Aciduria malonike dhe metilmalonike e kombinuar

Aciduria e kombinuar malonike dhe metilmalonike (Anglisht: combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) e quajtur edhe acidemia e kombinuar malonike dhe metilmalonike është një sëmundje metabolike e trashëguar, e karakterizuar nga nivele të larta të acidit malonik dhe acidit metilmalonik. Megjithatë, nivelet e acidit metilmalonik tejkalojnë ato të acidit malonik. CMAMMA nuk është vetëm një aciduri organike, por edhe një defekt në sintezën mitokondriale të acideve yndyrore (mtFASII). Disa studiues kanë hipotezuar se CMAMMA mund të jetë një nga format më të zakonshme të acidurisë metilmalonike, dhe ndoshta një nga anomaltë më të zakonshme të lindura të metabolizmit. Për shkak të diagnostikimit të rrallë, më së shpeshti nuk zbulohet tek pacientet. 

 Simptomat dhe shenjat 
Fenotipet klinike të CMAMMA janë shumë heterogjene dhe variojnë nga simptoma asimptomatike, të lehta deri në simptoma të rënda. Patofiziologjia themelore nuk është kuptuar ende. Simptomat e mëposhtme janë raportuar në literaturë:

 acidoza metabolike
 koma
 hipoglikemia
 konvulsione
 sëmundje gastrointestinale
 vonesa në zhvillim
 vonesa në të folur
 anomali ne rritje
 sëmundje psikiatrike
 probleme me kujtesën
 refuzim konjiktiv
 encefalopati
 kardiomiopatia
 tipare dismorfike

Kur simptomat e para shfaqen në fëmijëri, ato kanë më shumë gjasa të jenë çrregullime metabolike ndërmjetëse, ndërsa te të rriturit zakonisht janë simptoma neurologjike.

 Shkaqet 
CMAMMA është një çrregullim metabolik autozomale-recesive e lindur, që rezulton në një mungesë të enzimës mitokondriale Acil-CoA anëtare 3 e familjes sintetaza (ACSF3). Gjeni ACSF3 ndodhet në lokusin e kromozomit 16, q24.3 dhe përbëhet nga 11 ekzone, duke koduar një proteinë me 576 aminoacide. CMAMMA mund të shkaktohet nga variante të mutacioneve homozigote ose heterozigote të përbëra në gjenin ACSF3. Bazuar në frekuencën e alelit të vogël (MAF), mund të parashikohet një prevalencë prej rreth 1:30 000 për CMAMMA.

 Patofiziologji 
ACSF3 kodon një acil-CoA sintetazë, e cila lokalizohet në mitokondri dhe ka një specifikë të lartë për acidin malonik dhe acidin metilmalonik. Ajo vepron si malonil-CoA sintetazë, duke qenë përgjegjëse për konvertimin e acidit malonik në malonil-CoA dhe si metilmalonil-CoA sintetazë për konvertimin e acidit metilmalonik në metilmalonil-CoA.
qendër|parapamje|900x900px|Përmbledhje skematike e patofiziologjisë së CMAMMA

 Defekt në sintezën mitokondriale të acideve yndyrore 
ACSF3, në funksionin e saj si malonil-CoA sintetazë, katalizon konvertimin e acidit malonik në malonil-CoA, i cili është hapi i parë i rrugës së sintezës mitokondriale të acideve yndyrore (mtFASII). MtFASII - që nuk duhet të ngatërrohet me atë më të njohurën, sintezën e acideve yndyrore (FASI) në citoplazmë, luan një rol të rëndësishëm në rregullimin e metabolizmit të energjisë dhe në proceset e sinjalizimit të ndërmjetësuar të lipideve.

Mungesa e ACSF3 në CMAMMA çon në një grumbullim të acidit malonik dhe një mungesë mitokondriale të malonil-CoA. Ndërsa acidi malonik frenon në mënyrë konkurruese kompleksin II dhe ka një efekt citotoksik, mungesa e substratit malonil-CoA nga ana tjetër çon në një malonilim të reduktuar të proteinave mitokondriale, duke ndikuar në aktivitetin e enzimave metabolike dhe duke ndryshuar metabolizmin qelizor. Megjithatë, kërkesa për malonil-CoA mund të plotësohet pjesërisht përmes enzimës mtACC1, një izoformë mitokondriale e acetil-CoA karboksilazës 1 (ACC1), duke shpjeguar kështu fenotipin e gjerë klinik të CMAMMA. Mungesat e ndërmjetësve mund të vazhdojnë deri te produkti kryesor i mtFASII, oktanoil-ACP, i cili kërkohet si një substrat fillestar për biosintezën e acidit lipoik, për montimin e komplekseve të fosforilimit oksidativ dhe si një substrat endogjen për β-oksidimin. Kompleksitetet multienzimë mitokondriale të rëndësishme si ato të metabolizmit të energjisë, kompleksi i dehidrogjenazës së piruvatit (PDHC), kompleksi i dehidrogjenazës së α-ketoglutaratit (α-KGDHC) dhe ato të metabolizmit të aminoacideve, kompleksi i dehidrogjenazës së ketoacidit alfa me zinxhir të degëzuar (BCKDHC), kompleksi i dehidrogjenazës së oksoadipatit (OADHC) dhe sistemi i ndarjes së glicinës (GCS), varen nga acidi lipoik si një kofaktor kovalent për funksionalitetin e tyre. Si pasojë, lipolimi i reduktuar i kompleksit të dehidrogjenazës së piruvatit dhe kompleksit të dehidrogjenazës së α-ketoglutaratit çon në një fluks glikolitik të reduktuar, të matur në glikolizë dhe kapacitetin glikolitik. Për të kompensuar kërkesën për energji të qelizës, mund të ndodhë një rritje e β-oksidimit të acideve yndyrore dhe një ulje e përqendrimit të aminoacideve që furnizojnë anaplerotikisht ciklin e acidit citrik, si aspartati, glutamina, izoleucina, treonina dhe leucina. Në përmbledhje, respirimi i reduktuar mitokondrial dhe fluksi glikolitik rezultojnë në një fleksibilitet të dëmtuar mitokondrial me një varësi të madhe nga β-oksidimi i acideve yndyrore dhe një konsum të shtuar të aminoacideve anaplerotike.

Megjithatë, pavarësisht kërkesës së tyre të lartë për energji, qelizat nervore nuk janë në gjendje të përdorin acidet yndyrore në mënyrë efikase për prodhimin e energjisë, me përjashtim të qelizave gliale dhe neuroneve të specializuara në hipotalamus. Pavarësisht kësaj, ekziston një ndërveprim i ngushtë metabolik midis qelizave gliale në formën e astrociteve dhe neuroneve për të ruajtur funksionalitetin qelizor. Prandaj, spekulohet se CMAMMA çon gjithashtu në një rritje të β-oksidimit në qelizat e trurit, duke rezultuar në një rrezik të shtuar të hipoksisë dhe stresit oksidativ, të cilat mund të kontribuojnë në simptoma neurologjike në planin afatgjatë.

Për më tepër, ka gjithashtu ndryshime masive në lipidet komplekse qelizore, si rritja e niveleve të lipideve bioaktive si sfingomielinat dhe kardiolipinat, si dhe triacilgliceridet, të cilat shoqërohen gjithashtu me një ndryshim në gjatësinë e zinxhirit të acideve yndyrore dhe praninë e llojeve me zinxhir tek. Në të kundërt, fosfatidilkolinat, fosfatidilglicerolat dhe ceramidet janë të reduktuara, këto të fundit proporcionalisht me rritjen e sfingomielinave. Për më tepër, ka një përfshirje dukshëm më të ulët të malonatit në lipide, duke treguar se ACSF3 është i nevojshëm për metabolizmin e malonatit.

 Defekti në degradimin e acidit metilmalonik (aciduria metil malonike) 
parapamje|429x429px|Rruga metabolike e propionatit me acidin metilmalonik si nënprodukt dhe roli i ACSF3 në degradimin e tijACSF3, në funksionin e saj si metilmalonil-CoA sintetazë, katalizon konvertimin e acidit metilmalonik në metilmalonil-CoA, në mënyrë që ai të mund të degradohet përmes ciklit të acidit citrik.

Mungesa e ACSF3 në CMAMMA çon në një degradim të reduktuar dhe, rrjedhimisht, në një grumbullim të shtuar të acidit metilmalonik në lëngjet trupore dhe indet, e njohur gjithashtu si aciduria metilmalonike. Metilmalonil-CoA formohet nga aminoacidet esenciale: valina, treonina, metionina dhe izoleucina, nga acidet yndyrore me numër tek karbonesh, nga acidi propionik dhe nga zinxhiri anësor i kolesterolit dhe mund të konvertohet në acid metilmalonik nga D-metilmalonil-CoA hidrolaza, madje edhe para se të arrijë në ciklin e acidit citrik përmes rrugës së suksinil-CoA.

Fermentimi bakterial në zorrë është një burim i rëndësishëm sasior i acidit propionik, i cili është një pararendës i acidit metilmalonik.Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.  Përveç kësaj, acidi propionik absorbohet gjithashtu përmes dietës, pasi është i pranishëm natyrshëm në disa ushqime ose shtohet si konservues nga industria ushqimore, veçanërisht në produktet e pjekura dhe produktet e bulmetit. 

Për më tepër, acidi metilmalonik formohet gjatë katabolizmit të timinës.

Megjithatë, esterazat brendaqelizore janë gjithashtu të afta të ndajnë grupin metil të acidit metilmalonik dhe të gjenerojnë molekulën mëmë, acidin malonik.

Në kushte in vitro, është vërtetuar një lidhje midis acidit metilmalonik të lirë dhe acidit malonik me neurotoksicitetin.

 Diagnoza 
Për shkak të një game të gjerë simptomash klinike dhe rrëshqitjes së madhe përmes programeve të shqyrtimit të të porsalindurve, CMAMMA mendohet të jetë një gjendje e panjohur.

 Programet e shqyrtimit të të porsalindurve 
Duke qënë se, CMAMMA për shkak të ACSF3 nuk rezulton në akumulimin e metilmalonil-CoA, malonil-CoA ose propionil-CoA, as nuk vërehen anomali në profilin e acilkarnitinës, CMAMMA nuk zbulohet nga programet standarde të shqyrtimit të të porsalindurve me bazë gjaku.

Një rast i veçantë është provinca e Kebekut, e cila, përveç testit të gjakut, kryen gjithashtu një analizë të urinës në ditën e 21-të pas lindjes me Programin e Ekzaminimit Neonatal të Gjakut dhe Urinës të Kebek, megjithëse është e mundur që jo të gjithë individët me CMAMMA të zbulohen. 

 Laboratorët rutinë dhe biokimike 
CMAMMA ka nivele të larta të acidit metilmalonik, por këto janë shumë më të ulëta krahasuar me acidemitë metilmalonike të llojeve mut0, mut-, cblA, cblB dhe cblDv2.Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2022 Sep 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.  Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/ Megjithatë, nivelet e acidit metilmalonik tejkalojnë ato të acidit malonik (raporti acid metilmalonik/acid malonik >5). Duke llogaritur raportin e acidit metilmalonik/acidit malonik në plazmën e gjakut, CMAMMA mund të dallohet qartë nga një acidemi metilmalonike klasike. Kjo vlen si për format e acidemisë metilmalonike që reagojnë ndaj vitaminës B12, ashtu edhe për ato që nuk reagojnë. Përdorimi i vlerave të acidit malonik dhe acidit metilmalonik nga urina nuk është i përshtatshëm për llogaritjen e këtij raporti. Në acidurinë malonike, raporti acid metilmalonik/acid malonik është më i vogël se 1.

Në CMAMMA, niveli i homocisteinës është brenda kufijve normalë. Përveç kësaj, CMAMMA nuk përgjigjet ndaj vitaminës B12 in vivo.

 Testimi gjenetik molekular 
Diagnoza përfundimtare konfirmohet nga testimi gjenetik molekular nëse në gjenin ACSF3 identifikohen variante patogjene bialelike. Ekzistojnë panele multigjenike të veçanta për acidemitë metilmalonike, por gjenet specifike të testuara mund të ndryshojnë nga laboratori në laborator dhe mund të personalizohen nga mjeku klinik sipas fenotipit individual.

Ekzaminimi i zgjeruar i bartësve të mutacioneve (ECS) gjatë trajtimit të fertilitetit mund të identifikojë gjithashtu bartësit e mutacioneve në gjenin ACSF3.

 Trajtimet 

 Dietike 
Një qasje për të reduktuar sasinë e grumbulluar të acidit malonik dhe acidit metilmalonik është dieta. Sipas njohurive shkencore në vitin 1998, rekomandohet një dietë e pasur me karbohidrate dhe e varfër në proteina. Ndryshimet në ekskretimin e acidit malonik dhe acidit metilmalonik mund të vërehen që në 24-36 orë pas ndryshimit të dietës.

 Masat për reduktimin e baktereve 
Një burim tjetër i rëndësishëm sasior i acidit malonik dhe acidit metilmalonik, përveç marrjes së proteinave dietike, është fermentimi bakterial.Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497. Kjo çon në masa trajtimi si administrimi i antibiotikëve dhe laksativëve.

 Vitamina B12 
Meqenëse disa acidemi metilmalonike reagojnë ndaj vitaminës B12, janë bërë përpjekje për trajtimin e CMAMMA me vitaminë B12, gjithashtu në formën e injeksioneve të hidroksokobalaminës, të cilat, megjithatë, nuk dhanë asnjë efekt klinik ose biokimik.

 L-Karnitina 
Një studim përmend gjithashtu trajtimin me L-karnitinë te pacientët me CMAMMA, por vetëm në mënyrë retrospektive dhe pa përmendur rezultatet.

 Terapitë me mRNA 
Studimet paraklinike të konceptit në modele shtazore kanë treguar se terapia me mRNA është e përshtatshme edhe për trajtimin e sëmundjeve të rralla metabolike. Në këtë kontekst, vlen të përmendet kandidati, mRNA-3705, për terapi të acidemisë metilmalonike mut nga kompania bioteknologjike Moderna, e cila aktualisht ndodhet në fazën ½.

 Kërkimi shkencor 
Në vitin 1984, CMAMMA si pasojë e mungesës së malonil-CoA dekarboksilazës u përshkrua për herë të parë në një studim shkencor. Studime të mëtejshme mbi këtë formë të CMAMMA u zhvilluan deri në vitin 1994, kur u zbulua një formë tjetër e CMAMMA me aktivitet normal të malonil-CoA dekarboksilazës. Në vitin 2011, kërkimi gjenetik përmes sekuencimit të ekzonit identifikoi gjenin ACSF3 si shkakun e CMAMMA me aktivitet normal të malonil-CoA dekarboksilazës. Me një studim të publikuar në vitin 2016, llogaritja e raportit acid malonik/acid metilmalonik në plazmë paraqiti një mundësi të re për një diagnozë metabolike të shpejtë të CMAMMA.

Programi i Ekzaminimit Neonatal të Gjakut dhe Urinës në Kebek e bën këtë provincë interesante për kërkime mbi CMAMMA, pasi përfaqëson të vetmin grup pacientësh në botë pa paragjykim selektiv. Midis viteve 1975 dhe 2010, rreth 2 695 000 të porsalindur u ekzaminuan, ku u identifikuan 3 raste të CMAMMA. Megjithatë, duke u bazuar në këtë normë të ulët zbulimi krahasuar me normën e parashikuar sipas frekuencave heterozigote, është e mundur që jo të gjithë të porsalindurit me këtë fenotip biokimik të jenë zbuluar nga programi i ekzaminimit. Një studim i vitit 2019 më pas identifikoi deri në 25 pacientë me CMAMMA në provincën e Kebekut. Të gjithë, përveç njërit, u vunë re klinikisht përmes Programit Provincial të Ekzaminimit Neonatal të Urinës, 20 prej tyre drejtpërdrejt dhe 4 pas diagnozës së një vëllai apo motre më të madhe.

 Seria fenotipike 
Sëmundjet e mëposhtme kanë gjithashtu nivele të rritura biokimikisht të acidit malonik dhe acidit metilmalonik:

 Aciduria malonike
 Çrregullimi intelektual zhvillimor autozomal-recesiv 69

 Shënime 
Termi aciduria e kombinuar malonike dhe metilmalonike, me prapashtesën -uria (nga greqishtja ouron, urinë), është vendosur në literaturën shkencore në kontrast me termin tjetër acidemia e kombinuar malonike dhe metilmalonike, me prapashtesën -emia (nga greqishtja aima, gjak). Megjithatë, në kontekstin e CMAMMA, nuk bëhet një dallim i qartë, pasi acidi malonik dhe acidi metilmalonik janë të rritur si në gjak ashtu edhe në urinë.
Në acidurinë malonike, acidi malonik dhe acidi metilmalonik janë gjithashtu të rritur, prandaj më parë quhej aciduria e kombinuar malonike dhe metilmalonike. Edhe pse mungesa e ACSF3 u zbulua më vonë, termi aciduria e kombinuar malonike dhe metilmalonike tashmë është bërë i njohur dhe i përdorur në bazat e të dhënave mjekësore për mungesën e ACSF3.

 Referime 

Kategoria:Çrregullime metabolike të amino acideve
Kategoria:Sëmundje të rralla