Frenuesi tirozinë-kinazë (TKI)

Frenuesi  tirozin kinazë ( TKI ) është një ilaç farmaceutik që frenon kinazat e tirozinës. Kinazet tirozinë janë enzimat përgjegjëse për aktivizimin e shumë proteinave me anë të kaskadave të  transduksionit të sinjalit. Proteinat aktivizohen duke shtuar një grup fosfat në proteinë ( fosforilim ), një hap që TKI e frenon. TKI-të përdoren zakonisht si ilaçe antikancerogjene.Për shembull, ato kanë rezultate të përmirësuara në mënyrë të konsiderueshme në leuceminë mielogjene kronike  . 

Ata quhen gjithashtu tirofostina, emri i shkurtër për "frenues tirozine fosforilimin", i krijuar fillimisht në një botim të vitit 1988,  i cili ishte përshkrimi i parë i komponimeve që pengojnë  veprimtarinë katalitike të receptorit të faktorit të rritjes epidermale (EGFR). 

Studimi i vitit 1988 ishte demonstrimi i parë i një kërkimi dhe zbulimi sistematik të frenave të peshës molekulare të fosforilimit të tirozinës, të cilat nuk pengojnë proteinat kinazë që fosforilojnë mbetjet serine ose mbetjet treonine dhe mund  të bëjnë diskriminimin  midis fushave të kinazës së EGFR dhe asaj  të receptorit te insulinës. Më tej u tregua se pavarësisht nga konservimi i fushave tirozinë-kinazë,domenet mund të dizejnojnë dhe sintetizojnë tirfostinat që diskriminojnë kinazat proteinike madje të lidhura ngushtë si tirozina si EGFR dhe të perafertat e saj HER2 .   

 Zhvillimi i ilaceve 
TKI të shumta që synojnë kineza të ndryshme të tirozinës janë gjeneruar nga krijuesit e këtyre komponimeve dhe vërtetohet se janë agjentë efektivë kundër  tumorit dhe agjentë anti- leukemikë .   Bazuar në këtë punë, imatinib u zhvillua kundër leuçemisë mielogjene kronike (CML)  dhe më vonë në gefitinib dhe erlotinib që synonin receptorin EGF. Sunitinib, një frenues i receptorëve për FGF, PDGF dhe VEGF  gjithashtu bazohet në studimet e hershme të TKI që synojnë  receptorët VEGF .  

Adavosertib është një frenues i kinazës Wee1 që po kalon prova të shumta klinike në trajtimin e tumoreve të ngurta refraktare.  Sidoqoftë, toksikime të tilla si mielosupresioni, diarreja dhe takiarritmia supraventrikulare janë lindur gjatë përpjekjes për të përcaktuar toksicitetin dhe efektivitetin e ilaçit.  

Lapatinib, FDA e aprovuar për trajtim në lidhje me kimioterapinë ose terapinë hormonale, aktualisht po kalon edhe prova klinike në trajtimin e kancerit të gjirit të mbivendosura nga HER2, duke shprehur kancerin e gjirit, pasi sugjerohet se terapia me dozë të lartë intermitente mund të ketë efikasitet më të mirë me toksicitet të menaxhueshëm sesa dozimi standard i vazhdueshëm. Një gjykim klinik i fazës I gjeti përgjigje dhe përgjigje dramatike ndaj kësaj linje trajtimi, me toksicitetin më të zakonshëm që ishte diarreja.  

 Mekanizmat 
TKI operojnë nga katër mekanizma të ndryshëm: ata mund të konkurrojnë me trofosfat adenozine (ATP), entitetin fosforilues, substratin ose të dy ose mund të veprojnë në një mënyrë alosterike, domethënë të lidhen me një sit jashtë sitit aktiv, duke ndikuar në aktivitetin e tij nga një ndryshim konformues .  Kohët e fundit TKIs janë treguar se privojë kinozat  e tirozinës nga aksesi në sistemin chaperone molekulare  Cdc37 - Hsp90  nga e cila ata varen për qëndrueshmërinë e tyre qelizore, duke çuar në kudoteklarimin dhe degradimin e tyre.  Terapia e transduksionit të sinjalit në parim mund të  aplikohet edhe për sëmundjet jo-kanceroze të përhapjes dhe për kushte inflamatore.  Deri më tani TKI nuk janë zhvilluar për trajtimin e kushteve të tilla. 

 Shiko gjithashtu 

 Frenues i tirozinës-kinazës Bcr-Abl 
 Frenues i proteinës kinazë