BRCA1

BRCA1 (skratka z breast cancer 1, „rakovina prsníka typu 1“) je ľudský nádorový supresorový gén, ktorý reguluje bunkový cyklus a zabraňuje nekontrolovanému množeniu buniek. Proteín BRCA1, ktorý je produktom tohto génu, tvorí súčasť systému detekcie a opravy poškodení DNA. Gén BRCA1 sa u ľudí nachádza na dlhom ramene (q) chromozómu 17, na pozícii 21, od páru báz 41 196 312 až po pár báz 41 277 500. Rôzne mutácie tohto génu sa spájajú s niektorými typmi onkologických ochorení, najmä s rakovinou prsníka. U žien, ktoré sú nositeľkami mutácií BRCA1 génu, sa kumulatívne riziko do 70 rokov odhaduje medzi 51 – 95 % pre rakovinu prsníkov a medzi 22 – 66 % pre rakovinu vaječníkov.Efectividad de los protocolos de prevención en mujeres portadoras de los mutaciones BRCA1/2.  Biblioteca Cochrane Plus, 2013 Número 3 ISSN 1745-9990

 Alternatívne pojmy 
Produkt génu BRCA1 sa označuje ako:
 Produkt génu BRCA1
 Produkt génu rakoviny prsníka 1
 Proteín rakoviny prsníka 1
 Proteín náchylnosti na rakovinu prsníka typu 1
 Proteín prstenca 53

 Synonymné skratky 
IRIS, PSCP, BRCAI, BRCC1, FANCS, PNCA4, RNF53, BROVCA1, PPP1R53

 Objav génu 
Prvé dôkazy o existencii tohto génu získalo laboratórium Mary-Claire Kingovej na UC Berkeley v roku 1990.Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC (diciembre 1990). "Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21". Science 250 (4988): 1684–9. http://www.sciencemag.org/content/250/4988/1684 O štyri roky neskôr, po medzinárodných pretekoch o objav jeho presnej polohy, bol gén naklonovaný vedcami z University of Utah, inštitútom National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) a spoločnosťou Myriad Genetics.Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W, et al. (octubre 1994). "A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1". Science 266 (5182): 66–71. http://www.sciencemag.org/content/266/5182/66

 Mutácie a riziko rakoviny 
Niektoré variácie génu BRCA1 spôsobujú, že postihnutá osoba má počas svojho života vysoké riziko vzniku rakoviny prsníka. Vedci identifikovali viac ako 600 mutácií v géne BRCA1, z ktorých mnohé sú spojené s vyšším rizikom onkologických ochorení. Tieto mutácie môžu spočívať v zmenách jedného páru alebo malého počtu párov báz DNA, ktoré je možné identifikovať pomocou PCR testovania či sekvenovania DNA.

V niektorých prípadoch mutácie zahŕňajú zmeny veľkých segmentov DNA. Tento typ mutácií môže pozostávať z delécie alebo duplikácie jedného alebo viacerých exónov génu. Klasické metódy detekcie mutácií (sekvenovanie) nie sú schopné tento typ mutácií odhaliť. Navrhujú sa preto iné metódy: qPCR, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) a Quantitative Multiplex PCR of Shorts Fluorescents Fragments (QMPSF). Nedávno boli navrhnuté aj nové metódy: analýza heteroduplexu (HDA) v kapilárnej elektroforéze alebo komparatívna genómová hybridizácia (array-CGH).

Vplyv génu BRCA1 pri vzniku rakoviny prsníka potvrdili niekoľké štúdie. Podľa určitých výsledkov by sa hypermetylácia mohla považovať za mechanizmus, ktorý deaktivuje expresiu génu BRCA1, čo bolo zaznamenané v niektorých prípadoch onkologických ochorení.Tapia T, Smalley SV, Kohen P, Muñoz A, Solis LM, Corvalan A, Faundez P, Devoto L, Camus M, Alvarez M, CARVALLO P. (2008). «Promoter hypermethylation of BRCA1 correlates with absence of expression in hereditary breast cancer tumors.». Epigenetics. 3 (3): 157-163. PMID 18567944. Texto « 10.1186/bcr1858»

Mutovaný gén BRCA1 zvyčajne produkuje proteín, ktorý nefunguje správne, pretože je abnormálne krátky. Vedci sa domnievajú, že defektné proteíny génu BRCA1 nie sú schopné podporiť opravu mutácií, ktoré sa vyskytujú v iných génoch. Tieto defekty sa hromadia, čo môže umožniť bunkám nekontrolovateľný rast a delenie, čím následne vzniká nádor. Okrem rakoviny prsníka sa mutáciami v géne BRCA1 zvyšuje aj riziko rakoviny vaječníkov, vajcovodov či prostaty. Prekancerózne lézie (dysplázia) vo vajcovodoch súvisia s genetickými mutáciami génu BRCA1.

 Mutačné signatúry spojené s BRCA1 a BRCA2 
Mutačné signatúry rakoviny sú mutačné procesy v DNA buniek, ktoré dodržiavajú charakteristický a nemenný vzorec. Z 560 analyzovaných prípadov rakoviny prsníka malo 90 z nich inaktivujúce mutácie v génoch BRCA1 alebo BRCA2 v zárodočných alebo somatických bunkách alebo vykazovalo metyláciu promótora BRCA1. V 80 z 90 prípadov bola pozorovaná strata chromozómu 17 alebo 13. Tieto prípady vykazovali mnoho mutácií substitúcie bázy 3 a substitúcie dvojitého nukleotidu 8. Tieto dve mutácie sú teda spojené s absenciou génov BRCA1 a BRCA2.

Onkologické ochorenia s mutáciami v géne BRCA1, ale nie v géne BRCA2, vykazujú veľký počet malých tandemových duplikácií charakteristických pre reorganizačnú signatúru 3. Onkologické ochorenia s mutáciami BRCA1 alebo BRCA2 vykazujú významný počet delécií charakteristických pre reorganizačnú signatúru 5.

 Patenty a kontroverzia 
V roku 1994 prostredníctvom University of Utah získali inštitút National Institute of Environmental Health Sciences a spoločnosť Myriad Genetics patent v USA na izoláciu génu BRCA1 a mutácií spojených so zvýšenou predispozíciou na vznik rakoviny, ako aj na metódy diagnostiky pravdepodobnosti vzniku rakoviny prsníka.Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, "7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene" http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=5747282&KC Týmto spôsobom sa gén BRCA1 stal prvým patentovaným génom, po ktorom v roku 1995 nasledoval BRCA2 patentovaný spoločnosťou Myriad Genetics.Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, "Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene" http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=5837492&KC

Týmto spôsobom získala spoločnosť Myriad Genetics patent na tieto gény, pričom ponúkala ich testovanie za vysoké ceny a zároveň bránila vykonávaniu paralelných štúdií na potvrdenie ich platnosti.Schwartz, John (12 de mayo de 2009). «Cancer Patients Challenge the Patenting of a Gene». The New York Times (en inglés estadounidense). ISSN 0362-4331. Consultado el 24 de abril de 2024.

V júni 2013 najvyšší súd Spojených štátov amerických oznámil, že segment DNA je prirodzený produkt, ktorý za žiadnych okolností nemožno patentovať.Liptak, Adam (13 de junio de 2013). «Justices, 9-0, Bar Patenting Human Genes». The New York Times (en inglés estadounidense). ISSN 0362-4331. Consultado el 24 de abril de 2024. Toto rozhodnutie zneplatnilo patent génov BRCA1 a BRCA2. Napriek tomu v súčasnosti stále prebieha právny proces týkajúci sa tejto záležitosti na Federálnom súde v Austrálii.Corderoy, Amy (14 de febrero de 2013). «Landmark patent ruling over breast cancer gene BRCA1». The Sydney Morning Herald (en inglés). Consultado el 24 de abril de 2024.

 Referencie 

 Iné projekty 

 Zdroj 

Kategória:Rakovina
Kategória:Onkológia
Kategória:Oprava DNA
Kategória:Gény