Inhibítor reverznej transkriptázy

Inhibítory reverznej transkriptázy sa rozdeľujú do troch skupín:

 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy
 nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
 nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

Iné delenie inhibítorov reverznej transkriptázy je založené na mechanizme inhibície:

 alostérické (nekompetitívne) inhibítory reverznej transkriptázy
 kompetitívne inhibítory reverznej transkriptázy.

 Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy 
Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú kompetitívne inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vo svojej molekule neobsahujú atóm fosforu. Majú upravenú štruktúru neukleozidu, teda obsahujú pravú alebo upravenú nukleovú bázu a upravenú pentózu ribózu.

Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú proliečivá, nie sú sami o sebe účinnými látkami. Po vstupe do bunky sú najskôr fosforylované na 5´-OH skupine enzýmom tymidínkináza, čím vznikne nukleozidmonofosfát (nukleotid). Ten je ďalej fosforylovaný nešpecifickými kinázami na nukleoziddifosfát a ďalej na nukleozidtrifosfát. Až nukleozidtrifosfát je účinným liečivom, ktoré kompetitívne inhibuje reverznú transkriptázu tak, že sa naviaže do aktívneho miesta reverznej transkriptázy a blokuje prístup fyziologických (pravých) nukleozidtrifosfátov ako je dATP, dGTP, dTTP a dCTP. Zároveň, reverzná transkriptáza inkorpotuje tieto liečivá do štruktúry vznikajúceho vlákna DNA, pričom týmto liečivám často chýba 3´-hydroxylová skupina, čoho dôsledkom je terminácia polymerizácie vlákna DNA, pretože ďalší nukleotid sa nemá kam naviazať. Preto sa tieto liečivá označujú aj ako terminátory polymerizácie.

Vývoj liečiv zo skupiny nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy bol založený na tom, že podľa vzoru nukleozidov boli pripravené ich izostéry, ktoré mali často pozmenenú ribózu (najmä tak, aby chýbala 3´-OH skupina). Nukleová báza mohla a nemusela byť modifikovaná, pretože je nutné, aby si zachovala schopnosť komplementarity, teda sa viazať vodíkovými väzbami na bázy vlákna RNA.
náhľad|115x115bod|deoxycytidín

 Izostéry deoxycytidínu 
Medzi izostéry deoxycytidínu patrí emtricitabín, lamivudín.

 Emtricitabín 
náhľad|104x104bod|emtricitabín
Emtricitabín je izostér deoxycytidínu, u ktorého bola modifikovaná cytozínová báza zavedením fluóru do polohy 5 (5-fluórcytozín). Na ribóza bola hydroxymetylénová skupina (-CH(OH)-) nahradená atómom síry.

Emtricitabín pôsobí na vírusy HIV-1, HIV-2 aj HBV. Preto sa klinicky používa pri infekciách akýmkoľvek vírusom HIV alebo pri infekcii vírusom hepatitídy typu B. Emtricitabín je tak nielen inhibítorom reverznej transkriptázy HIV, ale aj DNA polymerázy HBV.

Emtricitabín sa podáva perorálne, pričom sa dobre absorbuje z GIT do krvej cirkulácie. Biologická dostupnosť dosahuje 75 až 93 %. Maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje za 60 až 120 minút od podania. Väzba liečiva na plazmatické proteíny je len 4 %. Emtricitabín je aktívnou tubulárnou sekréciou vylučovaný do primárneho moču, pričom až 86 % podanej dávky sa objaví v moči. V stolici sa objaví zvyšných 14 % podanej dávky.

Pri terapii HIV sa emtricitabín často kombinuje s proliečivom tenofoviru (Truvada obsahuje emtricitabín a tenofovir dizoproxil fumarát; Descovy obsahuje emtricitabín a tenofovir alafenamid; Biktarvy obsahuje tenofovir alafenamid, bictegravir a emtricitabín; Odefsey obsahuje tenofovir alafenamid, emtricitabín a rilpivirín; Complera obsahuje tenofovir dizoproxil fumarát, emtricitabín a rilpivirín; Symtuza tenofovir alafenamid, darunavir, kobicistát a emtricitabín; Stribild obsahuje elvitegravir, kobicistát, emtricitabín, tenofovir dizoproxil fumarát; Genvoya obsahuje elvitegravir, kobicistát, emtricitabín, tenofovir alafenamid.
náhľad|108x108bod|lamivudín

 Lamivudín 
Lamivudín je izostér deoxycytidínu, u ktorého nebola modifikovaná cytozínová báza zavedením fluóru do polohy 5 (cytozín). Na ribóze bola hydroxymetylénová skupina (-CH(OH)-) nahradená atómom síry. Ide teda o zlúčenu analogickú emtricitabínu, ktorej chýba atóm fluóru na nukleovej báze.

Lamivudín pôsobí na vírusy HIV-1, HIV-2 aj HBV. Preto sa klinicky používa pri infekciách akýmkoľvek vírusom HIV alebo pri infekcii vírusom hepatitídy typu B. lamivudín je tak nielen inhibítorom reverznej transkriptázy HIV, ale aj DNA polymerázy HBV.

Lamivudín sa podáva perorálne, dobre sa vstrebáva z GIT, pričom biologická dostupnosť lamivudínu je 80 % až 85 %. Väzba na plazmatické proteíny je nízka. lamivudín preniká hematoencefalickou bariérou. Lamivudín sa vylučuje nezmenený glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou pomocou transportného systému pre organické katióny. Eliminačný polčas lamivudínu je 6 hodín.

Lamivudín sa pri terapii HIV používa v kombinácii s abakavirom a zidovudínom. 

 Nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy 
náhľad|201x201bod|tenofovir
Nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy sú kompetitívne inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vo svojej molekule obsahujú atóm fosforu. Majú upravenú štruktúru neukleotidu, teda obsahujú pravú alebo upravenú nukleovú bázu a upravenú pentózu ribózu a atóm fosforu je súčasťou fosfátovej alebo fosfonátovej funkčnej skupiny.

 Referencie 

 Pozri aj 
 nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy
 tenofovir
 abakavir

Kategória:AIDS
Kategória:Antivirotiká
Kategória:Inhibítory enzýmov