Sonogashirova reakcia

Sonogaširova reakcia (tiež Sonogaširov cross-coupling, resp. Sonogaširova Hagiwarova reakcia) je paládiom a meďou katalyzovaná cross couplingová reakcia halogénderivátov a terminálnych alkínov. 
stred|bezrámu|700x700bod|Sonogaširova reakcia
Príbuznou reakciou je Castorova Stephensova reakcia a Cadiotova Chodkiewiczova reakcia. Význam Sonogaširovej reakcie výrazne narástol po objave, že lineárna -C≡C- skupina je izostérna s para-substituovanými aromátmi. Ďalší podnet k využitiu Sonogaširovej reakcie bol objav éndiínov v prírode, ktoré majú protirakovinové účinky a ich syntéza vyžaduje Sonogaširovu reakciu: sem patria kalicheamicíny, napríklad N-acetyl-γ-kalicheamicín: cyklický éndiín podľahne v bunke pericyklickej reakii: Bergmanovmu prešmyku za vzniku 1,4-didehydrobenzénového biradikálu, ktorý sa kovalentne viaže na nukleové kyseliny, ktoré tým poškodí a vyvolá apoptózu bunky. 

 Výhody Sonogaširovej reakcie 
Nasledujúci výpočet vlastností ukazuje, prečo je Sonogaširova reakcia reakciou prvej voľby pri konštrukcii C(sp)-C(sp) a C(sp)-C(sp2) väzieb:

 Sonogaširova reakcia prebieha pri laboratórnej alebo málo zvýšenej teplote (to je hlavný rozdiel oproti Castrovej Stephensovej reakcii, ktorá vyžaduje vysoké teploty, ktoré sú nevhodné pre zložité molekuly),
 Sonogaširova reakcia nevyžaduje prácu s explozívnymi acetylidmi meďnými, tie vznikajú in situ za použitia bezpečných meďných solí v katalytickom množstve,
 meďné soli sú komerčne dostupné, pričom sa využívajú v množstve 0,5 mol% až 5 mol% vzhľadom na reaktanty,
 paládium sa využíva v katalytickommnožstve, pričom sa osvedčili ako najlepšie katalyzátory: Pd(PPh3)4 a Pd(PPh2)Cl2,
 rozpúšťadlá a reaktanty nemusia byť suché, ale musia byť zbavené všetkého vzdušného kyslíka, ktorý by zoxidoval paládiový katalyzátor,
 ako rozpúšťadlo sa s výhodou môže použiť aj príslušný amín, ktorý nielen zachytáva vznikajúci halogenovodík, ale aj redukuje PdII na Pd0,
 Sonogaširova reakcia je jednoducho škálovateľná, prebieha aj nad 100 g škále,
 Sonogaširova reakcia je stereošpecifická, stereochemická informácia reaktantu sa zachováva,
 reaktivita východzích arylhalogenidov a vinylhalogenidov je: OTf ≈ I > Br >> Cl, rozdiel v reaktivite chlórderivátov a brómderivátov umožňuje regioselektívnu reakciu s brómderivátom a podobne rozdiel v reaktivite jódderivátov a brómderivátov umožňuje regioselektívnu reakciu s jódderivátom,
 Sonogaširova reakcia teólerje mnoho funkčných skupín na aromatických kruhoch a substituovaných dvojitých väzbách, problémom sú α,β-nenasýtené zlúčeniny, ktoré dávajú produkty Michaelovej konjugovanej adície a propargylové reaktanty izomerizujú na allény.

 Nevýhody Sonogaširovej reakcie 
Nevýhody Sonogaširovej reakcie je nutné zvážiť pri plánovaní syntézy produktu:

 arylhalogenidy a priestorovo náročné reaktanty vyžadujú vyššiu reakčnú teplotu a dlhšie reakčné časy,
 terminálne alkíny podliehajú pri vyšších teplotách nežiadúcim vedľajším reakciám.

 Vylepšenia Sonogaširovej reakcie 

 Syntéza terminálnych alkénov 
Na syntézu terminálnych alkínov je možné použiť samotnú Sonogaširovu reakciu, kde halogénderivát sa nechá reagovať s trimetylsilylacetylénom (TMSA): HC≡C-SiMe3, ktorý je kvapalný na rozdiel od plynného acetylénu (HC≡CH). V druhom kroku sa vykoná desilylácia za vzniku terminálneho alkínu: R-C≡CH pôsobením alkalického hydroxidu, uhličitanu alebo fluoridu. Takto pripravený terminálny alkín je možné podrobiť ďalšej Sonogaširovej reakcii.
stred|bezrámu|600x600bod
Ďalším problémom acetylénu v Sonogaširovej reakcii je, že je menej reaktívny ako vzniknutý monosubstituovaný acetylén, takže reakcia prebieha do druhého stupňa za vzniku interného alkínu.

Analogicky ku TMS skupine, je možné terminálne alkíny chrániť a pripravovať z 2-metyl-3-butin-2-olu. Ten sa zavedie na halogénderivát Sonogaširovou reakciou a následná deprotekcia hydroxidom draselným za zvýšenej teploty prebieha ako retro-Favorského eliminácia acetónu.
stred|bezrámu|600x600bod

 Mechanizmy Sonogaširovej reakcie 
stred|bezrámu|424x424bod|Mechanizmus Sonogaširovej reakcie
Mechanizmus Sonogaširovej reakcie zahrňujúci úlohu paládia (Pd cycle) a úlohu medi (Cu cycle): V prvom kroku sa z paládiového prekatalyzátora vytvorí koordinačne nenasýtený komplex paládia, ktorý je katalyticky aktívny (A), v oxidatívnej adícii (OA) na nulamocné paládium Pd0 vnorí do väzby halogénderivátu R1-X za tvorby komplexu B. 

Cyklus medi začína vstupom alkínu do koordinačnej sféry jednomocnej medi D, čím vznikne komplex E, kde je alkín viazaný svojimi π elektrónmi. Odčerpanie π elektrónov alkínu spôsobí vzrast jeho kyslosti. V ďalšom kroku báza (base) deprotonizuje alkín, ktorý sa na meď naviaže svojimi σ-elektrónmi za tvorby komplexu F. 

V druhom kroku reaguje komplex paládia B s komplexom medi F, kde si v rámci transmetalácie (TM) vymenia ligandy, pričom paládium získa acetylidový ligand od medi a meď získa halogén. Hnacou silou je tvorba stabilnejších väzieb uhlík-kov: paládium je podľa Pearsonovej teórie kyselín a zásad mäkkšou kyselinou, ktorá preferenčne viaže mäkké ligandy ako sú uhlíkové ligandy. Transmetalácia obnoví meďný katalyzátor a vytvorí komplex paládia C, ktorý ako cis-izomér je schopný reduktívnej eliminácie za tvorby väzby C-C v produkte R1-C≡C-R2 za obnovy paládiového katalyzátora. Tvorba produktu a regenerácia paládiového katalyzátora prebieha v reduktívnej eliminácii (RE).

 Referencie 

Kategória:Kondenzačné reakcie