Agomelatín

Agomelatín je agonista melatonínových receptorov (MT1 a MT2) a antagonista serotonínových receptorov (5-HT2C), ktorý sa využíva ako antidepresívum. Je jediným zástupcom skupiny melatonínergných agonistov a selektívnych serotonínových antagonistov (MASSA, ang. melatonin agonists and selective serotonin antagonists). Vyvíjala ho francúzska farmaceutická firma Servier, ktorá fúzovala so Sanofi. Pôvodným výskumným plánom bol vývoj liečiva na nespavosť. Bol schválený v roku 2009 v Európskej únii pod názvom Valdoxan na terapiu depresie. V Spojených štátoch amerických získala práva na agomelatín firma Novartis, ktorej žiadosti o schválenie americkou FDA boli zamietnuté, preto agomelatín nie je v USA dostupný. Hoci je agomelatín agonista melatonínových receptorov, pričom bolo ukázané vo viacerých publikáciách, že agomelatín by sa dal použiť na liečbu spánkových porúch, pretože ovplyvňuje cirkadiánne rytmy, nebol doteraz v tejto indikácii schválený. 

V porovnaní s melatonínom má agomelatín pyrolové benzokondenzované jadro nahradené benzénovým jadrom, z čoho vyplýva, že prítomnosť indolového bicykla nie je nutná pre väzbu liečiva na receptor, čiže táto ťasť molekuy nie je farmakofórom. Pre afinitu zlúčeniny k melatonínovým receptorom je nutná prítomnosť arylalkyléterovej funkčnej skupiny. Ukázalo sa, že zvýšenie účinku je možné dosiahnuť halogenáciou pyrolového jadra indolu v polohe 2 a predĺžením alkylového reťazca acetylovej skupiny, teda acyláciou kyselinou propánovou alebo kyselinou butánovou (kyselinou maslovou).

 Farmakokinetika agometatínu 

 Absorpcia a biologická dostupnosť 
Agomelatín sa podáva perorálne, rýchlo a z viac ako 80 % sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu, pričom potrava neovpolyvňuje je absorpciu. problémom je nizka biologická dostupnisť, ktorá dosahuje len menej ako 5 % perorálne podanej dávky. Biologická dostupnosť agomelatínu je individuálne variabilná, pričom u žien býva vyššia ako u mužov. Biologická dostupnosť agomelatínu sa  zvyšuje pri súčasnom podávaní perorálnej antikoncepcie, pretože estrogény sú stredne silné inhibítory CYP1A2, čo je hlavný metabolizačný enzým agomelatínu. Hladiny agomelatínu v krvi počas užívania antikoncepcie môžu byť niekoľkonásobne vyššie. Biologická dostupnoisť u fajčiarov je nižšia ako u nefajčiarov, pretože fajčenie indukuje CYP1A2, čo je hlavný metabolizačný enzým agomelatínu. 

Maximálne plazmatické koncentrácvie agomelatínu sú dosiahnuté za 60 až 120 minút po perorálnom podaní.

 Distribúcia 
Distrubučný objem dosahuje 35 litrov v ustálenom stave. Väzby na plazmatické biolkoviny je až 95 %, pričom táto hodnota sa nemení s vekom pacienta, ani pri poruche funkcie obličiek. Voľná frakcia agomelatínu je dvojnásobná u pacientov s poruchou pečene.

 Metabolizmus 
Agomelatín sa metaboliuzuje až z 90 % izoenzýmom CYP1A2, pričom hlavnými metabolitmi sú hydroxylovaný derivát a demetylovaný derivát. Oba nie sú farmakologicky aktívne a konjugujú sa s kyselinami a vylučujú sa voi forme konjugátov močom. 

Inhibítory CYP1A2, akými sú fluvoxamín, estrogény, antikoncepcia, propranolol a enoxacín, zvyšujú biologickú dostupnosť agomelatínu.

Na metabolizme agomelatínu sa podieľajú aj izoenzýmy CYP2C9 a CYP2C19.

 Eliminácia 
Stredný plazmatický polčas agomelatínu je medzi jednou až dvoma hodinami, vylučovanie je rýchle, klírens dosahuje až 1100 ml/min. Exkrécia agomelatínu je hlavne močom (80 %) a vo forme metabolitov, pričom podiel nezmenej látky je zanedbateľné.

 Referencie 

Kategória:Antidepresíva
Kategória:Hypnotiká
Kategória:Sedatíva
Kategória:Liečivá