคียงที่รุนแรงของเจ็มไฟโบรซิลต่อระบบโลหิตที่อาจเกิดขึ้นได้ คือ การอักเสบของทางเดินอาหารเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของอีโอสิโนฟิลล์ (Eosinophilic gastroenteritis)  ซึ่งพบรายงานการเกิดความผิดปกติดังกล่าวในผู้ป่วยหญิงสูงอายุที่ได้รับการรักษาภาวะไขมันในกระแสเลือดสูงด้วยเจ็มไฟโบรซิลแล้วเกิดปฏิกิริยาการแพ้ยาหลังจากรับประทานยาได้ 2 สัปดาห์ ผู้ป่วยมีอาการถ่ายเหลวเป็นน้ำร่วมกับอาการปวดเกร็งช่องท้อง อาการของโรครุนแรงขึ้นภายในระยะเวลาอันรวดเร็ว จนทำให้ผู้ป่วยรายนี้ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ผู้ป่วยมีประวัติเป็นโรคจมูกอักเสบจากภูมิแพ้ (allergic rhinitis), หอบหืด (asthma), เก๊าต์, และโรคเบาหวาน ขณะเข้ารับการรักษาอยู่ในโรงพยาบาล ผู้ป่วยมีอาการซีดและขาดน้ำ ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่าผู้ป่วยมีระดับอีโอสิโนฟิลล์เพิ่มสูงขึ้นเป็นอย่างมาก

การส่องกล้องตรวจกระเพาะอาหาร (Endoscopy) ในผู้ป่วยรายดังกล่าวพบรอยพับบริเวณกระเพาะอาหารส่วนเอนทรัมอย่างเด่นชัด (antral folds), พบติ่งเนื้อที่กระเพาะอาหาร (gastric polyp), พบความเป็น granularity ของเยื่อบุลำไส้เล็กส่วนต้นและส่วนกลางได้อย่างชัดเจน ผลการตรวจชิ้นเนื้อทั้งจากระบบทางเดินอาหารส่วนบนและส่วนล่างพบว่าอีโอสิโนฟิลล์ในเซลล์เยื่อบุผิวของกระเพาะอาหารส่วนเอนทรัม, ลำไส้เล็กส่วนต้น, ลำไส้ใหญ่ส่วนขึ้น (ascending colon), ลำไส้ใหญ่ส่วนขวาง (transverse colon) และลำไส้ตรง (rectum) ในปริมาณมาก จากผลการตรวจดังกล่าว ได้มีการสั่งหยุดการใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยรายนี้ หลังจากที่ผู้ป่วยรายนี้ได้รับการรักษาจนหายเป็นปกติ ได้มีการทดลองใช้ยาเจ็มไฟโบรซิลซ้ำ (echallenged) พบว่าผู้ป่วยกลับมีอาการท้องเสียและมีการเพิ่มขึ้นของอีโอสิโนฟิลล์เช่นเดิม จึงพิจารณาหยุดการใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยรายนี้ 

การเพิ่มขึ้นของไฟบริโนเจน (Fibrinogen) เป็นอาการข้างเคียงจากเจ้มไฟโบรวิลอีกอย่างหนึ่งที่สามารถเกิดขึ้นได้ ข้อมูลจากการศึกษาในผู้ป่วยไขมันในเลือดสูงที่ได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลและมีภาวะการแข็งตัวของเลือดเป็นปรกติ พบว่า ผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวมีระดับไฟบริโนเจนในกระแสเลือดเพิ่มขึ้นเฉลี่ยร้อยละ 17.6 จึงพอจะอนุมานได้ว่า การใช้เจ็มไฟโบรซิลอาจจะมีประโยชน์ในการป้องกันการอุดตันของเส้นเลือดในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ส่วนการมีจำนวนเม็ดเลือดแดงและ/หรือเม็ดเลือดขาวผิดปกติที่เป็นผลมาจากเจ็มไฟโบรซิลนั้น ผลศึกษาทางคลินิกไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้เจ็มไฟโบรซิลต่อเนื่องในระยะยาวกับการเกิดความผิดปกติดังกล่าว อย่างไรก็ตาม การลดลงของฮีโมโกลบิน, ฮีมาโทคริต, และเม็ดเลือดขาว อาจเกิดขึ้นได้ในช่วงแรกของการรับประทานเจ็มไฟโบรซิล   จึงควรมีการติดตามค่าพารามิเตอร์ที่เกี่ยวเนื่องอย่างน้อยปีละ 1 ครั้ง โดยเฉพาะในช่วงปีแรกของการเริ่มใช้เจ็มไฟโบรซิล ถึงแม้ว่าอุบัติการณ์การเกิดจะน้อยมากก็ตาม

ผลต่อการทำงานของตับ
การใช้เจ็มไฟโบรซิลอาจมีผลทำให้ระดับเอนไซม์ของตับ เช่น SGOT (AST), SGPT (ALT), LDH, bilirubin, lactate dehydrogenase, และ alkaline phosphatase เพิ่มสูงขึ้นได้ โดยทั่วไปแล้ว ค่าเหล่านี้จะกลับเข้าสู่ระดับปกติได้เองเมื่อมีการหยุดใช้ยา อย่างไรก็ตาม หากค่าดังกล่าวยังคงอยู่ในระดับที่สูงมากอย่างต่อเนื่อง ควรพิจารณาหยุดการใช้ยานี้

ผลต่อระบบกล้ามเนื้อโครงสร้าง
กล้ามเนื้ออ่อนแรงจากการเหนี่ยวนำของยา (Drug-induced myopathy) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดได้ในผู้ที่อยู่ระหว่างการรับประทานเจ็มไฟโบรซิล โดยมีรายงานการเกิดโรคกล้ามเนื้ออักเสบ (myositis) จากการมีความดันในช่องกล้ามเนื้อสูงขึ้นอย่างเฉียบพลัน (acute compartment syndrome) ในผู้ป่วยที่ได้รับเจ็มไฟโบรซิล 1200 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นระยะเวลาต่อเนื่อง 6 สัปดาห์ จากนั้น นอกจากนี้ยังมีรายงานการเกิดภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงจากการเหนี่ยวนำของเจ็มไฟโบรซิล (gemfibrozil-induced myopathy) ในผู้ป่วยชายอายุ 52 ปีที่ได้รับเจ็มไฟโบรซิลในขนาด 1200 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นระยะเวลาต่อเนื่อง 3 ปี โดยผู้ป่วยมีอาการปวดอย่างเฉียบพลันที่บริเวณส่วนล่างของกล้ามเนื้อขา ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติพบว่าค่าครีทินินไคเนส (creatine kinase) เท่ากับ 590 หน่วยต่อลิตร (ค่าปกติ 32-230 หน่วยต่อลิตร) ผู้ป่วยไม่มีอาการของภาวะกล้ามเนื้อสลายชนิด Rhabdomyolysis หลังจากการหยุดยาจนอาการดีขึ้น แล้วให้ยาซ้ำ (drug rechallenge) พบว่าผู้ป่วยกลับมามีอาการผิดปกติเช่นเดิม ทำให้ต้องมีการหยุดการใช้ยาเจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยรายนี้ 

นอกจากนี้แล้ว เจ็มไฟโบรซิลยังสามารถก่อให้เกิดอาการข้างเคียงต่อกล้ามเนื้อที่รุนแรงได้ เรียกว่า ภาวะกล้ามเนื้อสลายชนิด Rhabdomyolysis ซึ่งพบรายงานการเกิดความผิดปกติดังกล่าวร่วมกับภาวะไตวายเฉียบพลันในผู้ป่วยที่ได้รับเจ็มไฟโบรซิลในขนาด 1200 มิลลิกรัมต่อวัน ทั้งในกรณีที่ใช้และไม่ใช้ยาลดไขมันกลุ่มสแตตินร่วมด้วย อาการที่พบได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรงและหดเกร็ง สูญเสียความสามารถในการเดิน ปัสสาวะสีน้ำตาลคล้ำ โดยการใช้ยาลดไขมันกลุ่มสแตตินร่วมกับเจ็มไฟโบรซิลจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกตินี้ได้มากยิ่งขึ้น

ผลต่อสุขภาพจิต
มีรายงานจากศูนย์เฝ้าระวังและติดตามการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาแห่งประเทศนิวซีแลนด์ (New Zealand Centre of Adverse Reactions Monitoring; CARM) ว่าพบการเกิดความผิดปกติทางจิตที่มีความสัมพันธ์กับการได้รับกรดไฟบริค (fibric acid หรือ fibrates) ในผู้ป่วยจำนวน 77 ราย ประกอบด้วย ความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorders) 23 ราย โดนในจำนวนนี้มีอาการรุนแรง 1 ราย และ 1 รายมีการกลับเป็นซ้ำหลังจากได้รับเจ็มไฟโบรซิลอีกครั้ง, ความผิดปกติเกี่ยวความทรงจำและการเรียนรู้ (cognitive disorders) จำนวน 3 ราย ในจำนวนนี้มีอาการรุนแรง 2 ราย, ความผิดปกติเกี่ยวกับการนอนหลับ (sleep disorders) จำนวน 12 ราย ในจำนวนนี้มีอาการรุนแรง 4 รายและ 1 รายมีการกลับเป็นซ้ำหลังจากได้รับเจ็มไฟโบรซิลอีกครั้ง, ความผิดปกติของระบบประสาทรับสัมผัส (perception disorders) จำนวน 2 ราย โดยมีอาการรุนแรงทั้ง 2 ราย, และความผิดปกติอื่นๆอีก 49 ราย ในจำนวนนี้มีอาการรุนแรง 3 ราย 

ผลต่อการทำงานไต
เมื่อเปรียบเทียบความเป็นพิษต่อไต (Nephrotoxicity) ของเจ็มไฟโบรซิลกับยาอื่นในกลุ่มเดียวกัน อย่าง ซิโปรไฟเบรตและฟีโนไฟเบรตแล้ว พบว่าเจ็มไฟโบรซิลมีผลเพิ่มระดับคริทินีนในกระแสเลือด (serum creatinine) ได้น้อยกว่ายาทั้งสองชนิดดังข้างต้น โดยผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยซิโปรไฟเบรตหรือฟีโนไฟเบรตจะมีระดับของคริทินีนในกระแสเลือดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบกับค่าคริทินีนในกระแสเลือดพื้นฐานเดิมของผู้ป่วยก่อนได้รับการรักษา (17% และ 12% สำหรับซิโปรไฟเบรตและฟีโนไฟเบรต ตามลำดับ; p value < 0.001 ทั้งสองกลุ่ม) ส่วนเจ็มไฟโบรซิลนั้นเพิ่มค่าพารามิเตอร์ดังกล่าวขึ้นเพียง 6% ซึ่งไม่ได้แตกต่างไปจากค่าพื้นฐานเดิมก่อนการรักษาของผู้ป่วยจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนการศึกษาอีกการศึกษาหนึ่งก็ให้ผลไม่แตกต่างกันกับการศึกษาดังข้างต้น 

อย่างไรก็ตาม เจ็มไฟโบรซิลสามารถทำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันได้จากการเหนี่ยวนำให้เกิดการสลายของกล้ามเนื้อแบบ rhabdomyolysis โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ป่วยที่ใช้เจ้มไฟโบรซิลร่วมกับยาลดไขมันในกระแสเลือดกลุ่มสแตตินจะทำให้ความเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติดังกล่าวเพิ่มมากยิ่งขึ้น ภึงแม้จะเป็นการใช้ยาในขนาดปกติก็ตาม

 การเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา 
 ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Anticoagulants): เจ็มไฟโบรวิลมีผลต่อระดับยาวาร์ฟาริน (warfarinและอินดานีไดโอน (indanedione)ในกระแสเลือดเป็นอย่างมาก
 ยาลดไขมันในกระแสเลือดกลุ่มสแตติน (Statin drugs): การใช้เจ็มไฟโบรซิลร่วมกับยากลุ่มสแตตินจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อกล้ามเนื้อมากขึ้น เช่น ปวดเมื่อกล้ามเนื้อ เป็นตะคริว หรือในบางรายอาจมีความรุนแรงจนเกิดการสลายของกล้ามเนื้อแบบ rhabdomyolysis

 ข้อมูลที่เกี่ยวเนื่องกับสิ่งแวดล้อม 
มีรายงานการพบเจ็มไฟโบรซิลปนเปื้อนในกากของเสียที่เหลือจากการบำบัดน้ำเสีย (biosolids) ในระดับที่มีความเข้มข้นมากถึง 2650 นาโนกรัมต่อกรัมของน้ำหนักแห้ง 

 ดูเพิ่ม 
 เบซาไฟเบรต
 คลอไฟเบรต
 อะลูมิเนียม คลอไฟเบรต
 ฟีโนไฟเบรต
 ซิมไฟเบรต 
 โรนิไฟเบรต
 ซิโปรไฟเบรต
 อีโทไฟเบรต
 คลอไฟบริด
 ไคลโนไฟเบรต

 อ้างอิง 

หมวดหมู่:ยา
หมวดหมู่:สถานีย่อยเภสัชกรรม
หมวดหมู่:ฟีนอลอีเทอร์