Protokoli klinik për trajtimin e hepatiteve virale

PROTOKOLI KLINIK PËR TRAJTIMIN E HEPATITEVE VIRALE 

 shkurtesat 
 ADN – Acidi dezoksiribonukleik
 ALT – Alanin Aminotransferase
 ARN – Acidi ribonukleik
 HVA – Hepatiti viral A
 HVB – Hepatiti viral B
 HVC – Hepatiti viral C
 HVD – Hepatiti viral D
 NUC -  Nukleozide
 PCR – Polymerase Chain Reaction
 VHA – Virusi i hepatitit A
 VHB – Virusi i hepatitit B
 VHC – Virusi i hepatitit C
 VHD – Virusi i hepatitit D
 VHE – Virusi i hepatitit E

 Objektivat 
Trajtimi i hershëm dhe me kohë i të gjitha rasteve të diagnostikuara,
Përdorimi i terapisë adekuate varësisht nga mosha, gjendja shëndetësore, faza e sëmundjes dhe lloji i infeksionit,
Parandalimi i progredimit të infeksionit në format kronike të sëmundjes - cirrozë dhe karcinomë të mëlçisë.
Protokoli i dedikohet të gjithë punëtorëve shëndetësor të të gjitha niveleve e veçënërisht klinicistëve.

 TRAJTIMI I HEPATITEVE VIRALE 
 Trajtimi i hepatiteve virale nuk është unik dhe varet nga lloji i hepatitit (A, B, C, D apo E) si dhe nga faza e zhvillimit të sëmundjes (akut apo kronik).
 Tabela 1. Karakteristikat kryesore të viruseve hepatotrope

 Virusi	A	B	C	D	E

 Familja	Picornavirus	hepadnavirus	Flavivirus	Viroides	Calcivirus

 Familja	ARN	ADN  	ARN    	ARN   	ARN


 Viremia	
 E shkurtër	E zgjatur ose kronike	E zgjatur ose kronike	E zgjatur ose kronike	
 E shkurtër	   
 Virusi në feqe	Po	Jo	Jo	Jo 	Jo 


 Transmetimi	
 Fekalo-oral	Parenteral
 Seksual
 Vertikal 	Parenteral
 Seksual
 	Parenteral
 Seksual
 Vertikal 	
 Fekalo-oral	   
 Inkubacioni	15-60 ditë           	30-120 ditë         	30-45 ditë      	30-45 ditë   	15-21 ditë

 Hepatiti kronik	Jo 	I mundshëm	I mundshëm	I mundshëm	Jo	   


 a. Trajtimi i infeksionit me Virusin e Hepatitit A (VHA) 

Nuk ka trajtim specifik për infeksionin me virusin e hepatitit A. Në fazë akute të sëmundjes, pacienti këshillohet që t’i përmbahet regjimit higjieno-dietal sepse astenia është e shprehur, por nuk ndryshon evolucionin e sëmundjes:
Ushqimi duhet përshtatur në raport me anoreksin dhe neverisë për yndyra,
Lëngje të bollshme,
Alkoholin duhet ndaluar rreptësisht,
Pushim i bollshëm,
Ushtrime fizike (ecje deri në 30 minuta çdo ditë),
Medikamentet duhet të jepen me shumë kujdes sidomos ato që metabolizohen në mëlçi.
 b. Trajtimi i infeksionit me virusin e hepatitit B' 

Te infeksionet me virusin e hepatitit B, trajtimi konsiston në përmirësimin e cilësisë së jetës dhe mbijetesës duke parandaluar progredimin e sëmundjes drejt cirrozës, cirrozës së dekompensuar, sëmundjes përfundimtare hepatike, karcinomë hepatocelulare dhe vdekjes. Në rastet e HBeAg pozitiv dhe HBeAg negativ, qëllimi përfundimtar  i mjekimit është humbja e qëndrueshme e HBsAg me ose pa serokonvertim drejt anti-HBs. Kjo shoqërohet me remision komplet dhe përfundimtar të aktivitetit të hepatitit kronik B dhe përmirësim të gjendjes së të sëmurit për kohë të gjatë. Te të sëmurët HBeAg pozitiv, serokonvertimi i qëndrueshëm anti-HBe është përfundim i kënaqshëm, sepse shoqërohet me përmirësim të prognozës së sëmundjes. Në të sëmurët HBeAg pozitiv, te të cilët nuk ndodh serokonvertimi i HBe si dhe dhe në të sëmurët HBeAg negativ, mbajtja e një niveli të papërcaktueshëm të HVB ADN gjatë mjekimit me NUCs ose papërcaktueshmëria e qëndrueshme e HVB ADN pas mjekimit me interferon është përfundimi më i kënaqshëm i arritur.
Infeksioni me virusin e hepatitit B mund të ketë dy forma klinike akute dhe kronike.

Trajtimi i formës akute e infeksionit me virusin e hepatitit B
Forma akute e infeksionit me hepatitin viral B trajtohet me zbatimin e regjimit higjieniko–dietal me qëllim të parandalimit të mbingarkesës së mëlçisë me ushqim dhe barëra të panevojshme deri në momentin e konfirmimit të pranisë së infeksionit. Në këto raste:
Ushqimi duhet përshtatur në raport me anoreksin dhe neverisë në yndyra,
Alkoholi duhet ndaluar rreptësisht,
Medikamentet duhet të jepen me shumë kujdes, sidomos ato që metabolizohen në mëlçi.

Trajtimi i formës kronike të infeksionit me virusin e hepatitit B 
Format kronike të infeksionit me virusin e hepatitit B paraqiten nga:
virusi B i egër (HBeAg +, anti HBe - )  rreth 10 %
virusi B mutant (HBeAg -, anti HBe +)  rreth 90 %

Indikacionet e mjekimit të hepatitit kronik B, si në rast kur pacienti është HBeAg pozitiv dhe HBsAg negativ janë të njejta:
Niveli i HBV ADN  > 2000 UI/ml (10 000 kopje/ml),
Niveli i ALT mbi vlerat e normales,
Biopsia hepatike (ose markuesit jo invazivë): nekroinflamacion i moderuar apo shprehur dhe/ose fibrozë.
Në indikacionet për mjekim duhet marrë parasysh edhe mosha, gjendja shëndetësore dhe mundësia e sigurimit të terapisë antivirale.  
Grupet e të sëmurve që duhet të merren në konsideratë
Të sëmurët imunotolerantë - zakonisht nën 30 vjeç, me ALT normale, me nivel të lartë të virusit të hepatitit B ADN (> 107 UI/ml), pa ndyshime patologjike, pa histori familiare për karcinomë të mëlçisë ose cirrozë. Biopsia dhe mjekimi nuk është i nevojshëm. Kontrolla periodike të domosdoshme.
Të sëmurët me hepatitit kronik B të moderuar -  me rritje të pakët të ALT dhe lezione të pakta histologjike. Biopsia dhe mjekimi nuk është i nevojshëm. Kontrolla periodike të domosdoshme. 
Të sëmurët me cirrozë dhe hepatit viral B ADN të detektueshme - mjekohet edhe kur ALT është normale dhe HBVADN <2000 UI/ml. 
Të sëmurët me cirrozë të dekompensuar – mjekimi me terapi antivirale (nukleozide) duhet filluar menjëherë (përmirësimi i gjendjes lidhet me frenimin viral).  
Për mjekimin e hepatitit viral B, forma kronike përdoren dy lloje medikamentesh:
Interferoni alfa (parenterale)
Analogët nukleozidë/nukleotidë (orale) - lamivudina, tenovir, telbivudinë etj.

Interferoni alfa (konvencional ose i pegiluar) – përdoret për trajtim të formës kronike të infeksionit me virusin e hepatitit B (HBeAg pozitiv dhe HBeAg negativ). Rreth 35% e pacientëve të trajtuar me interferon prej 180 mcg në kohëzgjatje prej 48 jave do të kenë përgjegje të kënaqshme afatgjate në terapi.
Trajtimi me interferonin alfa karakterizohet me efekte të padëshirueshme: simptoma të ngjajshme me gripin, plogështi, kokëdhembje, nauze, vjellje humbje të oreksit, depresion dhe rënie të flokëve.
Poashtu, interferoni supreson palcën e eshtrave dhe gjatë terapisë është e nevojshme të bëhet pasqyra e gjakut për të monitoruar leukocitet dhe trombocitet.

Përgjegja në terapinë orale me nukleozide e cila jepet për më se një vjet, mund të jetë më e ultë se ajo me interferon. Lamivudina tolerohet jashtëzakonisht mirë, por mund të zhvillohet rezistenca virale. Nëse në javën e 24të ndodh serkonvertimi i HBe, mjekimi vazhdon edhe 24 deri 48 javë të tjera. Nëse gjatë mjekimit për një kohë të gjatë nuk ndodh serokonvertimi atëherë si nukleozide të zgjedhës së parë janë Tenofovir ose entecavir apo telbivudinë. Përcjellja e koncentrimit të HBsAg gjatë mjekimit antiviral konsiderohet faktor i rëndësishëm për të gjykuar efektin e tij.

Trajtimi modern konsiston në dhënien e tri preparateve: interferonit, ribavirinë dhe boceprevir apo ciluprevir.

Gjatë trajtimit, qoftë me interferon apo lamivudine duhet të monitorohen enzimet e mëlçisë.

Faktorët që paracaktojnë përgjegjen ndaj mjekimit gjatë trajtimit me interferon
Serokonvertimi HBe:
Ngarkesa e ultë virale (< 107 UI/ml ose 7 log10 UI/ml),
Nivel i lartë i ALT (tri herë mbi normalen),
Aktiviteti i lartë histologjik (të paktën A2)
Pakësimi i VHB ADN < 20 000 UI/ml në javën e 12të, shoqërohet me 50% gjasë për HBe serokonvertim te të sëmurët HBeAg pozitiv dhe 50% gjasë për përgjegje të qëndrueshme te ata HBeAg negativ,
Pakësimi i HBeAg në javën e 24të paracakton serokonvertimin HBe,
Pakësimi progresiv i HBsAg paracakton përgjigjen virologjike të qëndrueshme dhe humbjen e HBsAg,
Gjenotipet a dhe b të VHB i përgjigjen më mirë mjekimit me interferon alfa se gjenotipet c dhe d. 
Faktorët që paracaktojnë përgjegjen ndaj mjekimit gjatë trajtimit me nukleozide
Serokonvertimi HBe:
ngarkesa e ultë virale (< 107 UI/ml ose 7 log10 UI/ml),
nivel i lartë i ALT (tri herë mbi normalen),
 Aktivitet i lartë histologjik (të paktën A2).
Gjatë mjekimit me lamivudinë, adefovir ose telbivudinë, përgjigja virologjike (papërcaktueshmëria e HBV DNA në PCR)  në javët 24 dhe 48 shoqërohet me incidencë të pakët të rezistencë,
Gjenotipet e HBV nuk luajnë rol në përgjigjen ndaj NUCs.
Dështimet e mjekimit me nukleozide
Mos përgjegja parësore (pakësim HVB ADN më pak se 1 log10 në javën e 12) më e shpeshtë në rastet e përdorimit të adenofovirit (10-20%). Duhet parë për shtamet mutante,
Përgjegja virologjike e pjesëshme (HBV ADN e detektueshme në PCR gjatë mjekimit) më e shpeshtë në rastet e përdorimit të lamivudinës, adenofovirit dhe telbivudinës. Vlerësimi në javë e 24të. Zëvendësimi bëhet me/ose shtim të entecavir ose tenofovir.
Rikthimi virologjik nga rezistenca virale pas 5 vjetësh mjekimi është në 70% për lamivudinë, 29% për adenofovir dhe 1.2% për entecavir.
Rezistenca në terapinë orale – nukleozide
Kohëve të fundit janë shënuar raste të paraqitjes së rezistencës në nukleozide veçënërisht në lamivudinë. Në këto raste duhet të veprohet si më poshtë:
Lamivudinë rezistencë – shto tenofovir,
Telbivudinë rezistencë – shto tenofovir,
Entecavir rezistencë – shto tenofovir,
Adefovir rezistencë – kthehu në tenofovir dhe shto një bar të dytë (lamivudinë, entecavir ose telbivudinë)
Tenofovir rezistencë – shto entecavir, telbivudinë ose lamivudinë. 
 c. Trajtimi i infeksionit me virusin e hepatitit C '''Infeksioni me virusin e hepatitit C, kryesisht ka formë klinke kronike. Trajtimi antiviral kundër infeksionit me virusin e hepatitit viral C përdoret në këto raste:
Te të gjithë personat e moshës mbi 18 vjeç që janë anti HCV-ARN pozitiv në hepatitin kronik C,
Prania e HCV-ARN në serum me PCR,
Rritja e nivelit të ALT në serum,
Gjetja me biopsi e hepatitit kronik C me ose pa cirrozë të kompensuar,
Testi i gravidencës negative në urinë ose gjak.
Pacientët  me hepatitin kronik C (HKC) gjenotip 1 duhet trajtuar 48 javë me Ribavirin. Doza ditore është 1000/1200 mg. Ndërsa, pacientet me hepatitin kronik C gjenotip 23, trajtohet për 24 javë  me doza ditore të Ribavirinës 800 mg. Pacientët  e trajtuar me terapi të kombinuar (interferonalfa-2a dhe Ribavirin)  të cilët nuk arrijnë HCV-ARN të padetektueshem ose ulje të HCV-ARN për 2 log pas 12 jave, nuk arrijnë përgjigje virologjike të qëndrueshme, prandaj terapia duhet të ndërpritet. Poashtu, mund të përdoret interferoni alfa 2a (Pegasys) 180 mcg për një vit me rrugë subkutane. Ekzistojnë mendime se nëse interferoni përdoret në fazat fillestare të infeksionit parandalohet forma kronike e infeksionit.
Gjatë trajtimit me riba virin, meshkujt dhe femrat e moshë fertile, seksualisht aktiv duhet përdorur mjete kontraceptive edhe 6 muaj pas trajtimit.

Faktorë paracaktues dhe rezistenca në terapi janë të njejtë sikur te infeksionet e hepatitit viral B.

Terapisë antivirale nuk i nënshtrohen pacientët me hepatit C kronik në këto raste:
Shtatëzanat,
Nënat që kanë fëmijë në gji,
Personat që përdorin terapi imunomodulator ose anti-neoplastik (trajtimi me doza të larta të steroideve dhe terapi radioaktive) deri në 6  muaj para fillimit të trajtimit,
Bashkë - infeksioni me virusin e hepatitin A, hepatitin B dhe/ose HIV,
Sëmundjet kronike të mëlçisë: hemokromatoza, hepatiti autoimun, sëmundjet metabolike të mëlçisë, dëmtimet alkoholike të  mëlçisë, hepatitet toksike,
Shenjat apo simptomat për sëmundje malinje,
Gjakderdhjet nga varicet esofageale te personat me cirrozë të doekompensuar,
Neutropenia  nën 1500 /mm3 ose trombocitopenia nën 90.000 mm3,
Sëmundjet e rënda psiqike dhe depresive,
Sëmundjet kronike të mushkërive,
Sëmundjet  kardiovaskulare,
Sëmundjet e gjëndrrës tiroide,
Sëmundjet tjera autoimmune,
Retinopatitë e rënda,
Abuzimi me droga dhe alkool deri 1 vjet para fillimit të trajtimit.

Trajtimi me interferon i hepatitit B dhe C – efektet anësore
Gjatë trajtimit të formave kronike të hepatitit B dhe C me interferon, efektet anësore janë të shpeshta dhe paraqiten në formë të:
Neutropenisë e cila duhet të korrigjohet me marrjen G-SCF para se të zvogëlohet doza e interferonit. Kjo vlen sidomos për 12 javët e para të trajtimit e që shoqërohet me përqindje të ultë të serokonversionit dhe relaps të shpejtë të sëmundjes. Doza fillestare e G-SCF është 1herë në javë subkutan zakonisht dy ditë para injektimit të intereferoni. Kur nevojiten dozat shtesë, G-SCF jepet dy herë në javë dhe ajo maksimale deri në tri herë në javë nga 300 mcg/peshë trupore. 
Trompocitopenisë, 
Anemisë. 
 d. Trajtimi i infeksionit me virusin e hepatitit D 
Nga aspekti klinik janë dy forma të infeksionit me virusin e hepatitit D: akut dhe kronik. Secila formë klinike e infeksionit trajtohet ndryshe.
 Trajtimi i formës akute 
Nuk ka terapi specifike për mjekimin e infeksionit me virusin e hepatitit D. Kështuqë, trajtimi i formës akute të  infeksionit është simptomatike dhe përqëndrohet në ndonjë simptomë apo komplikacion që mund të lajmërohet. Shumë pacientë edhe pa trajtim të infeksionit mund të shërohen plotësisht brenda disa muajve.

 Trajtimi i formës kronike 

Edhepse, disa pacientë shërohen plotësisht nga infeksioni me virusin e hepatitit D, disa të tjerë kalojnë në formën kronike të infeksionit që progredon në cirrozë dhe kancer të mëlçisë të zakonisht përfundojnë me vdekje.  
Nuk ka terapi specifike të aprovuar për trajtim të infeksionit me virusin e hepatitit D kronik. Pasiqë, infeksioni me virusin e hepatitit D shkon bashkërisht me infeksionin e virusit të hepatitit B, për mjekim mund të përdoret terapia e njejtë si në rast të trajtimit të infeksionit me virusin e hepatitit D kronik. Terapia më e shpeshtë që përdoret është interferoni alfa dhe interferoni alfa pegylate, ku edhe dozimi është i njejtë. Nuk dihet me saktësi, sa trajtimi ndikon në ndërrimin e natyrës dhe rrjedhës së sëmundjes. Në disa raste transplantimi i mëlçisë është treguar i suksesshëm.
 e. trajtimi i infeksionit me virusin e hepatitit E 
Forma klinike e infeksionit me virusin e hepatitit E është e ngjajshme me atë të hepatitit viral A. Nuk ka terapi specifike kundruall infeksionit me virusin e hepatitit E. Por, terapia mbështetëse ndihmon shumë në lehtësimin e simptomeve të sëmundjes. Në momentin kur pacienti deklarohet i mjekuar, virusi i hepatitit E nuk gjendet më në lëngjet trupore.
Gjatë fazës akute të infeksionit preferohet:
Ushqimi i bollshëm dhe kalorik,
Regjim shtrati,
Pirja e lëngjeve në sasi të madhe,
Mos përdorimi i barërave të cilat e dëmtojnë mëlçinë,
Mos konsumimi i alkoolit,
Ushtrimet fizike (ecjet deri në 30 minuta, çdo ditë).

 Përmbledhja e rekomandimeve 
Trajtimi i rasteve të infeksionit të hepatiteve virale të fillojë sa më parë,
Trajtimi të bëhet në përputhje me llojin e infeksionit të hepatiti viral,
Trajtimi të bëhet në përputhje me moshën e pacientit, gjendjen shëndetësore dhe fazat e sëmundjes,
Gjatë aplikimit të terapisë të respektohen në përpikëri gjendja e përgjithshme dhe specifike e pacientit (shtatëzania, gji-dhënia, etj.),
Të përcillen rezistenca e mundshme në terapi,
Të përcillen efektet anësore të mundshme pas terapisë,
Të aplikohet në përpikëri regjimi higjieno-dietale,
Edukimi shëndetësor i pacientit, anëtarëve të familjes më se i domosdoshëm,
Protokoli i trajtimit duhet të aplikohet prej momentit të aprovimit.

 Referime 

  Central for Disease Control. Immunization recommendation for health-care workers Atlanta US Department  of Health and Human Services, Public Health Service 2009,
   fdhal NH et all. Hepatitis C, state of the art in hepatology, 2011,
  Ali S Leveque V. Selected replicon variants with low in vitro resistance to hepatitis C, Antimicrob Agens Chemiotherapy 2008;52:4356-69,
  Grist R N   Ho-Yen O D Walker E  Williams G.  Diseases of Infection, 2nd edition,  Oxford University, United Kingdom 2004,
  Chin J. Control of Communicable Diseases, manual, 17th edition, American Public Health Association, 2000